JP2004536779A - ｐ３８キナーゼのインドール型阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、又は、その薬学的組成物を使用してｐ３８−αキナーゼを阻害する方法に関し、ここで、Ａｒが０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの隣接する非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；Ｘが、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、該選択的な置換基がＸに縮合した環を構成し得；ｎが０〜３であり；各Ｒ^１が水素または非妨害性置換基であり；実線・点線で表示された結合は単結合または二重結合を示し；１つのＺ^２がＣＡまたはＣＲ^２Ａであり；その他のＺ^２がＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４またはＮであり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々が、独立して、水素または非妨害性置換基であり；Ｚ^３が、ＮＲ^５またはＯであり；ここでＲ^５が水素または非妨害性置換基であり；Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^６またはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり；ｉおよびｊの各々が、独立して、０または１であり；かつ、Ｒ^６が非妨害性置換基であり；かつ、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも５であり、該結合の各々の結合距離が、１．２〜２．０Åであり；および／または、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子の間の空間距離が４．５〜２４Åであり；Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が式（ＩＩ）ではないという条件であって、ここで、Ｌ^２およびＬ^１がリンカーであり；Ｚ^１がＣＲまたはＮであり、ここでＲが水素または非妨害性置換基であり；各Ｒ^１が独立して、非妨害性置換基であり；かつ、ｌおよびｋの各々が、０〜３であり；かつｍが０〜４である。

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、ｐ３８−αキナーゼの増強した活性に関連する様々な疾患の治療法に関する。より具体的には、これらの方法において有用なインドール型誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
多数の慢性および急性の状態は、炎症反応の撹乱と関連していることが確認されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の制御におけるこれらのサイトカインの作用は、ＭＡＰキナーゼファミリーの一員であり一般的にｐ３８として知られるか、もしくは、ＣＳＢＰおよびＲＫとして知られる細胞シグナル伝達経路上の酵素の活性化に少なくとも部分的に依存していると見られる。このキナーゼは、生理化学的負荷による刺激の後、二重リン酸化し、リポ多糖、もしくは、ＩＬ−１およびＴＮＦ等の炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインで処理することにより活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症薬である。
【０００３】
繊維増殖状態に関連する眼病としては、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出、緑内障後ドレナージ手術等が挙げられる。
【０００４】
国際公開公報第９８／０６７１５号、国際公開公報第９８／０７４２５号、および、国際公開公報第９６／４０１４３号は、いずれも参照として本明細書に組み入れられ、ｐ３８キナーゼ阻害剤と様々な病態との関係を説明する。これらの本願に記載のとおり、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性の炎症に関連する様々な疾患を治療するのに有用である。これらの出願は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、神経性外傷および虚血等のＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎、および発熱を列挙する。
【０００５】
上記で引用したＰＣＴ出願は、これらの病態を治療するために有用とされているｐ３８キナーゼ阻害剤である化合物を開示する。これらの化合物は、イミダゾールまたはインドールであり、３位もしくは４位がカルボキサミド結合を介して連結したピペラジン環で置換されている。ピペラジンとインドールの複合物である更なる化合物は、参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／２６２５２号に殺虫剤として記載されている。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換された特定のピペラジンおよびピペリジンは、２０００年３月９日に公開された国際公開公報第００／１２０７４号に記載されている。更に、この酵素を阻害するインドリル置換されたピペリジンおよびピペラジンは、１９９９年１２月２日に公開された国際公開公報第９９／６１４２６号に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジンのカルボレン誘導体は、２０００年３月２４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０７９３４に記載されている。
【０００７】
ｐ３８−αを特異的に阻害する本明細書に記載のインドール誘導体は、前述のいずれの特許にも記載されていない。
【０００８】
発明の概要
本発明は、増加したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療する際に有用な方法及び化合物に関する。以下に更に説明するとおり、これらの状態としては、炎症、増殖性疾患、および、心臓血管傷害等、並びに、アルツハイマー病が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にαイソ型を阻害するため、これらの作用により媒介される疾患を治療する際に有用である。本発明の化合物は、式
【化２７】

の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物であって、
ここで、Ａｒは０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの隣接する非妨害性置換基は、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ^１およびＬ^２はリンカーであり；
Ｘは、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、該選択的な置換基はＸに縮合した環を構成し得；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ^１は水素または非妨害性置換基であり；
【化２８】

は単結合または二重結合を示し；
１つのＺ^２はＣＡまたはＣＲ^２Ａであり；その他のＺ^２はＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４またはＮであり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、水素または非妨害性置換基であり；
Ｚ^３は、ＮＲ^５またはＯであり；ここでＲ^５は水素または非妨害性置換基であり；
Ａは−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ^６またはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々は２〜６Åのスペーサーであり；ｉおよびｊの各々は、独立して、０または１であり；かつ、Ｒ^６は非妨害性置換基であり；
かつ、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値は少なくとも５であり、該結合の各々の結合距離は、１．２〜２．０Åであり；および／または、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子の間の空間距離は４．５〜２４Åであり；
Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が
【化２９】

ではないという条件であって、
ここで、Ｌ^２およびＬ^１はリンカーであり；Ｚ^１はＣＲまたはＮであり、ここでＲは水素または非妨害性置換基であり；各Ｒ^１は独立して、非妨害性置換基であり；かつ、ｌおよびｋの各々は、０〜３であり；かつｍは０〜４である。
【００１０】
更に、本発明は、これらの化合物を使用して炎症または増殖状態を治療する方法に関する。また、本発明は、本発明の化合物を使用して、心不全およびアルツハイマー病に関連する症状を治療することに関する。
【００１１】
詳細な説明
式（１）で表される化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型の過度の活性に特徴付けられる状態の治療に有用である。「増加したｐ３８−α活性に特徴付けられる」状態とは、酵素が増加した量存在するか、もしくは、固有の活性が増加するように酵素が改変されているか、または、その両方を含む状態である。従って、「増加した活性」とは、原因に関係無く、これらのタンパク質の効果が望ましくない程高い、如何なる状態も意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼが増加した活性を示す状態において有用である。これらの状態は、線維症および臓器硬化症が炎症、酸化障害、低酸素症、温度変化もしくは細胞外浸透圧の変化、細胞ストレスを引起す状態、アポトーシスもしくは壊死により引き起こされる、もしくは、これらを伴う状態である。これらの状態としては、虚血性再灌流傷害、うっ血性心不全、進行性肺および気管支線維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性腎線維症、眼、膀胱および生殖器官の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染症もしくは自己免疫疾患、脊髄損傷、および、外傷もしくは外科的創傷等が挙げられる。当然これらの状態は、ｐ３８−αを阻害する化合物により改善される。本発明の化合物による治療方法を更に以下に説明する。
【００１３】
本発明において有用な化合物は、インドール型化合物の誘導体であり、好ましくはインドール核の５位に相当する位置に必須の置換基Ａを含み、インドールの２位もしくは３位に相当する位置に必須の置換基Ａを含む。一般的には、インドール型の核が好ましいが、本発明の範囲内でそれに代わるものも以下に説明する。
【００１４】
上記の説明において、分子の特定の位置は「非妨害性置換基」を有してもよいと記載されている。この用語が使用されているのは、これらの位置の置換基は一般的に分子全体の本質的な活性に関連が無いためである。これらの位置には多様な置換基を用いることができ、特定の任意の置換基が「非妨害性」であるかどうかは、当技術により容易に判断できる。
【００１５】
本明細書で用いられる「非妨害性置換基」とは、式（１）の化合物のｐ３８−α活性阻害能力を定性的に損なわれないようにする置換基のことである。従って、該置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化し得る。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８−α活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非妨害性」であると分類される。化合物のｐ３８−α活性を阻害する能力を判定する数々のアッセイ法が当技術分野において使用できる。この評価のための全血アッセイ法を以下に説明する。ｐ３８−αの遺伝子はクローニングされ、タンパク質は組換え技術により調製でき、その活性の評価が可能であり、選択的に選択した化合物のこの活性を妨害する能力の評価も可能である。分子の本質的な特徴はしっかりと定義されている。「非妨害性置換基」により占有されている位置は、当技術分野において一般的な有機部分により置換できる。このような置換の限界を検査することは、本発明には無関係なことである。化合物の本質的な特徴を本明細書に具体的に説明する。
【００１６】
更に、Ｌ^１およびＬ^２は、リンカーとして本明細書に記載されている。このようなリンカーの性質は、これらは分子の部分の間に与える距離程重要ではない。典型的なリンカーとしては、アルキレン、即ち、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ；アルケニレン、即ち、末端に二重結合を含む二重結合を有するアルキレン部分が挙げられる。その他の適切なリンカーとしては、置換されたアルキレンもしくはアルケニレン、カルボニル部分等が挙げられる。
【００１７】
本明細書で「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素のみを含む残基を意味する。該残基は、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、環状、分岐、飽和、もしくは、不飽和であり得る。しかしながら、ヒドロカルビル残基と記した場合は、置換残基を構成する炭素および水素の他にヘテロ原子を含んでもよい。従って、このようなへテロ原子が含まれていることが具体的に明記されている場合、ヒドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含んでもよく、もしくは、ヒドロカルビル残基の「主鎖」の中にヘテロ原子を含んでもよい。
【００１８】
本明細書で「無機残基」とは、炭素を含まない残基を意味する。例としては、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ_２、もしくはＮＨ_２等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、直鎖および分枝鎖、並びに、環状で一価の置換基が含まれる。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。典型的にはアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、１〜１０個のＣ（アルキル）もしくは２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。これらは、好ましくは、１〜６個のＣ（アルキル）もしくは２〜６個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、および、ヘテロアルキニルは同様に定義されるが、１〜２個のＯ、Ｓ、もしくは、Ｎへテロ原子、もしくは、それの組合せを主鎖残基の中に含んでもよい。
【００２０】
本明細書で「アシル」とは、カルボニル基を介して追加の残基に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、および、関連するヘテロ形態を意味するものを含む。
【００２１】
「芳香族」部分とは、フェニルもしくはナフチル等の単環もしくは縮合二環系部分を意味し；「複素芳香族」はまたＯ、Ｓ、および、Ｎから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環もしくは縮合二環系を意味する。ヘテロ原子を含むことにより５員環並びに６員環を含むことが可能となる。従って、典型的な芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、および、イミダゾリル等が挙げられる。環状系全体の電子分布において芳香族性の特徴を持つ如何なる単環もしくは縮合二環系もこの定義に含まれる。典型的には、環状系は５〜１２個の環構成原子を含む。
【００２２】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、置換されていてもよく、飽和していてもよく、典型的には１〜６個の炭素を含む炭素鎖を介して他の残基と結合した芳香族系、及び、複素芳香族系を意味する。これらの炭素鎖は、カルボニル基も含んでもよいため、アシル部分等の置換基を提供することが可能となる。
【００２３】
式１の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明は、光学的に純粋な形態、並びに、立体異性体もしくは鏡像異性体の混合物を含む。
【００２４】
該化合物のＡｒとα環の間の部分において、リンカーＬ^２とＬ^１、および、−Ｘ−部分は一緒になって、Ｌ^２に結合したＡｒの原子からＬ^１に結合したα環の原子までの間隔を提供し、その距離は、空間直線距離の長さとは対照的に、化合物の端から端までの共有結合の結合距離と数の最小値として定義される。より具体的には、Ｌ^２に結合したＡｒの原子からＬ^１に結合したα環の原子までを隔てる、化合物の端から端までの結合の数の最小値が少なくとも５であり、好ましくは６ないし１２であり、ここで、これらの結合の各々の長さは、１．２Åないし２．０Åである。空間直線距離に関しては、Ｌ^２に結合したＡｒの原子からＬ^１に結合したα環の原子までの測定距離が４．５Å〜２４Åであり、好ましくは６Å〜２０Åであり、より好ましくは７．５Å〜１０Åである。
【００２５】
典型的なＬ^１およびＬ^２の態様は、ＣＯおよびその等配電子体、または、選択的に置換された等配電子体、または、それより長鎖の形態であるが、これらに限定されない。特に、Ｌ^２は、非妨害性置換基で選択的に置換されたアルキレンもしくはアルケニレンであるか、または、Ｌ^１もしくはＬ^２は、Ｎ、ＳもしくはＯ等のヘテロ原子であり得るか、または、ヘテロ原子を含み得る。このような置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、および、ＮＯ_２からなる群より選択される部分を含み、ここで各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、もしくは、アリールまたはそのヘテロ形態であり、かつ、ここでＬ^２上の２つの置換基は連結されて、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／又は、Ｎのヘテロ原子を含み、３ないし８員を含む非芳香族飽和または不飽和環を形成できるか、または、２つの置換基を連結しカルボニル部分、又は、該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル又はケタールを形成できるが、これらに限定されない。Ｌ^１およびＬ^２の更なる例としては、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−および−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−が含まれる。
【００２６】
ＣＯおよびＣＨ_２の等配電子体としては、ＳＯ、ＳＯ_２、もしくは、ＣＨＯＨが含まれる。ＣＯおよびＣＨ_２が好ましい。
【００２７】
従って、Ｌ^２は０〜２個の置換基で置換される。適切な場合、Ｌ^２上の２つの任意の置換基を結合し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎ等のヘテロ原子を含み３〜８員を含む非芳香族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。Ｌ^２上の２つの任意の置換基は結合し、カルボニル部分を形成でき、その後それはオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールに変換できる。
【００２８】
Ａｒは、選択的に置換できるアリール、６〜５員の縮合ヘテロアリールを含むヘテロアリール、環状脂肪族、もしくは、環状複素脂肪族である。Ａｒは、好ましくは、選択的に置換されたフェニルである。
【００２９】
Ａｒの各置換基は、独立して、Ｏ、Ｓ、および、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）、もしくは、無機残基である。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、及び、ＮＯ_２、からなる群より選択されるものが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで隣接した位置にある２つの任意の置換基を連結することにより３〜８員を含む縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成できる。更に好ましい置換基としては、ハロ、アルキル（１〜４Ｃ）等であり、より好ましくはフルオロ、クロロ、および、メチルである。これらの置換基は、Ａｒのアリール環の全ての可能な位置、好ましくは１つないし２つの位置、最も好ましくは１つの位置を占有し得る。これらの置換基は列挙したものと類似の置換基で選択的に置換し得る。当然いくつかの置換基、例えばハロ等は、当業者に知られているとおり、更に置換されない。
【００３０】
Ａｒ上の２つの隣接した置換基を連結することにより、縮合した、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成できる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物中の−Ｘ−部分は、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、該選択的な置換基はＸに縮合した環を構成し得る。−Ｘ−部分は、架橋した環状部分を含む。Ｘ部分の役割を果たし得る環状部分の例としては、下記のものが含まれる：
【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【００３２】
化合物（Ｉ）中の−Ｘ−の具体的な例は、環状部分であって、Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１により示される化合物の部分は、
【化４８】

【化４９】

ここで、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり、ｎおよびｐの和は１ないし６であり；
【化５０】

【化５１】

ここで、ｎおよびｐは、独立して、１〜４であるものからなる群より選択され、
ここで、構造（Ｉ）ないし（ＩＶ）の各々において：
Ｌ^２またはＬ^１に結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素原子は、選択的に、ＮＲ^１で置換し得、ここでＲ^１は水素または非妨害性置換基であるか；または、ＣＨＲ^２またはＣＲ^２ _２で置換し得、ここでＲ^２は、水素以外の非妨害性置換基であり；かつ
Ｌ^２およびＬ^１に結合した、１つ、または、両方の環構成炭素原子は、独立して、ＣＲ^３またはＮで置換し得、ここでＲ^３は独立して、水素以外の非妨害性置換基である。
【００３３】
非妨害性置換基Ｒ^５（即ち、Ｚ^３がＮＲ^５の場合）としては、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、または、ヒドロキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲまたはハロであり、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。更に、Ｒ^５はＲ^１置換基（以下に定義する）と連結することにより、０〜３個のＯ、Ｎおよび／またはＳ等のヘテロ原子を含み、３〜８員を含む、選択的に置換された非芳香族飽和または不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。好ましい態様は、Ｚ^１がＣＨまたはＮであり、ｌおよびｋの両方が１である化合物を含む。
【００３４】
−Ｘ−に選択的に結合したＲ^２およびＲ^３置換基は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１−２０Ｃ）等の非妨害性置換基を示す。好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、＝Ｏ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル（好ましくは１−４Ｃ）、アリール、またはそのヘテロ形態である。適当な置換基の各々は、そのものが置換されていないか、または、１〜３個の置換基で置換されている。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、および、ＮＯ_２を含む群より独立して選択され、ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ形態であり、隣接する位置の２つのＲ^２および／またはＲ^３は連結されて、縮合し、選択的に置換された、３〜８員を含む芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得るか、または、Ｒ^２およびＲ^３は独立して＝Ｏ、または、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、または、ケタールである。Ｒ^２およびＲ^３の好ましい態様は、アルキル（１−４Ｃ）、特に２つのアルキル置換基、および、カルボニルからなる。最も好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、メチル基またはカルボニル基からなる。−Ｘ−部分はキラルであり得、したがって、分離されたエナンチオマーが好まれ得る。
【００３５】
Ｒ^１は非妨害性置換基を表す。そのような置換基としては、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜６Ｃ）、および、無機残基が含まれる。ｎは０〜３の整数であり、好ましくは０もしくは１である。好ましくは、Ｒ^１で表される置換基は、独立してハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、もしくは、ＮＲ_２であり、ここでＲはＨ、アルキル、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ^１置換基は、アルキル、アルコキシ、もしくは、ハロ、最も好ましくは、メトキシ、メチル、および、クロロより選択される。最も好ましくは、Ｌ^１以外においてｎは０であり、α環は無置換であるか、もしくは、ｎは１でありＲ^３はハロもしくはメトキシである。
【００３６】
βと表示された環において、Ｚ^３はＮＲ^５もしくはＯであり得、即ち、該化合物はインドールもしくはベンゾフランに関連する。Ｃ^３がＮＲ^５である場合、Ｒ^５の好ましい態様としては、Ｈであるか、もしくは選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、もしくはＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ_２、ＯＲ、アルキル−ＳＲ、アルキル−ＳＯＲ、アルキル−ＳＯ_２Ｒ、アルキル−ＯＣＯＲ、アルキル−ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＮ、アルキル−ＣＯＮＲ_２、もしくは、Ｒ_３Ｓｉが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリールもしくはそのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ^５は、水素もしくはアルキル（１〜４Ｃ）であり、好ましくは、メチルもしくはアシル（１〜４Ｃ）、もしくは、ＣＯＯＲであり、ここでＲはＨ、アルキル、アリールのアルケニル、もしくは、そのヘテロ形態である。Ｒ^５は好ましくは、置換されたアルキルでもあり、ここで好ましい置換基は、エーテル結合を形成するか、スルフィン酸もしくはスルホン酸部分を含む。その他の好ましい置換基としては、スルフヒドリル置換アルキル置換基が含まれる。更に他の好ましい置換基としてはＣＯＮＲ_２が含まれ、Ｒは前記と同様に定義される。
【００３７】
点線で示された箇所は、好ましくは、二重結合であるが、飽和β環を含む化合物も本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
必須の置換基ＣＡもしくはＣＲ^２Ａは、好ましくは３位に位置するが、この置換基の占有する位置に関係なく、その他の位置は、ＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４、もしくは、Ｎである。また、好ましくは、ＣＲ^３である。Ｒ^３の好ましい態様としては、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、及び、ＮＯ_２を含み、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、２つのＲ^３を結合することにより縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族環、３〜８員を含む飽和もしくは不飽和環を形成できる。Ｒ^３は、最も好ましくは、Ｈ、メチル等のアルキルであり、最も好ましくはβと表示された環は二重結合を含み、ＣＲ^３はＣＨもしくはＣ−アルキルである。その他の好ましいＲ^３の形態としては、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮを含み、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、もしくは、アリール、もしくはそのヘテロ形態である。
【００３９】
ＣＡが占有していない位置にＣＲ^３を含むことが好ましいが、この位置はＮもしくはＮＲ^４であってもよい。ＮＲ^４は他のものほど好ましくないが（その場合βと表示された環は飽和となる）、ＮＲ^４が存在する場合、Ｒ^４の好ましい態様は、Ｈを含むか、もしくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールを含み、もしくはＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、もしくは、Ｒ_３Ｓｉであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ形態である。
【００４０】
ＣＲ^２ＡもしくはＣＡは、好ましくは、３位を占有し、その位置のＺ^２は好ましくはＣＡである。しかしながら、β環が飽和でありＲ^２が存在すれば、Ｒ^２の好ましい態様はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル等を含む。Ｒ^２は、好ましくは、比較的小さな置換基であり、例えば、Ｈもしくは低級アルキル１〜４Ｃに相当する。
【００４１】
Ａは−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ＹはＣＯＲ^６もしくはその等配電子体であり、Ｒ^６は非妨害性置換基である。ＷおよびＸの各々はスペーサーであり、例えば、選択的に置換されたアルキル、アルケニル、もしくは、アルキニルであり得、ｉおよびｊの各々は０もしくは１である。ＷおよびＸは、好ましくは無置換である。ｊは好ましくは０であり、その結果２つのカルボニル基は互いに隣接する。また、ｉは好ましくは０であり、その結果近傍のＣＯは環に隣接する。しかしながら、近傍のＣＯが環から間隔をおいている化合物は、最初からグリオキサール置換されているβ環の選択的還元により容易に調製できる。本発明の最も好ましい態様において、α／β環系は３位にＣＡを含むインドールであり、ここでＡはＣＯＣＲ^２である。
【００４２】
Ｒ^６がＨ以外である場合にＲ^６で表される非妨害性置換基は、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）であるか、もしくは無機残基である。好ましい態様においてＲ^６は、Ｈ、もしくは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくは、ヘテロアリールアルキルであり、各々は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＣＯＲ、もしくはＲ_３Ｓｉで選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここでＲ^６はＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、もしくは、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員環を形成でき、ここで該環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換され、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、もしくは、Ｒ_３Ｓｉでそれぞれ選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲは、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得る。
【００４３】
Ｒ^６のその他の好ましい形態は、Ｈ、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ_２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ_２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ_２、−ＮＲＯＲおよびアルキルである。Ｒ^６は最も好ましくは、イソプロピル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、カルボン酸イソブチル、オキシカルボニルエチル、モルホリニル、アミノエチルジメチルアミン、カルボン酸イソブチルピペラジニル、オキシピペラジニル、カルボン酸エチルピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチル、ピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、もしくは、メチルピペリジニルである。
【００４４】
Ｙで表されるＣＯＲ^６の等配電子体は、下記のとおり定義される。
【００４５】
等配電子体は多様な親油性を有し、代謝安定性の向上に寄与し得る。従って、下記のとおり、Ｙは表１に記載の等配電子体により置換してもよい。
【化５２】

【表１】

【００４６】
従って、等配電子体としては、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、および、イミダゾールが含まれる。
【００４７】
式（１）の化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、臭酸、もしくはリン酸等の無機酸の塩、もしくは、酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸の塩を含む形態で供給し得る。式（１）の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、該化合物は薬学的に許容される陽イオンと共に塩として供給され得る。
【００４８】
本発明の化合物の合成
同時係属であり、共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号は、その全体が参照として本明細書に組み入れられ、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの本発明のグリオキサル酸化合物およびその誘導体への変換を示す下記の反応スキームを説明している。
【００４９】
【化５３】

本発明において、上記の式（１）中、ピペリジニル部分はＸと総称され、ここでＸは、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、該選択的な置換基はＸに縮合した環を構成し得る。
【００５０】
共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示されているとおり、３位のグリオキサル型置換基は、Ｗ_ｉＣＯＸ_ｊＹと総称できる。
【００５１】
インドール型部分は、
【化５４】

と総称し得る。
【００５２】
本発明の化合物の合成方法は、一般的には、当技術分野において公知である。下記の一般スキームは、それらの方法を説明する。
【００５３】
【化５５】
スキーム１

Ｉのような置換されたアミノ安息香酸エステルは、チオメチルアセチルアルデヒドジメチルアセタール及びＮ−クロロスクシンアミド等の試薬により塩化メチレン中、低温で処理し、その後、塩化メチレン、ジクロロエタン、もしくは、クロロホルム中トリエチルアミン等の塩基と還流下で処理することによりインドールＩＩを得ることができる（スキーム１）。エタノール、メタノール、もしくは、イロプロパノール等の適当な溶媒中のラネーニッケル等の試薬による処理から相当するインドールカルボン酸エステルが得られ、塩基性条件下で加水分解することにより所望の置換されたインドールカルボン酸が得られる。
【００５４】
【化５６】
スキーム２

または、置換アミノ安息香酸エステルＩは、適当なアルデヒドと、硫酸ナトリウム存在下、酢酸中で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の試薬を用いる還元的アルキル化の条件下において、ケタールＩＶに変換することができる（スキーム２）。次にアミンを塩化アルミニウム、塩化チタン、ＢＦ_３−エーテル等のルイス酸と塩化メチレンもしくはジクロロエタン中、還流下で処理し、適当な置換基を持った相当する置換インドールメチルエステルを得ることができる。
【００５５】
【化５７】
スキーム３

別の方法は、置換されたアミノ安息香酸エステルＩの、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中での、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムによる処理を含んでもよく、相当するヨードアニリンＶが得られる（スキーム３）。これは、適当なパラジウムおよび銅等の触媒、および、トリエチルアミン等の塩基の存在下においてトリメチルシリルアセチレンもしくはエチルエチニルエーテル等のアセチレンと結合させることにより、シリルと結合したＶＩ等の生成物を得ることができる。続くジメチルホルムアミド等の溶媒中、ヨウ化銅等の触媒の存在下における環化により適当に置換されたインドールＶＩＩが得られる。
【００５６】
【化５８】
スキーム４

ＶＩＩＩ（スキーム４）等の適当なピペリドンを、水素化ナトリウム等の塩基存在下、置換されたベンジルホスホン酸エステルで処理し、ＩＸ等の相当する置換された４−ベンジルピペリジンに還元できるアルケンを得ることによりピペリジン部分が得られることは、共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示されている。水素化は、典型的には、金属触媒存在下、メタノール、エタノール、および、酢酸エチル等の溶媒中で行われる。本発明において、ピペリドンＶＩＩＩは、公知の方法により、上記の反応スキームにおいて、前記式（１）で定義される、一般的にＸに相当する、適当な環状部分と置換することが可能であり、その結果、式ＩＸの４−ベンジルピペリドンの代わりに、一般構造
【化５９】

ここで、Ｘは前記に定義されるものである
を有する部分が得られる。
【００５７】
【化６０】
スキーム５

共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示されている別の方法は、Ｘ等の塩化イソニペコトイルに関連し得、これは、塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、適当に置換されたベンゼン（ＡｒＨ）をアシル化し、ケトンＸＩを生成するために使用できる（スキーム５）。一般的に既知の方法および経路を使用し、ＸＩのカルボニル部分を更に修飾することにより、目的の化合物ＸＩＩへ導くことができる。本発明において、上記の化合物Ｘの環状前駆体は、前記式（１）中「Ｘ」として定義される、一般的に単環式または多環式脂肪族部分に相当する環状部分で置換できる。
【００５８】
【化６１】
スキーム６

更に、共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０に記載されているとおり、置換されたピペラジンＸＩＩＩを、塩基またはその他の触媒試薬の存在下または非存在下において、多様な、かつ、適当なＡｒＬ^２Ｘと反応させることにより、置換されたピペラジンＸＶが得られる（スキーム６）と同様に、前記式（１）中の「Ｘ」部分を含む化合物は、公知の方法によりＡｒＬ^２Ｘと反応させることも可能であり、これにより化合物ＸＶの類似体を得ることができ、その環状部分は前記式（１）中のＸで置換されている。キラル中心を有する化合物ＸＶを、酒石酸等のキラル分離剤を使用することによりキラル成分に更に分離することにより、置換された化合物ＸＶのいずれのエナンチオマーも得ることができる。
【００５９】
【化６２】
スキーム７

化合物ＩＩＩを、水素化ナトリウム等の塩基存在下、多様な異なる溶媒中、多様な異なる置換基を含むハロゲン化物、酸塩化物、および、その他の求電子試薬（ＢＸ）で処理することにより（スキーム７）、ＸＶＩ型の化合物を得ることが可能である。次にこれらは、塩基水溶液等の適当な試薬での処理により、相当する酸ＸＶＩＩに変換できる。共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号に開示されているとおり、次に酸は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の多様な溶媒中、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ等のカップリング剤を使用し、置換されたアミンＩＸ、ＸＩＩまたはＸＶとカップリングし得、これにより化合物ＸＶＩＩＩが得られる。本発明により、化合物ＸＶＩＩＩのピペラジン／ピペリジン成分は、前記式（１）で定義された、環状脂肪族部分「Ｘ」で置換し得る。
【００６０】
【化６３】
スキーム８

化合物ＸＶＩＩＩ、または、その類似体であって、ここでピペラジン／ピペラジン環が前記式（１）中「Ｘ」で置換されているものを、まず、塩化メチレン中、無水条件下、塩化オキサリル等の酸塩化物で処理し、続いて、様々な求核試薬ＷＨで処理することにより、ＸＩＸ型化合物が得られる（スキーム８）。
【００６１】
ｐ３８αキナーゼ阻害のためのアッセイ法
以下に説明する各アッセイ手順において、ＴＮＦ−αの生産はｐ３８−αキナーゼの活性と関連する。
【００６２】
Ａ． ｐ３８キナーゼ阻害のためのヒト全血アッセイ法
静脈血は、健康な男性ボランティアからヘパリン処理された注射器に採血され、採取から２時間以内に使用される。被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、薬剤濃度を０から１ｍＭの範囲で１μＬずつ４重に、２４ウェルマイクロタイタープレート（ＮｕｎｃｌｏｎＤｅｌｔａ ＳＩ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｓｏ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に分配する。全血を１ｍｌ／ウェル加え、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、３７で混合物を１５分間振盪培養する（ＴｉｔｅｒＰｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、ＩＬ）。全血は原液で、もしくは、ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ３１８００ ＋ ＮａＨＣＯ_３、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ａｎｄ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で１：１０まで希釈して培養する。培養終了時に、各ウェルに１０μＬのＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、原液もしくは１：１０希釈の全血においてそれぞれ１μｇ／ｍｌもしくは０．１μｇ／ｍｌとなるように調製する。更に、培養を２時間継続する。マイクロタイタープレートを氷冷し、反応を終了させ、３０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離することにより血漿もしくは細胞を含まない上清を得る。血漿試料は、クオンティキンヒトＴＮＦ−α（ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＨｕｍａｎ ＴＮＦ−α）アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に添付の説明書に従ってＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αのレベルをアッセイするまで−８０℃で保存する。
【００６３】
ＩＣ_５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００６４】
Ｂ． ｐ３８キナーゼ阻害のための濃縮単核細胞アッセイ法
以下に手順を示す濃縮単核細胞アッセイ法は、凍結保存したヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）をすすいで、温かい細胞増殖培地の混合物に再懸濁することから始まる。次に、再懸濁した細胞を数え、２４ウェルマイクロタイタープレートに細胞を１ｘ１０^６／ウェルで播く。プレートをインキュベーターで１時間放置し、各ウェルにおいて細胞を沈殿させる。
【００６５】
細胞が沈殿した後、培地を吸引し、マイクロタイタープレートの各ウェルに１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）および被験化合物を含む新しい培地を加える。従って、各ウェルは、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ、および、被験化合物を含む。その後細胞を２時間培養し、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によりサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の量を測定する。このようなＴＮＦ−αの生産量を検出するためのＥＬＩＳＡとしては、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）より市販のものがある。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産量を対照ウェルのものと比較することにより、化合物がサイトカイン生産の阻害剤として作用するかを決定する。
【００６６】
ＨＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導サイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号ＣＣ−２７０２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＧＭ−３倍地（カタログ番号ＣＣ−３２１２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＰＳ原液１０μｇ／ｍｌ（カタログ番号Ｌ ２６３０血清型０１１１：Ｂ４ Ｓｉｇｍａ）
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
ＤＮａｓｅ Ｉ（１０ｍｇ／ｍｌ 原液）
【００６７】
細胞の調製
ＬＧＭ−３倍地を３７℃に昇温。
１０ｍｌの培地にＤＮａｓｅ Ｉ原液を５μＬ添加。
急激に細胞を解凍し、上記のものに懸濁。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
滅菌ＰＢＳ１０ｍｌにペレットを回収。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
１０ｍｌのＬＧＭ−３にペレットを再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌまで希釈。
細胞数の測定。
細胞数が１ｘＥ０６／ウェルとなるよう調整。
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェル播く。
プレートをインキュベーターに入れ１時間沈降。
【００６８】
インキュベーション培地の調製
１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含むＬＧＭ−３（例えば、培地５０ｍｌとＬＰＳ原液０．５ｍｌ）
２ｍｌずつ分注し、１０００ｘ希釈の阻害剤を添加。
【００６９】
インキュベーション
細胞が沈降した後、培地を吸引し、１ｍＬの適切なインキュベーション培地を重層する。プレートを２時間もしくは２４時間インキュベーターに戻す。インキュベーション後、上清をラベルしたチューブへ移し、その直後にＴＮＦ（もしくはその外の）ＥＬＩＳＡを行うか、後のアッセイのために凍結する。
【００７０】
ＩＣ_５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００７１】
投与および使用
本発明の化合物は、兆候の中でも炎症に関連する状態の治療に有用である。従って、式（１）の化合物、もしくは、その薬学的に許容される塩は、サイトカインの過剰生産、及び／もしくは、心筋細胞、心線維芽細胞およびマクロファージ等の細胞に対する不適切もしくは無制御のサイトカイン活性を特徴とする状態におけるヒトを含む哺乳類に対する予防的もしくは治療的処置のための医薬品の製造に使用される。
【００７２】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および、ＩＬ−８等のサイトカイン、多くの異なる病態および症候群において重要な炎症誘発成分となるサイトカインの生産を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は、多くの疾患を制御し、緩和する際に有利である。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（もしくはｐ３８）、ＣＳＢＰ、もしくは、ＳＡＰＫ−２等いろいろな名前で呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの一員を阻害することが、本明細書に示されている。このタンパク質の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１等のサイトカインもしくはリポ多糖による処理により引き起されるストレスに応答して起こる疾患の悪化に伴っていることが示されている。従って、ｐ３８活性の抑制から、医薬品が、アルツハイマー病、冠動脈疾患、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、冠動脈再建術等の後に起こる再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎、および、その他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコーシス、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血および再灌流傷害により特徴づけられる心不全および脳不全（発作）、移植手順および移植片拒絶等の外科的手順、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植、開放および非開放頭部損傷等のＣＮＳ傷害、結膜炎およびブドウ膜炎等の炎症性眼病、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、移植片対宿主病、骨粗鬆症等の骨吸収病、２型糖尿病、発熱、乾癬、カヘキシー、ＨＩＶ、ＣＭＶおよびヘルペスによるウイルス性疾患、および脳性マラリア等の疾患の治療に有益な効果をもたらす能力を有するか予測できる。
【００７３】
過去数年間で、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ、および、ｐ３８−δと呼ばれるＭＡＰキナーゼ群からなることが明らかとなった。ｐ３８−βが、ｐ３８−αに密接に関係した３７２アミノ酸からなるタンパク質であることを同定したことがジャング（Ｊｉａｎｇ，Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９６） ２７１：１７９２０−１７９２６に報告されている。著者等によると、ｐ３８−αの活性をｐ３８−βのものと比較した場合、両者は炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される一方、ｐ３８−βは優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）により活性化され優先的に転写因子２を活性化するため、これらの形態には別々の活性メカニズムが関連していると考えられる。
【００７４】
クメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： １９５０９−１９５１７においてｐ３８−βの第２番目のイソ型であり、ｐ３８−αに対して７３％の同一性を示す３６４個のアミノ酸からなるｐ３８−β２が報告された。これら全ての報告は、ｐ３８−βが炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される証拠を示す一方、２番目に報告されたｐ３８−βイソ型であるｐ３８−β２は、ｐ３８−αのより遍在的な組織発現と比較すると、ＣＮＳ、心臓および骨格筋で優先的に発現していると見られる。更に、活性転写因子−２（ＡＴＦ−２）はｐ３８−αよりもｐ３８−β２に対してより良い基質であることが見出された為、これらの形態に別々の作用メカニズムが関与している可能性が示唆される。ｐ３８−β１は、ヒトの組織から発見されておらず、ｐ３８−αの基質に対して感知できる程度のキナーゼ活性を示さない為、その生体における役割が、後の２つの報告により疑問視されている。
【００７５】
ｐ３８−γの同定は、リー（Ｌｉ， Ｚ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９６） ２２８： ３３４−３４０、ｐ３８−δの同定は、ワング（Ｗａｎｇ，Ｘ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： ２３６６８−２３６７４およびクメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ＲｅｓＣｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８により報告された。このデータから、これら２つのｐ３８イソ型（γおよびδ）は、その組織発現パターン、基質利用率、直接的および間接的刺激に対する応答、および、キナーゼ阻害剤に対する感受性から、ＭＡＰＫファミリーの特有のサブセットであることが示唆される。
【００７６】
ｐ３８−αと、ｐ３８−β１と見なされているものもしくはｐ３８−β２もしくはその両方の、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対する応答に関する様々な結果が、上記のジャング（Ｊｉａｎｇ）、クメール（Ｋｕｍａｒ）、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ）、並びに、アイヤーズ（Ｅｙｅｒｓ，Ｐ． Ａ．）ら、Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ （１９９５） ５： ３２１−３２８により報告されていた。ワング（Ｗａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８） ２７３：２１６１−２１６８による更なる論文は、この様な特異な効果の重要性を示唆するものである。ワング（Ｗａｎｇ）が指摘するように、多くの刺激、例えば、心筋梗塞、高血圧症、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および、拡張型心筋症により心臓への荷重が増加し、心筋細胞に大きな機械的負担を与えることとなる。これらは、適応性肥大応答に至ると言われており、制御しない場合、明らかに負の結果をもたらす。ワング（Ｗａｎｇ）は、虚血再灌流治療を施した心臓において肥大症およびプログラム細胞死と共にｐ３８ＭＡＰＫ活性が向上していることを明らかにした先行の研究を引用している。ワング（Ｗａｎｇ）は、引用文献において、ｐ３８−βの活性化が肥大症をもたらす一方、ｐ３８−αの活性化が筋細胞の細胞死をもたらすことを示している。従って、ｐ３８−β活性と比べてｐ３８−α活性を選択的に阻害することは、心不全に関連する状態の治療に有益である。これらの状態としては、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症、心肺バイパスに関連する状態、冠動脈バイパス、移植片および血管移植等が挙げられる。更に、その他の種類の筋細胞においてα−イソ型が有毒である程度までに、α−選択的阻害剤は、ＴＮＦに基づくカヘキシーに関連する状態、もしくは、癌、感染症、もしくは、自己免疫疾患等のその他の状態に有用である。
【００７７】
従って、本発明は、ｐ３８−αの活性化に関連する状態、特に、心臓肥大、虚血もしくはその他の酸化傷害等の環境ストレス、高浸透圧もしくはｐ３８−αキナーゼを活性化するその他の薬剤もしくは要素、もしくは、うっ血性心不全、心筋症および心筋炎等の心不全に関連する状態を治療する為にｐ３８−αイソ型の作用を選択的に阻害する化合物の使用を含む。
【００７８】
本発明において有用な化合物およびそれに関連した化合物投与方法、並びに、製剤化方法は、状態の性質、状態の重篤さ、治療される特定の被験者、および医師の判断により決定され、製剤化は投与方法により決定される。本発明の化合物は低分子であるため、これらは、適切な製剤用賦形剤と調合することにより錠剤、カプセル、シロップ等として提供され、好都合に経口投与される。経口投与に適切な製剤は、緩衝剤、矯臭剤等の微量成分も含み得る。典型的には、製剤に含まれる有効成分の量は製剤全体の５％〜９５％の範囲内であるが、担体によって大きく変化することが許容されている。適切な担体としては、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が挙げられる。
【００７９】
本発明において有用な化合物は坐薬もしくはその他の経粘膜媒体により投与してもよい。典型的に、このような製剤は、薬学的に許容される界面活性剤等の化合物による粘膜の通過を容易にする賦形剤を含む。
【００８０】
該化合物は、乾癬等の局所的状態の為に局所的に投与してもよく、もしくは、皮膚に浸透させるために製剤化されていてもよい。これらは、公知の方法により製剤化されてもよいローション、クリーム、および軟膏等を含む。
【００８１】
また、該化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射等の注射により投与し得る。このような用途における典型的な製剤は、ハンクス液もしくはリンゲル液等の等張性媒体中の液体製剤である。
【００８２】
その他の製剤としては、点鼻薬、リポゾーム製剤、および徐放製剤等が当技術分野において公知である。
【００８３】
如何なる適切な製剤も使用し得る。当技術分野において公知の製剤の概説は、最新版の 「レミントンの製薬科学（ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ に記載されている。この手引書の参照は、当技術分野において日常的である。
【００８４】
本発明の化合物の投与量は、各患者において異なる多数の要因により決定される。しかしながら、一般的に用いられる一日あたりの経口投与量は、総体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと考えられている。しかしながら、処方量は、治療する状態および医師の判断に応じて変化する。
【００８５】
式（１）の化合物は、単独の有効成分として、もしくは、この式で表される多数の態様の混合物として投与できることを明記すべきである。更に、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、単独の治療薬として、もしくは、その他の治療薬と一緒に使用できる。これらの化合物と有益に組合せることが可能な薬剤としては、天然もしくは合成副腎皮質ステロイド、特にプレドニゾンおよびその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的とする抗体もしくは可溶性受容体もしくは受容体融合タンパク質、および、細胞***、蛋白質合成、もしくは、ｍＲＮＡの転写もしくは翻訳の低分子阻害剤、もしくは、免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤等が挙げられる。
【００８６】
上記に示唆されているとおり、本発明の化合物は、ヒトにおいて使用し得るが、これらは被験動物を治療するために獣医学的にも使用できる。
【００８７】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。下記において調製される化合物は、ｐ３８の阻害剤である。
【００８８】
実施例１
６−クロロ−３−ジメチルアミノオキサリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イルメチル）−アミド
【化６４】

上記の化合物は、下記の反応スキームに従い調製した。
【化６５】

【００８９】
工程Ａ
２の合成
インドール酸１（７５ｍｇ、０．３５８ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７６ミリモル）およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．７１６ミリモル）を加えた。１５分間不定期に振とうさせた後、この溶液を（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（アミノメチル）ピロリジン（８２ｍｇ、０．４３０ミリモル）に加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮後、放射状クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）を行い、１１７ｍｇの白色固体を得た。
【００９０】
工程Ｂ
実施例１の化合物の合成
インドール２（１１７ｍｇ、０．３０６ミリモル）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、２．０Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液（０．３１ｍｌ）を注射器で滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に、１時間かけて室温まで昇温した。溶媒を真空下で留去した。溶媒を塩化メチレン（４ｍｌ）で置換し、０℃に冷却し、２．０Ｍジメチルアミンの塩化メチレン溶液（０．６２ｍｌ）を注射器で加えた。０．５時間後、溶液を室温まで昇温し、更に３０分間攪拌した。溶媒を留去し、黄色残渣を再度塩化メチレンに懸濁した。溶液を水と食塩水で洗浄し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、得られた黄色油状物を放射状クロマトグラフィー（３：９７メタノール：クロロホルム）で精製することにより白色固体４７ｍｇを得た。
【００９１】
実施例２
６−クロロ−３−ジメチルアミノオキサリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−イルメチル）−アミド
【化６６】

上記の化合物は、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（アミノメチル）ピロリジンの代わりに（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（アミノメチル）ピロリジンを使用して、実施例１で用いられている方法と同様のものを用いて調製した。
【００９２】
実施例３
２−｛６−クロロ−５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７−ジアザ− スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化６７】

【化６８】

プロリンメチルエステル（５．９３ｇ、３５．４ミリモル）の塩化メチレン溶液（７０ｍｌ）に攪拌しながら、トリエチルアミン（７．８８ｇ、７７．９ミリモル）を加えた。混合液を０℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリド（６．１８ｇ、３９．０ミリモル）を注射器でゆっくりと加えた。混合液を０℃で更に２時間攪拌し、更に２時間かけて室温まで昇温させた。溶液を分液漏斗に移し、１０％クエン酸水溶液、５％炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、粘性油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物５．９０ｇを無色の油状物として得た。
【００９３】
工程Ｂ
【化６９】

テトラエチレンジアミン（３．０９ｇ、２６．６ミリモル）をリチウムジイソプロピルアミド（２．６１ｇ、２４．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に−７８℃下で加えた。溶液を１５分間攪拌後、１−クロロアセトニトリル（２．５１ｇ、３３．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を滴下漏斗を用いて加えた。反応液を−７８℃で更に１時間攪拌し、０℃に昇温させ、更に３０分間攪拌した。次に、反応液を濃縮し、黒色油状物を得、これを塩化メチレンと水に分配し、固体は濾過することにより除去した。有機層を分離し、２．０Ｍ塩酸水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、黒色油状物を得た。残渣にフラッシュクロマトグラフィー（３０：７０酢酸エチル：ヘキサン）を行い、目的生成物３．３４ｇを無色粘性油状物として得た。
【００９４】
【化７０】

ニトリル（１．７０ｇ、５．８２ミリモル）の溶液とエタノール（５０ｍｌ）を混合した。２ｍｌの薬さじを使用して、水中のラネーニッケルを２杯加えた。反応液をＨ_２雰囲気下、４５ｐｓｉでパー（Ｐａｒｒ）社製シェーカーに５日間入れ、２日目と３日目に追加のラネーニッケルを加えた。５日後、ＬＣＭＳにより、ニトリルから１級アミンへの還元がほぼ完了したことが示された。溶液をセライトで濾過後、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。油状物をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、４８時間還流した。溶媒を留去後、得られた油状物に対し放射状クロマトグラフィーを行い、生成物６４０ｍｇを白色固体として得た。この物質は、更に精製することなく用いた。
【００９５】
【化７１】

水素化アルミニウムリチウム（２．３ｍｌ、２．２９ミリモル）のエーテル溶液をジアミドのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液を一晩加熱還流した。２．３ｍｌの水素化アルミニウムリチウム溶液を追加し、反応溶液を更に一晩還流した。この時点で、固体の水素化アルミニウムリチウム（１７４ｍｇ、２．５８ミリモル）を加え、反応液を更に４時間還流した。反応液を０℃に冷却し、水を０．３５ｍｌ加えた。泡立ちが治まってから１５％水酸化ナトリウム水溶液を０．３５ｍｌ加え、続いて水１．０５ｍｌおよびＮａ_２ＳＯ_４５ｇを加えた。混合物を１時間攪拌し、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより、粗生成物を含む黄色油状物を得、これは、更に精製することなく用いた。
【００９６】
【化７２】

２−｛６−クロロ−５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成は、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（アミノメチル）ピロリジンの代わりに１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナンを使用して、前記６−クロロ−３−ジメチルアミノオキサリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イルメチル）−アミドの合成と同様に達成された。
【００９７】
実施例４
２−｛６−クロロ−５−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ ， ６ａ−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３ ， ４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化７３】

【化７４】

ｐ−トルエンスルホンアミド（２７．５ｇ、１６６０ミリモル）と無水炭酸カリウム（４５ｇ）の無水アセトニトリル（２５０ｍｌ）懸濁液に、３−クロロ−２−（クロロメチル）−１−プロペン（２０ｇ、１６０ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を４時間還流後、濃縮した。残渣を熱い酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。混合した抽出液を濃縮後、未精製の固体を酢酸エチルで再結晶し、２１ｇの表題化合物１（６０％）を無色結晶として得た。
【００９８】
【化７５】

Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−３，７−ビス（メチレン）−１，５−ジアザシクロオクタン（６．６ｇ、９．９ミリモル）、水素化アルミニウムリチウム（５．７ｇ、１５０ミリモル）とテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）のスラリーを窒素雰囲気下で２日間攪拌した。２０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて反応混合物の反応を終了させ、外部から冷却しながら、３時間継続して攪拌した。沈殿物を濾別し、無水エーテルで洗浄した。混合した抽出液を濃縮し、未同定の副生成物を含む粗生成物１．１ｇを得た。この生成物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
【００９９】
【化７６】

未精製のジアミン（５７０ｍｇ）、４−フルオロベンジルクロライド（１４５ｍｇ、１ミリモル）とエタノールの混合液を３時間加熱還流した。反応混合物を炭酸ナトリウムと共に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。残渣は、５％メタノールの塩化メチレン溶液を溶出液として用いて（メタノールを徐々に１００％まで増加させた）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物７５ｍｇを白色固体として得た。
【０１００】
【化７７】

インドール（９５ｍｇ、０．４５ミリモル）とアミン３（７５ｍｇ、０．３ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液に、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌後、濃縮した。残渣を炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液は、乾燥後、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇ（３８％）の化合物６を、白色固体として得た。
【０１０１】
【化７８】

塩化オキサリル（０．１ｍｌ、０．２ミリモル）を、０℃のインドールの塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温し、５時間攪拌し、濃縮後、２時間乾燥させた。残渣を塩化メチレンに再度溶解し、ジメチルアミン（０．２ｍｌ、０．４ミリモル、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えて反応を終了させた。反応混合物を炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥後、濃縮した。１％メタノールの酢酸エチル溶液で展開した分取薄層クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的生成物２ｍｇを得、出発物質３５ｍｇを回収した。
【０１０２】
実施例５
６−クロロ−３−ジメチルアミノオキサリル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７９】

【化８０】

４−フルオロベンズアルデヒド（２．４８ｇ）のメタノール溶液にメチルアミン（４０％水溶液、２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した時点で水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ）を加えた。１時間攪拌後、水を加えて反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥後、濾過し、濃縮することにより（４−フルオロベンジル）−メチルアミン（２．３０ｇ）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１０３】
【化８１】

（４−フルオロベンジル）−メチルアミン（１３９ｍｇ）を塩化メチレン（２．２５ｍｌ）に溶解し、−７８℃下、１−ニトロ−１−シクロヘキサン（１２７ｍｇ）で処理し、ゆっくりと室温まで昇温させることにより、（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−（２−ニトロ−シクロヘキシル）−アミンを調製した。ＨＰＬＣにより反応が終了したことを確認した後、反応混合物を濃縮し、目的生成物を得、これを直ちに次の工程で使用した。
【０１０４】
【化８２】

未精製の（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−（２−ニトロ−シクロヘキシル）−アミン（１．０ミリモル）の（５：１）メタノール／水（３０ｍｌ）混合液にラネーニッケルを加えた。反応混合物を水素（１気圧）雰囲気下で１６時間攪拌した。スラリーをセライトで濾過し、揮発性物質を真空で除去し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ）を得た。
【０１０５】
【化８３】

６−クロロ−３−ジメチルアミノオキサリル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシル｝−アミドは、実施例１と同様に調製した。
【０１０６】
実施例６
２−｛５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボニル］−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化８４】

【化８５】

イソニペコチン酸（５．３７ｇ、４４．２ミリモル）をアルゴン雰囲気下、−１０℃で塩化メチレンに溶解した。トリエチルアミン（６．５３ｍｌ、４６．４ミリモル）をゆっくりと加え、次にトリフルオロ酢酸無水物（６．６２ｍｌ、４６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌後、水に注いだ。有機層を分離して、濃縮乾燥した。得られた粗生成物をエチルエーテルに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出後、蒸発させることにより、白色固体を得た（６．２７ｇ、２７．８５ミリモル、収率６３％）。
【０１０７】
【化８６】

無水酢酸（１０ｍｌ）をｍ−アニシジン（１０ｇ）と酢酸１０ｍｌの溶液に０℃で加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌後、氷５０ｇと水５０ｍｌに注いだ。淡いピンク色の固体を濾過し、風乾することにより、生成物１０．５ｇを得た。
【０１０８】
【化８７】

アミド１．６９ｇ（７．５２ミリモル）を０℃下、塩化チオニル１０ｍｌで処理後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が終了した時点で、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、酸塩化物１．８３ｇを得た。３−メトキシ−アセトアニリド１．３７ｇ（８．３ミリモル）の無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液を上記の酸塩化物に加え、次に、常温で塩化アルミニウム２．５１ｇ（１８．８ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。次に、これを冷却し、濃塩酸と氷の混合物に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出後、有機層を水と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製し、生成物０．４２ｇ（１．１３ミリモル）を得た。
【０１０９】
工程Ｄ
【化８８】

Ｎ−｛３−メトキシ−４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド（１．１２ミリモル）０．４１７ｇを無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム０．１２ｇ（０．５６ミリモル）およびヨウ素０．２８４ｇ（１．１２ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気保護下、反応混合物を油浴を用いて５０℃に昇温し、２４時間継続して加温した。ジメチルホルムアミドを真空下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、生成物０．３３ｇを得た。
【０１１０】
【化８９】

乾燥し、窒素充填した２５ｍｌ丸底フラスコにＮ−｛２−ヨード−５−メトキシ−４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド０．５ｇ（１ミリモル）、無水塩化メチレン５ｍｌ、および、無水トリエチルアミン５ｍｌを加える。０℃で、トリメチルシリルアセチレン０．１１ｍｌ（１．１ミリモル）を滴下して加える。滴下が終了した時点で反応混合物を室温まで昇温し、２時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトで濾過する。混合した濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で分離し、生成物０．４２ｇを得る。
【０１１１】
工程Ｆ
【化９０】

Ｎ−｛５−メトキシ−４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）ピペリジン−４−カルボニル］−２−トリメチルシラニル−エチニル−フェニル｝−アセトアミド０．４２ｇ（０．９ミリモル）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解する。窒素雰囲気保護下、テトラブチルアンモニウムフルオリド１．８ｍｌ（１．８ミリモル、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えた。混合物を１時間加熱還流する。テトラヒドロフランを留去後、残渣を真空下で乾燥し、酢酸エチルに再溶解後、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で分離し、生成物０．２２ｇを得る。
【０１１２】
【化９１】

窒素雰囲気保護下、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン１７７ｍｇ（０．５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。この溶液に水素化ナトリウム２２ｍｇ（０．５５ミリモル、６０％鉱油分散液）を０℃で加える。０℃で約１０分間攪拌後、反応混合物を室温まで昇温し、引き続き０．５時間攪拌する。反応混合物を再度０℃に冷却後、ヨウ化メチル０．０３４ｍｌ（０．５５ミリモル）を加える。反応を０℃で０．５時間攪拌後、室温まで昇温し、室温で引き続き１時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣を塩化メチレンに溶解後、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で分離し、生成物１７７ｍｇを得る。
【０１１３】
【化９２】

アルゴン雰囲気保護下、乾燥させた１５ｍｌ丸底フラスコに入った２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン１７７ｍｇ（０．４８ミリモル）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に塩化オキサリル０．３６ｍｌ（０．７２ミリモル、２Ｍの塩化メチレン溶液）を０℃で加える。反応混合物を０℃で１０分攪拌後、室温まで昇温し、室温で１時間攪拌する。過剰の塩化オキサリルを真空下で留去後、これを真空で０．５時間乾燥する。０℃下、残渣を無水塩化メチレン２ｍｌに溶解後、ジメチルアミン０．４８ｍｌ（０．９６ミリモル、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加える。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌後、室温まで昇温し、引き続き１時間攪拌する。反応が終了した時点で溶媒と共に未反応のジメチルアミン残渣を除去する。残渣を塩化メチレンに再度溶解し、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノールのクロロホルム溶液）で分離し、生成物２０４ｍｇを得る。
【０１１４】
【化９３】

２−｛６−メトキシ−１−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド２０４ｍｇ（０．４４ミリモル）とメタノール４ｍｌの溶液に水酸化カリウム１２３ｍｇ（２．２ミリモル）と水４ｍｌの溶液を加える。反応混合物を１時間加熱還流後、室温まで冷却する。メタノールを真空下で留去し、溶液を希釈するために水６ｍｌを加える。水溶液を塩化メチレンで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、生成物１４５ｍｇを得る。
【０１１５】
【化９４】

２−［６−メトキシ−１−メチル−５−（ピペリジン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（０．３９ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶解し、続いて、４−フルオロベンジルブロミド０．０５ｍｌ（０．４ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノールの塩化メチレン溶液）で分離し、生成物１３３ｍｇを得る。
【０１１６】
追加の実施例
【化９５】

２の合成：
４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（１）（１８．５ｇ）を塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解し、メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３．６ｇ）を加えた。混合物を−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）に冷却した。浴槽の温度を−４５℃に保ちながらＮ−クロロスクシンイミド（１６．０ｇ）の塩化メチレン３５０ｍｌ溶液を１時間３０分かけて滴下した。反応混合物を更に１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１６ｍｌ、１００ミリモル）の塩化メチレン３０ｍｌ溶液を５分かけて滴下し、反応液を室温まで昇温し、次に１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を四塩化炭素５００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン塩酸は濾過することにより除去し、濾液を２時間加熱還流した。溶媒は回転式蒸留装置を用いて留去した。
【０１１７】
残渣をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、１０％塩酸２５０ｍｌを加えた。混合物は、出発物質が完全に消失するまで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、酸性水溶液を酢酸エチル（３ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出液を１０％塩酸と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物混合物は、酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６．４ｇの目的生成物２を得た。
【０１１８】
３の合成：
６−クロロ−３−チオメチル−５−インドールカルボン酸メチル（５．２ｇ）をエタノール：テトラヒドロフラン（９：３）１５０ｍｌに溶解し、ラネーニッケルで処理した。反応を質量分析により３０分間隔で観察し、反応が完結するまで、続けてラネーニッケルを加えた。反応が完結した後、注意しながら反応液をセライトで濾過し、セライトをメタノールで数回洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、３（３．２ｇ）を得た。
【０１１９】
４の合成：
メチルエステル１．５ｇを３０ｍｌのメタノール／水５０：５０に溶解した。反応混合物は、４モル当量の水酸化ナトリウムと共に５０℃で２時間加温した。反応混合物を氷冷し、５Ｍの塩酸でｐＨ３に調整し酸性にした。メタノールを回転式蒸留装置を用いて留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的の酸４（１．４８ｇ）を得た。
【０１２０】
【化９６】

１５の合成：
アニリン１（９．２５ｇ、０．０５モル）とピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール１４（１１．８ｇ、０．１モル）と氷酢酸２００ｍｌの混合溶液に無水硫酸ナトリウム（７１．０ｇ、０．５モル）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。次に粉末の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１．８ｇ、０．１５モル）を５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を更に２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて残渣を塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させ、油状物を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物１５（１４ｇ）を得た。
【０１２１】
１６および１７の合成：
０℃に冷却した新しい塩化アルミニウム（１８．５ｇ）の無水クロロホルム２００ｍｌ懸濁液にケタール１５（１３．３ｇ）のクロロホルム１００ｍｌ溶液をゆっくりと加え、この混合物を室温まで昇温させ一晩攪拌した。氷水を注意しながら加え、塩化アルミニウムを失活させ、有機層を分離後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより異性体を分離した。６−クロロインドール１７（２．０ｇ）が最初に溶出し、続いて４−クロロ異性体１６（３．８ｇ）が溶出した。
【０１２２】
１８の合成：
１．３ｇのインドール１７のメタノール１５ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム０．９ｇの水溶液２０ｍｌを加えた。反応混合物を５０℃で４時間加温した結果透明な溶液が得られた。これを放冷し、メタノールを留去後、残渣を水で希釈し、１０％の塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮しインドール酸１８（１．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１２３】
２−メチル−６−メトキシインドール−５−カルボン酸も、上記の合成方法を用いて合成された。
【０１２４】
【化９７】

２１の合成：
４−アミノ−６−メトキシ５−安息香酸メチル（１９）（６．０ｇ、０．０３３モル）、ジメチルアセタール２０（７．０ｇ、０．０６６モル）と氷酢酸１５０ｍｌの混合溶液に無水硫酸ナトリウム（４７．０ｇ、０．３３モル）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に粉末の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０．１ｇ、０．０９９モル）を５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を更に２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣に十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し油状物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製し、目的の生成物２１（５．２ｇ）を油状物として得た。
【０１２５】
２２の合成：
２１（３．６ｇ）、ヨードメタン（５．７ｇ）と無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン液、２０ｍｌ）を常温で加えた。反応混合物を常温で０．５時間攪拌し、酢酸エチル２５０ｍｌに注ぎ込み、水（４ｘ１００ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、３．２６ｇの２２を得た。生成物は精製することなく次の工程で用いた。
【０１２６】
２３の合成：
無水塩化アルミニウム（０．７１ｇ）の無水１，２−ジクロロエタン懸濁液に２２（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液を滴下し、攪拌した。反応液を８０℃で０．５時間加温した。加温終了時にメタノールを加えて反応混合物の反応を終了させ、溶媒を留去し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および、食塩水で洗浄後、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．２２ｇの２３を得た。

Claims (68)

1. 式
   

   

   の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物であって、
   ここで、Ａｒが０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの隣接する非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
   Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
   Ｘが、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、選択的な置換基がＸに縮合した環を構成し得；
   ｎが０〜３であり；
   各Ｒ^１が水素または非妨害性置換基であり；
   

   

   が単結合または二重結合を示し；
   １つのＺ^２がＣＡまたはＣＲ^２Ａであり；その他のＺ^２がＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４またはＮであり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々が、独立して、水素または非妨害性置換基であり；
   Ｚ^３が、ＮＲ^５またはＯであり；ここでＲ^５が水素または非妨害性置換基であり；
   Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^６またはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり；ｉおよびｊの各々が、独立して、０または１であり；かつ、Ｒ^６が非妨害性置換基であり；
   かつ、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも５であり、結合の各々の結合距離が、１．２〜２．０Åであり；および／または、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子の間の空間距離が４．５〜２４Åであり；
   Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が
   

   

   ではないという条件であって、
   ここで、Ｌ^２およびＬ^１がリンカーであり；Ｚ^１がＣＲまたはＮであり、ここでＲが水素または非妨害性置換基であり；各Ｒ^１が独立して、非妨害性置換基であり；かつ、ｌおよびｋの各々が、０〜３であり；かつｍが０〜４である、化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、ＡがＣＯＸ_ｊＣＯＲ^６であり、かつ、
   ここでＲ^６がＨであるか、または、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、その各々が、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＣＯＲ、もしくは、Ｒ_３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であるか、または、
   ここでＲ^６が、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、または、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで各Ｒが、独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であり、更に、ここで同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員を含む炭素環またはヘテロ環を形成し得、かつ、ここで環が更にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで置換し得、その各々が、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、または、Ｒ_３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得；かつ
   Ｘが、存在する場合、ＣＲ_２であり、ここでＲが、独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得る、化合物。
3. ＹがＣＯＲ^６の等配電子体である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｙがテトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、または、イミダゾールである、請求項３に記載の化合物。
5. ｉおよびｊの各々が０である、請求項１に記載の化合物。
6. ｊが０である、請求項２に記載の化合物。
7. Ｚ^３がＮＲ^５である、請求項１に記載の化合物。
8. 請求項７に記載の化合物であって、Ｒ^５がＨであるか、または、選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、または、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ_２、ＯＲ、アルキル−ＳＲ、アルキル−ＳＯＲ、アルキル−ＳＯ_２Ｒ、アルキル−ＯＣＯＲ、アルキル−ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＮ、アルキル−ＣＯＮＲ_２、または、Ｒ_３Ｓｉであり、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ形態である、化合物。
9. Ｒ^５がＨまたは選択的に置換されたアルキルまたはアシルである、請求項８に記載の化合物。
10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が、下記に示す
    

    

    

    ここで、ｎおよびｐが独立して０〜４であり、かつ、ｎおよびｐの和が１ないし６であり；
    

    

    

    ここでｎおよびｐが独立して１〜４であるものからなる群より選択され、ここで、構造（Ｉ）ないし（ＩＶ）の各々において、
    Ｌ^２またはＬ^１に結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素原子が、選択的にＮＲ^１と置換し得、ここで、Ｒ^１が水素または非妨害性置換基であるか；または、ＣＨＲ^２またはＣＲ^２ _２と置換し得、ここでＲ^２が水素以外の非妨害性置換基であり；かつ、
    Ｌ^２およびＬ^１に結合している１つまたはそれ以上の環構成炭素原子が、独立して、ＣＲ^３またはＮと置換し得、ここでＲ^３が、独立して水素以外の非妨害性置換基である、化合物。
11. 請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ^２とＲ^３が独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択され、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、Ｒ^２および／またはＲ^３上の隣接した位置の２つの置換基を連結することにより、縮合し、選択的に置換された、３〜８員を含む芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環か、または、Ｒ^２および／またはＲ^３が＝Ｏ、または、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステルまたはケタールを形成できる、化合物。
12. Ｒ^２およびＲ^３が独立して、ハロ、ＯＲおよびアルキルより選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１部分が構造（Ｉ）である、請求項１０に記載の化合物。
14. Ｌ^１に結合した環構成炭素がＮに置換されているか、または、Ｌ^２に結合した環構成炭素がＮに置換されているか、または、両方の環構成炭素がＮに置換されている、請求項１１に記載の化合物。
15. Ｌ^２に結合した環構成炭素が窒素に置換され、Ｌ^１に結合した環構成原子が炭素である、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｌ^２がメチレンであり；かつ−Ｌ^１−が−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−であることにより−Ｘ−Ｌ^１−で示される化合物の部分が−Ｘ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−からなる、請求項１４に記載の化合物。
17. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が
    

    

    および
    

    

    から選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. 化合物が、
    

    

    である、請求項１７に記載の化合物。
19. 化合物が、
    

    

    である、請求項１７に記載の化合物。
20. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が構造（ＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
21. 構造（ＩＩ）中のｎおよびｐの両方が１である、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｌ^１に結合した環構成炭素がＮに置換されているか、または、Ｌ^２に結合した環構成炭素がＮに置換されているか、または、両方の環構成炭素がＮに置換されている、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｌ^１とＬ^２に結合している両方の環構成炭素がＮに置換されている、請求項２２に記載の化合物。
24. １つまたはそれ以上の環構成炭素原子がメチル置換されている、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が
    

    

    である、請求項２４に記載の化合物。
26. 化合物が、
    

    

    である、請求項２５に記載の化合物。
27. ｎおよびｐの両方が２である、請求項２０に記載の化合物。
28. ｎおよびｐの１つが１であり、かつ他方が２である、請求項２０に記載の化合物。
29. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が構造（ＩＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
30. Ｌ^２に結合した環構成炭素が窒素に置換され、かつ、Ｌ^１に結合した環構成原子が炭素である、請求項２８に記載の化合物。
31. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が
    

    

    である、請求項３０に記載の化合物。
32. 化合物が
    

    

    である、請求項３１に記載の化合物。
33. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が
    

    

    であり、ここでＲが、Ｈまたは非妨害性置換基である、請求項２９に記載の化合物。
34. 化合物が
    

    

    である、請求項３３に記載の化合物。
35. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が構造（ＩＶ）である、請求項１０に記載の化合物。
36. Ｌ^２に結合したＸの環構成炭素原子が窒素に置換されているか、または、Ｌ^１に結合した環構成炭素原子が窒素に置換されているか、または、両方の環構成炭素原子が窒素に置換されている、請求項３５に記載の化合物。
37. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１内のｎおよびｐの両方が２である、請求項３６に記載の化合物。
38. Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１が
    

    

    である、請求項３７に記載の化合物。
39. 化合物が、
    

    

    である、請求項３８に記載の化合物。
40. Ｌ^１およびＬ^２が独立して、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_３およびＣＨ_２から選択される、請求項１に記載の化合物。
41. Ｌ^１および／またはＬ^２がＣＯである、請求項４０に記載の化合物。
42. Ｌ^１および／またはＬ^２がＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯである、請求項４１に記載の化合物。
43. Ｌ^１および／またはＬ^２がＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_３である、請求項４１に記載の化合物。
44. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ^２がアルキレン（１−４Ｃ）、アルケニレン（１−４Ｃ）、ヘテロアルキレン（１−４Ｃ）またはヘテロアルケニレンであって、ここで、前記のものが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択される部分により選択的に置換され、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、Ｌ^２上の２つの置換基が、連結されて、０〜３個のＯ、Ｓおよび／またはＮのヘテロ原子を含み、３〜８員を含む非芳香族飽和または不飽和環を形成し得るか、または、前記の２つの置換基が、連結して、カルボニル部分またはカルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、または、ケタールを形成し得る、化合物。
45. Ｌ^２および／またはＬ^１が置換されていないアルキレンである、請求項４４に記載の化合物。
46. Ｌ^２および／またはＬ^１が置換されていないメチレン、アルキル置換されたメチレン、または、−ＣＨ＝である、請求項４４に記載の化合物。
47. 請求項１に記載の化合物であって、、Ａｒがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択される０〜５個の置換基で選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、ここで隣接する位置の２つの選択的な置換基が連結されて、縮合し、選択的に置換された、３〜８員を含む、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
48. Ａｒが選択的に置換されたフェニルである、請求項４７に記載の化合物。
49. 選択的な置換がハロ、ＯＲまたはアルキルによるものである、請求項４８に記載の化合物。
50. フェニルが置換されていないか、または、１つの置換基を有する、請求項４９に記載の化合物。
51. 各Ｒ^１がハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、またはＮＲ_２であって、ＲがＨ、アルキル、アリール、またはそのヘテロ形態である、請求項１に記載の化合物。
52. Ｒ^１がハロまたはアルコキシである、請求項５１に記載の化合物。
53. ｎが０、１または２である、請求項５２に記載の化合物。
54. Ｌ^１がα環の４位、５位または６位に結合している、請求項１に記載の化合物。
55. ３位のＺ^２がＣＡまたはＣＨＡである、請求項１に記載の化合物。
56. ２位のＺ^２がＣＲ^３またはＣＲ^３ _２である、請求項５５に記載の化合物。
57. 請求項５６に記載の化合物であって、Ｒ^３が、水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２であり、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、２つのＲ^１が連結されて、縮合し、選択的に置換された、３〜８員を含む、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
58. 請求項５７に記載の化合物であって、各Ｒ^３が、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮであり、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキルまたはアリール、または、そのヘテロ形態である、化合物。
59. ２位のＺ^２がＮまたはＮＲ^４である、請求項５５に記載の化合物。
60. 請求項５９に記載の化合物であって、Ｒ^４が、Ｈであるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、または、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、または、Ｒ_３Ｓｉであり、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ形態である、化合物。
61. 

    が二重結合を示す、請求項１に記載の化合物。
62. Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子との間の距離が７．５〜１１Åである、請求項１に記載の化合物。
63. 増強したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療するための薬学的組成物であって、式
    

    

    の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物の治療上有効な量を含む組成物であって、ここで、
    Ａｒが０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの隣接する非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
    Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
    Ｘが、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、選択的な置換基がＸに縮合した環を構成し得；
    ｎが０〜３であり；
    各Ｒ^１が水素または非妨害性置換基であり；
    

    

    が単結合または二重結合を示し；
    １つのＺ^２がＣＡまたはＣＲ^２Ａであり；その他のＺ^２がＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４またはＮであり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々が、独立して、水素または非妨害性置換基であり；
    Ｚ^３が、ＮＲ^５またはＯであり；ここでＲ^５が水素または非妨害性置換基であり；
    Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^６またはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり；ｉおよびｊの各々が、独立して、０または１であり；かつ、Ｒ^６が非妨害性置換基であり；
    かつ、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも５であり、結合の各々の結合距離が、１．２〜２．０Åであり；および／または、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子の間の空間距離が４．５〜２４Åであり；
    Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が
    

    

    ではないという条件であって、
    ここで、Ｌ^２およびＬ^１がリンカーであり；Ｚ^１がＣＲまたはＮであり、ここでＲが水素または非妨害性置換基であり；各Ｒ^１が独立して、非妨害性置換基であり；かつ、ｌおよびｋの各々が、０〜３であり；かつｍが０〜４である、組成物。
64. 追加の治療薬を更に含む、請求項６３に記載の組成物。
65. 追加の治療薬がコルチコステロイド、モノクローナル抗体、または、細胞***の阻害剤である、請求項６４に記載の組成物。
66. ｐ３８−αキナーゼにより媒介される状態を治療するための方法であって、式
    

    

    の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物を、このような治療を必要とする被験者に投与する工程を含む方法であって、ここで、
    Ａｒが０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの隣接する非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
    Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
    Ｘが、１つまたはそれ以上の環構成へテロ原子を選択的に含む脂肪族単環式または脂肪族多環式部分であり、ここで、環状部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていてもよく、選択的な置換基がＸに縮合した環を構成し得；
    ｎが０〜３であり；
    各Ｒ^１が水素または非妨害性置換基であり；
    

    

    が単結合または二重結合を示し；
    １つのＺ^２がＣＡまたはＣＲ^２Ａであり；その他のＺ^２がＣＲ^３、ＣＲ^３ _２、ＮＲ^４またはＮであり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々が、独立して、水素または非妨害性置換基であり；
    Ｚ^３が、ＮＲ^５またはＯであり；ここでＲ^５が水素または非妨害性置換基であり；
    Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^６またはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり；ｉおよびｊの各々が、独立して、０または１であり；かつ、Ｒ^６が非妨害性置換基であり；
    かつ、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも５であり、結合の各々の結合距離が、１．２〜２．０Åであり；および／または、Ｌ^２に結合したＡｒの原子とＬ^１に結合したα環の原子の間の空間距離が４．５〜２４Åであり；
    Ｌ^２−Ｘ−Ｌ^１で示される化合物の部分が
    

    

    ではないという条件であって、
    ここで、Ｌ^２およびＬ^１がリンカーであり；Ｚ^１がＣＲまたはＮであり、ここでＲが水素または非妨害性置換基であり；各Ｒ^１が独立して、非妨害性置換基であり；かつ、ｌおよびｋの各々が、０〜３であり；かつｍが０〜４である、方法。
67. 状態が炎症誘発応答である、請求項６６に記載の方法。
68. 炎症誘発応答が多発性硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、ＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、または、発熱である、請求項６７に記載の方法。