JP2002516289A - 急速溶解性コラーゲンフィルムを用いる化合物送達 - Google Patents

急速溶解性コラーゲンフィルムを用いる化合物送達

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JP2002516289A
JP2002516289A JP2000550506A JP2000550506A JP2002516289A JP 2002516289 A JP2002516289 A JP 2002516289A JP 2000550506 A JP2000550506 A JP 2000550506A JP 2000550506 A JP2000550506 A JP 2000550506A JP 2002516289 A JP2002516289 A JP 2002516289A
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デイル ピー． デボレ
リチャード エイ． エイファーマン
エドウィン ユー． キーツ
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コラジェネシス インク．
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Abstract

(57)【要約】 本明細書では、35℃で迅速に溶解するコラーゲンフィルムが明らかにされている。更にコラーゲンフィルムの調製法、および特定の組織部位への治療用化合物用量の送達のための媒体としての使用も明らかにされている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 一般に本発明は、急速溶解性コラーゲンフィルム、これらのフィルムの調製法
、および迅速な化合物送達のための使用に関する。
【０００２】 人体の特定の部位に化合物を特異的に送達する能力は、医薬品の多くの領域に
おいて切望されている目標である。例えば癌治療において、化学療法剤の周辺組
織への曝露は最小であるような腫瘍部位への投与は、悪性細胞への有効用量の送
達は促進すると同時に、周辺組織、または全身への望ましくない副作用を激減さ
せると思われる。
【０００３】 加えて創傷治癒の阻害は、特定の状況、例えば、緑内障ろ過手術(線維柱帯切
除術としても公知)の後などにおいて有益である。創傷治癒過程の最初の段階は
、血漿および血液タンパク質のような血管内成分の血管外領域への移動を特徴と
する。(Peacock、創傷治癒（Wound Repair）、491-492(1984)、FE Peacock編、W
B Saunders Co、フィラデルフィア、PA)。その後、好中球およびマクロファージ
が、創傷部位へと移動し、感染を防止し、かつ線維芽細胞移動を促進する。創傷
治癒の次の段階は、コラーゲンの線維芽細胞分泌、コラーゲン安定化、血管形成
、および創傷閉鎖である(Costaら、Opth. Surgery、24:152-170(1993))。
【０００４】 緑内障治療のための手術時には、眼からの房水（intraopthalmic fluid）の手
術後排液のためにフィステルが形成されることが多い。従って、フィステル治癒
を阻害することは、排液時間を延長しかつ眼内圧を低下するために有益である。
フィステル癒合を阻害するためのいくつかの治療が適用されており、これはβ線
照射、5-フルオロウラシル治療、およびマイトマイシン(マイトマイシン-Cまた
はマイトミシンとしても公知)治療を含む(Costaら、Opth. Surgery、24:152-170
(1993))。
【０００５】発明の概要 本発明は、治療用化合物を含有する急速溶解性コラーゲンフィルムを調製する
方法を提供する。この方法は以下の段階を含んでいる：(i)例えばグルタル酸無
水物で誘導されたコラーゲンのように、単反応性アミンで変性されたコラーゲン
の精製液の調製、(ii)コラーゲン溶液の、約35〜45℃での、コラーゲン粘度を低
下するのに十分な時間の加熱、(iii)加熱したコラーゲン溶液への化合物の添加
、および(iv)この溶液による薄層の鋳造（casting）（これによりこの溶液は乾
燥され、フィルムを形成する）。
【０００６】 本発明は更に、前述の方法で調製されたコラーゲンフィルムおよび約35℃に晒
された場合に迅速に溶解するコラーゲンフィルムを含む。好ましくは、コラーゲ
ンフィルムは、約35℃に晒された場合に、5〜10分以内に溶解する。より好まし
くは、コラーゲンフィルムは、約35℃に晒された場合に、2分以内に溶解する。
最も好ましくは、コラーゲンフィルムは、約35℃に晒された場合に、1分または3
0秒以内に溶解する。
【０００７】 急速溶解性コラーゲンフィルム内に含まれた治療用化合物は、細胞増殖の阻害
剤、例えば、抗代謝性抗生物質、代謝拮抗物質、抗線維性（anti-fibrotic）化
合物、抗ウイルス性化合物、または血管形成抑制(angiostatic)化合物であり得
る。好ましくは、この化合物は、抗代謝性抗生物質、例えばマイトマイシン、ダ
ウノルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、またはドキソルビシンである
。
【０００８】 あるいは、治療用化合物は、代謝拮抗物質であることができる。有用な代謝拮
抗物質の例は、5-フルオロウラシル、5-フルオロウリジン-5'-モノリン酸、5-フ
ルオロデオキシウルジン、5-フルオロデオキシウリジン-5'-モノリン酸、および
5-フルロオロタート(5-fluroorotate)である。
【０００９】 更に別の用途において、急速溶解性コラーゲンフィルム内に含まれる治療用化
合物は、抗線維性である。有用な抗線維性化合物の例は、プロリルヒドロキシラ
ーゼおよびリシルヒドロキシラーゼの阻害剤、例えば鉄キレート剤、α,α-ジピ
リジル、o-フェナントロリン、プロリンアナログ、リシンアナログ、ならびにフ
リーラジカル阻害剤およびスカベンジャー分子；コラーゲン分泌阻害剤、例えば
コルヒチン、ビンブラスチン、サイトカラシンB、銅、亜鉛、およびEGTA；コラ
ーゲン分泌および変異阻害剤、例えばBAPN、ビンクリスチン、およびD-ペニシラ
ミン；および、コラーゲン分解刺激剤、例えばEDTAおよびコルヒチンである。
【００１０】 前述のように、治療用化合物は更に、抗ウイルス薬も含むことができる。本発
明において使用することができる抗ウイルス薬の例は、ビダラビン、アシクロビ
ル、AZT、およびアマンタジンを含む。
【００１１】 最後に、血管形成抑制剤、例えばアンギオスタチン(angiostatin)、ならびに
その他の様々な抗細胞増殖剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、
ヘパリン、シトシン、アラビノシド、およびγ-インターフェロンも、本明細書
において説明される急速溶解性コラーゲンフィルム中で使用することができる。
【００１２】 本発明は、コラーゲンフィルム調製法に加え、哺乳類における化合物用量の特
定の組織部位への迅速な送達法も提供する。この方法は、化合物用量を含有する
コラーゲンフィルムを組織部位に投与する段階を含み、コラーゲンフィルムが哺
乳類組織部位に晒されると迅速に溶解することに関する。毒性化合物の送達のた
めにこの方法を用いることで、特定組織部位に対する化合物の送達によって毒性
副作用が本質的に制限される。
【００１３】 関連した局面において、本発明は、特定組織部位での、例えば創傷治癒または
腫瘍増殖のような細胞増殖を阻害する哺乳類の治療法も含む。この方法は、例え
ば、抗代謝性抗生物質、代謝拮抗物質、抗線維性化合物、抗ウイルス性化合物、
または血管形成抑制化合物のような、細胞増殖の阻害剤を含有するコラーゲンフ
ィルムを、組織部位へ投与する段階を含み、コラーゲンフィルムが組織に晒され
ると迅速に溶解し、かつこの組織部位に細胞増殖を阻害するのに十分な用量の化
合物を送達することに関する。
【００１４】 好ましい態様において、細胞増殖阻害剤は、マイトマイシン、5-フルオロウラ
シル、または抗線維性化合物である。加えて、他の好ましい態様においては、コ
ラーゲンフィルムは、哺乳類の組織部位に晒されてから5〜10分以内、より好ま
しくは2分以内、最も好ましくは1分または30秒以内に溶解する。加えて好ましく
は、哺乳類はヒトである。
【００１５】 この方法は、例えば緑内障手術を受けている哺乳類の治療において使用するこ
とができる。この用途において、コラーゲンフィルムは、哺乳類の線維柱帯切除
術で形成されたフィステルに投与される。この細胞増殖阻害剤用量は、フィステ
ルの閉塞を阻害するのに十分な量である。好ましくは、使用される細胞増殖阻害
剤は、200〜400μg用量のマイトマイシンであり、かつ4 x 4 mm コラーゲンフィ
ルム貼布剤において投与することができる。最も好ましくは、マイトマイシン用
量は400μgである。
【００１６】 この治療における使用によって、手術後眼内圧の低下が生じる。好ましくは、
この方法の手術後眼内圧は、好ましくは16mmHg未満、より好ましくは12mmHg未満
、最も好ましくは6mmHg未満となる。
【００１７】 本明細書において使用される「単反応性アミン変性」とは、モノアシル化剤ま
たはスルホン化剤としても公知の単反応性アミン変性剤と反応したことを意味す
る。有用な薬剤は、無水物、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、および活
性エステルを含むが、これらに限定されるものではない。この変性剤は、酸性基
、カルボキシル基もしくはスルホニド基(sulfonide group)を含む化合物もしく
は化合物の組合せ、または反応時に酸性基、カルボキシル基もしくはスルホニル
基を生成する化合物もしくは化合物の組合せであることが好ましい。
【００１８】 「細胞増殖阻害剤」とは、特定部位に局在した細胞数の増加における阻害剤を
意味する。このような阻害は、細胞移動または接着、細胞複製、細胞生存または
血管形成の阻害によって生じる。
【００１９】 「特定組織部位」とは、組織に投与されたコラーゲンフィルムと直接接触して
いる組織領域を意味する。
【００２０】 「急速溶解性」とは、およそ30分またはそれよりも短い時間での溶解または融
解を意味する。
【００２１】 本発明は多くの利点を提供する。例えば、本発明の技術およびコラーゲンフィ
ルム組成物は、正確な用量および的確な配置が必要とされるような状況での化合
物の送達に関する改善された方法を容易にする。用量は、任意の所望の量に調整
することができ、すなわちフィルム内の化合物の濃度またはフィルムサイズを変
更することができ、かつフィルムの固形物の特徴は、手術技術によって到達する
ことができる体のあらゆる場所における配置を可能にする。加えて、本発明は、
正常な体温に晒された場合のコラーゲンフィルムにおける迅速な溶解を提供する
。まとめると、これらの特徴は、送達された化合物が、特定部位における所定の
濃度に到達することを確実にし、誤って摂取された用量または不適当な配置によ
って生じた不正確性の可能性を低下する。
【００２２】 線維柱帯切除術後のフィステルへのマイトマイシンまたは5-フルオロウラシル
の送達に関して、本発明は、典型的にはフィステル部位に3〜5分間化合物と共に
湿らせたスポンジを配置することに関連しているような、現在使用されている経
験的な技術に勝る改善点を示す。
【００２３】 本質的に全ての化合物を特定部位へ送達することに対する利点としては、送達
部位の周辺組織へ化合物の送達が制限されることである。この利点は、特に送達
される化合物が毒性作用を有する場合に明らかである。標的組織への送達を限定
することによって、周辺組織へのあらゆる意図されないまたは不要な毒性障害が
低減される。
【００２４】 さらに、マイトマイシンのような化合物は、コラーゲンフィルムにおいて溶液
中の安定性に比べて増大した安定性を示す。したがって、あるコラーゲンフィル
ム試料調製物は細分化され、数週間にも及ぶコースでの数回の塗布に使用され得
る。この特徴は、数日にわたって投与される場合の経験的変動を減少し、かつ毎
日の手術前における試料の調製を不要にするという利点がある。
【００２５】 本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲によ
り明らかとなると思われる。
【００２６】発明の詳細な説明 本明細書に記されているのは、正常ヒト体温(35〜37℃)に晒された場合に急速
に溶解する治療用化合物を含有するコラーゲンフィルムを調製する方法である。
これらのコラーゲンフィルムは、特定組織部位への化合物の迅速かつ正確な送達
に使用することができる。
【００２７】 本発明の目的のために、例えば本明細書に参照として組入れられているDeVore
らの方法(米国特許第4,713,446号)などの常法により、コラーゲンを収集し、可
溶化し、かつ単反応性アミン変性剤による変性を施し、かつ再沈殿することがで
きる。下記実施例は、例示のために提示されたのであって、本発明の範囲を制限
する意図は全くない。
【００２８】コラーゲンの調製 急速溶解性フィルム製造の第一段階として、可溶性コラーゲンを常法により調
製した。若いウシの皮を、薬用アルコールおよび脱イオン化した発熱物質（pyro
gen）非含有水で十分に洗浄し、約1cm2切片に切断し、40容量の0.5M酢酸中で一
晩攪拌した。その後この混合物に、ペプシン(皮の湿質量の3％)を添加し、72時
間攪拌した。消化し可溶化したコラーゲンを、チーズ用クロス(cheese cloth)で
ろ過し、NaCl濃度を0.8Mまで増加させることによって沈殿させた。その後、コラ
ーゲンに、0.5M酢酸中での再溶解、および再沈殿の工程を2回行った。その後、
コラーゲン沈殿物を0.1N酢酸中に再溶解し、0.1M酢酸に対して透析し、ろ過し(0
.45μm)、および再度ろ過(0.22μm)した。
【００２９】 精製されたテロペプチド(telopeptide)が少ないコラーゲンを、先に開示され
た方法(米国特許第5,631,243号および第5,492,135号)に従い、グルタル酸無水物
により誘導した。簡単に述べると、コラーゲン溶液(約3mg/ml)を、10Nおよび1N
NaOHによりpH9.0に調整した。この溶液を攪拌しながら、グルタル酸無水物を10
％(コラーゲン重量に対して)添加した。20分間、pHを維持しながら攪拌を継続し
た。
【００３０】 6Nおよび1N HClにより溶液のpHを4.3に調整し、誘導されたコラーゲンを沈殿
させた。沈殿を3500rpmで30分間遠心した。ペレットを、発熱物質非含有脱イオ
ン水で3回洗浄し、かつその後リン酸緩衝グリセロール(0.004Mリン酸緩衝液(pH7
.4)中2％グリセロール)中に再溶解し、最終濃度をおよそ10mg/mlとした。
【００３１】マイトマイシン含有コラーゲンフィルムの調製 マイトマイシンを含有するコラーゲンフィルムを調製するために、前述のコラ
ーゲン溶液を、35℃の水浴中で30分間加熱し、粘度を低下させた。マイトマイシ
ン(例えば、Mutamycin（登録商標）、Bristol Myers Squibb、プリンストン、NJ
)は、マイトマイシンCとしても公知であるが、これを加熱したコラーゲンに添加
した。その後コラーゲン溶液を、ペトリ皿に薄層として注ぎ、かつ掃流フード下
で風乾した。
【００３２】 35℃水浴中において、0.8％食塩水中にコラーゲンフィルムを放置した後、コ
ラーゲンフィルムの35℃での融解時間を測定した。予備加熱したコラーゲンフィ
ルムは、およそ1分で融解した。対照的に、予備加熱せずにペトリ皿に注いだコ
ラーゲンフィルムは、35℃でおよそ30分で融解した。
【００３３】 マイトマイシン含有コラーゲンフィルムは、最終濃度が400μg／16mm2のマイ
トマイシンを有した。このフィルムから、直径6mmの円盤を切り取り、かつ96ウ
ェルプレート中に積層したヒトテノン膜由来の結膜下線維芽細胞に適用した(10
％ウシ胎仔血清を添加したCSM）。72時間後、マイトマイシンが誘発した細胞分
裂の阻害を、蛍光カルセインAMアッセイ法を用いて、蛍光強度の低下(RFU)を測
定することにより評価した(例えば、Decherchiら、J. Neurosci. Meth.、71:205
(1997)；Sugita、Pflitgers Arch.、429:555(1995)；Padanilamら、Ann. NY Aca
d. Sci.、720:111(1994)；Lichtenfelsら、J. Immunol. Meth.、172:227(1994)
；および、Wangら、Human Immunol.、37:264(1993)を参照のこと)。マイトマイ
シン含有コラーゲンフィルムは、対照細胞において示された細胞***のおよそ91
％を阻害した。
【００３４】 マイトマイシン含有フィルムは、後日使用のために貯蔵することができる。例
えば、前述のコラーゲンフィルム中のマイトマイシン活性は、、フィルム調製後
少なくとも6週間は維持された(4℃で貯蔵)。マイトマイシン-コラーゲンフィル
ムの投与は、2、4、および6週経過後に、各々、マイトマイシン非含有対照の91
％、90％、および92％の細胞***の阻害を示した。これらの値は、新たに調製さ
れたマイトマイシン溶液(0.4mg/ml溶液、米国薬局方に記載の滅菌水に溶解)の投
与により誘発された細胞死阻害％に匹敵していた。
【００３５】 コラーゲンフィルム中のマイトマイシンの安定性とは対照的に、マイトマイシ
ン溶液のHPLC分析によって、室温および4℃の暗所における貯蔵後、安定性がわ
ずか4日間維持されたことが明らかとなった。0.9％食塩水またはリン酸緩衝液(p
H7.4) 中の溶解および貯蔵は、分解および沈殿のために推奨されるものではない
。
【００３６】使用 治療用化合物を含有している急速溶解性コラーゲンフィルムは、様々な治療に
おいて有用である。例えば、コラーゲン-マイトマイシンフィルムは、緑内障ろ
過手術(線維柱帯切除術)時に形成されたフィステルの外部開口部に投与すること
ができる。手術後すぐに、コラーゲンフィルム、例えばマイトマイシン100〜100
0μg(好ましくは400μg)を含有する4 x 4mm貼布剤を、強膜弁（scleral flap）
を交換する前に、フィステルの外部開口部に直接適用した。マイトマイシンの投
与によって、フィステルの開存期間が延長され、眼からのろ過が増加し、かつ眼
内圧が低下した。
【００３７】 その他の化合物も、回復時のろ過を増加するために線維柱帯切除術で形成され
たフィステルに投与することができる。例えば、5-フルオロウラシル含有フィル
ムを、同じ様式で投与し、用量25〜250μg(好ましくは100μg)の5-フルオロウラ
シルを送達することができる。本治療に有用な他の代替化合物は、抗線維性、血
管形成抑制性、および抗ウイルス性化合物である。
【００３８】 細胞増殖阻害剤を含有する急速溶解性コラーゲンフィルムの投与は、創傷治癒
の妨害が有用であるような他の手術法からの回復時の治療においても有用である
。
【００３９】 加えて、本発明のコラーゲンフィルムは、腫瘍性又は非腫瘍性細胞増殖の局所
的阻害のような、特定組織部位における細胞増殖を低下させるために投与するこ
とができる。この用途のためには、いずれかの化学療法化合物を、本コラーゲン
マトリックスに細胞増殖を阻害するのに適当な濃度で溶解することができる。
【００４０】その他の態様 本明細書に記した治療レジメはヒト患者に適用する際に好ましいものであるが
、これらは、例えばペットまたは家畜などの他の動物の治療における使用も見出
されている。
【００４１】 さらに本発明は、特定の態様に関連して説明されているが、これは、さらなる
変更が可能であり、かつ本明細書は、概して本発明の原則に従い、本発明が関連
する当技術分野において公知または慣習的実践の範囲内にある本発明の開示から
の逸脱を含む、本発明のあらゆる変更、使用または適用に及ぶことが意図され、
かつ本明細書に記載の本質的特徴を適用することができ、および添付の特許請求
の範囲に従うことが、理解されると思われる。全ての参考文献は、本明細書に参
照として組入れられている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｋ 14/78 Ａ６１Ｋ 37/12 (72)発明者 キーツ エドウィン ユー． アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 ビラ ノーバ レンフィールド ウェイ 1316 Ｆターム(参考） 4C066 AA10 BB05 BB10 CC06 EE11 PP00 4C076 AA71 AA72 BB21 BB24 BB32 CC10 CC26 CC27 CC32 EE43 FF68 4C084 AA17 MA05 MA32 MA34 MA56 MA58 MA67 ZA332 ZB212 ZB262 ZB352 4H045 AA10 AA20 AA30 CA40 EA61 GA01 GA10 HA30

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の段階を含む、治療用化合物を含有する急速溶解性コラ
    ーゲンフィルムを調製するための方法： a)単反応性（monoreactive）アミンで変性されたコラーゲンにおける精製溶液を
    調製する段階； b)該コラーゲン溶液を、約35〜45℃で、コラーゲン粘度が低下するのに十分な時
    間加熱する段階； c)該化合物を加熱したコラーゲン溶液に添加する段階；および d)該溶液を薄層に鋳造（casting）し、該溶液が乾燥し、かつ該フィルムを形成
    する段階。
  2. 【請求項２】 コラーゲンがグルタル酸無水物の誘導によって変性される、
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の方法により調製されたコラーゲンフィルム。
  4. 【請求項４】 約35℃に晒された場合に迅速に溶解する、コラーゲンフィル
    ム。
  5. 【請求項５】 約35℃に晒された場合に、10分、5分、2分、1分、または30
    秒以内に溶解する、請求項４記載のコラーゲンフィルム。
  6. 【請求項６】 細胞増殖阻害剤、抗代謝性抗生物質、代謝拮抗物質、または
    抗線維性化合物を含有する、請求項４記載のコラーゲンフィルム。
  7. 【請求項７】 化合物が、マイトマイシンまたは5-フルオロウラシルである
    、請求項６記載のコラーゲンフィルム。
  8. 【請求項８】 特定組織部位に化合物用量を含有するコラーゲンフィルムを
    投与する段階を含む、哺乳類において該特定組織部位に化合物用量が迅速に送達
    する方法であって、該コラーゲンフィルムが約35℃に晒された場合に迅速に溶解
    する方法。
  9. 【請求項９】 化合物が有毒であり、かつ該化合物の毒性作用が特定組織部
    位に本質的に制限されている、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 特定組織部位に細胞増殖阻害剤を含有するコラーゲンフィ
    ルムを投与する段階を含む、該特定組織部位における細胞増殖を阻害するための
    哺乳類の治療法であって、該コラーゲンフィルムは約35℃に晒された場合に迅速
    に溶解し、かつ該組織部位において細胞増殖を阻害するのに十分な用量の該化合
    物の用量を送達する方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳類がヒトである、請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 コラーゲンフィルムが、哺乳類における線維柱帯切除術に
    より形成されたフィステルに投与され、細胞増殖阻害剤が該フィステルの閉塞を
    阻害するのに十分な用量である、請求項10記載の方法。
  13. 【請求項１３】 手術後の眼内圧が、16mmHg、12mmHg、または6mmHg未満で
    ある、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】 コラーゲンフィルムが、約35℃に晒された場合に、10分、
    5分、2分、1分、または30秒以内に溶解する、請求項10記載の方法。
  15. 【請求項１５】 阻害剤が、抗代謝性抗生物質、代謝拮抗物質、または抗線
    維性化合物を含有する、請求項10記載の方法。
  16. 【請求項１６】 阻害剤が、マイトマイシンまたは5-フルオロウラシルであ
    る、請求項15記載の方法。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖阻害剤の用量が、200〜400μgのマイトマイシン
    である、請求項10記載の方法。
  18. 【請求項１８】 コラーゲンフィルムが、4 x 4mm貼布剤を含む、請求項10
    記載の方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1173790A2 (en) * 1999-03-01 2002-01-23 Boston Innovative Optics, Inc. System and method for increasing the depth of focus of the human eye
US7045600B2 (en) * 1999-11-29 2006-05-16 Nederlandse Organisatie Voor Toegepastnatuur-Wetenschappelijk Ondrezoek Tno Modification of collagenous materials and medical treatment, diagnosis and monitoring of fibrotic conditions
US6773699B1 (en) 2001-10-09 2004-08-10 Tissue Adhesive Technologies, Inc. Light energized tissue adhesive conformal patch
US6939364B1 (en) 2001-10-09 2005-09-06 Tissue Adhesive Technologies, Inc. Composite tissue adhesive
US6875427B1 (en) 2001-10-09 2005-04-05 Tissue Adhesive Technologies, Inc. Light energized tissue adhesive
US6780840B1 (en) * 2001-10-09 2004-08-24 Tissue Adhesive Technologies, Inc. Method for making a light energized tissue adhesive
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US6969525B2 (en) * 2002-06-08 2005-11-29 James C. Y. Chow Surgically implanted time release medication for post-surgical treatment of a patient
SI1534286T1 (sl) 2002-07-29 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Postopki za zdravljenje ali prepreŽŤevanje avtoimunskih bolezni z 2,4-pirimidindiaminskimi spojinami
US20060172972A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-03 Chakshu Research Inc Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents
US20060166879A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-27 Chakshu Research Inc Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20040137068A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Rajiv Bhushan Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of adverse ocular conditions, particularly those associated with the aging eye
US7628810B2 (en) * 2003-05-28 2009-12-08 Acufocus, Inc. Mask configured to maintain nutrient transport without producing visible diffraction patterns
US20050046794A1 (en) * 2003-06-17 2005-03-03 Silvestrini Thomas A. Method and apparatus for aligning a mask with the visual axis of an eye
EP1663242B1 (en) 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
US8038639B2 (en) 2004-11-04 2011-10-18 Baxter International Inc. Medical fluid system with flexible sheeting disposable unit
US20050136112A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Oral medicament delivery system
US9267167B2 (en) 2004-06-28 2016-02-23 Becton, Dickinson And Company Dissolvable films and methods including the same
WO2006024490A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Interstitial Therapeutics Methods and compositions for the treatment of cell proliferation
US8043609B2 (en) 2004-10-08 2011-10-25 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
US7947267B2 (en) * 2004-10-08 2011-05-24 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
US7976577B2 (en) 2005-04-14 2011-07-12 Acufocus, Inc. Corneal optic formed of degradation resistant polymer
JP2009501725A (ja) * 2005-07-15 2009-01-22 チャクシュ・リサーチ・インコーポレーテッド 糖尿病の眼科合併症の予防及び治療
CA2518298A1 (fr) * 2005-09-06 2007-03-06 Chaimed Technologies Inc. Polymeres biodegradables, leur preparation et leur usage pour la fabrication de pansements
BRPI0617186A2 (pt) 2005-10-08 2011-07-19 Potentia Pharmaceuticals Inc uso de análogo de compstatina, implante ocular, micropartìcula ou nanopartìcula, composição, composto multivalente, ácido nucléico, vetor de expressão, célula hospedeira recombinante, proteìna de fusão e método de produção e teste
US8168584B2 (en) * 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US9539241B2 (en) * 2006-07-12 2017-01-10 Mobius Therapeutics, Llc Apparatus and method for reconstituting a pharmaceutical and preparing the reconstituted pharmaceutical for transient application
DK2078026T3 (da) 2006-11-21 2012-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrug-salte af 2, 4-pyrimidinediamine-forbindelser og anvendelser deraf
EP2979729A3 (en) 2007-02-05 2016-05-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogues for use in the treatment of inflammatory conditions of the respiratory system
US20090004455A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 Philippe Gravagna Reinforced composite implant
US20110092446A1 (en) * 2007-07-20 2011-04-21 Cedric Francois Compositions and methods for treatment of trauma
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US20110190221A1 (en) * 2008-03-28 2011-08-04 Apellis Ag Modulation and repletion/enhancement of the complement system for treatment of trauma
WO2009156866A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
JP5815411B2 (ja) 2008-12-30 2015-11-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジンジアミンキナーゼ阻害剤
DK2389372T3 (en) 2009-01-23 2015-12-14 Rigel Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway
WO2010091198A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
EP2459195A1 (en) 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
IN2012DN02154A (ja) 2009-08-13 2015-08-07 Acufocus Inc
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
USD656526S1 (en) 2009-11-10 2012-03-27 Acufocus, Inc. Ocular mask
EP2542082B8 (en) 2010-03-03 2020-06-17 Neonc Technologies Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING (S)-perillyl alcohol
PL2563771T3 (pl) 2010-04-24 2016-06-30 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Związki inhibitora metaloenzymu
WO2011163394A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogs for treatment of neuropathic pain
BR112013001632B1 (pt) 2010-07-28 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals composto, composição farmacêutica, e, método de fabricar um composto
EP3685835A1 (en) 2010-08-27 2020-07-29 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
US20160038600A1 (en) 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
AU2011320565A1 (en) 2010-10-28 2013-05-23 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR20180039185A (ko) 2010-11-13 2018-04-17 이노크린 파마슈티컬즈, 인크. 금속효소 억제제 화합물
EP3130579B1 (en) 2010-12-17 2024-02-07 University of Southern California Conjugates of isoperillyl alcohol
US9169182B2 (en) 2011-02-25 2015-10-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chrysophaentin analogs that inhibit FtsZ protein
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
CN103608028A (zh) 2011-04-28 2014-02-26 南加利福尼亚大学 人类髓源抑制性细胞癌症标记
CA2838909A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6158797B2 (ja) 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
EA201490052A1 (ru) 2011-06-23 2014-04-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
AU2012313984B2 (en) 2011-09-30 2016-02-11 Covidien Lp Reversible stiffening of light weight mesh
WO2013082545A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Acufocus, Inc. Ocular mask having selective spectral transmission
CN107011323A (zh) 2011-12-11 2017-08-04 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
ES2774267T3 (es) 2012-01-20 2020-07-20 Mycovia Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzimas
NZ629898A (en) 2012-03-23 2016-04-29 Oxigene Inc Compositions and methods for inhibition of cathepsins
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
EP2900174B1 (en) 2012-09-28 2017-04-12 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
CA2891673A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods
US9204962B2 (en) 2013-03-13 2015-12-08 Acufocus, Inc. In situ adjustable optical mask
US9427922B2 (en) 2013-03-14 2016-08-30 Acufocus, Inc. Process for manufacturing an intraocular lens with an embedded mask
WO2014152391A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
US9522918B2 (en) 2015-02-12 2016-12-20 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
EP3106185B1 (en) 2015-06-19 2018-04-25 Sofradim Production Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same
DK3331879T3 (da) 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne
CN117503905A (zh) 2015-10-07 2024-02-06 阿佩利斯制药有限公司 给药方案
US10464922B2 (en) 2015-12-30 2019-11-05 Nqp 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
US10710983B2 (en) 2016-06-27 2020-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diamino-pyrimidine compounds and method for making and using the compounds
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
CA3040526A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
ES2939232T3 (es) 2016-10-26 2023-04-20 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de oxazol para uso como inhibidores de IRAK y método para su preparación
WO2018102412A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Neonc Technologies, Inc. A perillyl alcohol-3 bromopyruvate conjugate and methods of treating cancer
DK3562487T3 (da) 2016-12-29 2024-01-02 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Ltd Metalloenzyminhibitorforbindelser
WO2018125799A2 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6837598B2 (ja) 2017-04-06 2021-03-03 サステイン ホールディングス，エルエルシー コラーゲンペプチドに基づく医薬組成物及びデバイス、並びにその製造の方法及び使用
CA3059304A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens and related compositions and methods
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
WO2019006126A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
US20210292410A1 (en) 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
DK3749291T3 (da) 2018-02-08 2024-04-08 Univ Southern California Fremgangsmåder til permeabilisering af blod-hjerne-barrieren
US11884747B2 (en) 2018-04-06 2024-01-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compstatin analogs with increased solubility and improved pharmacokinetic properties
MA52488B1 (fr) 2018-05-03 2023-11-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Composés inhibiteurs de rip1 et leurs procédés de fabrication et d'utilisation
PE20210414A1 (es) 2018-05-03 2021-03-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de rip1 y metodos para preparar y usar los mismos
WO2020092845A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia
EP3653171A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
KR20220031946A (ko) 2019-04-22 2022-03-14 서스테인 홀딩스, 엘엘씨 콜라겐 펩타이드-기초 약제 조성물 및 이를 제조하고 사용하기 위한 장치 및 방법
WO2020243612A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing and treating thrombosis
CN114698370A (zh) 2019-08-08 2022-07-01 里格尔药品股份有限公司 用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法
EP4013420B1 (en) 2019-08-14 2023-11-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome
JOP20220050A1 (ar) 2019-08-30 2023-01-30 Rigel Pharmaceuticals Inc مركبات بيرازول، صياغات منها وطريقة لاستخدام المركبات و/ أو صياغات
WO2021046447A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
AU2020341708B2 (en) 2019-09-06 2024-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021092336A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
US20220288047A1 (en) 2021-03-03 2022-09-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
AR125587A1 (es) 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
US20230303555A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
WO2023192479A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors
WO2024074428A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Xampla Limited Alginate-starch films

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5042025A (ja) * 1973-08-17 1975-04-16

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4713446A (en) * 1985-09-06 1987-12-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Viscoelastic collagen solution for ophthalmic use and method of preparation
US5660692A (en) 1988-02-24 1997-08-26 Cedars-Sinai Medical Center Method of crosslinking amino acid-containing polymers using photoactivatable chemical crosslinkers
US5219576A (en) 1988-06-30 1993-06-15 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
WO1992000745A1 (en) 1990-07-03 1992-01-23 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based viscoelastic solution for visco-surgery
IL105529A0 (en) 1992-05-01 1993-08-18 Amgen Inc Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins
US5492135A (en) 1992-09-09 1996-02-20 Devore; Dale P. Collagen modulators for use in photoablation excimer laser keratectomy
CA2130295A1 (en) 1993-08-26 1995-02-27 Richard A. Berg Ionically crosslinked glycosaminoglycan gels for soft tissue augmentation and drug delivery
CA2140053C (en) 1994-02-09 2000-04-04 Joel S. Rosenblatt Collagen-based injectable drug delivery system and its use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5042025A (ja) * 1973-08-17 1975-04-16

Also Published As

Publication number Publication date
US6448378B2 (en) 2002-09-10
EP1079850A4 (en) 2002-03-13
WO1999061047A1 (en) 1999-12-02
EP1079850A1 (en) 2001-03-07
US6197934B1 (en) 2001-03-06
US20010001669A1 (en) 2001-05-24

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