JP2002517237A - 新規なアンギオテンシン受容体、その製造および使用 - Google Patents
新規なアンギオテンシン受容体、その製造および使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規なアンジオテンシン受容体、その製造および使用に関する。新規なアンギオテンシン受容体は配列番号１０のアミノ酸配列を含有する少なくとも１個のサブユニットを有する。
Description
【０００１】
本発明は、新規なアンギオテンシン受容体、その製造および使用に関する。
【０００２】
レニン-アンギオテンシン系は心脈管系ならびに電解質および液体バランスの
調節に重要な役割を果たしている。生理学的に活性なエフェクターホルモン、た
とえばアンギオテンシンII（Ang II）およびアンギオテンシン１−７（Ang 1-7
）は、肝臓において合成される前駆体アンギオテンシノーゲンの蛋白質分解によ
って産生されるか、またはアンギオテンシノーゲンから形成されるアンギオテン
シンＩの蛋白質分解によって合成される。これらの切断には多くのプロテアーゼ
［たとえば、レニンおよびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）］が関与してい
る。
調節に重要な役割を果たしている。生理学的に活性なエフェクターホルモン、た
とえばアンギオテンシンII（Ang II）およびアンギオテンシン１−７（Ang 1-7
）は、肝臓において合成される前駆体アンギオテンシノーゲンの蛋白質分解によ
って産生されるか、またはアンギオテンシノーゲンから形成されるアンギオテン
シンＩの蛋白質分解によって合成される。これらの切断には多くのプロテアーゼ
［たとえば、レニンおよびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）］が関与してい
る。
【０００３】 ＡＴ １およびＡＴ ２と命名されている２つのヒトアンギオテンシン受容体が
現在までに知られている。いずれの受容体もアンギオテンシンII（Ang II）受容
体であり、すなわち、これらの受容体はAng IIに好んで結合する。これらの２つ
の受容体のｃＤＮＡ配列（Takayanagi, R．ら、 1992, Biochemical and Biophy
sical Research Communications 183, 910-915; Tsuzuki, S. ら、1994, Bioche
mical and Biophysical Research Communications 200, 1449-1454）はそれぞれ
７個の疎水性領域を有し、これらは膜貫通ドメインを構成するものと考えられて
いる。この特徴的なドメイン構造により、アンギオテンシン受容体ＡＴ １およ
びＡＴ ２は、７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、細胞内Ｇ−蛋白共役シ
グナル伝達カスケードによって、そのリガンド、アンギオテンシンIIの作用を仲
介すると推定される。
現在までに知られている。いずれの受容体もアンギオテンシンII（Ang II）受容
体であり、すなわち、これらの受容体はAng IIに好んで結合する。これらの２つ
の受容体のｃＤＮＡ配列（Takayanagi, R．ら、 1992, Biochemical and Biophy
sical Research Communications 183, 910-915; Tsuzuki, S. ら、1994, Bioche
mical and Biophysical Research Communications 200, 1449-1454）はそれぞれ
７個の疎水性領域を有し、これらは膜貫通ドメインを構成するものと考えられて
いる。この特徴的なドメイン構造により、アンギオテンシン受容体ＡＴ １およ
びＡＴ ２は、７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、細胞内Ｇ−蛋白共役シ
グナル伝達カスケードによって、そのリガンド、アンギオテンシンIIの作用を仲
介すると推定される。
【０００４】 Ang IIおよび／またはそれぞれアンギオテンシンＩおよびアンギオテンシンII
に由来するペプチド（Ang ＩおよびAng IIの内因性に形成されたフラグメント）
とは異なる他のアンギオテンシンによって仲介される薬理学的作用から、さらに
別のヒトアンギオテンシン受容体が存在する違いないと考えられてきた。これに
関連して、最近、ヘプタペプチドAng １−７の受容体が要求されている（Ferrar
io, CMら、 1997, Hypertension 30, 535-541）。
に由来するペプチド（Ang ＩおよびAng IIの内因性に形成されたフラグメント）
とは異なる他のアンギオテンシンによって仲介される薬理学的作用から、さらに
別のヒトアンギオテンシン受容体が存在する違いないと考えられてきた。これに
関連して、最近、ヘプタペプチドAng １−７の受容体が要求されている（Ferrar
io, CMら、 1997, Hypertension 30, 535-541）。
【０００５】
本発明は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む少なくとも１個のサブユニット
を有する新規なアンギオテンシン受容体に関し、このアミノ酸配列はそのＣ−末
端においてさらにアミノ酸をもつことも可能である。
を有する新規なアンギオテンシン受容体に関し、このアミノ酸配列はそのＣ−末
端においてさらにアミノ酸をもつことも可能である。
【０００６】 このアンギオテンシン受容体は膜貫通受容体である。以前に記載されたアンギ
オテンシン受容体と異なり、それは好ましくは７個よりも少ない膜貫通ドメイン
を有する。配列番号１０の配列を含有するサブユニットは好ましくは１個の膜貫
通ドメインを有する。この膜貫通ドメインは好ましくは６個以上、好ましくは８
または９個、とくに好ましくは７個のアミノ酸長を有する。膜貫通ドメインは、
好ましくは配列「ＭＳＩＶＩＰＬ」（アミノ酸の一文字コードで記載）を有する
ことが好ましい。
オテンシン受容体と異なり、それは好ましくは７個よりも少ない膜貫通ドメイン
を有する。配列番号１０の配列を含有するサブユニットは好ましくは１個の膜貫
通ドメインを有する。この膜貫通ドメインは好ましくは６個以上、好ましくは８
または９個、とくに好ましくは７個のアミノ酸長を有する。膜貫通ドメインは、
好ましくは配列「ＭＳＩＶＩＰＬ」（アミノ酸の一文字コードで記載）を有する
ことが好ましい。
【０００７】 このアンギオテンシン受容体は、１個またはそれ以上のサブユニットを有する
ことができる。たとえば、受容体は ａ) モノマー（配列番号１０の配列を含有する１個のサブユニット）、 ｂ) 同一のサブユニットまたは異なるサブユニットを含有するダイマー、また
は ｃ) ３個のさらに同一のサブユニットを含有するかもしくは１個の同一のサブ
ユニットと２個の異なるサブユニットを含有するテトラマーのいずれかとして存
在することができる。
ことができる。たとえば、受容体は ａ) モノマー（配列番号１０の配列を含有する１個のサブユニット）、 ｂ) 同一のサブユニットまたは異なるサブユニットを含有するダイマー、また
は ｃ) ３個のさらに同一のサブユニットを含有するかもしくは１個の同一のサブ
ユニットと２個の異なるサブユニットを含有するテトラマーのいずれかとして存
在することができる。
【０００８】 しかしながら、アンギオテンシン受容体はリガンドが結合するまではモノマー
（１個のサブユニット）またはダイマー（２個の異なるサブユニット）として存
在し、リガンドとの結合の結果として、それぞれダイマーまたはテトラマー型に
のみ変化することができる。
（１個のサブユニット）またはダイマー（２個の異なるサブユニット）として存
在し、リガンドとの結合の結果として、それぞれダイマーまたはテトラマー型に
のみ変化することができる。
【０００９】 新規なアンギオテンシン受容体の場合と類似の構造を有する受容体は、とくに
インスリン受容体、成長因子、たとえば神経成長因子（ＮＧＦ）、内皮増殖因子
（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
、Ｔ細胞抗原受容体、造血サイトカイン受容体（たとえばＩＬ １、ＩＬ ５）お
よび接着分子（インテグリンおよびセレクチン）がある。
インスリン受容体、成長因子、たとえば神経成長因子（ＮＧＦ）、内皮増殖因子
（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
、Ｔ細胞抗原受容体、造血サイトカイン受容体（たとえばＩＬ １、ＩＬ ５）お
よび接着分子（インテグリンおよびセレクチン）がある。
【００１０】 新規なアンギオテンシン受容体は適宜、翻訳後に修飾することが可能で、たと
えばグリコシル化および／またはリン酸化を受けることが可能である。
えばグリコシル化および／またはリン酸化を受けることが可能である。
【００１１】 アンギオテンシン受容体はそのリガンドに結合することが可能で、このリガン
ドの作用を細胞内に仲介することができる。アンギオテンシン受容体はアンギオ
テンシン１−７および／またはアンギオテンシン１−７の誘導体に結合すること
ができる。アンギオテンシン１−７の誘導体は好ましくは、Ang １−７たとえば
Ang １−７の分解生成物に由来する頭部切断ペプチドである。Ang １−７の誘導
体の例にはアンギオテンシンIIIおよびアンギオテンシンIVがある。受容体は好
ましくはAng １−７に結合する。
ドの作用を細胞内に仲介することができる。アンギオテンシン受容体はアンギオ
テンシン１−７および／またはアンギオテンシン１−７の誘導体に結合すること
ができる。アンギオテンシン１−７の誘導体は好ましくは、Ang １−７たとえば
Ang １−７の分解生成物に由来する頭部切断ペプチドである。Ang １−７の誘導
体の例にはアンギオテンシンIIIおよびアンギオテンシンIVがある。受容体は好
ましくはAng １−７に結合する。
【００１２】 本発明は、表２、配列番号１０に示すアミノ酸配列を有するか含有する受容体
に関する。アンギオテンシン受容体、または配列番号１０の配列を含有するサブ
ユニットは少なくとも長さ１７５のアミノ酸である。
に関する。アンギオテンシン受容体、または配列番号１０の配列を含有するサブ
ユニットは少なくとも長さ１７５のアミノ酸である。
【００１３】 本発明はさらに、新規なアンギオテンシン受容体（「受容体」）をコードする
配列を有する核酸に関する。たとえば、受容体は全部または部分を、配列番号９
の配列を有する核酸によってコードされる。受容体または受容体のサブユニット
をコードする核酸は、配列番号９の配列を含有すること可能で、さらに、コード
配列に属するヌクレオチドをその３′末端に有することができる。
配列を有する核酸に関する。たとえば、受容体は全部または部分を、配列番号９
の配列を有する核酸によってコードされる。受容体または受容体のサブユニット
をコードする核酸は、配列番号９の配列を含有すること可能で、さらに、コード
配列に属するヌクレオチドをその３′末端に有することができる。
【００１４】 核酸は、たとえば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡまたはＲＮＡであってよい。核酸は遺伝
子でもよく、その場合、配列番号９の配列は非コード配列（イントロン）により
中断されることも可能である。
子でもよく、その場合、配列番号９の配列は非コード配列（イントロン）により
中断されることも可能である。
【００１５】 核酸は適宜、誘導体化されることもできる。核酸の誘導体はたとえば、塩また
は天然の核酸に加えて修飾されたヌクレオチドを含有する核酸の誘導体もしくは
完全に修飾されたヌクレオチドから構成された核酸の誘導体でもよい。
は天然の核酸に加えて修飾されたヌクレオチドを含有する核酸の誘導体もしくは
完全に修飾されたヌクレオチドから構成された核酸の誘導体でもよい。
【００１６】 本発明はまた、アンギオテンシン受容体をコードし、配列番号９の配列を含有
する核酸を製造する方法に関する。たとえばこのような核酸はアンギオテンシン
受容体ＡＴ １およびＡＴ ２、ならびにアンギオテンシン１−７またはそれらの
誘導体が作用を有する組織（または細胞）において好ましくは調製されたｃＤＮ
Ａおよび／またはＡＴ １および／またはＡＴ ２が発現しない組織（または細胞
）から調製されたｃＤＮＡのヌクレオチド配列中の相同領域（保存領域）に相当
する配列のオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用するＰＣＲによって増幅
することができる。この方法の特定の実施態様においては、ＡＴ １およびＡＴ
２の配列の相同領域に由来する配列の縮退プライマーが使用される。この目的に
は、プライマーAng ３ＡおよびAng ３Ｂの使用が好ましい結果を与える。内皮細
胞から調製されたｃＤＮＡは、たとえば鋳型として使用できる。たとえば、ＨＵ
ＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）から調製されたｃＤＮＡが鋳型として使用でき
る。
する核酸を製造する方法に関する。たとえばこのような核酸はアンギオテンシン
受容体ＡＴ １およびＡＴ ２、ならびにアンギオテンシン１−７またはそれらの
誘導体が作用を有する組織（または細胞）において好ましくは調製されたｃＤＮ
Ａおよび／またはＡＴ １および／またはＡＴ ２が発現しない組織（または細胞
）から調製されたｃＤＮＡのヌクレオチド配列中の相同領域（保存領域）に相当
する配列のオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用するＰＣＲによって増幅
することができる。この方法の特定の実施態様においては、ＡＴ １およびＡＴ
２の配列の相同領域に由来する配列の縮退プライマーが使用される。この目的に
は、プライマーAng ３ＡおよびAng ３Ｂの使用が好ましい結果を与える。内皮細
胞から調製されたｃＤＮＡは、たとえば鋳型として使用できる。たとえば、ＨＵ
ＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）から調製されたｃＤＮＡが鋳型として使用でき
る。
【００１７】 本発明はまた、新規な受容体の製造方法に関する。たとえば、新規なアンギオ
テンシン受容体は、アンギオテンシン受容体をコードする配列であり、好ましく
は配列番号９の配列を含有する核酸を適当なベクター中にインテグレートし、こ
の組換えベクターを細胞に導入し、この細胞中でアンギオテンシン受容体を発現
させることにより製造できる。
テンシン受容体は、アンギオテンシン受容体をコードする配列であり、好ましく
は配列番号９の配列を含有する核酸を適当なベクター中にインテグレートし、こ
の組換えベクターを細胞に導入し、この細胞中でアンギオテンシン受容体を発現
させることにより製造できる。
【００１８】 本発明はさらに、新規なアンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列
番号９の配列を含有する核酸の、たとえば適当なプロモーターの制御下にある核
酸を有し、細胞中に導入され、この細胞内で発現する組換えアンギオテンシン受
容体の製造方法における使用に関する。
番号９の配列を含有する核酸の、たとえば適当なプロモーターの制御下にある核
酸を有し、細胞中に導入され、この細胞内で発現する組換えアンギオテンシン受
容体の製造方法における使用に関する。
【００１９】 本発明はさらに、新規なアンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列
番号９の配列を含有する核酸の、アンギオテンシン受容体を発現できる組換え細
胞の製造における使用に関する。本発明は配列番号１０の配列を有するアンギオ
テンシン受容体を発現する組換え細胞に関する。本発明はさらに、アンギオテン
シン受容体をコードし、好ましくは配列番号９の配列を含有する核酸の、心脈管
系、電解質バランスまたは液体バランスの不完全な調節に伴う疾患の処置および
予防用の薬物の製造のための使用に関する。本発明は配列番号９の配列を有する
核酸からなる薬物に関する。
番号９の配列を含有する核酸の、アンギオテンシン受容体を発現できる組換え細
胞の製造における使用に関する。本発明は配列番号１０の配列を有するアンギオ
テンシン受容体を発現する組換え細胞に関する。本発明はさらに、アンギオテン
シン受容体をコードし、好ましくは配列番号９の配列を含有する核酸の、心脈管
系、電解質バランスまたは液体バランスの不完全な調節に伴う疾患の処置および
予防用の薬物の製造のための使用に関する。本発明は配列番号９の配列を有する
核酸からなる薬物に関する。
【００２０】 本発明はさらに、アンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列番号９
の配列を含有する核酸の、相当するアンギオテンシン受容体遺伝子を含有しない
トランスジェニック動物の製造、または相当するアンギオテンシン受容体遺伝子
を過剰発現するトランスジェニック動物の製造における使用に関する。トランス
ジェニック動物はたとえば、アンギオテンシン受容体の特異性および生化学的機
能を特徴づけるために使用することができる。本発明はアンギオテンシン受容体
を発現する非ヒトトランスジェニック動物に関する。
の配列を含有する核酸の、相当するアンギオテンシン受容体遺伝子を含有しない
トランスジェニック動物の製造、または相当するアンギオテンシン受容体遺伝子
を過剰発現するトランスジェニック動物の製造における使用に関する。トランス
ジェニック動物はたとえば、アンギオテンシン受容体の特異性および生化学的機
能を特徴づけるために使用することができる。本発明はアンギオテンシン受容体
を発現する非ヒトトランスジェニック動物に関する。
【００２１】 本発明はさらに、アンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列番号９
の配列を含有する核酸の、アンギオテンシン受容体のアゴニストおよびアンタゴ
ニストとして使用できる物質の同定または特徴解析方法、および／またはコード
されたアンギオテンシン受容体の機能性発現を阻害もしくは活性化する物質を同
定する方法における使用に関する。本発明は、アンギオテンシン受容体のアゴニ
ストまたはアンタゴニストを同定および特徴解析する方法において、配列番号９
の配列を有する核酸を細胞中に導入して、アンギオテンシン受容体を細胞中で発
現させ、この細胞を検討すべき物質とインキュベートし、この物質のアンギオテ
ンシン受容体に対する作用を決定することからなる方法に関する。
の配列を含有する核酸の、アンギオテンシン受容体のアゴニストおよびアンタゴ
ニストとして使用できる物質の同定または特徴解析方法、および／またはコード
されたアンギオテンシン受容体の機能性発現を阻害もしくは活性化する物質を同
定する方法における使用に関する。本発明は、アンギオテンシン受容体のアゴニ
ストまたはアンタゴニストを同定および特徴解析する方法において、配列番号９
の配列を有する核酸を細胞中に導入して、アンギオテンシン受容体を細胞中で発
現させ、この細胞を検討すべき物質とインキュベートし、この物質のアンギオテ
ンシン受容体に対する作用を決定することからなる方法に関する。
【００２２】 本発明はまた、アンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列番号９の
配列を含有する核酸の、遺伝子療法または遺伝子療法に使用できる薬物の製造の
ための使用に関する。
配列を含有する核酸の、遺伝子療法または遺伝子療法に使用できる薬物の製造の
ための使用に関する。
【００２３】 さらに本発明は、アンギオテンシン受容体をコードし、好ましくは配列番号９
の配列を含有する核酸の、分子生物学におけるツールとして（たとえばプローブ
として）の使用に関する。
の配列を含有する核酸の、分子生物学におけるツールとして（たとえばプローブ
として）の使用に関する。
【００２４】 本発明はまた、新規なアンギオテンシン受容体の使用に関する。たとえば、ア
ンギオテンシン受容体は、その受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして
使用できる物質を同定および特徴解析する方法（たとえば、スクリーニングのた
めの結合アッセイおよび機能性アッセイ）に使用することができる。
ンギオテンシン受容体は、その受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして
使用できる物質を同定および特徴解析する方法（たとえば、スクリーニングのた
めの結合アッセイおよび機能性アッセイ）に使用することができる。
【００２５】 さらに、アンギオテンシン受容体またはその部分、たとえば配列番号１０のア
ミノ酸配列によって予め決定されるエピトープまたはその部分は既知の方法に従
って抗体の製造に使用することができる（Harlow & Lane, “Antibodies - A La
boratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory, ISBN-0-87969-314-2）。
この方法で調製され、新規なアンギオテンシン受容体に特異的に結合する抗体は
、たとえば診断方法においておよび／または受容体をさらに特性解析に付すため
に、新規な受容体の検出に使用することができる。
ミノ酸配列によって予め決定されるエピトープまたはその部分は既知の方法に従
って抗体の製造に使用することができる（Harlow & Lane, “Antibodies - A La
boratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory, ISBN-0-87969-314-2）。
この方法で調製され、新規なアンギオテンシン受容体に特異的に結合する抗体は
、たとえば診断方法においておよび／または受容体をさらに特性解析に付すため
に、新規な受容体の検出に使用することができる。
【００２６】 新しい受容体を発見するには、ＡＴ １／ＡＴ ２コード配列の保存領域に相当
するか、またはこれらの保存領域（Ang ３ＡおよびAng ３Ｂ）に向けられた配列
を有するオリゴヌクレオチドを合成するため、アンギオテンシンII受容体ＡＴ
１およびＡＴ ２をコードする既知の配列が使用される。これらのオリゴヌクレ
オチドは鋳型としてヒトＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）からのｃＤＮＡを
用いるＰＣＲ反応に採用された。この細胞系は血管を裏打ちする内皮細胞に由来
する。これらの細胞はＡＴ １またはＡＴ ２受容体を発現しない。
するか、またはこれらの保存領域（Ang ３ＡおよびAng ３Ｂ）に向けられた配列
を有するオリゴヌクレオチドを合成するため、アンギオテンシンII受容体ＡＴ
１およびＡＴ ２をコードする既知の配列が使用される。これらのオリゴヌクレ
オチドは鋳型としてヒトＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）からのｃＤＮＡを
用いるＰＣＲ反応に採用された。この細胞系は血管を裏打ちする内皮細胞に由来
する。これらの細胞はＡＴ １またはＡＴ ２受容体を発現しない。
【００２７】 オープンリーディングフレームおよびこれまでに記載されていないヌクレオチ
ド配列（配列番号３）を有するＤＮＡフラグメントが増幅され、同定された。こ
のヌクレオチド配列は、ＥＭＢＬまたは Genbank（登録商標）データベース中の
配列とは全く一致しなかった。“Blast" および “Assembly" プログラムモジュ
ール（ＧＧＣプログラムパッケージ）を使用したLifeseq（登録商標）データベ
ースにおける配列との比較では、配列番号３はLifeseq（登録商標）クローンＮo
. 1458429、3341232、3440195、1250818、2836520、1310286および1362205（機
能未知のＥＳＴ）と重複することが分かった。この実際上の（３）コンティグに
由来すると思われる理論上０.５kbpのＤＮＡフラグメントが実験的に確認された
（実施例２、プライマーペアAng４ＡおよびAng４Ｂを用いたＰＣＲ）。ＤＮＡフ
ラグメントの配列はそれに含まれるオープンリーディングフレームとともに、ベ
クター配列中への５′伸長（実施例３）によって説明された（配列番号９）。配
列番号９はまた５′-非翻訳領域またはその部分を含有する。
ド配列（配列番号３）を有するＤＮＡフラグメントが増幅され、同定された。こ
のヌクレオチド配列は、ＥＭＢＬまたは Genbank（登録商標）データベース中の
配列とは全く一致しなかった。“Blast" および “Assembly" プログラムモジュ
ール（ＧＧＣプログラムパッケージ）を使用したLifeseq（登録商標）データベ
ースにおける配列との比較では、配列番号３はLifeseq（登録商標）クローンＮo
. 1458429、3341232、3440195、1250818、2836520、1310286および1362205（機
能未知のＥＳＴ）と重複することが分かった。この実際上の（３）コンティグに
由来すると思われる理論上０.５kbpのＤＮＡフラグメントが実験的に確認された
（実施例２、プライマーペアAng４ＡおよびAng４Ｂを用いたＰＣＲ）。ＤＮＡフ
ラグメントの配列はそれに含まれるオープンリーディングフレームとともに、ベ
クター配列中への５′伸長（実施例３）によって説明された（配列番号９）。配
列番号９はまた５′-非翻訳領域またはその部分を含有する。
【００２８】 配列番号９のヌクレオチド配列の５′領域の解析により、推定開始メチオニン
トリプレット（ＡＴＧ）の上流に、プリンヌクレオチドが位置−３に存在し、シ
トシンヌクレオチドが位置−１および−４に存在することが示された。これらの
ヌクレオチドの位置−１、−３および−４における存在は、ｍＲＮＡの翻訳開始
のための開始点の真核細胞のコンセンサス配列に相当する。
トリプレット（ＡＴＧ）の上流に、プリンヌクレオチドが位置−３に存在し、シ
トシンヌクレオチドが位置−１および−４に存在することが示された。これらの
ヌクレオチドの位置−１、−３および−４における存在は、ｍＲＮＡの翻訳開始
のための開始点の真核細胞のコンセンサス配列に相当する。
【００２９】 配列番号９におけるオープンリーディングフレームは、少なくとも１７５のア
ミノ酸を含有するタンパク質（配列番号１０）をコードする。ＧＣＧプログラム
を用いて実施したこのアミノ酸配列の疎水性解析は、この配列がＮ末端における
長さ約７アミノ酸の疎水性ドメインを有することを示した。この疎水性ドメイン
はこの新規な受容体を膜に繋留する膜貫通ドメインを表すものと考えられる。こ
れに反し、この配列はＣ末端に多かれ少なかれ親水性のドメインを有する。
ミノ酸を含有するタンパク質（配列番号１０）をコードする。ＧＣＧプログラム
を用いて実施したこのアミノ酸配列の疎水性解析は、この配列がＮ末端における
長さ約７アミノ酸の疎水性ドメインを有することを示した。この疎水性ドメイン
はこの新規な受容体を膜に繋留する膜貫通ドメインを表すものと考えられる。こ
れに反し、この配列はＣ末端に多かれ少なかれ親水性のドメインを有する。
【００３０】
実施例１ ＡＴ １／２受容体遺伝子に基づき０.１９kbpのＤＮＡフラグメントを包含す
るオリゴヌクレオチドプライマーAng ３ＡおよびAng ３Ｂを最初のＰＣＲに使用
した。市販品を入手できるＨＵＶＥＣ ｃＤＮＡライブラリー（Stratagene cata
log No. 937223，Stratagene GmbH, Heidelberg）からのｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡ
として用いた。
るオリゴヌクレオチドプライマーAng ３ＡおよびAng ３Ｂを最初のＰＣＲに使用
した。市販品を入手できるＨＵＶＥＣ ｃＤＮＡライブラリー（Stratagene cata
log No. 937223，Stratagene GmbH, Heidelberg）からのｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡ
として用いた。
【００３１】 Ang ３Ａのヌクレオチド配列： 配列番号１：5′-TTG TKC TKK YCT TYW TCW TTT SCT GGM TTC CC-3′ Ang ３Ｂのヌクレオチド配列： 配列番号２：5′-TTY CCM ASA AAR CMA TAM ARA ARM GGA TT-3′ 配列中、 Ｍ＝（Ａ／Ｃ） Ｙ＝（Ｃ／Ｔ） Ｒ＝（Ａ／Ｇ） Ｓ＝（Ｇ／Ｃ） Ｋ＝（Ｇ／Ｔ） Ｗ＝（Ａ／Ｔ） である。
【００３２】 ＰＣＲ反応には、ＨＵＶＥＣライブラリーからのｃＤＮＡ １μgを組換え好熱
性細菌 Thermus aquaticus（Taq）ＤＮＡポリメラーゼ（Boehringer Mannheim,
Germany）および５０μlの反応アッセイあたりそれぞれ１０pmolのプライマー A
ng ３ＡおよびAng ３Ｂとともに、サーモサイクラー（Perkin Elmer 2400 therm
ocycler, Perkin Elmer Applied Biosystems, Weiterstadt）中でインキュベー
トした。ＰＣＲ反応は以下の温度プロファイルを用いて行った。すなわち、９５
℃で２０″、３８℃で１０″および７２℃で２０″（６０サイクル）とした。１
３０塩基対（bp）長のＤＮＡフラグメントが増幅された。
性細菌 Thermus aquaticus（Taq）ＤＮＡポリメラーゼ（Boehringer Mannheim,
Germany）および５０μlの反応アッセイあたりそれぞれ１０pmolのプライマー A
ng ３ＡおよびAng ３Ｂとともに、サーモサイクラー（Perkin Elmer 2400 therm
ocycler, Perkin Elmer Applied Biosystems, Weiterstadt）中でインキュベー
トした。ＰＣＲ反応は以下の温度プロファイルを用いて行った。すなわち、９５
℃で２０″、３８℃で１０″および７２℃で２０″（６０サイクル）とした。１
３０塩基対（bp）長のＤＮＡフラグメントが増幅された。
【００３３】 １３０bp ＤＮＡフラグメントをベクターｐＣＲ ２.１ ＴＯＰＯ（登録商標，
Invitrogen BV, NV Leek, Netherlands）にリゲートし、大腸菌Ｔｏｐ １０Ｆ′
にトランスフォームした。ｐＣＲ ２.１中に存在する１３０bp ＤＮＡフラグメ
ントの配列は毛細管電気泳動シーケンサー（ABI 310, Applied Biosystems, Wei
terstadt）を用いて測定した（配列番号３）。
Invitrogen BV, NV Leek, Netherlands）にリゲートし、大腸菌Ｔｏｐ １０Ｆ′
にトランスフォームした。ｐＣＲ ２.１中に存在する１３０bp ＤＮＡフラグメ
ントの配列は毛細管電気泳動シーケンサー（ABI 310, Applied Biosystems, Wei
terstadt）を用いて測定した（配列番号３）。
【００３４】 実施例２ 配列番号３の配列を、プログラムモジュールＦＡＳＴＡならびにＴＦＡＳＴＡ
［University of Wisconsin Genetics Computer Group（GCG）, USA, ソフトウ
エアパッケージ］を用いて公に利用できるデータベース［たとえばＥＭＢＬおよ
び GenBank（登録商標）］に含まれる配列と比較した。さらに、Incyte company
（Palo Alto, USA）Lifeseq（登録商標）データベースに包含される配列との相
当するホモロジー比較のためにこの配列を用いた。
［University of Wisconsin Genetics Computer Group（GCG）, USA, ソフトウ
エアパッケージ］を用いて公に利用できるデータベース［たとえばＥＭＢＬおよ
び GenBank（登録商標）］に含まれる配列と比較した。さらに、Incyte company
（Palo Alto, USA）Lifeseq（登録商標）データベースに包含される配列との相
当するホモロジー比較のためにこの配列を用いた。
【００３５】 配列番号３と重複する発現配列タグ（ＥＳＴ）の配列は Lifeseq（登録商標）
データベース［Lifeseq（登録商標）クローンＮos. 1458429、 3341232、3440195
、1250818、2836520、1310286および1362205］中に同定された。重複する発現配
列タグ（ＥＳＴ）を並べることによって本発明者らが組み立てた配列に基づいて
プライマーAng ４ＡおよびAng ４Ｂを合成した。
データベース［Lifeseq（登録商標）クローンＮos. 1458429、 3341232、3440195
、1250818、2836520、1310286および1362205］中に同定された。重複する発現配
列タグ（ＥＳＴ）を並べることによって本発明者らが組み立てた配列に基づいて
プライマーAng ４ＡおよびAng ４Ｂを合成した。
【００３６】 Ang ４Ａのヌクレオチド配列： 配列番号４：5′-TGG GGG TTG ATA CAG CAG AGA C-3′ Ang ４Ｂのヌクレオチド配列： 配列番号５：5′-GCA CTG CCC TCT CTT TAT CCA AA-3′
【００３７】 ＰＣＲ反応は各場合、５０μlの反応アッセイあたりＨＵＶＥＣライブラリー
からのｃＤＮＡ ０.１μgを鋳型とし、それぞれ１０pmolのプライマーAng ４Ａ
およびAng ４Ｂとともに、Advantage ｃＤＮＡポリメラーゼミックス（Clontech
, Heidelberg）を用いて実施した。ＰＣＲ反応は以下の温度プロファイルを用い
た。すなわち、９４℃で３０″および６０℃で２′３０″（６０サイクル）とし
た。長さ５００bpのＤＮＡフラグメントが得られた。これを実施例１の記載のよ
うにしてクローン化し、配列を決定した（配列番号６）。この配列はオープンリ
ーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。
からのｃＤＮＡ ０.１μgを鋳型とし、それぞれ１０pmolのプライマーAng ４Ａ
およびAng ４Ｂとともに、Advantage ｃＤＮＡポリメラーゼミックス（Clontech
, Heidelberg）を用いて実施した。ＰＣＲ反応は以下の温度プロファイルを用い
た。すなわち、９４℃で３０″および６０℃で２′３０″（６０サイクル）とし
た。長さ５００bpのＤＮＡフラグメントが得られた。これを実施例１の記載のよ
うにしてクローン化し、配列を決定した（配列番号６）。この配列はオープンリ
ーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。
【００３８】 実施例３ ５′領域における５００bp ＤＮＡフラグメントの配列を明らかにするために
、プライマーAng ５ＡおよびAng ５Ｂを合成した。 Ang ５Ａのヌクレオチド配列： 配列番号７：5′-TGG GGA TTG ATA GGC AG-3′ Ang ５Ｂのヌクレオチド配列： 配列番号８：5′-ATA ACT GTT GGA TTT CTC AA-3′
、プライマーAng ５ＡおよびAng ５Ｂを合成した。 Ang ５Ａのヌクレオチド配列： 配列番号７：5′-TGG GGA TTG ATA GGC AG-3′ Ang ５Ｂのヌクレオチド配列： 配列番号８：5′-ATA ACT GTT GGA TTT CTC AA-3′
【００３９】 各場合におけるAng ５ＡおよびAng ５Ｂのヌクレオチド配列は５００bp ＤＮ
Ａフラグメントの配列の部分に相当する。これらの２つのプライマーは、それぞ
れＭ １３逆行およびＭ １３順行（−２０）プライマーを用いる以後のＰＣＲに
使用する。Ｍ １３逆行およびＭ １３順行（−２０）プライマーは、ＨＵＶＥＣ
ｃＤＮＡライブラリーの調製に使用されたUni-ＺＡＰ（登録商標）バクテリオ
ファージベクターの配列に相当する。これらのＰＣＲ反応は各場合、鋳型として
ＨＵＶＥＣライブラリーからのｃＤＮＡ ０.１μgおよびそれぞれ１０pmolのプ
ライマーAng ５ＡおよびAng ５Ｂ、Ｍ １３逆行またはＭ １３順行（−２０）［
ＴＯＰＯ−ＴＡクローニングキット（Clontech）］ならびにTaqポリメラーゼ（B
oehringer Mannheim）およびさらにTaq Start（登録商標）抗体（Clontech）を
用いて行った。ＰＣＲ反応は、以下の温度プロファイルを用いて実施した。すな
わち、９６℃で３０″、５０℃で３０″および７２℃で４５″（７０サイクル）
とした。
Ａフラグメントの配列の部分に相当する。これらの２つのプライマーは、それぞ
れＭ １３逆行およびＭ １３順行（−２０）プライマーを用いる以後のＰＣＲに
使用する。Ｍ １３逆行およびＭ １３順行（−２０）プライマーは、ＨＵＶＥＣ
ｃＤＮＡライブラリーの調製に使用されたUni-ＺＡＰ（登録商標）バクテリオ
ファージベクターの配列に相当する。これらのＰＣＲ反応は各場合、鋳型として
ＨＵＶＥＣライブラリーからのｃＤＮＡ ０.１μgおよびそれぞれ１０pmolのプ
ライマーAng ５ＡおよびAng ５Ｂ、Ｍ １３逆行またはＭ １３順行（−２０）［
ＴＯＰＯ−ＴＡクローニングキット（Clontech）］ならびにTaqポリメラーゼ（B
oehringer Mannheim）およびさらにTaq Start（登録商標）抗体（Clontech）を
用いて行った。ＰＣＲ反応は、以下の温度プロファイルを用いて実施した。すな
わち、９６℃で３０″、５０℃で３０″および７２℃で４５″（７０サイクル）
とした。
【００４０】 これにより、得られた全長６６０bpを有するＤＮＡフラグメントが生じた。こ
のフラグメントを、実施例１の記載のようにクローン化して、配列を決定した。
このＤＮＡフラグメントは配列番号９の配列を有する。この配列番号９の配列は
５′コード領域全体を含有する。
のフラグメントを、実施例１の記載のようにクローン化して、配列を決定した。
このＤＮＡフラグメントは配列番号９の配列を有する。この配列番号９の配列は
５′コード領域全体を含有する。
【００４１】 コンピューター支援配列解析を行うためには既に述べたソフトウエアモジュー
ルのほかに、ＧＣＧモジュール、Assemble、Map、Translate、Plotstructureお
よびPileupも使用した。
ルのほかに、ＧＣＧモジュール、Assemble、Map、Translate、Plotstructureお
よびPileupも使用した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/02 33/50 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/50 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ギュンター・リース ドイツ連邦共和国デー−65795ハッテルス ハイム．イム・ヘールヒェン44 (72)発明者 ゲルトルート・ジーベンホルン ドイツ連邦共和国デー−63456ハーナウ． ルートヴィヒシュトラーセ127
Claims (16)
- 【請求項１】 配列番号１０のアミノ酸配列を含有する少なくとも１個のサ
ブユニットを有するアンギオテンシン受容体。 - 【請求項２】 配列番号１０のアミノ酸配列はさらにそのＣ−末端にアミノ
酸を有することができる請求項１記載のアンギオテンシン受容体。 - 【請求項３】 配列番号１０の配列を含有するサブユニットは膜貫通ドメイ
ンを有する請求項１および２のいずれかに記載のアンギオテンシン受容体。 - 【請求項４】 受容体はアンギオテンシン１−７またはアンギオテンシン１
−７の誘導体に結合する請求項１〜３のいずれかに記載のアンギオテンシン受容
体。 - 【請求項５】 受容体の少なくとも１個のサブユニットは、配列番号９の配
列を有する核酸によってコードされ、配列番号９の配列はその３′末端にコード
配列に属するヌクレオチドをさらに含有することができる請求項１〜４のいずれ
かに記載のアンギオテンシン受容体。 - 【請求項６】 配列番号９の配列を有する核酸の製造方法において、ＰＣＲ
反応でアンギオテンシン受容体ＡＴ １およびＡＴ ２のヌクレオチド配列におけ
る相同領域に相当する配列を有するオリゴヌクレオチドをプライマーとして用い
、ＡＴ １およびＡＴ ２受容体が発現されない細胞から調製されるｃＤＮＡを鋳
型として使用する方法。 - 【請求項７】 配列番号９の配列を含有する核酸が適当なベクターにインテ
グレートされ、この組換えベクターは細胞に導入し、この細胞中でアンギオテン
シン受容体が発現される請求項１〜５のいずれかに記載のアンギオテンシン受容
体の製造方法。 - 【請求項８】 適当なプロモーターの制御下に核酸を細胞中に導入し、この
細胞内で発現させることによる組換えアンギオテンシン受容体の製造方法におけ
るを配列番号９の配列を含有する核酸の使用。 - 【請求項９】 アンギオテンシン受容体が発現できる組換え細胞を製造する
ための配列番号９の配列を含有する核酸の使用。 - 【請求項１０】 心脈管系、電解質バランスおよび／または液体バランスの
不完全な調節に伴う疾患の治療および／または予防用の薬物を製造するための配
列番号９の配列を有する核酸の使用。 - 【請求項１１】 遺伝子療法に使用できる薬物の製造のための配列番号９の
配列を有する核酸の使用。 - 【請求項１２】 アンギオテンシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニス
トとして使用できる物質の同定および特徴解析のための方法における配列番号９
の配列を含有する核酸の使用。 - 【請求項１３】 アンギオテンシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニス
トの同定および特徴解析のための方法における請求項１〜５のいずれかに記載の
アンギオテンシン受容体の使用。 - 【請求項１４】 配列番号９の配列を有する核酸を細胞に導入し、この細胞
にアンギオテンシン受容体を発現させ、この細胞を検討すべき物質とインキュベ
ートし、アンギオテンシン受容体に対するこの物質の作用を決定するアンギオテ
ンシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの同定および特徴解析のための
方法。 - 【請求項１５】 配列番号９の配列を有する核酸からなる薬物。
- 【請求項１６】 配列番号９の配列を有する核酸をこの細胞に導入し、細胞
内で発現させることによって製造される組換え細胞。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825494.6 | 1998-06-08 | ||
| DE19825494A DE19825494A1 (de) | 1998-06-08 | 1998-06-08 | Neuer Angiotensin Rezeptor, Herstellung und Verwendung desselben |
| PCT/EP1999/003249 WO1999064585A2 (de) | 1998-06-08 | 1999-05-12 | Neuer angiotensin rezeptor, herstellung und verwendung desselben |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002517237A true JP2002517237A (ja) | 2002-06-18 |
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ID=7870244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000553575A Withdrawn JP2002517237A (ja) | 1998-06-08 | 1999-05-12 | 新規なアンギオテンシン受容体、その製造および使用 |
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| Country | Link |
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|---|---|---|---|---|
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