JP2002534418A

JP2002534418A - ＧＡＢＡ−Ａα５受容体のリガンドとしてのテトラヒドロインダゾール誘導体

Info

Publication number: JP2002534418A
Application number: JP2000592273A
Authority: JP
Inventors: ブライアント，ヘレン・ジエーン; チヤンバーズ，マーク・スチユアート
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1999-01-06
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2002-10-15
Also published as: AU2114600A; EP1140855A1; US6395905B1; CA2358586A1; WO2000040565A1; GB9900222D0; AU765213B2

Abstract

(57)【要約】ある種の４−オキソ−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドが開示されている。その化合物はＧＡＢＡ_Ａα−５受容体に選択的に結合し、認識強化が必要な治療法、例えばアルツハイマー病の治療において有用である。その化合物は式（Ｉ）によって表され、式中、Ｒ^１およびＲ^４は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニルおよびＣ_２−６ハロアルキニルから選択され；Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ａｒはフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの１個以下がＯまたはＳである５員複素環基あるいは１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環基であり；各Ａｒ基は未置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル、Ｃ_２−６ハロアルキニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、テトラヒドロインダゾール誘導体、それを含む医薬組成物およびそ
れの治療での使用に関する。詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体、特にＧＡＢ
Ａ_Ａα５受容体のリガンドであることから、特に認識強化が必要とされる治療法
で有用である置換誘導体に関係するものである。

【０００２】（背景技術）主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リ
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体お
よび（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ _Ｂ受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の
構成メンバーの数は次第に増えて１３種類となった（６種類のαサブユニット、
３種類のβサブユニット、３種類のγサブユニットおよび１種類のδサブユニッ
ト）。さらに別のサブユニットが発見される余地があると考えられるが、１９９
３年以降報告されていない。

【０００３】ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それの
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、サブタイプ
の多様性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサ
ブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェク
ションにより発現される完全機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成する上での最低要件
を構成することが示されている。上記のように、１個のδサブユニットも存在す
るが、自然受容体では一般的ではないように思われる。

【０００４】受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在するという結論が得られている。１３種類から少なくとも１個の
αサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択する
と、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類
のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な変形があ
り得る）。

【０００５】存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２
、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよ
びα４βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％強に相当す
ると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそ
れぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％に相当すると
考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めるも
のと考えられている。

【０００６】全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、
そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類のサブタイプに
細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２とともにα１
サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっ
ている。それは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳における全Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体のほぼ半分を占めると考えられている。

【０００７】他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の全種類のうちのさらに約３
５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたＢＺ２サブタイプと等価であるように思われる。ただし、
ＢＺ２サブタイプには、ある種のα５含有サブタイプ組合せも含まれていると考
えられる。これまでのところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られてい
ないことから、これらのサブタイプの生理的役割は不明である。

【０００８】現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬と
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピ
デム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含む
ＧＡＢＡ_Ａ受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２およ
び／またはα３サブユニットと有効に結合するＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬は、不安
治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さらに
、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生じた
鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。

【０００９】アルツハイマー病などの多くの痴呆症が、患者における認識の進行性退化を特
徴とする。例えば痴呆症を患う患者の場合、そのような治療が望まれる患者にお
いて認識を高めることが望ましいことは明瞭であろうと考えられる。それは、Ｇ
ＡＢＡ_Ａα５受容体サブタイプに関するリガンドである化合物を利用することで
行うことができると考えられている。

【００１０】（発明の開示）本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提
供する。

【００１１】

【化２】式中、Ｒ^１およびＲ^４は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アル
ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル
およびＣ_２−６ハロアルキニルから選択され；Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ａｒはフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘ
テロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの１個以下がＯまたはＳである５員複素
環基あるいは１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環基であり；各Ａｒ
基は未置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニ
ル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２ _−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ
、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル、Ｃ_２−６ハロアルキニル、
アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、水酸基、ヒ
ドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１− _６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６ア
ルキルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルから独立に
選択される１〜３個の基によって置換されている。

【００１２】Ｒ^１は好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり、特には水素
である。

【００１３】Ｒ^２は好ましくは水素またはメチル、特にはメチルである。

【００１４】Ｒ^４は好ましくは水素である。

【００１５】Ａｒは好ましくはフェニルまたはピリジルである。Ａｒがピリジンである場合
、それは２−ピリジンであることができる。

【００１６】Ａｒは好ましくは未置換であるか、あるいはメチル、フッ素、塩素、メトキシ
、エトキシ、アミノメチル、アミノエチル、水酸基、メチルアミノエチル、ジメ
チルアミノエチルおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルから独立に選択さ
れ、特にはメトキシ、フッ素、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルア
ミノエチルおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルから独立に選択される１
または２個の基で置換されている。

【００１７】本発明による化合物の具体例としては、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸フェニルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸−２，５−ジフルオロフェニルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸ピリジン−２−イルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−メトキシフェニルアミド；および４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−（２−アミノエチル）フェニルアミド、ならびにこれらの医薬的に許
容される塩がある。

【００１８】本発明による化合物のさらに具体的な例としては、［Ｎ−（４−（２−メチルアミノエチル）−フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；［４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボニル）アミノ］ベンジル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；（Ｎ−（４−アミノメチル）フェニル））−４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；および［Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドなら
びにこれらの医薬的に許容される塩がある。

【００１９】（発明を実施するための最良の形態）本発明による式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩および医
薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

【００２０】好ましくは本発明による組成物は、経口投与、非経口投与もしくは直腸投与、
吸入もしくは通気、あるいは経皮貼付剤による投与または口腔吸収ウェハーによ
る投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、液剤もしくは懸濁液、または坐
剤などの単位製剤とする。

【００２１】錠剤などの固体製剤を製造するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラク
トース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの従来の打錠成分ならびに水など
の他の医薬用希釈剤と混和して、本発明の化合物または該化合物の無毒性で医薬
的に許容される塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を得る。これらの予備
製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均一に分散してい
ることで、組成物を同等の効果を有する錠剤、丸薬およびカプセルなどの単位製
剤に容易に小分けできることを意味する。次に、その固体予備製剤組成物を、本
発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分け
する。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００２２】本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油または大豆油などの食用油との芳香を付けた乳濁
液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好
適な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、
デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００２３】吸入または通気用の組成物には、医薬的に許容される水系溶媒もしくは有機溶
媒またはそれらの混合液中の液剤および懸濁液ならびに粉剤などがある。液体も
しくは固体組成物は、上記の好適な医薬的に許容される賦形剤を含むことができ
る。好ましくはその組成物は経口もしくは経鼻の呼吸経路によって投与して、局
所効果もしくは全身効果を得るようにする。好ましく滅菌された医薬的に許容さ
れる溶媒を、不活性ガスを用いて噴霧化することができる。噴霧化液剤を噴霧化
装置から直接吸引することができるか、あるいは噴霧化装置を顔面マスク、テン
トまたは間欠陽圧呼吸装置に取り付けることができる。液剤、懸濁液または粉剤
の組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、適切な形で製剤を投与する機器か
ら投与することができる。

【００２４】本発明の組成物は、従来の方法を用いて、経皮貼付剤の形で投与用に供するこ
ともできる。組成物は、例えば吸収ウェハーなどを用いて口腔から投与すること
もできる。

【００２５】ＧＡＢＡ_Ａα受容体に関連する障害では好適な用量レベルは約０．０１〜２５
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０
．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は１日１〜４回の投与法で投与するこ
とができる。

【００２６】本発明はさらに、医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそ
れの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤に加える段階を有する方
法をも提供するものである。

【００２７】本発明はさらに、ヒトまたは動物の身体の治療での使用される式（Ｉ）の化合
物またはそれの医薬的に許容される塩であって、特にアルツハイマー病のように
認識強化剤の投与が望ましい状態の治療または予防用のものをも提供する。

【００２８】式（Ｉ）の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して選択
的なリガンドによって緩和することができる多様な臨床状態の治療または予防に
おいて有用となり得る。特にそれは望ましくは、α５サブユニットの逆作働薬で
ある。

【００２９】そこで例えばそのようなリガンドは、中枢神経系の各種障害で用いることがで
きる。そのような障害には、譫妄、痴呆および健忘症その他の認識障害などがあ
る。譫妄の例としては、薬物中毒もしくは薬物禁断による譫妄、複数の病因によ
る譫妄；ならびにＮＯＳ（他に規定されない）譫妄がある。痴呆の例としては、
合併のないまたは譫妄、錯覚もしくは気分抑鬱を伴う場合がある早発性のアルツ
ハイマー型の痴呆；合併のないまたは譫妄、錯覚もしくは気分抑鬱を伴う場合が
ある後発性のアルツハイマー型の痴呆；合併のないまたは譫妄、錯覚もしくは気
分抑鬱を伴う場合がある血管性痴呆；ＨＩＶ疾患による痴呆；頭部外傷による痴
呆；パーキンソン病による痴呆；ハンチングトン病による痴呆；ピック病による
痴呆；クロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆；薬物誘発の持続性のまたは複数
病因による痴呆；ならびにＮＯＳの痴呆などがある。健忘症の例としては、特定
の医学的状態による健忘症あるいは薬物誘発で持続性のまたはＮＯＳの健忘症で
あるものなどがある。詳細には式（Ｉ）の化合物は、認識強化が必要な状態で使
用することができる。

【００３０】本発明の化合物がＧＡＢＡ_Ａα２およびα３サブタイプ受容体の選択的リガン
ドである場合、それを各種中枢神経系障害の治療および／または予防に用いるこ
とができる。そのような障害には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障
害、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐
怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害などのストレス障害、全身性
または物質誘発性不安障害などの不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；ならびに例
えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気分変調障害、双極性Ｉおよび双極性
ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害または双極性障害などがある。

【００３１】本発明はさらに、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して選択的な
リガンドを投与することを必要とする状態、詳細にはアルツハイマー病などの認
識強化が必要な状態の治療または予防のための医薬品製造における式（Ｉ）の化
合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用をも提供するものである。

【００３２】さらには、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に関連する状態の治療ま
たは予防方法であって、そのような状態を患う患者またはその状態の傾向を有す
る患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそれ
の医薬的に許容される塩を投与する段階を有する方法も開示されている。詳細に
は、アルツハイマー病などの認識強化剤の投与を必要とする状態の治療および予
防が開示されている。

【００３３】本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およ
びヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ_２−６アルケニル」および
「Ｃ_２−６アルキニル」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。

【００３４】「Ｃ_３−７シクロアルキル」という表現は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を含むものである。

【００３５】好適な５員および６員のヘテロ芳香環には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサ
ジアゾリルおよびチアジアゾリル基などがある。それらの環には、チアゾリルお
よびトリアゾリル基などもある。

【００３６】本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を含むものであり、特にはフッ素、塩素および臭素である。

【００３７】医薬品で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容される塩である
。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の
製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許
容される塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン
酸などの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合すること
で形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部
分を有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩もしくはマ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに例えば４級アンモニウム塩な
どの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。

【００３８】式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉中心を有する場合、該化合物はそれに従って
、エナンチオマーとして存在することができる。式（Ｉ）の化合物が２以上の不
斉中心を有する場合、該化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在すること
ができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいずれも
、本発明の範囲に含まれることは明らかである。

【００３９】本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、下記式ＩＩの化合物を下記式Ｉ
ＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法をも提供する。

【００４０】

【化３】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＡｒは上記で定義した通りである。この反応は
通常、ＤＭＦ／ＤＣＭの混合液中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩およびジメチルアミノピリジンなどのカップリング
剤の存在下に行う。反応は約３６時間行う。

【００４１】必要に応じて、部分Ａｒの反応性箇所を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
などの保護基で保護する。そのような保護基は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化
合物の反応を行って式Ｉの化合物を得た後に脱離させることができる。

【００４２】式ＩＩの化合物は、下記式ＩＶの化合物

【００４３】

【化４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は上記で定義の通りである）を、ＮａＯＨなどの
塩基で、ＥｔＯＨのような溶媒中約３時間加熱還流することで加水分解すること
によって得ることができる、Ｒ^２が水素以外である式ＩＶの化合物は、Ｒ^２が水素である式ＩＶの化合物と
ＮａＨなどの強塩基との反応と、それに続く例えば適切なヨウ化アルキルによる
アルキル化によって得ることができる。

【００４４】式ＩＶの化合物は、下記式Ｖの化合物と下記式ＶＩの化合物を反応させること
で得られる。

【００４５】

【化５】

【００４６】式Ｖの化合物は、下記式ＶＩＩの化合物：

【００４７】

【化６】（式中、Ｒ^１およびＲ^４は上記で定義した通りであり、式ＶＩＩの化合物はトリ
メチルシリルクロライドと予め反応させてあり；Ｒ^２は上記で定義した通りである）を、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｅｔ_３Ｎなどの
塩基存在下に、約５０℃で約３日間にわたって上記式ＶＩＩＩの化合物と反応さ
せることで得られる。

【００４８】式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は市販されいるか、ある
いは当業界で公知の方法によって市販の化合物から製造することができる。

【００４９】以下の実施例は、本発明による医薬組成物を示している。

【００５０】組成物例１Ａ：化合物１〜２５ｍｇを含む錠剤

【００５１】

【表１】

【００５２】組成物例１Ｂ：化合物２６〜１００ｍｇを含む錠剤

【００５３】

【表２】有効成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混和し、１０％コ
ーンスターチペーストとともに造粒する。得られた顆粒を篩に通し、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた顆粒
を圧縮して、１錠当たり有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、２６
．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００ｍｇを含む錠剤とする。

【００５４】組成物例２：非経口注射剤

【００５５】

【表３】リン酸ナトリウム、クエン酸・１水和物および塩化ナトリウムを水の一部に溶
かす。有効成分をその溶液に溶かすか懸濁させ、規定容量とする。

【００５６】組成物例３：局所製剤

【００５７】

【表４】白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ロウを
入れ、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次
に、混合物を固化するまで冷却する。

【００５８】以下、実施例によって本発明の化合物について説明する。

【００５９】本発明による化合物は、Ｌｔｋ⁻細胞で安定に発現されるα５サブユニットを
含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３Ｈ］−フル
マゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。

【００６０】試薬・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）・アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭＫＣｌ（室温でのｐ
Ｈ７．４）・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３
γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ；α５β３
γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセイ緩衝液溶液・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００６１】細胞の回収細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。

【００６２】アッセイ深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、・アッセイ緩衝液３００μＬ・［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ
；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０
ｎＭの最終濃度）・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：
１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため）・細胞１００μＬを入れる。

【００６３】アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（Tomtecま
たはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッ
セイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４００
０ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex
）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、
総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【００６４】添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα５サブユニットからの［^３Ｈ］Ｒｏ１５−１７８８の置
換について５００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より詳細には５０ｎＭ
以下のＫ_ｉ値を有することが認められた。

【００６５】より好ましくは本発明の化合物は、ＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットでは逆作働薬
であるが、α_１、α_２およびα_３サブユニットでは実質的に拮抗薬である。各種
サブユニットでの効果の測定方法に関する詳細は、ＷＯ−Ａ−９６２５９４８に
記載されている。

【００６６】さらに本発明の化合物は好ましくは、α_１、α_２およびα_３サブユニットと比
較して、ＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットに対して優先的に結合する。その優先的結
合は好ましくは５倍、より好ましくは１０倍、最も好ましくは２０倍である。

【００６７】実施例１４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸フェニルアミド段階１：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボン酸エチルエステル２−エチルオキサリルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６ｇ、２８ｍｍｏｌ
）（Synthesis, 1976, 722）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をヒドラジン塩酸塩（１
．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）
で処理し、５０℃で３日間加熱した。溶媒留去によって乾固させた後、残留物を
水とＤＣＭとの間で分配し、有機層を分液した。水相をＤＣＭで再度抽出し（２
回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。残留物について
、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー精製を行って、橙赤色固体を得た。固体をエーテルで磨砕して
、標題化合物（６４０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。

【００６８】 ^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、２．００〜２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、１３．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３実測値：Ｃ、５７．３９；Ｈ、５．７６；Ｎ、１３．３７％理論値：Ｃ、５７．６９；Ｈ、５．８１；Ｎ、１３．４５％

【００６９】段階２：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボン酸前記エチルエステル（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）お
よびＮａＯＨ（４Ｎ、１５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。冷却した溶液を酸
性とし（濃ＨＣｌ）、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。固体
を減圧下に真空乾燥機中で４５℃にて乾燥させて、標題化合物（２６５ｍｇ、６
７％）をベージュ固体として得た。

【００７０】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０８〜２．１５（２Ｈ
、ｍ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８４〜２．９８（２Ｈ、ｍ）、
１４．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏ実測値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、４．２４；Ｎ、１５．００％理論値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、４．６１；Ｎ、１５．２４％

【００７１】段階３：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボン酸フェニルアミド前記カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）および
ＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびアニリン（７７ｍｇ、０．８３
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で
希釈し、水（１回）、１ＮＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１回）および
水（１回）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。残留物
について、溶離液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）とするシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー精製を行って、標題化合物（９０ｍｇ、６４％）を無色固体
として得た。

【００７２】融点２４４℃（分解）； ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０９〜２．１４（２Ｈ
、ｍ）、２．６３〜２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．９５（２Ｈ、ｍ）、
７．０５〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．７０
〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、１２．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１３．６８および１４
．２０（１Ｈ、２×ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２・０．３Ｈ_２Ｏ実測値：Ｃ、６４．２２；Ｈ、５．００；Ｎ、１５．９７％理論値：Ｃ、６４．５１；Ｈ、５．２６；Ｎ、１６．１２％

【００７３】実施例２４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸−２，５−ジフルオロフェニルアミド２，５−ジフルオロアニリンを用いて実施例１段階３に記載の手順を用いるこ
とで、標題化合物を得た。得られたアミド（１５ｍｇ、１９％）を無色固体とし
て単離した。

【００７４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０５〜２．１５（２Ｈ
、ｍ）、２．６０〜２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．９８（２Ｈ、ｂｒｓ
）、６．９２〜７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．４０（１Ｈ、ｍ）、８．
２０〜８．２８（１Ｈ、ｍ）、１２．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１３．８３および
１４．３５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７５】実施例３４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸ピリジン−２−イルアミド２−アミノピリジンを用いて実施例１段階３に記載の手順を用いることで、標
題化合物を得た。

【００７６】融点２５０℃（分解）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０５〜２．１５（２Ｈ
、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８５〜２．９５（２Ｈ、
ｂｒｓ）、７．１０〜７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．８８（１Ｈ、ｍ）
、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３５〜８．４１（１Ｈ、ｍ）、
１２．５５（１Ｈ、ｓ）、１３．７８および１４．２６（１Ｈ、２×ｂｒｓ）；元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２・０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２実測値：Ｃ、６０．３４；Ｈ、４．３４；Ｎ、２１．１９％理論値：Ｃ、６０．１７；Ｈ、４．６８；Ｎ、２１．５１％ＭＳ（ＣＩ）^＋２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７７】実施例４４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−メトキシフェニルアミドｐ−アニシジンを用いて実施例１段階３に記載の手順を用いることで、標題化
合物を得た。得られたアミド（１５ｍｇ、１９％）をベージュ固体として単離し
た。

【００７８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０７〜２．１３（２Ｈ
、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８２〜２．９４（２Ｈ、
ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６
３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８および２．１Ｈｚ）、１２．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）
、１３．６５および１４．２０（１Ｈ、２×ｂｒｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７９】実施例５４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−（２−アミノエチル）フェニルアミド段階１：２−（４−アミノフェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２０ｍＬ）溶液を室温で、トリエチルアミン（０．８２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）
で処理した。１０分後、溶液を冷却して−５℃とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（１．６８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加え、
３０分間撹拌してから昇温させて室温とした。ＮａＨＣＯ_３（飽和２ｍＬ）を加
え、次に水（４０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した
（２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｋ_２ＣＯ_３）、溶媒留去した。残留物につ
いて、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を黄色固体として得た（１．
４ｇ、８０％）。

【００８０】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．３７（９Ｈ、ｓ）、２
．４９〜２．５１（２Ｈ、ｍ）、２．９９〜３．０６（２Ｈ、ｍ）、４．８３（
２Ｈ、ｓ）、６．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７７〜６．８０（１
Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００８１】段階２：［２−［４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ− インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル前記のアミンを用いて実施例１段階３に記載の手順を用いることで、標題化合
物を得た。残留物について、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）を用い
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行ってアミド（１００ｍｇ、
４５％）を得て、それを無色の低融点固体として単離した。

【００８２】ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．３７（９Ｈ、ｓ）、２．０
７〜２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６９
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．
１３〜３．１９（２Ｈ、ｍ）、６．５２〜６．６５（１Ｈ、ｍ）、７．２０（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２．１
８（１Ｈ、ｓ）、１４．００（１Ｈ、ｂｒｓ）。

【００８３】段階３：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボン酸４−（２−アミノエチル）フェニルアミド前記のカーバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸
濁液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合
物を溶媒留去し、残留物を水とＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）との間で分配し、
ＮａＨＣＯ_３（飽和）によって中和した。有機層を分液し、水層をＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ（５：９５）によって逆抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｋ_２ＣＯ_３）、溶媒留去した。残留物について、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１
０：９０）および次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（８０：２０：１）を用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。標題化合物（３５ｍｇ、
４７％）をクリーム色固体として単離した。

【００８４】融点：２５０℃（分解）； ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０６〜２．１４（２Ｈ
、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２．３９（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００８５】実施例６［Ｎ−（４−（２−メチルアミノエチル）−フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド段階１：メチル−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＮ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを用いて、実施例５段
階１に記載の手順を用いることで、標題化合物を得た。標題化合物（３ｇ）を黄
色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

【００８６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３９（９Ｈ、ｓ）、２．８
３（３Ｈ、ｓ）、２．８８〜２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、７．３０〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．３Ｈｚ）。

【００８７】段階２：［２−（４−アミノフェニル）エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル前記のニトロ誘導体（３ｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０
ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の水中スラリー（水５ｍＬ）で処
理した。混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）にてパールの装置で１５分
間振盪し、その後はそれ以上Ｈ_２は消費されなかった。触媒を濾去し、溶媒を留
去して、標題化合物（２．２ｇ、９４％）を淡橙赤色油状物として得た。

【００８８】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（９Ｈ、ｓ）、２．６
８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｔ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９２〜７．
０２（２Ｈ、ｓ）。

【００８９】段階３：メチル−（２−｛４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］フェニル｝エチル）−カルバミン酸イソブチルエステル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチル（１０ｍＬ）懸
濁液に室温で、Ｅｔ_３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
３０分後、追加のＥｔ_３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
３０分間撹拌した。混合物を溶媒留去し、残留物を１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）
中に懸濁させた。前記のアミン（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に懸濁さ
せ、４ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間加熱還流した。水（
５０ｍＬ）を冷混合物に加え、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３回）
、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。残留物について、溶
離液をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６：９４）とするシリカ層クロマトグラフィー精製を
行って、標題化合物（２５０ｍｇ、５４％）をクリーム色固体として得た。

【００９０】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
４）、１．８８〜１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．２７（２Ｈ、ｍ）、２
．７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７７〜２．９２（５Ｈ、ｍ）、２．９
８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４０〜３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８５
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ）、７．１８〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．７４
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１１．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１２．２６（１
Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００９１】段階４：［Ｎ−（４−（２−メチルアミノエチル）フェニル）］（４−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド前記カーバメート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の４５％ＨＢｒ溶液の酢
酸（１０ｍＬ）溶液を、封管中で８５℃で６時間加熱した。冷却後、溶液を水で
希釈し、４ＮＮａＯＨで塩基性とした。有機溶媒を留去し、残留物を１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体を得た。固体をエーテルで磨砕し、濾過によっ
て単離した。標題化合物（７０ｍｇ、５８％）を白色固体として単離した。

【００９２】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０５〜２．１５（２Ｈ
、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．
６７〜２．７８（４Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２
４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１
２．３６（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００９３】実施例７［４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボニル）アミノ］ベンジル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル段階１：（４−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０
０ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（４．０ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）で処理し、室温で１
５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５．９５ｇ、０．０２７
ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を３時間撹拌した、その後混合
物を濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、濾液
をクエン酸（１０％、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分液し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、溶媒留去した。残留物を石油：ＥｔＯＡｃ（２：１）で処理し、残っ
た無色固体（３．４４ｇ、５３％）を濾取した。

【００９４】段階２：（４−アミノベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル前記ニトロ誘導体（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）
溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）存在下に約０．１７２ＭＰａ（２５ｐｓ
ｉ）で２０分間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を
エーテルで処理し、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物について、溶
離液を石油：Ｅｔ_２Ｏ（１：１）および次に石油：ＥｔＯＡｃ（１：１）とする
シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。標題化合物（４５２ｍｇ、４
８％）を無色固体として単離した。

【００９５】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．５
５〜３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７（
２Ｈ、ｂｒｓ）、６．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２２３（Ｍ＋１）

【００９６】段階３：［４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル前記のアミンを用いて実施例１段階３に記載の手順を用いることで標題化合物
を得た。アミド（１３０ｍｇ、４０％）をクリーム色固体として単離した。

【００９７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４６（９Ｈ、ｓ）、２．１
８〜２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９８
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．
８０〜４．８８（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１２．３０（
１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００９８】実施例８（Ｎ−（４−アミノメチル）フェニル））−４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド［４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボニル）アミノ］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を用いて、実施例５段階３に記載の手順を用いることで標題化合物を得た。残留
物を１：１ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏで磨砕して、標題化合物（３５ｍｇ、４７％）を白
色固体として得た。

【００９９】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０５〜２．１３（２Ｈ
、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６
．２Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２．３９（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＣＩ^＋）２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１００】実施例９［Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド段階１：２−（４−アミノフェニル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４−アミノフェニル酢酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およ
びジメチルアミン（５．６ＭＥｔＯＨ溶液６．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の１，
２ＤＣＥ懸濁液を室温で４時間撹拌した。シリカを加え、懸濁液を溶媒留去し、
残留物をシリカ層のカラムに負荷し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離した
。標題化合物（２．６ｇ、４５％）を橙赤色固体として単離した。

【０１０１】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．９４（３Ｈ、ｓ）、２．９
８（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ^＋）１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１０２】段階２：４−（２−ジメチルアミノエチルアニリン前記アミド（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＬ
ｉＡｌＨ_４（１ＭＴＨＦ溶液１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、得
られた混合物を１６時間加熱還流した。水（０．０５ｍＬ）を加え、その後４ＮＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）と次に水（０．０５ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過
し、溶媒を留去した。標題化合物（８０ｍｇ）を赤色油状物として単離した。

【０１０３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３１（６Ｈ、ｓ）、２．４
５〜２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ
、ｓ）、６．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【０１０４】段階３：［Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）］（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド前記のアミン（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用い、１５時間加熱還流した
以外は、実施例１段階３に記載の手順を用いることで標題化合物を得た。シリカ
を加え、混合物を溶媒留去した。残留物をシリカ層カラムに負荷し、標題化合物
をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ_３ＯＨ（８９：１０：１）で溶出して橙赤色固
体として得た（６ｍｇ、４％）。

【０１０５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．１９〜２．２８（２Ｈ、ｍ
）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．５４〜２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ
、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．７７〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７２（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）^＋３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者チヤンバーズ，マーク・スチユアートイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC37 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される
塩。【化１】［式中、Ｒ^１およびＲ^４は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アル
ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル
およびＣ_２−６ハロアルキニルから選択され；Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルであり；Ａｒはフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘ
テロ原子を有し、そのヘテロ原子のうちの１個以下がＯまたはＳである５員複素
環基あるいは１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環基であり；各Ａｒ
基は未置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニ
ル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２ _−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ
、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル、Ｃ_２−６ハロアルキニル、
アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、水酸基、ヒ
ドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１− _６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６ア
ルキルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルから独立に
選択される１〜３個の基によって置換されている。］
【請求項２】Ａｒ基が未置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−６アル
キル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ _３−７シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６ハロアルケニル、Ｃ _２−６ハロアルキニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アル
キルアミノ、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノＣ _１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルから独立に選択される１〜３個の基によって
置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１が水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２が水素またはメチルであり；Ｒ^４が水素である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ａｒがフェニルまたはピリジルであって、未置換であるかメ
チル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、アミノメチル、アミノエチル、水酸
基、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルおよびｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている請求
項１または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸フェニルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸−２，５−ジフルオロフェニルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸ピリジン−２−イルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−メトキシフェニルアミド；４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸４−（２−アミノエチル）フェニルアミド；［Ｎ−（４−（２−メチルアミノエチル）−フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；［４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボニル）アミノ］ベンジル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；（Ｎ−（４−アミノメチル）フェニル））−４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；および［Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）］−（４−オキソ−４
，５，６，７−テトラヒドロ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容され
る塩。
【請求項６】請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物または該化合物
の医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】医薬組成物の製造方法であって、請求項１ないし５のいずれ
かに記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を医薬的に許容される
賦形剤に加える段階を有する方法。
【請求項８】ヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用される請
求項１ないし５のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される
塩。
【請求項９】前記方法がα５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に対し
て選択的なリガンドによって緩和することができる臨床状態の治療または予防の
ためのものである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】 α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して選択的
なリガンドを投与することを必要とする状態の治療または予防のための医薬品製
造における請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的
に許容される塩の使用。
【請求項１１】前記状態がアルツハイマー病である請求項１０に記載の使
用。
【請求項１２】 α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に関連する状態
の治療または予防方法であって、そのような状態を患う患者またはその状態の傾
向を有する患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合
物もしくは該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有する方法。