JP2012531419A - Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2012531419A
JP2012531419A JP2012517653A JP2012517653A JP2012531419A JP 2012531419 A JP2012531419 A JP 2012531419A JP 2012517653 A JP2012517653 A JP 2012517653A JP 2012517653 A JP2012517653 A JP 2012517653A JP 2012531419 A JP2012531419 A JP 2012531419A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pain
deuterium
compound
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012517653A
Other languages
English (en)
Inventor
ハーブソン，スコット，エル．
タン，ロジャー，ディー．
リウ，ジュリー，エフ．
Original Assignee
コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2012531419A publication Critical patent/JP2012531419A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

本発明は、重水素化置換トリアゾロピリダジンおよびその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物およびα１−ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬またはα２−またはα３−ＧＡＢＡＡ受容体部分作動薬を投与することによって有益に治療される疾患および病気の治療方法におけるそのような組成物の使用も提供する。
【選択図】なし

Description

本出願は、２００９年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６９，３３２号の優先権を主張するものである。上記出願の全技術内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
多くの現代薬の欠点は、特定の適応症におけるそれらのより広範囲にわたる使用を妨げるかそれらの使用を制限する不十分な吸収、分布、代謝および／または***（ＡＤＭＥ）特性である。不十分なＡＤＭＥ特性は、臨床試験での薬物候補の失敗の主な理由でもある。特定のＡＤＭＥ特性を向上させるために製剤技術やプロドラッグ戦略を用いることもできるが、これらの手法では、多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なＡＤＭＥ問題への対処ができない場合が多い。１つのそのような問題は急速な代謝であり、それにより、急速に代謝されなければ疾患の治療に非常に有効であると思われる複数の薬物が体内からあまり急速に排出されてしまう。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決法は、十分に高い血漿中薬物濃度を達成するために頻繁に投与するか高用量を投与することである。しかし、これにより、対象の投与計画への服薬遵守の低下、高用量によってより急性となる副作用および治療費の上昇などの複数の生じ得る治療上の問題が引き起こされる。急速に代謝される薬物によって、対象を望ましくない毒性もしくは反応性代謝物に曝す場合もある。
多くの薬に影響を与える別のＡＤＭＥによる制限は、毒性もしくは生物反応性代謝物の生成である。その結果、薬物を投与されている対象の中に毒性を経験するものがいたり、あるいはそのような薬物の安全な投与が制限されることにより対象に最適量以下の活性薬剤が投与されたりする場合がある。特定の場合には、投与間隔または製剤法の修正によって臨床的有害作用を減少させることができるが、そのような望ましくない代謝物の生成は化合物の代謝に固有である場合が多い。
いくつかの選択された場合には、あまりに急速に排出される薬物と共に代謝阻害剤が同時投与される。これは、ＨＩＶ感染症を治療するために使用されるプロテアーゼ阻害剤クラスの薬物にも当てはまる。ＦＤＡは、このような薬物を、シトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）（この酵素は典型的にそれらの代謝に関与する）阻害剤であるリトナビルと同時投与することを推奨している(Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,
41(3): 654-60を参照)。しかし、リトナビルによって有害作用が引き起こされ、異なる薬物の組み合わせを既に摂取しているはずであるＨＩＶ対象に対して錠剤の負荷(pill burden)を加える。同様に、制御不能情動の治療におけるデキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６の代謝を減少させるために、デキストロメトルファンにＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンが添加される。しかし、キニジンは、可能な併用療法でのその使用を大きく制限する好ましくない副作用を有する（Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6
Pt 1): 659-67およびwww.accessdata.fda.govに記載されているキニジンのＦＤＡラベルを参照）。
一般に、薬物をシトクロムＰ４５０阻害剤と組み合わせることは、薬物クリアランスを減少させる十分な戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、同じ酵素によって代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を与える可能性がある。ＣＹＰ阻害によって、他の薬物が毒性レベルまで体内に蓄積される可能性がある。
薬物の代謝特性を向上させる可能性のある魅力的な戦略は重水素修飾である。この手法では、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を遅くするか、あるいは１つまたは複数の水素原子を重水素原子で置換して望ましくない代謝物の生成を減少させることを試みる。重水素は、水素の安全で安定な非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は、炭素とのより強い結合を形成する。いくつかの選択された場合には、重水素によって与えられる結合強度の上昇によって、薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響を与え、それにより、薬効、安全性および／または耐容性を向上させる可能性を引き起こすことができる。同時に、重水素の大きさおよび形状が水素と本質的に同じであるため、重水素による水素の置換によって、水素のみを含む元の化学物質と比較して、薬物の生化学的効力および選択性に影響を与えることは予期されていない。
過去３５年にわたって、代謝率に対する重水素の置換の影響は、非常に低い割合の承認薬に対して報告されている（例えば、Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug
Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol
Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006,
9:101-09 ("Fisher")を参照）。その結果は変動的であり、予測不可能であった。いくつかの化合物では、重水素化によって生体内での代謝クリアランスが減少した。他の化合物では、代謝における変化は全く認められなかった。さらに他の化合物は、代謝クリアランスの上昇を示した。また、重水素のばらつきの影響によって、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾を疑問視し、却下している（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁および１０１頁を参照）。
重水素原子が公知の代謝部位に組み込まれている場合でさえ、薬物の代謝特性に対する重水素修飾の影響は予測不可能である。重水素化薬物を実際に調製および試験することによってのみ、代謝率が非重水素化対照物の代謝率と異なるか否かおよびどのように異なるのかを判断することができる。例えば、Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76)を参照されたい。多くの薬物は代謝可能な複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（１つまたは複数）および代謝に対する影響を認めるのに必要な重水素化の程度は、存在する場合、薬物ごとに異なる。
本発明は、新規な置換トリアゾロピリダジンおよびその薬学的に許容される塩に関する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ＣＮＳにおけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の阻害作用を媒介するリガンド開口型塩素イオンチャネルである。ＧＡＢＡＡ受容体は、２：２：１の化学量論でα、βおよびγサブユニットを含む受容体として最初に発見された５つのサブユニットからなるヘテロメリックタンパク質である。α１、α２、α３またはα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン結合部位を含み、それは、ベンゾジアゼピンの薬理活性の基礎となる。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにα１サブユニットからなるベンゾジアゼピン部位におけるＧＡＢＡＡ受容体に対する拮抗薬またはα２またはα３サブユニットを含むベンゾジアゼピン部位におけるＧＡＢＡＡ受容体に対する部分作動薬を投与することによって有効に治療される疾患および病気の治療方法におけるそのような組成物の使用も提供する。
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンとしても知られているＴＰＡ−０２３は、α１サブユニットに拮抗するＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、α２およびα３サブユニットの部分作動薬である。
ＴＰＡ−０２３は、第１相臨床試験においてヒトで分析されている(de Haas SL, et al, J Psychopharmacol, 2007, 21(4):374-83)。ＴＰＡ−０２３は、敏捷性、筋弛緩または記憶に影響を与えずに抗不安作用を示した。ＴＰＡ−０２３は、特定の試験用量で鎮静作用も示した。ＴＰＡ−０２３に類似したＧＡＢＡＡ受容体プロファイルを示す化合物は、炎症性および神経因性疼痛の両方の薬理学的モデルにおいても活性を示した。
ＴＰＡ−０２３の支持されている有益な活性にも関わらず、鎮静作用を同時に生じさせない抗不安薬となる新しい化合物がなお必要とされている。さらに、炎症性疼痛および／または神経因性疼痛において活性を有する新しい抗侵害受容剤が必要とされている。
ヒト肝ミクロソームとのインキュベーション中の本発明の特定の化合物の消失の時間経過を示す。 ヒト肝ミクロソームとのインキュベーション中の本発明の特定の他の化合物の消失の時間経過を示す。
「治療する」という用語は、疾患（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害）の発症または進行を低下、抑制、軽減、減少、停止または安定化させることを意味する。
「疾患」とは、細胞、組織または臓器の正常な機能を損傷または妨害する任意の病気または障害を意味する。
「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。アルキルは、直鎖状または分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルなどのプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルなどのブチル、例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルなどのペンチル、例えば、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルなどのヘキシルが挙げられる。
合成で使用される化学物質の由来に応じて、合成された化合物において天然の同位体存在度に若干のばらつきが生じることが分かるであろう。従って、ＴＰＡ−０２３の調製は、少量の重水素化同位体置換体(isotopologue)を本質的に含む。このばらつきにも関わらず、天然存在度の安定な水素および炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して少なく、取るに足らない。例えば、Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Gannes LZ et al., Comp Biochem
Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725を参照されたい。
本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことが意図されている。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」のように具体的に指定されている場合、その位置がその天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。また、特に明記しない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」のように具体的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然の存在度（０．０１５％）よりも少なくとも３３４０倍多い存在度で重水素を有すること（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の取り込み）が理解される。
本明細書中で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と具体的な同位体の天然存在度との比を意味する。
他の実施形態では、本発明の化合物は、指定されている各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定の重水素原子において５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
「同位体置換体」という用語は、その同位体組成においてのみ化学構造が本発明の具体的な化合物とは異なる化学種を指す。
「化合物」という用語は、本発明の化合物について述べる場合、分子の構成原子中に同位体の変形形態が存在し得ること以外は、同一の化学構造を有する分子の集合体を指す。従って、指示されている重水素を含む特定の化学構造によって表わされる化合物が、その構造中の指定された１つまたは複数の重水素位置に水素原子を有するより少量の同位体置換体も含むことが当業者には明らかであろう。本発明の化合物中のそのような同位体置換体の相対量は、本化合物を調製するために使用される重水素化試薬の同位体純度および本化合物を調製するために使用される様々な合成工程における重水素の取り込み効率などの複数の要因によって決まる。但し、上述したように、そのような同位体置換体の相対量は全体として、本化合物の４９．９％よりも少ない。他の実施形態では、そのような同位体置換体の相対量は全体として、本化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満または０．５％未満である。
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの本化合物の塩基性基との間、塩基とカルボキシル官能基などの本化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によれば、本化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などを引き起こすことなく、適切な医学的な判断の範囲内でヒトおよび他の哺乳類の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比に見合った成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、被投与者に投与されると、直接または間接的に本発明の化合物を提供することができる任意の毒性のない塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、被投与者に投与されると塩から放出される際に毒性でない塩のイオン部分である。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機および有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成された塩、特に、マレイン酸などの有機酸と共に形成された塩が挙げられる。
例えば、重水素置換の結果として、あるいは他の方法によって、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体またはその２つの鏡像異性体の混合物として存在することができる。従って、本発明の化合物は、ラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物として、あるいは別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々の各立体異性体として存在していてもよい。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。所与の化合物の個々の鏡像異性体を得るまたは合成する方法が当該技術分野で知られており、その方法を、最終的な化合物あるいは出発物質または中間体に対して実施可能なものとして適用してもよい。
特に明記しない限り、開示されている化合物は、立体化学を明示せずに記載または構造によって図示され、かつ１つまたは複数のキラル中心を有する場合、本化合物の全ての可能な立体異性体を表わすことが理解される。
本明細書で使用される「安定な化合物」という用語は、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的（例えば、治療薬への製剤化、治療化合物の製造に使用される中間体、単離可能または貯蔵可能な中間化合物、治療薬に反応する疾患または病気の治療）にとって有用となるように十分な期間にわたって本化合物の完全性を維持する化合物を指す。
「Ｄ」とは重水素を指す。「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーを指す。「Ｔｅｒｔ」、「ｔ」および「ｔ−」はそれぞれ、第三級を指す。「ＵＳ」は米国を指す。
「重水素で置換された」という用語は、指示されている部分の１つまたは複数の水素原子が対応する数の重水素によって置換されていることを意味する。
本明細書全体にわたって、可変部分は、一般に参照されていても（例えば「各Ｒ」）、具体的に参照されていてもよい（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）。特に明記しない限り、可変部分が一般に参照されている場合、それはその特定の可変部分の全ての具体的な実施形態を含むことが意図されている。
治療化合物
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2012531419
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、Ｒ１は重水素で任意に置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）１つまたは２つのＺ（ここで、Ｚは重水素で任意に置換された−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される）で任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または
（ｆ）−ＣＲ５＝ＮＯＲ４、
であり、ここで、Ｒ２中の各アルキルは１つまたは複数の重水素で任意に置換されており、
Ｒ５は、水素、重水素および１つまたは複数の重水素で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４中の各アルキルは重水素で任意に置換されており、
各Ｙ１は独立して水素または重水素から選択され、
Ｙ２は、水素または重水素であるが、
但し、Ｒ１が未置換−ＣＨ３または未置換−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｚが未置換−ＣＨ３であり、Ｒ２が重水素で置換されておらず、Ｒ５が水素または重水素で置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＲ４が重水素で置換されていない場合、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは重水素である。
一実施形態では、Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジフルオロエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔ−ブチル、Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−カルボニルオキシメチルおよび−ＣＲ５＝ＮＯＲ４であり、ここで、Ｒ２の各アルキルは１つまたは複数の重水素で任意に置換されている。本実施形態の一例では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＤ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（ＣＤ３）３から選択される。
一実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され、ここで、Ｒ４中の各アルキルは重水素で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジフルオロエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔ−ブチル、Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−カルボニルオキシメチルおよび−ＣＲ５＝ＮＯＲ４であり、ここで、Ｒ２中の各アルキルは１つまたは複数の重水素で任意に置換されており、
Ｒ５は、水素、重水素、ＣＨ３およびＣＤ３から選択され、
Ｒ４は、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され、ここで、Ｒ４中の各アルキルは重水素で任意に置換されている。本実施形態の一例では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＤ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（ＣＤ３）３から選択される。
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物：
Figure 2012531419
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、Ｒ１は重水素で任意に置換されており、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＣＨ３であり、ここで、Ｚの−ＣＨ３は重水素で任意に置換されており、
各Ｒ３は−ＣＨ３であり、ここで、各Ｒ３は重水素で任意に置換されており、
各Ｙ１は、独立して水素または重水素であり、
Ｙ２は、水素または重水素であるが、
但し、Ｒ１が未置換−ＣＨ３または未置換−ＣＨ２ＣＨ３であり、各Ｒ３が未置換−ＣＨ３であり、かつＺが未置換−ＣＨ３である場合、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは重水素である。
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物を提供し、ここで、−ＣＺ（Ｒ３）２は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同一である。本実施形態の一態様では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは水素である。別の態様では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは重水素である。別の態様では、Ｙ２は水素である。別の態様では、Ｙ２は重水素である。
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物を提供し、ここで、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３または−ＣＤ２ＣＤ３である。本実施形態の一態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３または−ＣＤ２ＣＤ３である。別の態様では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは水素である。別の態様では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは重水素である。別の態様では、Ｙ２は水素である。別の態様では、−ＣＺ（Ｒ３）２は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３である。さらに別の態様では、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３である。さらに別の態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３または−ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同一であり、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３である。
一実施形態は、−ＣＺ（Ｒ３）２が−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３である式Ｉａの化合物を提供する。
一実施形態は、−ＣＺ（Ｒ３）２が−Ｃ（ＯＨ）（ＣＤ３）２である式Ｉａの化合物を提供する。
一実施形態は、−ＣＺ（Ｒ３）２が−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である式Ｉａの化合物を提供する。
一実施形態は、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが同一であり、かつＹ２が水素である式Ｉａの化合物を提供する。本実施形態の一態様では、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３である。本実施形態の別の態様では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは重水素である。さらに別の態様では、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは重水素である。
式の化合物の一実施形態では、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３であり、本化合物は、以下の表１に記載されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。
表１：式Ｉａの化合物の例
Figure 2012531419
 または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
式Ｉａの化合物の一実施形態では、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３であり、Ｒ１は−ＣＤ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂはそれぞれ水素であり、従って、以下の化合物：
Figure 2012531419
 または上記の薬学的に許容される塩が提供される。
式Ｉａの化合物の一実施形態では、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３であり、Ｒ１はＣＤ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂはそれぞれ重水素であり、従って、以下の化合物：
Figure 2012531419
または上記の薬学的に許容される塩が提供される。
式Ｉａの化合物の一実施形態では、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は、
Figure 2012531419
 であり、本化合物は、以下の表２に記載されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。
表２：式Ｉａの化合物の例
Figure 2012531419
 または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 2012531419
 またはその薬学的に許容される塩などのその塩も提供し、
式中、
Ｒ１、各Ｙ１およびＹ２は式Ｉについて上に定義したとおりであるが、
但し、Ｒ１が未置換−ＣＨ３または未置換−ＣＨ２ＣＨ３であり、かつ各Ｙ１が水素である場合、Ｙ２は重水素である。
一実施形態では、Ｙ２は水素であり、Ｒ１はＣＤ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂはそれぞれ重水素であり、従って、以下の化合物：
Figure 2012531419
 またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、Ｙ２は水素であり、Ｒ１はＣＤ２ＣＤ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂはそれぞれ重水素であり、従って、以下の化合物：
Figure 2012531419
 またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の組の実施形態では、上記実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されていない任意の原子は、その天然の同位体存在度で存在する。
式Ｉの化合物の合成は、本明細書に開示されている例示的な合成および実施例を参照しながら通常の技術を有する合成化学者によって容易に達成することができる。
例示的な合成
式Ｉの化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
スキーム１：Ｒ２が重水素で任意に置換された−Ｃ（ＣＨ３）３である式Ｉの化合物の一般的な経路
Figure 2012531419
Ｒ２が重水素で任意に置換された−Ｃ（ＣＨ３）３である式Ｉ
Ｒ２が重水素で任意に置換された−Ｃ（ＣＨ３）３である式Ｉの化合物の合成は、一般にスキーム１に示すように達成することができる。適切に重水素化されたピバル酸１０を用いる３，６−ジクロロピリダジン１１のラジカルアルキル化によって中間体（１２）を調製する。Ｒ２が−Ｃ（ＣＤ３）３である化合物の調製のためのＤ９−ピバル酸は市販されている。次いで、適切に重水素化された３，６−ジクロロ−４−ｔ−ブチルピリダジン（１２）を市販の２−フルオロベンゾヒドラジド（１３）で濃縮して（１４）を得る。この塩化物を式ＩＩおよびＮａＨから生成されたアニオンで置換して、Ｒ２が重水素で任意に置換された−Ｃ（ＣＨ３）３である式Ｉの化合物を得る。
スキーム２：式ＩＩの化合物の合成
Figure 2012531419
 スキーム２は、式ＩＩの重水素化類似体の調製を示す。Dallacker F et al, Chemiker-Zeitung 1986, 110:101-108およびDallacker F et al, Chemiker-Zeitung 1986, 110, p. 275-281に一般に記載されているように、市販の１，２，４−トリアゾール（１６）（または市販の１，２，４−トリアゾール−ｄ３）をＲ１−Ｉ（１７）と反応させて、適切に重水素化されたメチルトリアゾール（１８）を得、次いで、これをホルホルムアルデヒドまたは重水素化ホルムアルデヒド（１９）で処理して、式ＩＩの化合物を得る。ＣＤ３−Ｉ、ＣＨ３ＣＤ２−Ｉ、ＣＤ３ＣＨ２−ＩおよびＣＤ３ＣＤ２−Ｉは全て市販されている。
スキーム３：Ｒ２が以下である式Ｉの化合物の一般的な経路
Figure 2012531419
Figure 2012531419
 スキーム３は、Ｒ２が、
Figure 2012531419
 である式Ｉの化合物の調製を示す。Collins, et al.; Tet. Lett. 2000, 41, 781-784に記載されている一般的な方法に従って、市販の３，６−ジクロロピリダジン１１を、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）および塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）で処理して、化合物２０を得る。無水ヒドラジンで処理してアミン２１を得、市販の２−フルオロベンゾイルクロリドでアシル化して、２２を得る。トリフェニルホスフィンおよび１，２−ジブロモテトラクロロエタンからその場生成されたトリフェニルホスホニウム二臭化物での処理による環化によって、二環２３を得る。ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳ−Ｆ）およびシアノギ酸メチルでの処理によってエステル２４を得る。適当なアルキルリチウム試薬またはグリニャール試薬（ここで、Ｘは、塩化物、臭化物またはヨウ化物である）での処理によって、アルコール２５を得る。あるいは、国際公開第１９９９０３７６４４号に開示されている一般的な方法に従って、ジフルオロトリフェニルスズ酸テトラブチルアンモニウムおよび適切に重水素化されたアセトンでの処理によって化合物２３を化合物２５に直接変換してもよい。化合物２５の塩化物を式ＩＩの化合物のアニオンで置換して、Ｒ２が、
Figure 2012531419
 である式Ｉの化合物を得る。
一例では、市販のメチル−ｄ３−リチウムまたはメチル−ｄ３−ヨウ化マグネシウムをスキーム３で使用して、最終的にＲ３がＣＤ３である式Ｉの化合物を得てもよい。
上に示す具体的な手法および化合物は限定的なものではない。本明細書におけるスキーム中の化学構造は、同じ可変部分名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）によって識別されている否かに関わらず、本明細書中の化合物式中の対応する位置の化学基の定義（部分、原子など）に合わせてそれらにより定義される可変部分を示す。別の化合物の合成で使用される化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
本発明によって想定される置換基および可変部分の組み合わせは、安定な化合物の形成が得られる組み合わせのみである。
組成物
本発明は、有効量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書中の式のいずれかを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩および許容される担体を含む発熱物質非含有組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）のために製剤化され、ここで、担体は薬学的に許容される担体である。担体（１種または複数）は、製剤の他の成分と相溶性を有し、薬学的に許容される担体の場合、薬に使用される量でその被投与者に有害でないという意味において「許容」されるものである。
本発明の医薬組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、佐剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
必要であれば、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度および生物学的利用能を、当該技術分野でよく知られている方法によって向上させてもよい。１つの方法としては、製剤に脂質賦形剤を用いることが挙げられる。"Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability
of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),"
David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007および"Role
of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic
Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed.
Wiley-Interscience, 2006を参照されたい。
生物学的利用能を向上させる別の公知の方法は、場合により、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（商標）（ＢＡＳＦ社）などのポロキサマーまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーと共に製剤化された非晶質形態の本発明の化合物の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号および米国特許出願公開第２００６００９４７４４号および第２００６００７９５０２号を参照されたい。
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸内、経鼻、局所（口内および舌下など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適したものが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動法を用いて）経皮投与される。他の製剤を、単位剤形、例えば、錠剤、徐放カプセルおよびリポソームで好都合に提供してもよく、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams
& Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)を参照されたい。
そのような調製方法は、１種または複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子に結合させる工程を含む。一般に、本組成物は、有効成分を液体担体、リポソームもしくは微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に結合し、次いで、必要であればその生成物を成形することによって調製する。
特定の実施形態では、本化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物を、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末もしくは顆粒、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、水中油型液体乳濁液、油中水型液体乳濁液、リポソームに包理したものまたは巨丸剤などとして提供してもよい。軟ゼラチンカプセルはそのような懸濁液を入れるために有用となり得、化合物の吸収率を有利に増加させることができる。
経口的使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。必要に応じて、特定の甘味料および／または着香料および／または着色剤を添加してもよい。
経口投与に適した組成物としては、風味づけした基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に成分を含むトローチ剤、および、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および、製剤を対象の被投与者の血液に等張させる溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む。本製剤を、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体（例えば注射用水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
そのような注射溶液は、例えば、水性もしくは油性の注射用無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化してもよい。また、注射用無菌製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような、毒性のない非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒を用いた無菌注射溶液もしくは懸濁液であってもよい。用い得る許容される媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌固定油は、従来通りに溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの任意の無刺激性固定油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化形態と同様に、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液もしくは懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物を、直腸内投与用の坐薬の形態で投与してもよい。このような組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが直腸温で液体となるため直腸内で溶けて有効成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、密蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製してもよい。例えば、Alexza Molecular Delivery社に譲渡されたRabinowitz
JDおよびZaffaroni ACの米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
所望の治療が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または臓器に関わる場合、本発明の医薬組成物の局所投与は特に有用である。皮膚への局所塗布のために、本医薬組成物を、担体に懸濁もしくは溶解した有効成分を含む好適な軟膏と共に製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本医薬組成物は、担体に懸濁もしくは溶解した活性化合物を含む好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の医薬組成物を、直腸坐剤製剤によって、あるいは好適な浣腸製剤の形態で下部腸管に局所塗布してもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本発明に含まれる。
目的部位に投与されるように、対象治療薬の塗布は局所的であってもよい。対象組成物を目的部位に投与するために、注射、カテーテル、外套針、噴出装置(projectile)、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスを提供する他の装置などの様々な技術を使用することができる。
従って、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物を、人工器官、人工弁、代用血管、ステントまたはカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込んでもよい。好適なコーティングおよびコーティングされる埋め込み型装置の一般的な調製は当該技術分野で知られており、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に例示されている。コーティングは典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるために、場合により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質類またはそれらの組み合わせからなる好適なトップコートでさらに覆われていてもよい。侵襲的装置のコーティングは、本明細書で使用されている薬学的に許容される担体、佐剤または媒体の定義の範囲に含まれるものとする。
別の実施形態によれば、本発明は、前記装置を上記コーティング組成物に接触させる工程を含む埋め込み型医療装置のコーティング方法を提供する。哺乳類への埋め込み前に本装置のコーティングを行うことは当業者に明らかであろう。
別の実施形態によれば、本発明は、前記薬剤放出装置を本発明の化合物もしくは組成物に接触させる工程を含む埋め込み型薬剤放出装置の含浸方法を提供する。埋め込み型薬剤放出装置としては、生分解性ポリマーカプセル(capsule or bullet)、非分解性拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウエハが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態によれば、本発明は、前記化合物が治療的に活性となるように本発明の化合物またはそれを含む組成物でコーティングされた埋め込み型医療装置を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、前記化合物が前記装置から放出され、治療的に活性となるように本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物で含浸されたかそれらを含む埋め込み型薬剤放出装置を提供する。
対象から取り出されるために臓器または組織にアクセス可能な場合、そのような臓器または組織を、本発明の組成物を含む培養液に浸してもよく、本発明の組成物を臓器の表面に塗ってもよく、あるいは、本発明の組成物を任意の他の好都合な方法で塗布してもよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬は、ＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットに拮抗するか、ＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３サブユニットの部分作動薬である化合物と共に投与された場合に有利な特性を有するか有利な特性を示すことが知られている任意の化合物または治療薬から選択してもよい。
好ましくは、第２の治療薬は、不安症、痙攣、骨格筋痙攣、痙縮、アテトーシス、てんかん、全身強直症候群、中枢神経系の他の障害および疼痛から選択される疾患または病気の治療または予防に有用な薬剤である。
疼痛の例としては、急性、慢性、神経因性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、骨関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭部痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛および癌性疼痛が挙げられる。より特定の例としては、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋痛；顎関節痛；腹痛、膵臓痛およびＩＢＳ痛などの慢性内臓痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発頭痛などの緊張性頭痛；帯状疱疹後神経痛などの慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性運動感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位放電；神経根障害；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；***切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的な腰痛；頸部痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞およびヘルニアなどの急性内臓痛；心臓痛などの胸痛；骨盤痛；腎疝痛；陣痛などの急性の産科的疼痛；帝王切開の痛み；急性の炎症性火傷および外傷痛；子宮内膜症などの急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎疼痛および歯痛などの口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；鬱病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾(painful legs and moving toes)；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱疼痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）：前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（タイプＩおよびタイプＩＩ）；および狭心症誘発性疼痛が挙げられる。例えば、疼痛は、線維筋痛、急性帯状疱疹痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経因性腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、放射線療法誘発性神経因性疼痛、末梢神経損傷、脊髄損傷疼痛および多発性硬化症（ＭＳ）疼痛からなる群から選択される疼痛であってもよい。
一実施形態では、本発明は、互いに関連づけられた本発明の化合物および１種または複数の任意の第２の治療薬の別々の剤形を提供する。本明細書で使用される「互いに関連づけられた」という用語は、別々の剤形が一緒に販売され、かつ（互いの２４時間未満以内に連続的または同時に）投与されることが意図されていることが容易に明らかになるように、別々の剤形が一緒に梱包されているか、他の方法で互いに取り付けられていることを意味する。
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与される場合、治療中の疾患の重症度、期間または進行を低下させるか、治療中の疾患の進行を防止するか、治療中の疾患の緩解を引き起こすか、あるいは、別の療法の予防的効果または１つまたは複数の治療効果を向上または改善させるのに十分な量を指す。
動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表のミリグラム／平方メートルに基づく）は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、対象の身長および体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。
一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、１回の治療につき約０．０１〜約５０００ｍｇの範囲とすることができる。より具体的な実施形態では、この範囲は、約０．１〜２５００ｍｇまたは０．２〜１０００ｍｇ、最も具体的には約１〜５００ｍｇである。治療薬は典型的には、１日１〜３回投与される。
また、有効量は、当業者によって理解されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断に応じて異なるであろう。
第２の治療薬を含む医薬組成物では、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の投与量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法の投与量は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition,
Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket
Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)を参照されたく、これらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。
上で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用することが予期されている。相乗作用が生じる場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効な投与量を単剤療法で必要とされる投与量よりも減少させることができる。これは、本発明の化合物のいずれかの第２の治療薬の有毒な副作用を最小にし、効力を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、かつ／または化合物の調製または製剤化の総費用を低下させるという利点を有する。
治療方法
別の実施形態によれば、本発明は、１−ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬またはα２−および／またはα３−ＧＡＢＡＡ受容体部分作動薬によって有益に治療される疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、有効量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩または本発明の組成物を前記対象に投与する工程を含む方法を提供する。一例として、対象はヒトの患者であってもよい。
そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、限定されるものではないが、以下の特許および公開特許出願：国際公開第１９９８００４５５９号、第２００００４４７５２号、第２００６０６１４２８号および米国特許第６，６３０，４７１号に開示されている。そのような疾患としては、不安症、痙攣、骨格筋痙攣、痙縮、アテトーシス、てんかん、全身強直症候群、中枢神経系の他の障害および疼痛（例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛および片頭痛関連疼痛）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、疾患は、不安症および痙攣から選択される。
一実施形態では、疾患は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、骨関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛および癌性疼痛からなる群から選択される疼痛である。
別の実施形態では、疼痛は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋痛；顎関節痛；腹痛、膵臓痛およびＩＢＳ痛などの慢性内臓痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発頭痛などの緊張性頭痛；帯状疱疹後神経痛などの慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性運動感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位放電；神経根障害；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；***切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的な腰痛；頸部痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞およびヘルニアなどの急性内臓痛；心臓痛などの胸痛；骨盤痛；腎疝痛；陣痛などの急性の産科的疼痛；帝王切開の痛み；急性炎症性火傷および外傷痛；子宮内膜症などの急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎疼痛および歯痛などの口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；鬱病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾(painful legs and moving toes)；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱疼痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）：前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（タイプＩおよびタイプＩＩ）；および狭心症誘発性疼痛からなる群から選択される。
さらに別の実施形態では、疼痛は、線維筋痛、急性帯状疱疹痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経因性腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、放射線療法誘発性神経因性疼痛、末梢神経損傷、脊髄損傷疼痛および多発性硬化症（ＭＳ）疼痛からなる群から選択される。
本明細書に詳述されている方法は、対象を特定の定められた治療を必要としているものとして特定する方法も含む。対象をそのような治療を必要としているものとして特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
別の実施形態では、上記治療方法のいずれかは、対象に１種または複数の第２の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬は、ＧＡＢＡＡ受容体のα１に拮抗するか、ＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３サブユニットの部分作動薬である化合物との同時投与にとって有用であると知られている任意の第２の治療薬から選択されてもよい。第２の治療薬の選択は、治療される特定の疾患または病気にも依存している。本発明の方法で用いられ得る第２の治療薬の例は、本発明の化合物および第２の治療薬を含む組み合わせ組成物での使用について上に記載されている治療薬である。
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、第２の治療薬を、単一の剤形（本発明の化合物および上記第２の治療薬を含む本発明の組成物）の一部として、あるいは別々の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、さらなる薬剤を、本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、あるいはその投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第２の治療薬（１種または複数）の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の別の時間に、その同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または本発明の任意の化合物を前記対象に別々に投与することを除外するものではない。
有効量のこれらの第２の治療薬は当業者によく知られており、投与のための手引きは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition,
Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket
Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)および他の医学書から入手してもよい。但し、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高用量に伴う望ましくない副作用を最小にすることができる。他の可能性のある利点（投与計画の改善および／または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
さらに別の態様では、本発明は、対象における上記疾患、障害または症状の治療または予防のために、薬剤の製造において、単一の組成物または別々の剤形として、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の単独での使用あるいは１種または複数の上記第２の治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状の治療または予防に使用される式Ｉの化合物である。
実施例１：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０２）の合成
スキーム４：化合物１０２の調製
Figure 2012531419
工程１：３，６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチル−ｄ９）ピリダジン（１２ａ）
濃硫酸（５．１ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、新しく精製した３，６−ジクロロ−ピリダジン（１１）（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の蒸留水（１２５ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を６５℃に温め、トリメチル酢酸−ｄ９（１０ａ）（５．０ｇ、４５４ｍｍｏｌ；ＣＤＮ社製同位体、９８原子％Ｄ）、次いで硝酸銀（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を６５〜７５℃に維持しながら、ペルオキシ二硫酸アンモニウム（１０．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の蒸留水（３５ｍＬ）溶液を１０〜１５分かけて添加した。混合物を３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、この溶液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ９〜１０に調整した。水性混合物をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。一緒にした有機溶液を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム）（４０ｇカラム、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、５．８ｇ（９０％）の１２ａを無色の油として得た。
注釈：新しく精製した３，６−ジクロロ−ピリダジンの使用は、上述の反応で高収率を達成するために必須ではない。３，６−ジクロロ−ピリダジン（１００ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、全ての不溶解固体および黄色が除去されるまで水性ＮａＨＣＯ３で洗浄（２×５０ｍＬ）して精製した。次いで、回収した材料をシリカプラグ（２５０ｇ、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して、９５ｇの白色の固体を得た。
工程２：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１４ａ）
１２ａ（５．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、１３（６．２６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ；以下のスキーム５に記載されているように調製）およびトリエチルアミン塩酸塩（５．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のキシレン（６０ｍＬ）混合物を、ＴＬＣ（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）が出発物質を使い果たしたことを示すまで３〜４日間撹拌しながら穏やかに加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を部分的に減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム）（ＳＦ２５〜８０ｇカラム、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）で精製して、５．３５ｇ（６３％）の１４ａを黄色がかった白色の固体として得た。
工程３：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０２）
２６ａ（４００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ；以下のスキーム６に記載されているように調製）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、鉱油（１３８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、１４ａ（８９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）からの再結晶化によって精製した後、乾燥して、７７８ｍｇ（７１％）の化合物１０２を黄色がかった白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
1.42 (t, J= 7.2, 3H), 4.13 (q, J= 7.2, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.27 (app ddd, J =
1.0, 8.3, 10.0, 1H), 7.35 (dt, J= 1.2, 7.5, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.87 (app
dt, J = 1.8, 7.2, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 15.21, 43.72, 59.02, 114.37, 114.56, 116.13, 116.41,
121.64, 124.51, 124.56, 131.67, 131.70, 132.25, 132.36, 137.65, 144.61, 144.90,
148.80, 151.21, 158.57, 158.67, 162.04. ＨＰＬＣ（方法：Waters
Atlantis T3（５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間ホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：５．７８分；純度９８．９％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０５．３。元素分析（Ｃ２０Ｈ１３Ｄ９ＦＮ７Ｏ）：理論値：Ｃ＝５９．４０、Ｈ＝５．４８、Ｆ＝４．７０、Ｎ＝２４．２４。実測値：Ｃ＝５９．２４、Ｈ＝５．４７、Ｆ＝４．６４、Ｎ＝２４．０１。
実施例２：２−フルオロベンゾヒドラジド（１３）の合成
スキーム５：中間体１３の調製
Figure 2012531419
２−フルオロベンゾヒドラジド（１３）
２−フルオロ安息香酸メチル（２７）（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１１．８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した後、室温まで一晩冷却させた。反応は不完全であった。さらに２時間加熱した後、出発物質がまだ残っていた。さらなるヒドラジン一水和物（４ｍＬ）を添加した。２〜３時間加熱した後、反応はほぼ終了した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、水層を固体のＮａＣｌで飽和させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をヘプタン（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥して、２３．８ｇ（９５％）の１３をピンク色がかった固体として得た。
実施例３：１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２６ａ）の合成
スキーム６：中間体２６ａの調製
Figure 2012531419
工程１：１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８ａ）
１，２，４−トリアゾール（５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴΗＦ（５０ｍＬ）氷***液に、ヨウ化エチル（７ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＢＵ（１０．８ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を１０〜２０分かけて混濁系に滴下した。反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、１０ｇの粗製材料を黄色の液体として得た。粗製材料をクーゲルロール蒸留（約３００ｍｔｏｒｒ、３５〜４０℃）して、４．９ｇ（７０％）の１８ａを透明の液体として得た。
工程２：（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２６ａ）
１８ａ（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．８ｇ）の混合物を、１０ｍＬの管中で、マイクロ波照射下１７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。２つの系（計１０．３ｍｍｏｌ）を一緒にし、粗製生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム（２４ｇカラム、０〜４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、４１０ｍｇの２６ａを白色の固体として得た。
実施例４：（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２６ｂ）の合成
スキーム７：中間体２６ｂの調製
Figure 2012531419
工程１：１−エチル−ｄ５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８ｂ）
ヨードエタン−ｄ５（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、９９．５原子％Ｄ）を用いたこと以外、１８ａについて上述したように本化合物を調製した。
工程２：（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２６ｂ）
１８ｂを用いたこと以外、２６ａについて上述したように本化合物を調製した。
実施例５：（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタン−ｄ２−オール（化合物３０２）の合成
スキーム８：化合物３０２の調製
Figure 2012531419
（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタン−ｄ２−オール（化合物３０２）
１８ｂを用いたこと以外、２６ａについて上述したように本化合物を調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ
149.64, 153.85. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3（２．１×５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間ホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：０．２４６分。純度＞９５％（ＮＭＲ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１３５．０。
実施例６：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−メトキシ−ｄ２）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０６）の合成
スキーム９：化合物１０６の調製
Figure 2012531419
７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ−ｄ２）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０６）
３０２（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ；スキーム６に記載されているように調製）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液に、鉱油（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、１４ａ（６３８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ；スキーム４に記載されているように調製）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、最初にＤ２Ｏ（５ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）からの再結晶化によって精製した後、乾燥して、６０７ｍｇ（７３％）の１０６を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.27 (app dddd, J = 0.4, 1.2, 8.3, 10.4, 1H), 7.35 (dt, J = 1.2, 7.5, 1H),
7.52-7.60 (m, 1H), 7.87 (app ddt, J = 0.3, 1.8, 6.2, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97
(s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 114.42, 114.61,
116.15, 116.42, 121.67, 124.53, 124.57, 131.70, 131.74, 132.27, 132.38, 137.65,
144.60, 144.93, 148.76, 151.26, 158.59, 158.69, 162.06. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3（５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：５．７３分；純度９９．１％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１２．２。元素分析（Ｃ２０Ｈ６Ｄ１６ＦＮ７Ｏ）：理論値：Ｃ＝５８．３８、Ｈ＝５．３９、Ｆ＝４．６２、Ｎ＝２３．８３。実測値：Ｃ＝５８．２１、Ｈ＝５．３７、Ｆ＝４．６１、Ｎ＝２３．８２。
実施例７：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０５）の合成
スキーム１０：化合物１０５の調製
Figure 2012531419
７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０５）
２６ｂ（２７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ；スキーム７に記載されているように調製）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、鉱油（９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、１４ａ（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ；スキーム４に記載されているように調製）を添加した。混合物を室温で１〜２時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム）（１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）で精製して、５３０ｍｇ（６８％）の１０５を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.50 (s, 2H), 7.27 (app dd, J = 1.0, 8.2, 10.2, 1H), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.6,
1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.86 (app dt, J= 1.8, 7.3, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (s,
1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 59.02, 114.38, 114.57,
116.11, 116.40, 121.64, 124.49, 124.54, 131.66, 131.70, 132.23, 132.34, 137.61,
144.60, 144.90, 148.79, 151.22, 158.55, 158.65, 162.03. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3 2.1カラム（２．１×５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：５．７３分；純度９８．４％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１０．１。元素分析（Ｃ２０Ｈ８Ｄ１４ＦＮ７Ｏ）：理論値：Ｃ＝５８．６７、Ｈ＝５．４２、Ｆ＝４．６４、Ｎ＝２３．９５。実測値：Ｃ＝５８．６９、Ｈ＝５．２４、Ｆ＝４．６４、Ｎ＝２４．０５。
実施例８：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０９）の合成
スキーム１１：化合物１０９の調製
Figure 2012531419
７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０９）
２８ａ（４００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ；スキーム１２に記載されているように調製）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、鉱油（１５１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、１４ａ（９８０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ；スキーム４に記載されているように調製）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）からの再結晶化によって精製した後、乾燥して、９４８ｍｇ（７７％）の１０９を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.51 (s, 2H), 7.27 (app ddd, J = 0.7, 8.3, 10.2, 1H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.6,
1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.85 (app dt, J = 1.9, 7.2, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (s,
1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 60.34, 115.54, 117.32,
117.60, 122.86, 125.71, 125.76, 132.87, 132.90, 133.48, 133.59, 138.81, 145.75,
146.08, 150.82, 152.30, 159.73, 159.87, 163.23. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3（５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：５．１８分；純度９９．２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９４．２。元素分析（Ｃ１９Ｈ８Ｄ１２ＦＮ７Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ）：理論値：Ｃ＝５７．４８、Ｈ＝５．２３、Ｆ＝４．７９、Ｎ＝２４．７０。実測値：Ｃ＝５７．２５、Ｈ＝５．２３、Ｆ＝４．６６、Ｎ＝２４．４８。
実施例９：（１−メチル−ｄ３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２８ａ）の合成
スキーム１２：中間体２８ａの調製
Figure 2012531419
工程１：１−メチル−ｄ３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８ｃ）
１，２，４−トリアゾール（６．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）氷***液に、ヨードメタン−ｄ３（６．５ｍＬ、１．０５ｍｏｌ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ社製同位体、９９．５原子％Ｄ）を添加した。この混濁系に、２０〜３０分かけてＤＢＵ（１３．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、５．３ｇの粗製生成物を黄色の油として得た。試料をクーゲルロール蒸留（約３５０ｍｔｏｒｒ、２５〜３０℃）して、２．６７ｇの１８ｃを透明の液体として得た。
工程２：（１−メチル−ｄ３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２８ａ）
１８ｃ（５ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１７０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲル短カラムを用いたクロマトグラフィーで精製して、５．０ｇ（７５％）の２８ａを黄色がかった白色の固体として得た。
実施例１０：（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタン−ｄ２−オール（化合物３０１）の合成
スキーム１３：化合物３０１の調製
Figure 2012531419
（１−メチル−ｄ３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタン−ｄ２−オール（３０１）
１８ｃ（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド−ｄ２（０．９ｇ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ同位体、９９原子％Ｄ）の混合物を、マイクロ波照射下（１０ｍＬ管）１７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。５つの系（計２９ｍｍｏｌ）を一緒にし、粗製生成物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム（２４ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、１．２ｇの純粋な３０１を白色の固体として、１．６８ｇのより純度の低い材料を油として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ
149.65, 154.50. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3（２．１×５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：０．２４分。純度＞９５％（ＮＭＲ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１１９．１。
実施例１１：７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−メトキシ−ｄ２）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１１０）の合成
スキーム１４：化合物１１０の調製
Figure 2012531419
７−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（（１−ｄ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−メトキシ−ｄ２）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１１０）
化合物３０１（２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ；スキーム１３に記載されているように調製）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、鉱油（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、１４ａ（６０３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１〜２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）からの再結晶化によって精製した後、乾燥して、５６０ｍｇ（７４％）の１１０を白色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.27 (app dddd, J = 0.3, 1.2, 8.3, 10.1, 1H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.6, 1H),
7.52-7.60 (m, 1H), 7.85 (app ddt, J = 0.3, 1.8, 7.2, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97
(s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 114.36, 114.55,
116.12, 116.41, 121.67, 124.51, 124.56, 131.68, 131.72, 132.28, 132.39, 137.62,
144.89, 151.13, 158.54, 158.68, 162.04. ＨＰＬＣ（方法：Waters
Atlantis T3（５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：５．１２分；純度９８．７％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６．３。元素分析（Ｃ１９Ｈ６Ｄ１４ＦＮ７Ｏ）：理論値：Ｃ＝５７．７１、Ｈ＝５．１０、Ｆ＝４．８０、Ｎ＝２４．８０。実測値：Ｃ＝５７．５７、Ｈ＝５．０２、Ｆ＝４．８１、Ｎ＝２４．８７。
実施例１２：２−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール（化合物２０２）の合成
スキーム１５：化合物２０２の調製
Figure 2012531419
工程１：３，６−ジクロロ−４−（トリメチルシリル）ピリダジン（２０）
機械的撹拌器、サーモウェルおよび滴下ロートを備えた四つ口フラスコに、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２５．１ｍＬ、１４７．７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。この溶液を−１０℃〜０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、５９ｍＬ、１４７．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。この溶液を１５〜２０分間撹拌した後、さらに−７８℃に冷却した。新しく精製した３，６−ジクロロ−ピリダジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（９．３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物を、滴下ロートで滴下した。暗赤色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、この時点で反応が完了した。冷却しながら塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）で反応を止め、すぐにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。まだ冷たい間に（全ての固体が溶解するまで必要であればさらなる水を添加した）、相を分離し、水相をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液のｐＨが６〜７になるまで、一緒にした有機溶液を希クエン酸溶液（３０ｍＬ部分）で洗浄した。次いで、有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、１３．６ｇの２０を赤みがかった油として得た。
注釈：最大の収率のために即時精製が必要である。粗製および精製材料は、５℃での長期間の貯蔵で劣化した。
工程２：３−クロロ−６−ヒドラジニル−４−（トリメチルシリル）ピリダジン（２１）
丸底フラスコにＮ２下で２０（１３．６ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１ＭのＴＨＦ溶液、１８４ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を穏やかに還流加熱し（７０〜７５℃、外部温度）、ＬＣＭＳによってその反応を監視した。４日後、暗色の混合物を冷却し、シリカゲル（２０ｇ）を添加し、混合物を濃縮した。粗製混合物を第２の反応物（１６ｍｍｏｌ）からの粗製材料と一緒にし、シリカカラム（１２０ｇ、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、７．５ｇ（４５％）の２１を赤みがかった油／固体混合物として得た。若干の微量不純物および残留ジイソプロピルエチルアミンが残った。生成物を次の工程で「そのまま」使用した。
工程３：Ｎ’−（６−クロロ−５−（トリメチルシリル）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンゾヒドラジド（２２）
２１（６．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液を、氷浴で０〜５℃に冷却した。温度を５℃未満に維持しながら塩化２−フルオロベンゾイル（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した後、無水ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を添加して失活させた。混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をエーテル（２×１５ｍＬ）、次いで水（３０ｍＬ）で洗浄した。溶解を促進するための少量のＭｅＯＨを用いて固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した後、塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５１．７％の収率の２２を茶色がかった固体として得た。
工程４：６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−７−（トリメチルシリル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２３）
化合物２２（４．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモテトラクロロエタン（７．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に懸濁し、５℃未満に冷却した。トリフェニルホスフィン（１１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をごく一部添加し、反応物を僅かに発熱させるが、温度は約５〜７℃に維持した。固体が溶解し始めた後、新しい沈殿物が形成し始めた。濃い混合物を冷却しながら１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、再び発熱させたが、温度は約５〜７℃に維持した。反応物を氷水浴中で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、茶色の液体になるまで濃縮した。この材料を別の反応物（２．９ｍｍｏｌ）からの粗製材料と一緒にし、Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム（ＳＦ２５〜８０ｇカラム、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、３．８ｇ（７９％）の２３を僅かに粘着性の褐色の固体として得た。
工程５：２−（６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール（２５ａ）
ジフルオロトリフェニルスズ酸テトラブチルアンモニウム（４００ｍｇ）を、２３（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ６（５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製９９．９原子％Ｄ）溶液に室温で全量添加した。反応物を１時間撹拌した。５つの系（計７．８ｍｍｏｌ）を一緒にし、減圧濃縮した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム）（６０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、１．２４ｇ（４３％）の２５ａを非晶質泡状物として得た。ＬＣＭＳは、この材料が約９０％の純度であることを示した。
工程６：２−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール（化合物２０２）
２６ａ（１３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ；スキーム６に記載されているように調製）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、鉱油（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを数回に分けて添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、２５ａ（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を希クエン酸溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×２０ｍＬ）して、若干の残留生成物を回収した。一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を別（０．６４ｍｍｏｌ）の反応物からの粗製生成物と一緒にし、クロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム）（２４ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、７８０ｍｇの化合物２０２を茶色がかった固体として得た。この材料をヘプタンで粉砕して、若干の残留ＮＭＰを除去し、５６０ｍｇの材料を回収した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化して、２２６ｍｇの２０２を淡褐色の固体として得た。濾液を再処理して別の２０ｍｇの材料を回収した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
1.38 (t, J = 7.7, 3H), 3.53 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.7, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.27
(app ddd, J = 1.0, 8.3, 10.0, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.8, 1H), 7.51-7.60 (m,
1H), 7.83 (app dt, J = 1.8, 7.2, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ 15.21, 43.74, 59.35, 70.94, 114.25, 114.44,
116.11, 116.39, 121.88, 124.57, 124.62, 131.78, 131.81, 132.39, 132.50, 135.82,
144.75, 144.85, 144.83, 148.67, 151.22, 157.43, 158.66, 162.03. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3 2.1カラム（２．１×５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：４．２７分；純度９８．０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０４．４。元素分析（Ｃ１９Ｈ１４Ｄ６ＦＮ７Ｏ２）：理論値：Ｃ＝５６．５７、Ｈ＝５．００、Ｆ＝４．７１、Ｎ＝２４．３０。実測値：Ｃ＝５６．６０、Ｈ＝４．５９、Ｆ＝４．６１、Ｎ＝２３．５７。
実施例１３：２−（６−（（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ−ｄ２）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール（化合物２０６）の合成
スキーム１６：化合物２０６の調製
Figure 2012531419
２−（６−（（１−ｄ５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ−ｄ２）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オール（２０６）
化合物３０２（２３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ；スキーム８に記載されているように調製）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、鉱油（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に入れた６０％水素化ナトリウムを数回に分けて添加した。濃い暗色の混合物を１５分間撹拌した後、２５ａ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を希クエン酸溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×２０ｍＬ）して、若干の残留生成物を回収した。一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ自動カラムクロマトグラフィーシステム（２４ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、８５０ｍｇの２０６を褐色の固体として得た。この材料をヘプタンで粉砕して、若干の残留ＮＭＰを除去した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化して、２９０ｍｇの２０６を淡褐色の固体として得た。濾液を再処理して、別の４０ｍｇの材料を回収した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
3.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.7, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.27 (app ddd, J = 1.0, 8.3,
10.5, 1H), 7.35 (dt, J = 1.2, 7.4, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.85 (app dt, J =
1.8, 7.2, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ 114.29, 114.48, 116.12, 116.40, 121.91, 124.60, 124.65, 131.81, 131.85,
132.41, 132.52, 135.71, 144.77, 151.27, 157.44, 158.68, 162.05. ＨＰＬＣ（方法：Waters Atlantis T3 2.1カラム（２．１×５０ｍｍ）−勾配方法：５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分間、９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で４分間のホールド；波長：３０５ｎｍ）：保持時間：４．２４分；純度９８．０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１１．３。元素分析（Ｃ１９Ｈ７Ｄ１３ＦＮ７Ｏ２）：理論値：Ｃ＝５５．６０、Ｈ＝４．９１、Ｆ＝４．６３、Ｎ＝２３．８９。実測値：Ｃ＝５５．４３、Ｈ＝４．８１、Ｆ＝４．６３、Ｎ＝２３．３１。
実施例１４：ヒト肝ミクロソームにおける代謝的安定性の評価
ミクロソームアッセイ
ヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）をＸｅｎｏｔｅｃｈ社（カンザス州レネクサ）から入手した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
代謝的安定性の測定
試験化合物の７．５ｍＭ原液をＤＭＳＯで調製した。７．５ｍＭ原液を希釈して、１２．５μＭのアセトニトリル（ＡＣＮ）溶液にした。２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを希釈して、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む２．５ｍｇ／ｍＬの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にした。希釈したミクロソームを、三つ組で９６−ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに添加した。１２．５μＭの試験化合物の１０μＬの分割量をミクロソームに添加し、混合物を予め１０分間温めた。予め温めたＮＡＤＰＨ溶液の添加によって反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、２．０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、０．２５μＭの試験化合物および２ｍＭのＮＡＤＰＨの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）および３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬの分割量を０、５、１０、２０および３０分後に取り出し、内部標準と共に５０μＬの氷冷ＡＣＮを含む浅いウェルの９６ウェルプレートに添加して、反応を止めた。これらのプレートを４℃で２０分間保存した後、沈殿させたタンパク質をペレット化するための遠心分離前に、１００μＬの水をプレートのウェルに添加した。上澄みを別の９６ウェルプレートに移し、Applied Bio-systems API 4000質量分析計を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親残留(parent remaining)量を分析した。ＴＰＡ−０２３および陽性対照の７−エトキシクマリン（１μＭ）についても同じ手順に従った。試験は三つ組で行い、個々の化合物を２つまたは４つの異なる系で試験した。
親残留率（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きから試験化合物の生体外ｔ１／２を計算した：
生体外ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［親残留率（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］。
マイクロソフトのエクセルソフトウェアを用いてデータ分析を行った。
これらの実験の結果を、以下の表３および図１および図２に示す。表およびこの２つの図では、「親残留率」とは、規定の時点に残っている出発物質の割合を指す。
表３：ヒト肝ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性
Figure 2012531419
 ＊：ＨＬＭにおける代謝が２０％未満であり、親残留率対時間プロファイルが平らであったため、ｔ１／２の測定不可能
さらなる説明がなくとも、当業者であれば、上記説明および例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を調製および利用し、特許請求されている方法を実施することができると考えられる。上記考察および実施例が単に特定の好ましい実施形態の詳細な説明を与えるものであることを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正および均等物を調製できることは当業者には明らかであろう。

Claims (30)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2012531419
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、Ｒ１は重水素で任意に置換されており、
    Ｒ２は、
    （ａ）１つまたは２つのＺ（ここで、Ｚは重水素で任意に置換された−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される）で任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または
    （ｆ）−ＣＲ５＝ＮＯＲ４、
    であり、ここで、Ｒ２中の各アルキルは、１つまたは複数の重水素で任意に置換されており、
    Ｒ５は、水素、重水素および１つまたは複数の重水素で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ４は、ヒドロキシルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４中の各アルキルは、重水素で任意に置換されており、
    各Ｙ１は独立して、水素または重水素であり、
    Ｙ２は、水素または重水素であるが、
    但し、Ｒ１が未置換−ＣＨ３または未置換−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｚが未置換−ＣＨ３であり、Ｒ２が重水素で置換されておらず、Ｒ５が水素または重水素で置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が重水素で置換されていない場合、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは重水素である）。
  2. Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジフルオロエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔ−ブチル、Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−カルボニルオキシメチルおよび−ＣＲ５＝ＮＯＲ４であり、Ｒ２中の各アルキルは１つまたは複数の重水素で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＤ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（ＣＤ３）３から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５は、水素、重水素、ＣＨ３およびＣＤ３から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ４は、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され、Ｒ４の各アルキルは、重水素で任意に置換されている、請求項１、２または４に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジフルオロエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔ−ブチル、Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−カルボニルオキシメチルおよび−ＣＲ５＝ＮＯＲ４であり、ここで、Ｒ２中の各アルキルは、１つまたは複数の重水素で任意に置換されており、
    Ｒ５は、水素、重水素、ＣＨ３およびＣＤ３から選択され、
    Ｒ４は、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルから選択され、ここで、Ｒ４中の各アルキルは重水素で任意に置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＤ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＤ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（ＣＤ３）３から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 式Ｉａによって表わされる請求項１に記載の化合物：
    Figure 2012531419
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、Ｒ１は重水素で任意に置換されており、
    Ｚは、−ＯＨまたは−ＣＨ３であり、ここで、Ｚの−ＣＨ３は重水素で任意に置換されており、
    各Ｒ３は−ＣＨ３であり、ここで、各Ｒ３は重水素で任意に置換されており、
    各Ｙ１は独立して、水素または重水素であり、
    Ｙ２は、水素または重水素である）。
  9. Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３または−ＣＤ２ＣＤ３である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３または−ＣＤ２ＣＤ３である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｙ１ａおよびＹ１ｂは水素である、請求項８、９または１０に記載の化合物。
  12. Ｙ１ａおよびＹ１ｂは重水素である、請求項８、９または１０に記載の化合物。
  13. Ｙ２は水素である、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. −ＣＺ（Ｒ３）２は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３である、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. −ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３である、請求項１４に記載の化合物。
  16. −ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）２ＯＨである、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. −ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同一であり、Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＨ３）３または−Ｃ（ＣＤ３）３である、請求項９に記載の化合物。
  19. Ｙ２は水素であり、−ＣＺ（Ｒ３）２は−Ｃ（ＣＤ３）３であり、前記化合物は、以下の表に記載されている化合物のうちのいずれか１つ：
    Figure 2012531419
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の化合物。
  20. Ｙは水素であり、−ＣＺ（Ｒ）２は、
    Figure 2012531419
     であり、前記化合物は、以下の表に記載されている化合物のうちのいずれか１つ：
    Figure 2012531419
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の化合物。
  21. 化合物１０９および１１０：
    Figure 2012531419
    または上記の薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の化合物。
  22. 上記実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されていない任意の原子は、その天然の同位体存在度で存在している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む発熱物質非含有医薬組成物。
  24. 不安症、痙攣、骨格筋痙攣、痙縮、アテトーシス、てんかん、全身強直症候群、中枢神経系の他の障害および疼痛から選択される疾患または病気の治療または予防に有用な第２の治療薬をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
  25. 不安症、痙攣、骨格筋痙攣、痙縮、アテトーシス、てんかん、全身強直症候群、中枢神経系の他の障害および疼痛から選択される疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、有効量の請求項２３に記載の組成物をそれを必要としている対象に投与する工程を含む方法。
  26. 前記対象は、不安症または痙攣に罹患しているか罹患しやすい、請求項２５に記載の方法。
  27. 骨格筋攣縮、痙縮、アテトーシス、全身強直症候群、中枢神経系の他の障害および疼痛の治療において有用な第２の治療薬を、それを必要としている対象に同時投与するさらなる工程を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 前記疼痛は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、骨関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛および癌性疼痛からなる群から選択される、請求項２５、２６または２７に記載の方法。
  29. 前記疼痛は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋痛；顎関節痛；腹痛、膵臓痛およびＩＢＳ痛などの慢性内臓痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発頭痛などの緊張性頭痛；帯状疱疹後神経痛などの慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性運動感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位放電；神経根障害；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；***切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的な腰痛；頸部痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞およびヘルニアなどの急性内臓痛；心臓痛などの胸痛；骨盤痛；腎疝痛；陣痛などの急性の産科的疼痛；帝王切開の痛み；急性炎症性火傷および外傷痛；子宮内膜症などの急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎疼痛および歯痛などの口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；鬱病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱疼痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）：前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（タイプＩおよびタイプＩＩ）；および狭心症誘発性疼痛からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記疼痛は、線維筋痛、急性帯状疱疹痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経因性腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、放射線療法誘発性神経因性疼痛、末梢神経損傷、脊髄損傷疼痛および多発性硬化症（ＭＳ）疼痛からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
JP2012517653A 2009-06-23 2010-06-22 Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体 Pending JP2012531419A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26933209P 2009-06-23 2009-06-23
US61/269,332 2009-06-23
PCT/US2010/039497 WO2011005520A1 (en) 2009-06-23 2010-06-22 Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012531419A true JP2012531419A (ja) 2012-12-10

Family

ID=42753439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012517653A Pending JP2012531419A (ja) 2009-06-23 2010-06-22 Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (2) US8501738B2 (ja)
EP (1) EP2454259A1 (ja)
JP (1) JP2012531419A (ja)
WO (1) WO2011005520A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007256893A1 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted imidazopyridine compounds with hypnotic effects
EP2454259A1 (en) 2009-06-23 2012-05-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators
JP6293161B2 (ja) * 2012-11-07 2018-03-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾロ化合物
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP3762369A4 (en) * 2018-03-06 2022-06-15 UPL Ltd PROCESSES FOR THE PREPARATION OF FUNGICIDICALLY ACTIVE TRIAZOLE COMPOUNDS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501066A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
JP2002518501A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
JP3696884B2 (ja) 1994-03-25 2005-09-21 アイソテクニカ、インコーポレーテッド ジュウテリウム化による薬物の効能の増強
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CN1251589A (zh) 1996-07-25 2000-04-26 默克·夏普-道姆公司 为gaba受体配位体的取代的***并哒嗪衍生物
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
DE60016566T2 (de) 1999-01-27 2005-12-15 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1104760B1 (en) * 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60201988T2 (de) 2001-05-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische dosierungsform von amorphem nilfenavir mesylat
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
US20060094744A1 (en) 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
WO2006061428A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Universität Zürich Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
EP2059241A1 (en) * 2006-09-05 2009-05-20 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
CN102176826B (zh) * 2008-08-29 2014-08-20 康瑟特制药公司 取代的***并哒嗪衍生物
EP2454259A1 (en) 2009-06-23 2012-05-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501066A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
JP2002518501A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5009007399; ＦＯＳＴＥＲ　Ａ　Ｂ: ＡＤＶＡＮＣＥＳ　ＩＮ　ＤＲＵＧ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ｖ１４, 1985, Ｐ１-４０, ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ *
JPN6014034044; Ｓｔａｃｅｙ　Ｌ．　Ｐｏｌｓｋｙ-Ｆｉｓｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ: 'Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＧＡＢＡ-Ａａｌｐｈａ２／３　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ' Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３４．　Ｎｏ．６, 2006, １００４-１０１１ *
JPN6014034045; Ｂｅｎｎｅｔｔ　Ｍａ　ｅｔ　ｅｌ: 'Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　３Ａ-Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ａ　Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅ　gamma-Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ＡｃｉｄＡalpha２／３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ' Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３５，　Ｎｏ．８, 2007, １３０１-１３０７ *

Also Published As

Publication number Publication date
US8501738B2 (en) 2013-08-06
WO2011005520A1 (en) 2011-01-13
US20110065711A1 (en) 2011-03-17
US20130317033A1 (en) 2013-11-28
US8993570B2 (en) 2015-03-31
EP2454259A1 (en) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9777009B2 (en) Deuterated ibrutinib
US8003646B2 (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives
US20110082147A1 (en) Substituted imidazotriazines
EP2970209B1 (en) Deuterated palbociclib with improved metabolic stability
US8993570B2 (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives
JP2022546605A (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
WO2011116066A1 (en) Derivatives of dimethylcurcumin
US8278460B2 (en) Substituted benzimidazoles
US8557815B2 (en) Substituted triazolophthalazine derivatives
WO2015031741A1 (en) Deuterated derivatives of a thienotriazolodiazapine bromodomain-containing protein inhibitor
WO2012129381A1 (en) Deuterated preladenant
WO2014081816A1 (en) Fluoro-derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130620

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140812

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141111

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141118

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150212

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20150213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150609

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150908

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151008

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160112