KR20220031946A - 콜라겐 펩타이드-기초 약제 조성물 및 이를 제조하고 사용하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

콜라겐 펩타이드-기초 약제 조성물 및 이를 제조하고 사용하기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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리차드 이. 슈럼프
로버트 바라타
숀 델로리
데이비드 제이. 칼킨스
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서스테인 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 의료 화학, 생명공학 및 약학 분야에 있다. 본 발명은 인간 및 수의학 동물에서 소정의 질환 및 신체적 장애, 특히 전안부 및 후안부 안과 질환 및 신체적 장애, 파라오큘라 및 외안 질환 및 신체적 장애, 및 신경 또는 신경계 질환 및 신체적 장애를 치료하며, 예방하고, 개선하며, 치유하고 진단하는 방법에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 이상의 치료 화합물 또는 하나 이상의 이미지화 화합물에 부착된 하나 이상의 콜라겐 미메틱 펩타이드를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 이러한 조성물을 포함하는 의료 장치를 제공한다. 본 발명은 또한, 인간 및 수의학 동물에서 전안부 및 후안부 안과 질환 또는 장애, 파라오큘라 및 외안 질환 및 신체적 장애, 및 신경 또는 신경계 질환 또는 장애를 포함하여 소정의 질환 및 신체적 장애를 치료하고 진단하는 데 있어서 이러한 조성물 및 장치의 사용 방법을 제공한다.

Description

콜라겐 펩타이드-기초 약제 조성물 및 이를 제조하고 사용하기 위한 장치 및 방법
연방 정부 지원의 연구 및 개발에 관한 인용
적용 불가능함.
공동 연구 계약한 일원의 명칭
적용 불가능함.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
적용 불가능함.
기술분야
본 발명은 의료 화학, 생명공학 및 약학 분야 및 의료 장치, 뿐만 아니라 인간 및 수의학 동물에서 질환, 장애 및 신체적 병(ailment)의 치료, 예방 및 개선을 위한 의료 화합물 및 의료 장치의 용도에 관한 것이다.
콜라겐은 척추동물에서 가장 풍부한 단백질이며, 피부 및 다른 상피 조직(대부분의 루멘 기관(luminal organ)의 내벽(lining), 예컨대 위장관의 것 포함), 힘줄, 뼈, 혈관, 연골, 인대 및 치아를 포함하여 사실상 모든 조직에서 발생하는, 척추동물 조직을 위한 근본적인 구조 단백질이다. 인간에서, 콜라겐은 총 단백질 중 약 1/3 및 피부의 건조 중량 중 약 3/4를 이룬다(Shoulders, M.D., 및 Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009); Gelse, K., 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003) 참조).
콜라겐은 일반적으로 2개의 동일한 사슬 및 화학적 조성이 약간 상이한 세번째 사슬로 구성된 삼중(triple) 나선으로 이루어진 섬유성 단백질이다. 포유류는, 조합하여 콜라겐의 변이체 또는 "유형"을 형성하는 적어도 46개의 별개의 콜라겐 폴리펩타이드 사슬을 생성한다. 현재까지, 28개 유형의 콜라겐이 기재되었다. 콜라겐 유형은 일반적으로, 이의 구조적 형태에 따라 그룹화된다: 포유류에서 발견되는 모든 콜라겐 단백질 중 약 90%를 나타내는 원섬유성(fibrillar)(유형 I, II, III, V 및 XI), 및 비-원섬유성(기저막 또는 유형 IV, 및 나선 구조가 개재된(interrupted) 다른 비-원섬유성 콜라겐 유형), Id. 참조). 5개의 가장 보편적인 유형의 콜라겐 및 이의 조직 분포는
유형 I: 피부, 힘줄, 기관(organ), 뼈, 혈관 결합 조직;
유형 II: 연골;
유형 III: 종종 유형 I 콜라겐과 관련된 망상 결합 조직;
유형 IV: 상피 조직 및 소정의 고형 종양의 기저막; 및
유형 V: 모발, 태반, 외부 세포막(external cellular membrane)
이다.
이들 변이체 각각에서, 콜라겐의 폴리펩타이드 사슬은 통상 서열 X-Y-Gly에서 아미노산 프롤린(Pro), 4(R)-하이드록시프롤린(Hyp) 및 글리신(Gly)의 대략 300개 반복부(repeat)로 이루어지며, 여기서, X는 종종 Pro 잔기이고 Y는 종종 (Hyp) 잔기이며; 척추동물에서, 콜라겐에서 전형적인 반복 모티프(repeat motif)는 ProProGly이다(Hulmes, D.J.S., "Collagen Diversity, Synthesis 및 Assembly," in: Collagen: Structure 및 Mechanics, P. Fratzl, Ed., New York: Springer, pp. 15-47 (2008) 참조). 후속적으로, 생체 내에서, Pro 잔기의 하이드록실화는, 사슬이 삼중 나선을 형성하는 것을 시작하기 전에 콜라겐 생합성 후 효소적으로 수행된다. 그러므로, 전형적으로 ProHypGly을 형성하는 ProProGly 모티프에서 적어도 하나의 Pro 잔기의 하이드록실화는 콜라겐 삼중 나선의 적절한 폴딩(folding)과 안정성 둘 다에 중요한 것으로 보이며, 이들 둘 다는 생체 내에서 콜라겐의 정상적인 구조 및 기능에 대한 핵심(key)이다(Shoulders, M.D., 및 Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009) 참조). 예를 들어, (ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396) 사슬의 삼중 나선의 용융 온도는 58℃인 한편, (ProProGly)10(SEQ ID NO: 397) 사슬의 삼중 나선의 용융 온도는 불과 24℃이고(Sakakibara 등, Biochim. Biophys. Acta, 303:198-202 (1973)), (ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396) 사슬이 삼중 나선으로 폴딩되는 속도는 (ProProGly)10 SEQ ID NO: 397) 사슬에 대한 상응하는 속도보다 실질적으로 더 크다(Chopra 및 Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79:7180-7184 (1982)).
유형 I 콜라겐은 가장 풍부하고 가장 많이 연구된 콜라겐이다. 인간 및 대부분의 다른 동물에서, 이는 뼈의 유기 질량 중 90% 초과를 형성하고, 힘줄, 피부, 인대, 각막, 및 매우 소수, 예컨대 히알린 연골, 뇌 및 유리체를 제외한 많은 사이질 결합 조직(interstitial connective tissue)의 주요 콜라겐이다. 콜라겐 유형 I 삼중 나선은 통상, 2개의 동일한 α1 사슬 및 1개의 α2 사슬에 의해 헤테로삼량체로서 형성된다. 삼중 나선 섬유는 생체 내에서, 다른 유형의 콜라겐을 함유하는 복합 원섬유 내로 주로 혼입되며, 이는 상기 주지된 바와 같이 조직 유형 및 위치에 따라 다양하다(Fleischmajer, E.D. 등, J. Struct. Biol. 105: 162- 169 (1990); Niyibizi, C. 및 Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247- 250 (1989)). 대부분의 기관에서 그리고 주목할 만하게는 힘줄 및 근막에서, 유형 I 콜라겐은 인장 강성(tensile rigidity)을 제공하고, 뼈에서 이는 내하중(load bearing), 인장 강도 및 비틀림 강직성(torsional stiffness)에 관한 생물역학적(biomechanical) 특성을 정의한다.
결합 조직(예컨대 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 피부, 혈관 및 치아)에서, 개별 콜라겐 분자는 단단한 삼중 나선으로 함께 감겨있다. 이들 나선은 개별 삼중 나선 섬유의 가교(Lodish, H. 등, "Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix", in: Molecular Cell Biology, 4th ed., Section 22.3, New York: W. H. Freeman (2000))를 통해 큰 인장 강도의 원섬유로 구조화된다(Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218:209-219 (1991)). 콜라겐 원섬유의 배열 및 가교의 다양화는 1차원(힘줄), 2차원(피부) 또는 3차원(연골)에서 응력(stress)을 척추동물이 지지(support)할 수 있게 한다.
콜라겐은 신체 내에서 조직 및 기관의 구조적 온전성의 유지를 위해 상당한 규모(extent)까지 역할을 한다. 모든 실질 기관(parenchymal organ)에서, 콜라겐은 기저막뿐만 아니라 사이질 매트릭스(interstitial matrix)의 주요 구성요소를 나타내며, 한편, 모든 결합 조직, 특히 뼈 및 연골에서, 콜라겐은 구조의 주요 기능적 백본을 제공한다. 그러나, 생화학적 양태 외에도, 콜라겐은 또한, 여러 가지 추가 기능에 관여한다. 예를 들어, 특정 세포 표면 및 세포내 수용체는 콜라겐과 상호작용하고, 이들 수용체에 의한 신호전달은 세포 유착, 분화, 성장 및 다른 세포적 활성, 뿐만 아니라 생체 내와 시험관 내 둘 다에서 세포의 생존율에 관여한다(Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506-514 (2001); Gelse, K., 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003)). 콜라겐은 또한, 콜라겐이 발견되는 여러 가지 조직에서 성장 인자 및 사이토카인의 포획(entrapment), 국소 저장 및 전달에 관여한다. 이들 수용체 상호작용 및 저장과 전달 기능을 통해, 콜라겐은 기관 발달, 상처 치유 및 조직 수선에 핵심적인 역할을 한다(Chattopadhyay, S. 및 R. Raines, Biopolymers 101: 821-833 (2014); Yamaguchi, Y. 등, Nature 346: 281-284 (1990); Hay, E.D., J. Cell Biol. 91:205s-223s (1981); Bautista, C.M. 등, Metabolism 39: 96-100 (1990); Zhu, Y. 등, J. Cell Biol. 144: 1069-1080 (1998); Schlegel, K.A. 등, Biomaterials 25:5387-5393 (2004); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)). 이들 기능은 또한, 콜라겐을 치료 화합물의 전달을 위한 후보(candidate) 수송 비히클로서(예를 들어, Chattopadhyay, S. 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Schuppan, D. 등, Gastroenterol. 114: 139-152 (1998); Frenkel, S.R. 등, J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831-836 (1997); Albu, M.G. 등, "Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering", in: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croatia: InTech: available from: https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering (2011) 참조), 그리고 조직 수선 또는 재생을 직접적으로 촉진함으로써 상처 치유에 사용하기 위해 정성화한다(qualify)(Wakitani, S. 등, J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74-80 (1989); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)). 콜라겐(더욱 특히, 분열된(disrupted) 콜라겐)은 또한, 인간 및 다른 척추동물에서 종양 진행 및 전이에 연관되어 왔다(이러한 이슈의 검토를 위해, Fang, M., 등, Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014) 참조).
그러나, 무손상(intact) 콜라겐 분자 외에도, 콜라겐 단편은 또한, 잠재적인 치료적 용도를 가질 수 있고, 실제로, 네이티브(native) 콜라겐에 관하여 우수한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 IV, XV 및 XVIII의 비-콜라겐원성 단편은 혈관 및 종양 세포의 성장을 촉진하고, 여러 가지 다른 세포 활동에 영향을 미치는 것으로 나타났다(Ortega, N. 및 Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201-4214 (2002); Davis, G.E. 등, Am. J. Pathol. 156: 1489-1498 (2000); O'Reilly, M.S. 등, Cell 88: 277-285 (1997)). 유사하게는, 하기에서 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 콜라겐 유형 I의 단편 또는 합성 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP)는 최근, 질환 및 의학적 장애의 치료에서 그 자체로서 그리고 피부 상처-치유 제제의 전달에서 활성 약학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient) 둘 다로서의 이의 유용성에 대해 연구되어 왔다(미국 특허 제5,973,112호, 제7,122,521호, 제7,858,741호, 및 미국 특허공보 US 2007/0275897 A1호를 참조하며, 이들 모두의 전체내용은 참조로서 본원에 포함되며; 또한 예를 들어, Chattopadhyay, S. 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Kumar, V.A. 등, Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014) 참조).
콜라겐 비정상은 백내장 및 녹내장과 같이 눈의 질환 및 장애(Coudrillier, B., 등, PLoS ONE 10: e0131396 (2015); Huang, W. 등, Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237-240 (2013); Dua, H.S., 등, Br. J. Ophthalmol. 98: 691-697 (2014)), 관절염, 류마티즘(rheumatism), 취약성 골절(brittle bone), 아테롬성 동맥경화증 및 간경변을 포함하여 광범위한 여러 가지 인간 질환과 관련이 있다. 콜라겐에서의 분열은 또한, 소정의 인간 및 수의과 질환, 예컨대 소정의 암(특히 루멘 기관의 암종, 및 소정의 육종)과 관련이 있으며; 예를 들어, Lauer, J.L., 및 Fields, G.B., "Collagen in Cancer", in The Tumor Microenvironment, New York: Springer, pp. 477-507 (2010)을 참조한다. 콜라겐은 또한, 상처 치유에서 결정적으로 중요하고, 피부 및 눈의 각막을 포함하여 치유가 발생하고 있는 상피 상처의 영역에서 상향조절되는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,973,112호 및 제7,122,521호를 참조하며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함되고; 또한 Chattopadhyay, S., 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., 등, Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014) 참조). 실제로, 콜라겐, 콜라겐 단편 또는 천연 콜라겐의 소정의 미메틱 펩타이드는 인간 및 동물에서 소정의 상처 및 질환, 특히 피부 상처를 치료하는 데 있어서 유망한 것으로 보고되었다(예를 들어, 미국 특허 제5,973,112호, 제7,122,521호, 제7,858,741호, 및 미국 특허공보 US 2007/0275897 A1호를 참조하며, 이들 모두의 전체내용은 참조로서 본원에 포함되며; 또한 Kumar, V.A. 등, Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014) 참조). 이들 콜라겐 단편 또는 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 분열된 콜라겐으로 개재되고 네이티브 콜라겐 I 삼중 나선을 개선(reform)함으로써 피부 상처와 관련된 콜라겐 분열의 영역을 특이적으로 표적화할 수 있는 것으로 생각된다(예를 들어, Chattopadhyay, S., 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., 등, Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012) 참조). 그 결과, 소정의 약물을 다양한 정도의 성공으로 전달하기 위한 비히클로서 콜라겐을 사용하려는 시도가 있어 왔다(예를 들어, B. An, 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 97:69-84 (2016); V. Chak, 등, Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4:811 (2013) 참조). 콜라겐 미메틱 펩타이드는 또한, 성분 P로 알려진 신경펩타이드인 접합된 치료 화합물을 피부 상처 영역으로 전달하기 위한 국부(topical) 적용에 사용되어 왔으며: 이러한 CMP-성분 P 접합체는 마우스 피부 모델에서 상처 치유를 가속화하는 것으로 나타났다(Chattopadhyay, S., 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012)). 콜라겐을 포함하여 소정의 세포외 기질(ECM) 구성요소는 또한, 신경계, 특히 말초신경계의 적절한 구조 및 기능의 유지, 및 종종 신경 세포 장애 및/또는 사멸을 유발하는 이들 ECM 구성요소의 분열 또는 이러한 구성요소에의 손상에 관여한다(예를 들어, Koopmans G, Hasse B, Sinis N. The role of collagen in peripheral nerve repair (Chapter 19). International Review of Neurobiology. Volume 87: Academic Press, Elsevier; pp. 363-79 (2009); Gao X, 등, Rev. Neurosci. 24(4):443-53 (2013); Campbell IC 등, J. Biomech. Eng. 136(2):021005 (2014); Vecino E 등, J. Cytol. Histol. S3:007 (2015); Vecino E., 및 Kwok, J.C.F., "The Extracellular Matrix in the Nervous System: The Good and the Bad Aspects", in Composition and Function of the Extracellular Matrix in the Human Body, F. Travascio, ed., Intech Open, ISBN 978-953-51-2416-0 (2016), 2019년 11월 8일에 접근됨, http://dx.doi.org/10.5772/62527 참조).
질환/장애를 위한 치료는 비용이 많이 들며, 특이성으로 전달하기 어렵고, 의도된 작용 부위에 대해 원거리인 부위에서 유해 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 항생제, 저분자 치료제(예를 들어, 항암 화합물) 및 생물학 제제(예를 들어, 단일클론 항체 치료제)를 포함하여 많은 의학적 조성물은 비-표적화된 방식으로 비경구 투여되고, 이러한 의학적 조성물이 이의 치료적 이익을 제공할 수 있기 전에 고통(affliction)의 부위로 확산되거나 그렇지 않다면 가는 길을 찾아야 한다. 이러한 치료법으로의 "샷건 접근법(shotgun approach)"은 본질적으로 더 높은 투약을 필요로 하고, 인간 또는 수의학 동물에서 고통의 부위에서 또는 그 부근에서 제어되거나 프로그래밍 가능한 방출을 가능하게 할 더욱 표적화된 방식으로 치료 화합물 및 조성물을 전달할 치료적 접근법보다 더 장기간의 치료법 및 감소된 환자 순응도(compliance)를 초래할 수 있다.
그러므로, 인간 및 수의학 동물에서 소정의 질환 및 장애에 대한 전형적인 치료에서 이들 결점 중 많은 것을 극복할 약물 전달 시스템 - 즉, 조성물 및 사용 방법 - 에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 이러한 진보된 약물 전달 시스템은, 의약의 더 낮은 용량의 사용 및 의도된 작용 부위로의 약제의 더욱 표적화된 전달을 가능하게 할 뿐만 아니라 치료 문제점 또는 환자 비-순응도(non-compliance)로부터 비롯되는 지연을 감소시킬 것이다. 이러한 질환 및 장애를 앓고 있는 인간 및 동물에서 더욱 신속한 치유 및 회복을 용이하게 할 이러한 조성물로 코팅된 의료 장치에 대한 필요성이 존재한다. 마지막으로, 비용을 감축시키면서도 치료 효능을 최대화하는 데 있어서 의학적 및 환자 커뮤니티의 필요성을 충족시킬 이러한 조성물 및 의료 장치를 생성하는 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은, 콜라겐 분열이 인간 및 다른 동물에서 여러 가지 질환 및 장애와 관련이 있기 때문에, 콜라겐 또는 콜라겐 미메틱 펩타이드에의 여러 가지 치료 화합물 및/또는 진단 화합물의 접합은 약물 전달에서 많은 상기 언급된 한계를 극복하는 명쾌하며, 신속하고 재현 가능한 방식을 제공할 것임을 추론하였다. 그러므로, 본 발명은 이러한 약물 전달 시스템, 의료 장치 및 이의 제조 방법을 제공한다. 이에, 본 발명은 상기 표현된 바와 같은 당업계에서의 필요성을 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP)를 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 소정의 구현예에서, 하나 이상의 치료 화합물 및/또는 하나 이상의 진단 화합물에 접합되어, CMP 접합체 및 조성물을 형성하였다. 이러한 CMP 및 CMP 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 CMP 접합체를 포함하는 조성물은 인간 및 수의학 동물에서 여러 가지 질환, 장애 및 신체적 병태를 치료하며, 예방하고, 개선하며 진단하는 데 유용하다. 이 양태의 소정의 구현예에서, 본 발명은 이러한 CMP 및/또는 CMP 접합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 화합 제제, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료 또는 진단 제제를 포함하는 조성물을 제공하여, 인간 및 수의학 동물에서 소정의 질환 및 장애를 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나 진단하는 데 유용한 치료적 및 진단적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 소정의 질환 및 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에게 본 발명의 접합체 및/또는 조성물을 투여함으로써 인간 및 수의학 동물에서 이러한 질환 및 장애를 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 적합하게 치료되거나, 예방되거나, 치유되거나, 개선되거나 진단되는 질환 및 장애는 안과(ocular) 질환 또는 장애, 피부 질환 또는 장애, 암, 위장관 질환 또는 장애, 비뇨생식관 질환 또는 장애, 섬유증(fibrotic) 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 뼈 질환 또는 장애, 및 류마티스 질환 또는 장애를 포함한다.
더욱 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 접합체 또는 조성물로 코팅되거나 이를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애가 치료되거나, 치유되거나, 예방되거나 개선되는 조건 하에, 본 발명의 이러한 양태의 하나 이상의 의료 장치를 인간 또는 수의학 동물 내로 이식하는 단계를 포함하는, 인간 또는 수의학 동물에서 질환 또는 장애를 치료하거나, 치유하거나, 예방하거나 개선하는 방법을 제공한다.
더욱 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물, 접합체 및 의료 장치를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 특질은 본원에 제시된 설명, 도면, 실시예 및 청구항의 검토 시 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 소정의 조성물을 이용한 치료 시, 상처-후 0시간 및 16시간째에 마우스 눈의 각막에서 상처 치유를 도시하는 일련의 광학현미경 사진이다. 상처를 마우스의 각막 내로 도입하였고, 마우스를 상처 직후, 비히클(PBS; 도 1a, 1e), 100 ng/mL의 표피 성장 인자(EGF; 도 1b, 1f), 또는 25 nM(약 3mg/kg)의 본 발명의 (Pro-Pro-Gly)7 CMP(SEQ ID NO1)("화합물 3"; 도 1c, 1g), 또는 본 발명의 (Hyp-Pro-Gly)7-SubP CMP-TC(SEQ ID NO: 391)("화합물 10"; 도 1d, 1h)로 치료하였다. 그 후에, 잔여 각막 찰과상 및 기저 각막 기질(corneal stroma)에의 손상의 규모는 상처-후 0시간째(도 1a-1d) 및 16시간째(도 1e-1h)에 눈의 플루오레세인 염색 및 형광 사진촬영으로 드러났다. 도 1i 및 1j는 상처-후 24시간째 그리고 PBS(도 1i) 또는 화합물 3(도 1j)으로 치료된 각막 상피 및 상피하 조직의 H&E-염색된 얇은 절편(section)의 광학현미경 사진이다.
도 2는 상기 도 1i 및 1j로부터 각막의 H&E-염색된 절편의 고해상 광학현미경 사진이다. 도 2a: PBS-치료 절편; 도 2b: 화합물 3-치료 절편. 화살표는 기저막의 결여(도 2a) 또는 존재(도 2b)를 도시한다.
도 3은 치료-후 24시간째 PBS, EGF, 화합물 3 또는 화합물 10으로 치료된 손상된 각막 조직 대 손상되지 않은(미접촉) 각막에서 상피층의 유착 길이의 막대 그래프이다. 오차 막대는 평균 ± SEM, n=3이다.
도 4는 평판배양 후 밤새 인큐베이션된 콜라겐-코팅된 및 콜라게나제-처리된 조직 배양 플레이트 상으로 평판배양된 망막 색소 상피(RPE) 세포의 위상차(phase contrast) 광학현미경 사진이다. 콜라게나제 치료 후, 세포를 평판배양하기 전에 플레이트를 비히클(PBS; 도 4a) 또는 화합물 3(도 4b)으로 처리하였다.
도 5는 도 4에서 도시된 실험으로부터의 콜라겐-코팅된 콜라게나제-처리된 플레이트의 고배율 DIC 광학현미경 사진을 도시한다. 도 5a: 비히클-처리된 플레이트; 도 5b: 화합물 3으로 처리된 플레이트.
도 6은 PBS(비히클) 또는 화합물 3으로 처리된 도 4 및 5로부터의 콜라겐-코팅된 콜라게나제-처리된 플레이트에서 관찰되고, 도 5에 도시된 현미경사진의 디지털 분석을 사용하고 막대 그래프 아래에 정량화된 콜라겐의 평행(즉, 단일-방향) 배향의 정도(degree)를 도시하는 막대 그래프이다.
도 7은 비히클 (PBS; 도 7a) 또는 화합물 3(도 7b)으로 처리된 배양 플레이트 상으로 평판배양된 세포에 대해 단위 면적당 RPE 세포 핵의 수의 막대 그래프(및 상응하는 광학현미경 사진)이다.
도 8은 비히클(물; 도 8a), 네이티브 유형 I 콜라겐(도 8b) 또는 화합물 3(도 8c)으로 코팅된 크리스탈-바이올렛 염색된 조직 배양막 삽입물의 하부면(underside)의 일련의 광학현미경 사진이며, 이것의 정단면(apical side) 상으로 PRE 세포가 평판배양되고 24시간 동안 이동되게 되었다.
도 9는 10x 및 20x 배율 필드 내에서 세포를 막 삽입물당 6개 필드에서 현미경적으로 카운팅함으로써 결정되는, 도 8로부터의 막의 바닥면(basal side)을 통해 이동하고 유착되는 세포 수의 막대 그래프이다.
도 10은 트랜스웰 막의 정단 표면만 비히클, 네이티브 인간 유형 I 콜라겐 또는 화합물 3으로 코팅된 점을 제외하고는, 도 8 및 9에서 도시된 실험의 반복을 실증하는 막대 그래프이다. 그 후에, 세포는 평판배양되며, 인큐베이션되고, 이동되도록 허용되고, 도 9에 기재된 바와 같이 정량화되었다.
도 11은 시험관 내 검정에서 기질 메탈로프로테아제 1(MMP-1)에 의한 유형 I 콜라겐의 절단을 실증한다. 도 11a: 비처리되거나("콜라겐" 레인) 또는 MMP-1로 처리된("절단된 콜라겐" 레인) 인간 유형 I 아텔로콜라겐의 염색된 환원적 SDS-PAGE이다. TCA: α1(I) 콜라겐의 ¾ 단편; TCB: α2(I) 콜라겐의 ¼ 단편. 화살표는 도 11b에서 정량화된 α1(I) 및 α2(I) 밴드를 나타낸다. 도 11b: 비처리된 콜라겐 대 MMP-1-절단된 콜라겐에서 전장 α1(I) 및 α2(I) 밴드의 정량화를 도시하는 막대 그래프이다.
도 12는 유형 I 콜라겐("콜라겐"; 도 12a) 또는 MMP-1-분해된 유형 I 콜라겐("절단 콜라겐"; 도 12b-d)으로 밤새 코팅되었던 조직 배양 플레이트 상으로 평판배양된 망막 색소 상피(RPE) 세포(ARPE-19 세포주)의 일련의 위상차 광학현미경 사진이다. 코팅 후, 플레이트는 세포의 평판배양 전 비히클(PBS; 도 12a 및 12b) 또는 CMP A(SEQ ID NO: 3)(도 12c) 또는 CMP B(SEQ ID NO: 6)(도 12d)로 처리되었다. 세포는 광학현미경 사진촬영 전 19시간 동안 37℃에서 19시간 동안 인큐베이션되었다.
도 13은 CMP A(SEQ ID NO: 3), B(SEQ ID NO: 6), C(SEQ ID NO: 391) 또는 D(SEQ ID NO: 13)를 이용한 처리를 포함하여 도 12에 기재되고 도시된 다양한 조건 하에 관찰된 RPE 세포의 세포적 유착의 양의 막대 그래프이다. 모든 데이터는 "절단된 콜라겐" 복제물에서 관찰된 유착으로 정규화되었다. *: p≤0.005 대 절단된 콜라겐. 도 13a: 도시된 모든 시료; 도 13b: 도 13a에 도시된 데이터의 재-스케일화(re-scaling), 이때 "콜라겐" 데이터는 명료성을 위해 배제되었다. 오차 막대는 평균 ± SEM, n=3을 의미한다.
도 14는 유형 I 콜라겐("콜라겐"; 도 14a) 또는 MMP-1-분해된 유형 I 콜라겐("절단 콜라겐"; 도 14b-f)으로 밤새 코팅되었던 조직 배양 플레이트 상으로 평판배양된 배근 신경절(DRG: dorsal root ganglia) 뉴런의 일련의 전도 명시야(inverted brightfield) 광학현미경 사진이다. 코팅 후, 플레이트는 세포의 평판배양 전 비히클(PBS; 도 14a 및 14b) 또는 CMP A(SEQ ID NO3)(도 14c), CMP B(SEQ ID NO: 6)(도 14d), CMP C(SEQ ID NO: 391)(도 14e) 또는 CMP D(SEQ ID NO: 13)(도 14f)로 처리되었다. 세포는 광학현미경 사진촬영 전 19시간 동안 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션되었다.
도 15는 CMP A(SEQ ID NO: 3), B(SEQ ID NO: 6), C(SEQ ID NO: 391) 또는 D(SEQ ID NO: 13)에 의한 처리를 포함하여, 도 14에 기재되고 도시된 다양한 조건 하에 관찰된 DRG 뉴런에서 수상돌기(dendrite) 파생물(outgrowth)의 필드 크기("수지상 필드 영역(dendritic field area)"; 도 15a) 및 최장 신경돌기의 길이(도 15b)의 막대 그래프이다. 모든 데이터는 "절단 콜라겐" 복제물에서 관찰된 유착으로 정규화되었다. 도 15a: *=p≤0.03 대 절단 콜라겐; 도 15b: *=p≤0.02 대 절단 콜라겐. 오차 막대는 평균 ± SEM, n=3이다.
도 16은 Tide Fluor™2-접합(Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1) CMP("TF2-CMP")의 용액의 유리체내 주사(도 16a, 16b) 또는 안구 표면 점적 적용(도 16c, 16d)을 받았던 마우스 눈의 일련의 공초점 형광 현미경사진이다. 마우스는 TF2-CMP의 표면 적용 후 제3일에, 또는 유리체내 주사와 동일한 일자에 희생되었고, TF2-CMP의 국소화가 결정되었다. 도 16a 및 16c는 망막의 신경절 세포층에서 TF2-CMP의 핵외(extranuclearly) 위치화를 도시하는 한편(화살표: 망막 혈관; 화살표 머리: 신경절 세포의 핵), 도 16b 및 16d는 망막의 내부 한계막(유리체 표면)에서 또는 그 부근에서의 TF2-CMP의 국소화를 도시한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법 및 물질은 이하에 기재된다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은 예컨대 질환, 장애, 구조적 비정상 또는 상해의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애, 구조적 비정상 또는 상해를 치료하거나 예방하는 약제에 사용하기에 적합한 조성물을 제공한다. 소정의 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 (a) CMP-TC 접합체를 형성하기 위해 적어도 하나의 추가 치료 화합물(TC)에 부착된 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP), 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애, 구조적 비정상 또는 상해를 진단하거나 검출하기에 적합한 진단 제제에 사용하기에 적합한 조성물을 제공한다. 소정의 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 (a) CMP-DC 접합체를 형성하기 위해 적어도 하나의 진단 화합물 또는 제제(DC)에 부착된 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP), 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체를 포함한다. 다른 관련 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 (a) 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP) 및 (b) 적어도 하나의 추가 치료 화합물을 포함하며, 여기서, CMP 및 적어도 하나의 추가 치료 화합물은 제형에서 혼합되거나, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체와 함께 "공동-제형화된"다. 유사한 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 (a) 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP) 및 (b) 적어도 하나의 진단 화합물 또는 제제, 예컨대 표지화 화합물 또는 제제를 포함하며, 여기서, CMP 및 적어도 하나의 진단 화합물 또는 제제는 본 발명의 하나 이상의 진단 방법에 사용하기 위해 제형에서 혼합되거나, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체와 함께 "공동-제형화된"다.
본 발명의 소정의 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는 서열(Xaa-Yaa-Gly)n(SEQ ID NO: 398)을 갖는 특정 트리펩타이드의 다량체성 반복부인 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성되며, 여기서, Xaa는 독립적으로, 프롤린, 4S-하이드록시프롤린, 플루오로프롤린, 클로로프롤린, 라이신, 시스테인 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; Yaa는 독립적으로, 프롤린, 4R-하이드록시프롤린, 플루오로프롤린, 클로로프롤린, 라이신, 시스테인 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Gly은 글리신 잔기이며; n은 1 내지 20, 예컨대 3 내지 15, 5 내지 15, 또는 5 내지 10 범위의 정수이고, 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 소정의 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는 프롤린-프롤린-글리신의 3개 아미노산 서열의 7개 반복부((Pro-Pro-Gly)7), 즉, Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 21량체이거나 이에 상응하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 하이드록시프롤린(Hyp), 및 바람직하게는 4S-하이드록시프롤린 잔기가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린1에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 4S-하이드록시프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Hyp-Pro-Gly)7), 즉, Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 2)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, Hyp, 및 바람직하게는 4S-하이드록시프롤린 잔기가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린2에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 4S-하이드록시프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Pro-Hyp-Gly)7), 즉, Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 3)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 플루오로프롤린(Flp)이 SEQ ID NO: 1에서 프롤린1에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 플루오로프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Flp-Pro-Gly)7), 즉, Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 4)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, Flp가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린2에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 프롤린-플루오로프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Pro-Flp-Gly)7), 즉, Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 5)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 플루오로프롤린(Flp)이 SEQ ID NO: 1에서 프롤린1에 대해 치환되고 Hyp가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린2에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 플루오로프롤린-하이드록시프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Flp-Hyp-Gly)7), 즉, Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 6)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
Flp를 함유하는 CMP에서, Flp 모이어티는 4-cis 또는 4-trans 배치에 있을 수 있고, 바람직하게는 4-cis 배치에 있다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 클로로프롤린(Clp)이 SEQ ID NO: 1에서 프롤린1에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 클로로프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Clp-Pro-Gly)7), 즉, Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 7)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 가질 수 있다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 클로로프롤린(Clp)이 SEQ ID NO: 1에서 프롤린2에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 프롤린-클로로프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Pro-Clp-Gly)7), 즉, Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 8)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 가질 수 있다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, Clp가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린1에 대해 치환되고 Hyp가 SEQ ID NO: 1에서 프롤린2에 대해 치환된 3개 아미노산 서열의 7개 반복부를 포함하는 21량체이거나 이에 상응하여, 클로로프롤린-하이드록시프롤린-글리신의 7개 반복부의 서열((Clp-Hyp-Gly)7), 즉, Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Clp-Gly의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 9)을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
Clp를 함유하는 CMP에서, Clp 모이어티는 4-cis 또는 4-trans 배치에 있을 수 있고, 바람직하게는 4-cis 배치에 있다.
본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 적어도 하나의 시스테인(Cys) 잔기가 SEQ ID NO: 1에서 적어도 하나의 프롤린 잔기, SEQ ID NO: 2-3 및 6에서 적어도 하나의 하이드록시프롤린 잔기, SEQ ID NO: 4-6에서 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기, 또는 SEQ ID NO: 7-9에서 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기에 대해 치환된 SEQ ID NO: 1-9 중 임의의 하나의 21량체이거나 이에 상응하여, 예를 들어, 하기 서열을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 가질 수 있다:
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본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 적어도 하나의 메티오닌(Met) 잔기가 SEQ ID NO: 1에서 적어도 하나의 프롤린 잔기, SEQ ID NO: 2-3 및 6에서 적어도 하나의 하이드록시프롤린 잔기, SEQ ID NO: 4-6에서 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기, 또는 SEQ ID NO: 7-9에서 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기에 대해 치환된 SEQ ID NO: 1-9 중 임의의 하나의 21량체이거나 이에 상응하여, 예를 들어, 하기 서열을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 가질 수 있다:
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본 발명의 소정의 다른 구현예에서, 콜라겐 미메틱 펩타이드는, 적어도 하나의 라이신(Lys) 잔기가 SEQ ID NO: 1에서 적어도 하나의 프롤린 잔기, SEQ ID NO: 2-3 및 6에서 적어도 하나의 하이드록시프롤린 잔기, SEQ ID NO: 4-6에서 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기, 또는 SEQ ID NO: 7-9에서 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기에 대해 치환된 SEQ ID NO: 1-9 중 임의의 하나의 21량체이거나 이에 상응하여, 예를 들어, 하기 서열을 산출하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 가질 수 있다:
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본 발명에 따라 사용하기에 적합한 또 다른 CMP는 서열 Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly(SEQ ID NO: 388을 갖거나 포함하는 CMP이다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 다른 CMP는 서열 Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6(SEQ ID NO: 397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6(SEQ ID NO: 398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8(SEQ ID NO: 401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8(SEQ ID NO: 402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9(SEQ ID NO: 403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9(SEQ ID NO: 404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr(SEQ ID NO: 405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr(SEQ ID NO: 406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr(SEQ ID NO: 407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr(SEQ ID NO: 408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr(SEQ ID NO: 409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr(SEQ ID NO: 410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3(SEQ ID NO: 411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3(SEQ ID NO: 412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5(SEQ ID NO: 413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5(SEQ ID NO: 414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 415), 및 Cys-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 416)을 갖거나 포함하는 CMP, 및 시험관 내에서 그리고 생체 내에서 치료적 및/또는 진단적 방법에 사용하기 위해 콜라겐의 변형을 위한 제제로서 사용하기에 적합할 수 있는 다른 유사한 CMP이다(예를 들어, 미국 특허 제8,283,414호 및 제8,883,964호를 참조하며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨).
본 발명의 이러한 양태에 따른 바람직한 CMP는 SEQ ID NO: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 359-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 포함한다. SEQ ID NO: 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP가 특히 바람직하다. SEQ ID NO: 1, 2, 4, 5, 6, 9, 388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP(하나 이상의 약학적 활성 성분 또는 생물학적 제제 또는 하나 이상의 진단적 표지 또는 제제 중 어느 것에도 직접적으로 접합되지 않을 CMP에 대해), 및 SEQ ID NO: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP(하나 이상의 약학적 활성 성분 또는 생물학적 제제 또는 하나 이상의 진단적 표지 또는 제제에 직접적으로 접합될 CMP에 대해)가 더욱 더 특히 바람직하다. 당연하게도, 당업계의 지식 및 본원의 교시에 기초하여 당업자에 의해, 이러한 CMP는 2개 이상의 시스테인, 메티오닌 및/또는 라이신 잔기를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 추가 시스테인, 메티오닌 및/또는 라이신 잔기, 또는 이들의 임의의 조합은 적어도 하나의 프롤린, 적어도 하나의 하이드록시프롤린, 적어도 하나의 플루오로프롤린 및/또는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기를 포함하는 임의의 상기 CMP 서열에서 적어도 하나의 프롤린 잔기, 적어도 하나의 하이드록시프롤린 잔기, 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기 및/또는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원의 교시 및 당업계에서 쉽게 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해, 아미노산 치환의 다른 조합이 또한 가능하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 기재된 CMP는 여러 가지 목적에 적합하다. 예를 들어, 본원 어디에서나 더 상세히 기재되는 바와 같이, CMP는 인간 또는 수의학 동물의 신체에 특히 콜라겐 분열 또는 잠재적인 콜라겐 분열 부위에서 직접적으로 적용되거나 신체 내로 도입됨으로써 여러 가지 치료적 적용 또는 예방적 적용에 사용될 수 있으며, 여기서, 본원에 기재된 CMP는 콜라겐 분열 부위로 직접적으로 국소화되며, 분열된 콜라겐 가닥에 어닐링되고, 콜라겐 구조를 안정화시킬 것이며, 따라서 이는 추가 분열을 견디고 일부 경우 콜라겐 분열 부위에서 네이티브 콜라겐 삼중 나선을 재건한다. 이러한 적용은 상해 또는 잠재적인 상해 또는 분열의 부위에서, 예를 들어 피부, 힘줄, 인대, 연골, 뼈 및 다른 콜라겐-함유 구조 및 기관을 수반하는 상처, 질환, 구조적 비정상 또는 장애(예를 들어, 흉터, 주름 형성 등)에서 분열된 콜라겐의 수선 및 강화를 촉진하는 데 유용하다. 본원에 기재된 CMP는 또한, 신체 영역에서 상처 및 장애의 치유를 촉진하기 위해 소정의 의료 장치를 위한 생체융합성 코팅을 제공하는 데 유용하며, 여기서 이러한 장치는 인간 및 수의학 동물, 특히 소정의 질환, 장애 및 구조적 비정상 또는 상해가 콜라겐 및/또는 콜라겐-함유 구조의 분열을 수반하는 인간 및 수의학 동물에서 이러한의 질환, 장애 및 구조적 비정상 또는 상해를 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 본원에 기재된 CMP는 또한, 인간 및 수의학 동물에서 여러 가지 치료 화합물, 조성물 및 약제를 질환, 장애 및 구조적 비정상 또는 상해의 부위로 전달하기에 적합한, 특히 콜라겐 분열이 질환, 장애 및 구조적 비정상 또는 상해의 원인이거나, 이와 관련이 있거나, 이의 부위로 공동국소화되는 질환, 장애, 의학적 병태 및 구조적 비정상 또는 상해를 치료하거나, 예방하거나 개선하는 데 사용하기 위한 독특한 전달 비히클을 제공하는 데 유용하다. 추가 구현예에서, 본원에 기재된 CMP는 인간 및 수의학 동물에서 질환, 장애, 구조적 비정상 또는 상해를 진단하거나 검출하는 데 적합한 진단적 제제를 제공하는 데 유용하다. 소정의 이러한 양태에서, CMP는 하나 이상의 적합한 진단 화합물, 제제, 표지 등과 함께 공동-제형화되거나 이에 직접적으로 또는 간접적으로 접합될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제8,283,414호 및 제8,883,964호를 참조하며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨). 본원에 기재되고 본 발명의 소정의 양태에 사용되는 CMP의 다른 적합한 용도는 본원의 개시내용 및 당업계에서 쉽게 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
소정의 구현예에서, 본원에 기재된 CMP는 치료적, 예방적 또는 진단적 적용, 예컨대 본원에 기재된 것들 및 관련 분야의 당업자에게 친숙할 것들을 위해 인간 또는 동물 내로 도입 또는 이식되기에 적합한 형태의 하나 이상의 CMP를 포함하는 필름, 웨이퍼, 막 또는 젤 내로의 형성에 적합하다. 예를 들어, 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자 또는 젤은 미국 특허 제6,197,934호; 제6,448,378호; 및 제9,289,396호에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 본원에 기재된 하나 이상의 CMP의 용액으로부터 형성될 수 있으며; 이들 모두의 개시내용은 그 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 대안적으로, 필름, 웨이퍼, 막 구체, 나노입자, 또는 젤은 다른 물질, 예컨대 아텔로콜라겐(미국 특허 제6,197,934호; 제6,448,378호; 및 제9,289,396호), 폴리(락트산) 및 폴리(글리콜산)(PLGA)의 공중합체(Bala, I., 등, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21(5):387-422 (2004) 참조), 및 당업자에게 알려진 다른 물질(예를 들어, Kumar, V., 등, eds., "Polymer Gels: Perspectives 및 Applications", ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018) 참조)로부터 형성될 수 있고, 하나 이상의 CMP는 적합하게는 이의 형성 동안 CMP를 용액에 약 1%-99%, 약 2%-95%, 약 3%-90%, 약 4%-90%, 약 5%-90%, 약 10%-90%, 약 15%-90%, 약 20%-90%, 약 25%-90%, 약 25%-85%, 약 25%-75%, 약 25%-50%, 약 35%-50% 등의 농도로 포함시킴으로써 이러한 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자, 젤 등으로 혼입될 수 있다. 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자, 젤 등의 형성 동안 용액에 적합하게 포함될 수 있는 본원에 기재된 CMP의 적합한 다른 양 또는 농도는 본원의 교시로부터 그리고 당업자에게 쉽게 입수 가능한 정보로부터 쉽게 분명해질 것이다. 소정의 이러한 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 치료 화합물, 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 CMP-TC 접합체는 적합하게는, 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자, 젤 등이 형성되는 용액 내로 혼입될 수 있다. 대안적으로, 관련 양태에서, 하나 이상의 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자, 젤 등은 일단 상기 기재된 바와 같이 형성되면, 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자, 젤 등을, 본원에 기재된 적합한 양 또는 농도(예컨대 본원에 기재된 것들)의 하나 이상의 CMP 또는 CMP-TC 접합체를 함유하는 용액, 특히 완충된 수용액에 침지시킨 다음, 치료적, 예방적 또는 진단적 방법, 예컨대 본원에 기재된 것들에 사용하기 전에 필름, 웨이퍼, 막 등을 건조함으로써 본원에 기재된 하나 이상의 CMP 및/또는 CMP-TC 접합체로 처리되거나 코팅될 수 있다.
CMP의 부착/접합
본 발명의 소정의 구현예에서, 본원에 기재된 CMP는 적합하게는 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물에 부착되거나 접합되어, CMP 접합체 화합물을 생성한다. 본 발명의 이러한 구현예에서, CMP-치료 화합물 또는 CMP-진단 화합물 접합체 화합물은 그 후에 소정의 질환, 장애 및 구조적 비정상을 앓고 있는 인간 또는 수의학 동물에서 이를 치료하고/하거나 예방하고/하거나 진단하는 방법에서 인간 또는 수의학 동물의 신체 내로 도입될 수 있다. 이에 소정의 구현예에서, 본 발명은 또한, 접합된 CMP를 생성하기 위해 하나 이상의 치료 화합물에 부착되거나 접합되는 본원에 기재된 CMP의 용도, 이러한 접합된 CMP를 포함하는 조성물(이는 선택적으로 하나 이상의 추가 치료적 또는 약학적 활성 성분을 포함할 수 있음), 이러한 접합체를 생성하는 방법, 및 인간 및 수의학 동물에서 여러 가지 질환, 장애 및 의학적 병태의 치료, 예방 및 진단에서 이러한 접합체 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 CMP 및 적어도 하나의 치료 화합물의 접합체(본원에서 "CMP-TC 접합체"로 기재될 수 있음)는 적어도 하나의 치료 화합물에 부착된 본원에 기재된 적어도 하나의 CMP를 포함하여, CMP-TC 접합체를 형성할 것이다. 본 발명의 이러한 양태에 적합하게 사용되는 CMP는 SEQ ID NO: 1-387 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 포함하여 본원에 기재된 임의의 것을 포함하고, 특히 CMP는 SEQ ID NO: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 359-388, 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖고, 더욱 특히 CMP는 SEQ ID NO: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 다른 적합한 CMP 서열은 본원에 함유된 교시에 기초하여 당업자에게 즉시 분명해질 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO: 1-9에서 적어도 1개, 일부 경우 1개 초과의 프롤린, 하이드록시프롤린, 플루오로프롤린 또는 클로로프롤린 잔기 대신에 치환되는 적어도 1개, 일부 경우 1개 초과의 시스테인, 메티오닌 또는 라이신 잔기를 갖는 CMP는 본 발명에 의해 제공되고 사용되는 CMP-TC 접합체를 생성하는 데 사용하기에 특히 적합할 것이다. 이러한 적합한 CMP의 예는 SEQ ID NO: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 것들을 포함한다.
본원에 기재되고 본 발명에 제공되고 사용되는 CMP 및 CMP-TC를 제조하는 방법은 본원의 교시 및 당업계에서 쉽게 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에게 친숙할 것이다. 예를 들어, CMP는 표준 단백질/펩타이드 합성 기법, 예컨대 미국 특허 제5,973,112호; 제7,122,521호; 및 제7,858,741호; 뿐만 아니라 미국 특허공보 US 2007/0275897 A1호에 기재된 것들을 사용하여 합성될 수 있으며, 이들 모두의 개시내용의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. CMP의 합성은 또한, 예를 들어 Bachem(Torrance, CA, USA) 및 RS Synthesis(Louisville, KY, USA)에 의해 상업적으로 생성되는 맞춤-합성된 CMP를 구매함으로써 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, CMP의 합성은 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템으로부터 CMP의 유전자 조작 및 재조합 발현을 사용하여 달성될 수 있다(예를 들어, Buechter, D.D., 등, J. Biol. Chem. 278(1):645-650 (2003) 참조).
본원에 기재된 펩타이드를 합성하는 데 있어서, 소정의 구현예에서, 특히 하이드록시프롤린, 플루오로프롤린 또는 클로로프롤린이 사용된다면, 아미노산 치환에 대해 소정의 입체화학이 사용되는 것이 바람직하다:
(1) 하이드록시프롤린이 본원 상기에 주지된 바와 같이 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Xaa 위치에서 프롤린 대신에 치환된다면, 소정의 구현예에서, 하이드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체화학, 또는 cis 또는 trans, 및 바람직하게는 cis, 입체화학을 갖는다;
(2) 하이드록시프롤린이 본원 상기에 주지된 바와 같이 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서 프롤린 대신에 치환된다면, 소정의 구현예에서, 하이드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체화학, 또는 cis 또는 trans, 및 바람직하게는 cis, 입체화학을 갖는다;
(3) 플루오로프롤린이 본원 상기에 주지된 바와 같이 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서 프롤린 대신에 치환된다면, 소정의 구현예에서, 하이드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체화학, 또는 cis 또는 trans, 및 바람직하게는 cis, 입체화학을 갖는다; 및
(4) 클로로프롤린이 본원 상기에 주지된 바와 같이 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서 프롤린 대신에 치환된다면, 소정의 구현예에서, 하이드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체화학, 또는 cis 또는 trans, 및 바람직하게는 cis, 입체화학을 갖는다.
다른 적합한 입체화학은 과도한 실험에 의존하지 않으면서 경험적으로 결정될 수 있고, 당업자에게 즉시 분명해질 것이다. 상기 주지된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되고 사용되는 소정의 CMP는 주어진 CMP 다량체에서 하나 이상의 프롤린 대신에 하나 이상의 추가 치환, 예를 들어 하나 이상의 시스테인 잔기 및/또는 하나 이상의 메티오닌 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 치환은 적합하게는, 표준 펩타이드 합성 방법, 예컨대 본원 어디에서나 기재되고 당업계에 알려진 것을 사용하여 합성 과정 동안 성장중인 CMP 펩타이드 사슬에 이들 잔기를 첨가함으로써 달성된다.
일단 CMP가 제조되면, 이들은 적합하게는, 하나 이상의 치료 화합물을 CMP에 부착함으로써 본 발명의 CMP-TC, 즉, 본 발명의 치료 또는 진단 조성물을 생성하는 데 사용된다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 CMP-TC는 (a) SEQ ID NO: 1-387 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 미메틱 펩타이드, 특히 SEQ ID NO: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 359-388 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP, 더욱 특히 SEQ ID NO: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-388 및 397-416에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 제공하는 단계; (b) CMP에 접합되기에 적합한 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물을 제공하는 단계; 및 (c) 치료 또는 진단 화합물을 CMP에 직접적으로 또는 간접적으로 부착시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 소정의 경우, 특히 치료 화합물은 작은 펩타이드 생물학적 화합물이며, 치료 화합물은 예를 들어 CMP의 카르복시 말단을 지나 펩타이드의 합성을 펩타이드 결합을 통해 단순히 연장시키고 치료 화합물의 아미노 말단 아미노산을 펩타이드 결합을 통해 CMP의 카르복시 말단 아미노산에 부착시킴으로써 펩타이드 결합을 통해 CMP에 직접적으로 부착될 수 있다. 이러한 CMP-TC의 일례는, 성분 P로서 알려져 있고 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 389)을 갖는 상처 치유 펩타이드가 본원에 기재된 CMP에 부착되는 펩타이드 접합체이다. 이러한 접합체의 예는 예를 들어,
Figure pct00056
Figure pct00057
을 포함한다.
본 발명의 다른 방법에서, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 적합하게는 펩타이드 결합 이외의 공유 결합을 통해 CMP에 접합되거나 부착된다(예를 들어, 미국 특허 제3,283,414호 및 제3,883,964호를 참조하며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨). 예를 들어, 치료 화합물은, 치료 또는 진단 화합물(이것이 생물학적 분자라면) 상의 아미노산 잔기(예를 들어, 라이신 잔기) 상의 하이드록실 또는 아미노기를 CMP의 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설피드릴기에 공유 결합함으로써 본원에 기재된 CMP 상의 시스테인 또는 메티오닌 잔기에 직접적으로 부착될 수 있다. 대안적으로, CMP가 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 함유하지 않는다면, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 CMP 상의 하이드록실기 또는 아미노기와 치료 또는 진단 화합물(이것이 생물학적 분자라면) 상의 아미노산 잔기(예를 들어, 시스테인 또는 메티오닌 잔기에서) 상의 설피드릴기 사이의 반응에 의해 CMP에 부착되거나 접합될 수 있다. 접합의 더욱 또 다른 대안적인 방법에서, 치료 화합물은 예를 들어, NHS 에스테르 접합을 사용하여 치료 화합물을 라이신 상의 아미노기에 공유 결합함으로써 본원에 기재된 CMP 상에서 라이신 잔기에 직접적으로 부착될 수 있다(예를 들어, Mattson, G., 등, Molec. Biol. Rep. 17:167-183 (1993); Grabarek, Z. 및 Gergely, J., Anal. Biochem. 185:131-135 (1990); Staros, J.V. 등, Anal. Biochem. 156:220-2 (1986); Timkovich, R., Anal. Biochem. 79:135-43 (1977) 참조). CMP와 치료적/진단 화합물 사이의 이러한 직접적인 공유 부착 또는 접합은, 유기 화학에서 당업자에게 친숙할 표준 반응 기법을 사용하여 달성될 수 있다.
다른 구현예에서, 특히 치료 또는 진단 화합물이 생물학적 제제, 예컨대 저분자 유기 또는 무기 치료 또는 진단 화합물이 아닌 것들에서(그리고 따라서 CMP 상의 시스테인, 메티오닌, 라이신 또는 다른 잔기에 적합하게 부착 가능한 기를 갖는 펩타이드 구조 또는 아미노산 잔기를 갖지 않음), 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물은 부착 수단의 사용을 통해 콜라겐 미메틱 펩타이드에 간접적으로 부착된다. 이러한 구현예에서, 부착 수단은 2개의 부착 가능한 단부를 의미하며, 하나는 CMP의 아미노산 잔기, 적합하게는 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설피드릴기 또는 라이신 잔기 상의 아미노기에 부착되고, 다른 하나는 치료 또는 진단 화합물 상의 하이드록실 또는 아미노기에 부착된다. 예를 들어, 소정의 이러한 구현예에서, 부착 수단은 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 적어도 하나의 중합체성 사슬을 포함하며, 중합체성 사슬의 제1 단부는 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설피드릴기 및 라이신 잔기 상의 아미노기에 결합하고, 중합체성 사슬의 반대 또는 제2 단부는 치료 화합물 상의 아미노기 또는 하이드록실기에 결합한다. 치료 또는 진단 화합물이 본원 어디에서나 기재된 바와 같이 펩타이드 합성을 통한 직접적인 부착에 적합하지 않은 생물학적 제제인 구현예에서, 부착 수단의 제2 단부는 생물학적 치료 또는 진단 화합물 상의 아미노산 잔기, 예컨대 라이신 잔기 상의 아미노기에 부착될 수 있다. 적합한 이러한 부착 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 이러한 양태에 따라 사용하기에 적합한 하나의 부착 수단은, 하나의 단부(특히 CMP-결합 단부) 상에서 설피드릴-결합 기, 예컨대 말레이미드를 포함하고 다른 단부(특히 치료 또는 진단 화합-결합 단부) 상에서 아미노-결합 기, 예컨대 N-하이드록시숙신이미드를 포함하는 중합체성 사슬인 모이어티를 포함한다. 소정의 이러한 구현예에서, 중합체성 사슬은 적어도 4개의 에틸렌글리콜 단량체, 예를 들어, 4 내지 50개의 에틸렌글리콜 단량체, 10 내지 40개의 에틸렌글리콜 단량체, 15 내지 30개의 에틸렌글리콜 단량체, 15 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체, 20 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체, 및 특히 4, 6, 8, 12, 20, 22, 23, 24 또는 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 선형 폴리에틸렌글리콜 사슬이다. 본원에 기재된 방법에 의해 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물을 CMP에 부착시키기에 적합한 이러한 부착 수단은 예를 들어, Thermo Fisher Scientific(Waltham, MA)(예를 들어, SM(PEG)6, SM(PEG)8, SM(PEG)12 및 SM(PEG)24)으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 중합체 사슬의 길이를 조정함으로써, 생체 내에서 치료 또는 진단 화합물의 생체이용률 및 지속성은 조절될 수 있으며 - 더 긴 중합체 사슬, 예를 들어, 24개의 에틸렌 글리콜 단량체를 포함하는 중합체의 사용은, 일단 CMP-TC가 인간 또는 수의학 동물의 신체 내로 도입되면 화합물의 생체이용률 속도를 증가시킬 것이며, 한편, 더 짧은 중합체 사슬, 예를 들어, 6개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 중합체의 사용은 치료 또는 진단 화합물의 생체이용률의 속도를 저하시켜 지속성을 증가시킬 것이다(또는 다시 말해, 지연된 방출 또는 지속된 방출을 초래할 것임). 본 발명의 CMP를 사용하여 적합하게 제조되고 본 발명의 치료 및 진단 방법에 사용될 수 있는 선형 또는 별-모양 PEG 모이어티를 사용하는 다른 접합체는 미국 특허 제8,283,414호 및 제8,883,964호에 개시되어 있으며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 따라서, 본 발명의 소정의 이러한 양태에 따르면, 적어도 하나의 치료 화합물은 중합체성 링커를 사용하여 콜라겐 미메틱 펩타이드에 가교될 수 있는 적어도 하나의 반응성 하이드록실기를 포함한다.
하나 이상의 치료 또는 진단 화합물을 CMP 내로 또는 그 상으로 접합시키는 다른 간접적인 부착 방법 또한 본 발명에 따라 적합하게 사용된다. 예를 들어, 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물은 부착 수단, 예컨대 본원에 기재된 것을 통해 콜라겐 미메틱 펩타이드에 부착되는 적어도 하나의 나노입자 내에 밀봉될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐 미메틱 펩타이드는 적합하게는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함할 수 있고, 치료 분자는 적합하게는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함할 수 있으며, 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 비오틴 모이어티는 치료 또는 진단 화합물 상의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티에 결합하여, 콜라겐 미메틱 펩타이드를 치료 또는 진단 화합물에 부착시킬 것이다. 당연하게도, 콜라겐 미메틱 펩타이드가 적합하게는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함할 수 있고, 치료 또는 진단 화합물이 적합하게는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함할 수 있으며, 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물 상의 비오틴 모이어티가 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티에 결합하여, 콜라겐 미메틱 펩타이드를 치료 화합물에 부착시킬 대안이 또한 사용하기에 적합하다.
그러므로, 본 발명의 소정의 구현예에 따르면, 치료 또는 진단 화합물은 적합하게는 본원에 기재된 CMP에 직접적으로 부착될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 예를 들어 스페이서, 링커 또는 브릿지(bridge) 모이어티의 사용을 통해 본원에 기재된 CMP에 간접적으로 부착될 수 있다. 하나 이상의 치료 화합물이 CMP에 직접적으로 또는 간접적으로 부착되는지의 여부에 따라, 이러한 부착은 CMP 및 하나 이상의 치료 화합물의 접합체의 생성을 초래하며, 이는 본원에서 CMP-TC 접합체로서 정의될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 CMP-TC를 생성하기 위해 CMP에 부착 또는 접합되기에 적합한 치료 또는 진단 화합물은, 하나 이상의 질환, 장애, 신체적 병태 또는 고통을 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물 내로 도입될 때 이러한 질환, 장애, 신체적 병태 또는 고통에 대한 특정 치료적 또는 예방적 특성을 갖는 것으로 나타난 임의의 화합물을 포함한다. 치료 또는 진단 화합물이 본원의 교시에 따라 적어도 하나의 CMP에 접합되거나 부착될 수 있음을 고려하면, 임의의 치료 또는 진단 화합물은 본 발명의 접합체, 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 적합한 이러한 치료 화합물은 생물학적 또는 비-생물학적(예를 들어, 소위 "저분자") 치료 화합물일 수 있다. 사용하기에 적합한 화합물은 스테로이드성 항염증 약물(예를 들어, 프레드니솔론(prednisolone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 프레드니솔론 아세테이트), 비스테로이드성 항염증 약물(예를 들어, 아세틸살리실산, 아세타미노펜, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 네파페낙(nepafenac), 브롬페낙(bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 및 인덴(indene) 유도체(예를 들어, 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac)(Clinoril) 등; 예를 들어, 활성 약학적 성분으로서 적합하게 사용되는 다른 인덴 유도체에 대해 미국 특허 제7,601,874호를 참조하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 참조로서 포함됨), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체), 국소 마취제(예를 들어, 테트라카인, 리도카인, 옥시부프로카인, 프로파라카인 등), 비타민 또는 비타민 유도체 또는 비타민 전구체(예를 들어, 레티놀, 트레티노인(tretinoin), 레니탈, 카로텐 및 다른 레티노이드 및 레티노이드 유도체 또는 전구체; 폴레이트; α-토코페롤; 칼시페롤; 필로퀴논(phylloquinone), 메나디온(menadione) 및 다른 비타민 K 형태, 전구체 또는 유도체, 아스코르베이트 등), 이들의 치료적 효소 또는 치료적 단편(예를 들어, 콜라게나제 및 세린 프로테아제, 또는 이들의 치료적 유효 단편), 항생제(예를 들어, 아미노글리코사이드 항생제(예컨대 겐타마이신, 토브라마이신(tobramycin), 파로모마이신(paromomycin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신 및 아미카신, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 예를 들어, 토브라마이신 설페이트), 플루오로퀴놀론 항생제(예컨대 목시플록사신, 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신, 게미플록사신(gemifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체, 예를 들어, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 시프로플록사신(ciprofloxacin) 하이드로클로라이드 및 가티플록사신 하이드로클로라이드), 설폰아미드 항생제(예컨대 설파세타마이드, 설파디아진, 설파디미딘(sulfadimidine), 설파푸라졸(sulfafurazole)(설피속사졸(sulfisoxazole)), 설피소미딘(sulfisomidine)(설파이소디미딘(sulfaisodimidine)), 설파독신(sulfadoxine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파목솔(sulfamoxole), 설파니트란(sulfanitran), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메톡시피리다진(sulfamethoxypyridazine), 설파메톡시디아진(sulfametoxydiazine), 설파메토피라진(sulfametopyrazine) 및 테레피틸(terephtyl), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체), β-락탐 항생제(예컨대 페니실린 또는 이의 유도체(예를 들어 페니실린 G, 페니실린 V, 벤질페니실린 및 페녹시메틸페니실린), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 티카르실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 리티페넴(ritipenem), 카르바페넴(carbapenem)(예를 들어, 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem) 및 메로페넴(meropenem), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체), 세펨(cephem)(예컨대 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cefalexin), 세파드록실(cefadroxil), 세파피린(cefapirin), 세파클로르(cefaclor), 세포테탄(cefotetan), 세파마이신(cephamycin)(세폭시틴(cefoxitin)), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime) 아섹틸(axetil), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone), 세프디니르(cefdinir), 세프카펜(cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피라마이드(cefpiramide), 세프포독심(cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세프타롤린 포사밀, 세프톨로잔(ceftolozane), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프퀴놈(cefquinome) 및 세포벡신(cefovecin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체), 모노박탐(monobactam)(예컨대 아즈트레오남(aztreonam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체) 및 β-락타마제 저해제(예컨대 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 클루불란산(clavulanic acid) 및 아비박탐(avibactam), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체)) 또는 환식 펩타이드 항생제(예컨대 사이클로스포린(cyclosporine)), 이의 치료적 단일클론 항체 또는 치료적 단편(예컨대 아달리무맙(adalimumab), 알투모맙(altumomab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 카나키누맙(canakinumab), 카투막소맙(catumaxomab), 세르톨리주맙(certolizumab), 세툭시맙(cetuximab), 클리바투주맙(clivatuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 에팔리주맙(efalizumab), 폰톨리주맙(fontolizumab), 기렌툭시맙(girentuximab), 골리무맙(golimumab), 인플릭시맙(infliximab), 라베투주맙(labetuzumab), MABp1(Xilonix™), 나탈리주맙(natalizumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 니볼루맙(nivolumab), 오레고보맙(oregovomab), 파니투무맙(panitumumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 펨투모맙(pemtumomab), 페르투주맙(pertuzumab), 라무시루맙(ramucirumab), 라니비주맙(ranibizumab), 리툭시맙(rituximab), 루플리주맙(ruplizumab), 트라카투주맙(tracatuzumab), 토실리주맙(tocilizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 유스테키누맙(ustekinumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 비실리주맙(visilizumab), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙(zalutumumab) 및 자놀리무맙(zanolimumab), 및 이들의 활성 단편, 조합 또는 접합체), 치료적 융합 단백질(소정의 구현예에서, 재조합 융합 단백질, 예컨대 아플리베르셉트(aflibercept)(Regeneron), 에타네르셉트(etanercept)(Amgen), 알레파셉트(alefacept)(Astellas Pharma), 아바타셉트(abatacept)(Bristol-Myers Squibb), 릴로나셉트(rilonacept)(Regeneron), 로미플로스팀(romiplostim)(Amgen) 및 벨라타셉트(belatacept)(Bristol-Myers Squibb)), 프로스타글란딘 유사체(예컨대 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 유노프로스톤(unoprostone), 네타르수딜(netarsudil), 타타노프로스텐(tatanoprostene) 부노드, 네타르수딜(netarsudil) 및 비마토프로스트(bimatoprost), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체), 성장 인자(예컨대 EGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, VEGF, FGF-β, IGF-1) 또는 이의 치료적 또는 성장-촉진(특히 피부 성장-촉진) 단편, 신경펩타이드(예컨대 성분 P(SEQ ID NO: 389), α-아드레날린성 길항제(예컨대 브리모니딘(brimonidine), 클로니딘(clonidine) 및 아프라클로니딘(apraclonidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체), β-아드레날린성 길항제(예컨대 티모롤, 프로파라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 레보부놀롤(levobunolol), 카르베올롤(carteolol), 베탁솔롤(betaxolol), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체, 예를 들어, 티모롤 말레에이트), 세포 표면 수용체 길항제(예컨대 리피테그라스트(lifitegrast) 또는 에타네르셉트(etanercept)), 탄산 탈수소효소 저해제(예컨대 도르졸라마이드, 브린졸라마이드(brinzolamide), 메타졸라마이드(methazolamide) 및 아세타졸라마이드(acetazolamide), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체, 예를 들어, 도르졸라마이드 하이드로클로라이드), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 이러한 치료 화합물을 이용하여, 본원에 기재된 CMP와 동시에 투여되는 것은, CMP-TC 접합체로서 또는 혼합되거나 별개로 적용되든지 간에, 하나 이상의 CMP 및 하나 이상의 TC와 함께 단순히 치료 화합물의 하나 이상의 유해 부작용을 예방하거나, 약화시키거나 줄어들게 할 수 있다. 예를 들어, 소정의 플루오로퀴놀론 항생제의 치료적 투여는, 플루오로퀴놀론으로 치료를 받은 인간 또는 수의학 동물에서 콜라겐 및 콜라겐-함유 구조(예를 들어, 힘줄)에 손상을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다(예를 들어, "FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects," 2017년 11월 6일에 접근됨, https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm 참조). 그 결과, 플루오로퀴놀론을 이용한 치료가 필요한 인간 또는 수의학 동물에게 본원에 기재된 하나 이상의 CMP와 하나 이상의 플루오로퀴놀론 항생제의 동시적인 투여 또는 공동-투여는, 이러한 치료법으로부터 비롯되는 콜라겐 분열을 경감시키거나, 개선하거나 피하는 한편, 환자가 플루오로퀴놀론의 치료적 이익을 받도록 허용할 수 있는데, CMP가 생체 내에서 손상된 콜라겐 영역으로 국소화되고 이를 수선할 수 있기 때문이다.
본 발명의 CMP-TC 화합물, 조성물 및 접합체에 사용하기 위한 다른 적합한 치료 화합물은 알킬화 제제, 항종양 항생제, 항대사물질, 호르몬 제제, 식물 알칼로이드, 혈관신생 저해제, GnRH 작용제, 티로신 키나제 저해제 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 비-생물학적 저분자 치료 화합물을 포함한다. 본 발명에 따라 적합하게 사용되는 이러한 비-생물학적 저분자 치료 화합물의 예는 니트로소우레아, 레날리도마이드(lenalidomide), 이마티닙(imatinib), 페나트렉세드(penatrexed), 보르텍소밉(bortexomib), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 에베롤리무스(everolimus), 택솔(taxol), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 카르바지탁셀(carbazitaxel), 미톡산트론(mitoxantrone), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 겜시타빈(gemcitabine), 독소루비신(doxorubicin), 카소덱스(casodex), 플루타마이드(flutamide), 엔잘루타마이드(enzalutamide), 아비라테론, 시풀류셀-T(sipuleucel-T) 및 케토코나졸(ketoconazole)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 특히 소정의 암을 치료하고 종양 전이를 예방하는 데 유용한 CMP-TC 접합체를 생성하기 위해 본 발명의 CMP-TC 접합체를 형성하는 데 유리하게 사용되는 다른 적합한 비-생물학적 저분자 치료 화합물은 라이실 옥시다제(LOX: lysyl oxidase), 라이실 옥시다제-유사 1(LOXL1) 및 라이실 옥시다제-유사 2(LOXL2) 효소의 저해제를 포함한다. 이러한 저해제는 소정의 암 및 고형 종양의 전이를 치료하고/하거나 예방하는 데 있어서 잠재적인 치료적 적용을 갖는 것으로 시사되었다(예를 들어, 미국 특허 제5,201,456호; 제5,120,764호; 제5,252,608호; 제8,461,303호; 제8,658,167호; 제8,680,246호; 제9,176,139호; 제9,255,086호; 및 제9,289,447호 참조; 또한 Erler, J.T., 등, Nature 440:1222-1226 (2006); Erler, J.T., 등, Cancer Cell 15(1):35-44 (2009); Bondareva, A., 등, PLoS ONE 4(5):e5620 (2009); Granchi, C., 등, ChemMedChem 4(10:1590-1594 (2009); 및 Fang, M., 등, Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014) 참조; 이들 모두의 개시내용의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨). 본 발명의 관련 양태에서, LOX 또는 LOX-유사 효소의 하나 이상의 저해제를 포함하는 CMP-TC 접합체는 적합하게는, 인간 및 수의학 동물에서 산화환원효소, 예컨대 LOX 및 LOX-유사 효소(예를 들어, LOXL1 및 LOXL2)에 의해 매개되는 소정의 섬유증 질환 및 장애를 치료하고/하거나 예방하는 데 사용된다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 적합하게 치료되고/되거나 예방되는 섬유증 질환 및 장애는 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간경변, 심근 섬유증(myocardial fibrosis), 수술 흉터, 전신 경화증(systemic sclerosis), 경피증(scleroderma), 켈로이드 형성, 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreo retinopathy), 및 관련 분야의 당업자에게 친숙할 다른 섬유증 질환 및 장애를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. LOX 및 Lox-유사 단백질의 특히 유용한 저해제는 β-아미노프로피오니트릴 및 이의 소정의 유도체 및 전구약물(예를 들어, 미국 특허 제5,201,456호; 제5,120,764호; 제5,252,608호; 제8,461,303호; 제8,680,246호; 제9,176,139호; 및 제9,255,086호 참조; 이들 모두의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참조로서 포함됨), 뿐만 아니라 LOX 및 LOX-유사 효소에 결합하고 이의 활성 또는 기능을 저해하는 항체(다중클론이거나 바람직하게는 단일클론일 수 있음) 및 이의 단편 또는 일부를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제8,461,303호 참조; 이의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 포함됨).
추가 구현예에서, 하나 이상의 CMP 및 하나 이상의 항원을 포함하는 화합물 또는 조성물은, 하나 이상의 CMP를 하나 이상의 항원(및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체 또는 부형제와 함께)과 혼합하여 또는 공동-제형에서 포함하도록, 또는 하나 이상의 항원이 하나 이상의 CMP에 직접적으로 또는 간접적으로 연결되거나 접합되는 다른 화합물 또는 조성물에서 제조된다. 소정의 이러한 양태에 따르면, 항원은, 예컨대 인간 또는 수의학 동물에게 백신 또는 면역화의 형태로 화합물, 접합체 또는 조성물의 투여 형태로 인간 또는 수의학 동물의 면역계에 적절한 생리학적 맥락에서 제시될 때 인간 또는 수의학 동물에서 면역 반응을 유도할 수 있는 완전(complete) 항원 또는 항원 결정기 또는 이의 단편(예를 들어, 합텐)일 수 있다. 이러한 구현예에 유용한 화합물, 접합체 및 조성물은 CMP와 또는 이에 더하여 치료 화합물의 공동-제형 및 접합을 위해 본원 어디에서나 기재된 방법에 따라 공동-제형 또는 직접적인 또는 간접적인 접합을 통해 제조될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물, 접합체 및 조성물, 및 이의 사용 방법에 사용하기에 적합한 항원 또는 이의 일부는, 박테리아(항원은 전체 박테리아 또는 이의 일부, 예컨대 세포벽 또는 세포막 구성요소, 박테리아에 의해 생성되는 핵 구성요소 또는 독소를 포함할 수 있음), 바이러스(여기서 항원은 전체 바이러스 입자 또는 이의 일부, 예컨대 코트(coat) 구성요소(예를 들어, 단백질 또는 지질 또는 이의 일부), 핵 구성요소, 또는 바이러스 입자의 일부에 의해 인코딩되거나 이의 일부인 효소를 포함할 수 있음), 원생생물, 진균류, 식물(이는 식물 자극원 또는 알레르기원, 예컨대 꽃가루 입자를 포함할 수 있음), 동물(이로부터의 항원 또는 이의 일부는 동종이계(allogeneic) 항원 또는 자가유래(autogeneic) 항원, 또는 이의 일부일 수 있음) 등으로부터 발생하거나 이에 의해 생성되는 항원(예를 들어, 단백질, 독소, 지질, 및 다른 항원성 모이어티, 분자 또는 복합체)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 인간 또는 수의학 동물에서 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 분자 또는 입자, 또는 이의 일부를 포함하며; 이러한 항원 또는 이의 일부의 예는 관련 분야의 당업자에게 쉽게 친숙할 것이다. 이러한 화합물, 조성물 또는 접합체는 적합하게는, 예를 들어 동물 또는 수의학 인간에서 면역 반응을 발휘하는 데 있어서 화합물, 조성물 또는 접합체의 사용을 통해 인간 및 수의학 동물에서 하나 이상의 장애, 질환 및 고통을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 사용된다. 소정의 이러한 방법에서, 질환 또는 장애는 본 발명의 이러한 양태의 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 접합체를 인간 또는 수의학 동물 내로 예컨대 백신 또는 면역화의 형태로 투여함으로써 동물 또는 수의학 동물에서 치료되고/되거나 예방된다. 이러한 백신 또는 면역화는 적합하게는, 관련 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제형화되고, 항원 또는 이의 일부에 대해 인간 또는 수의학 동물에 의해 면역 반응의 발달을 초래하여, 항원 또는 이의 일부에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 질환 또는 장애를 치료하고/하거나 예방할 임의의 방식으로 투여된다. 이러한 백신 또는 면역화는 임의의 적합한 경로에 의해, 예컨대 경구, 비경구(피하, 피내, 경피, 경막내(intrathecally) 또는 정맥내), 안구(ocular) 투여를 통해(예를 들어, 눈에의 CMP-TC 투여를 위해 본원 어디에서나 기재된 바와 같이 점적액, 젤, 웨이퍼 형태로, 또는 주사를 통해), 비내, 및 당업자에게 친숙할 다른 투여 경로에 의해 인간 또는 수의학 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 질환 또는 장애를 치료하고/하거나 예방하기에 충분한 면역 반응이 인간 또는 수의학 동물에 의해 발달될 때까지 인간 또는 수의학 동물에게 투여되고, 면역 반응을 증강시키기 위해 그리고/또는 표적 항원 또는 이의 일부에 대한 계속된 면역력을 보장하기 위해 필요하다면 재투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 방법에 의해 적합하게 치료되는 질환 및 장애는 감염성 질환, 암, 알레르기 및 다른 면역 과잉반응(예를 들어, 이식편대숙주(graft-versus-host) 또는 숙주대이식편(host-versus-graft) 질환), 스티븐슨-존슨 증후군, 점막 유천포창(mucus membrane pemphigoid), 독성 표피 괴사용해, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 인간 및 수의학 동물의 세포, 기관, 기관계, 신체 구조 또는 신체에 작용하는 임의의 상기 제제의 활성을 수반하거나 이로부터 비롯되는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.
본 발명의 접합체 및 조성물을 생성하기 위해 CMP에 부착 또는 접합되기에 적합한 진단 화합물은 표지된 프로브, 예컨대 형광 염료(예를 들어, 양자점(quantum dot), 인도시아닌 그린, 플루오레세인, 로다민, 메로시아닌 염료, 근적외선 형광 염료 등); 방사성 동위원소, PET에 사용되는 핵종(nuclide), SPECT에 사용되는 핵종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않으며, 특히 방사성 동위원소, PET 또는 SPECT에 사용되는 핵종은 각각 11C, 13N, 15O, 18F, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 67Cu, 64Cu, 48V, Tc-99m, 241Am, 55Co, 57Co, 153Gd, 111In, 133Ba, 82Rb, 139Ce, Te-123m, 137Cs, 86Y, 90Y, 185/187Re, 186/188Re, 125I, 이들의 복합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; MRI 조영제, CT 조영제, 및 자기성 물질, 특히 MRI 조영제, CT 조영제, 및 자기성 물질은 각각 가돌리늄, Gd-DTPA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-D03A, 요오드, 철, 철 옥사이드, 크롬, 망간, 이들의 복합체 또는 킬레이트 복합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, CMP 및 표지된 프로브는 적합하게는 예를 들어 배위 결합, 공유 결합, 수소 결합, 소수성 상호작용 또는 물리적 흡착을 통한 직접적인 접합을 통해 서로 직접적으로, 또는 적어도 하나의 부착 수단, 예컨대 본원에 기재된 것들 및 당업계에 알려진 다른 것들의 사용을 통해 간접적으로 적합하게 물리적으로 또는 화학적으로 결합된다. 진단 화합물을 단백질, 예컨대 CMP에 접합시키거나 부착시키는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허출원공보 US 2012/0195828 A1호를 참조하며, 이들의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참조로서 포함됨).
CMP 및 CMP-TC 접합체의 용도
그러므로, 본 발명은 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애 또는 의학적 병태를 치료하거나, 예방하거나, 진단하거나 개선하는 데 유용한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 더욱 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애 또는 의학적 또는 신체적 병태를 본 발명의 조성물을 사용하여 치료하거나, 예방하거나, 진단하거나 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 사용하기에 특히 바람직한 CMP는 (Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1), (Flp-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 4), (Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 5), (Flp-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 6), (Clp-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 9), (Hyp-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 388), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6(SEQ ID NO: 397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6(SEQ ID NO: 398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8(SEQ ID NO: 401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8(SEQ ID NO: 402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9(SEQ ID NO: 403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9(SEQ ID NO: 404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr(SEQ ID NO: 405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr(SEQ ID NO: 406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr(SEQ ID NO: 407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr(SEQ ID NO: 408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr(SEQ ID NO: 409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr(SEQ ID NO: 410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3(SEQ ID NO: 411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3(SEQ ID NO: 412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5(SEQ ID NO: 413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5(SEQ ID NO: 414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO: 415), 또는 Cys-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO: 416)의 아미노산 서열을 갖는 CMP, 및 하나 이상의 시스테인, 메티오닌 또는 라이신 잔기를 포함하는 이들의 유도체, 예컨대 본원 어디에서나 기재된 것들을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성되는 CMP를 포함한다.
본 발명의 CMP 및/또는 CMP-TC 접합체를 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성되는 용액, 젤, 필름, 웨이퍼, 막, 구체, 나노입자 및 현탁액을 포함하여 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체는 적합하게는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 수의학 동물에서 여러 가지 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하기 위한 약제에서 사용하기 위해 또는 약제로서 사용하기 위해 조성물로서 사용되거나 이에 포함된다. 본 발명의 이러한 양태에 의해 제공되는 다른 조성물은 하나 이상의 진단 화합물 또는 분자, 예컨대 하나 이상의 표지된 프로브에 접합된 CMP의 용도를 제공하며, 상기 프로브는 그 후에 여러 가지 시험 및 검정에서, 특히 생체 내에서 또는 인 시추에서 진단적 시약으로서 사용되어, 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애, 또는 신체적 병태를 진단한다. 이러한 약제 조성물 또는 진단적 조성물은 CMP 외에도, 본원에 기재된 것들 및 당업계에 알려진 다른 것들을 포함하여, CMP-TC 접합체 또는 하나 이상의 진단 화합물 또는 분자에 접합된 CMP, 하나 이상의 추가 치료 화합물 또는 약학적 활성 성분(예를 들어, 하나 이상의 항생제, 하나 이상의 성장 인자, 성장 인자가 풍부한 자가유래 혈장(PRGF)), 하나 이상의 사이토카인, 하나 이상의 이의 항체 단편, 하나 이상의 비-생물학적 저분자 치료 화합물, 및 이의 약학적 활성 염, 에스테르 및 유도체 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 또는 대안적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 예를 들어, 하나 이상의 용매(물, 유기 용매 또는 무기 용매를 포함할 수 있음), 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 중합체, 하나 이상의 염, 하나 이상의 당(sugar), 하나 이상의 당 알코올, 하나 이상의 붕해(disintegrating) 제제, 하나 이상의 에어로졸화 제제 또는 담체, 하나 이상의 건조제(dessicant) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 다른 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 관련 분야의 당업자에게 쉽게 친숙할 것이다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 의해 제공되고 본 발명의 방법에 사용되는 CMP는 특히 인간 및 수의학 동물에서 여러 가지 질환, 장애, 구조적 비정상, 신체적 병태 및 의학적 병태로부터 비롯되거나 이에 관여하는 손상된 콜라겐을 수선하는 데 유용한 것으로 생각된다. 예를 들어, 콜라겐이 구조적으로 손상될 때, 이는 많은 더 작은 조각들로 단편화되고 부서지며, 이들 단편은 세포외 장소에 남아 있거나 혈관 또는 림프 순환계 내로의 길을 찾는다. 이러한 단편은 궁극적으로 스캐빈저 세포에 의해 식균화되거나(phagocytized) 결합되거나, 인간 또는 수의학 동물에서 체세포 상의 세포 표면 수용체에 결합한다. 이러한 수용체(이는 예를 들어, 인테그린, 디스코이딘(discoidin)-도메인 수용체, 당단백질 VI 및 백혈구-관련 면역글로불린-유사 수용체-1(LAIR-1)을 포함할 수 있음)는 세포 기능, 예컨대 성장, 분화, 형태형성, 조직 수선, 접착, 이동, 항상성, 면역 기능 및 상처 치유를 제어하거나, 종종 분열되거나, 이의 기능 또는 신호전달 시스템은 이러한 유리(free) 콜라겐 단편의 결합을 통해 상향조절 또는 하향조절된다. 이러한 이론에 따르면, CMP가 손상된 콜라겐 또는 이의 단편과 마주쳤을 때, 이들 CMP는 부서진 콜라겐 삼중 나선 구조에 동적으로 어닐링되거나 결합하고, 이를 구조적으로 수선하여, (다른 것들 중에서도) 세포성 수용체의 적절한 기능 및 신호전달 활성 수준까지 이러한 수용체의 복구를 초래한다. 그러므로, 이러한 방식으로 손상된 콜라겐을 수반하거나 이로부터 비롯되는 질환, 장애, 구조적 비정상 또는 상해를 갖는 인간 또는 수의학 동물에게 CMP를 적용한 응집물 결과는 가속화된 상처 치유 과정을 촉발시키는 것이며, 이는 일부 생리학적 맥락에서 현재의 수선된 콜라겐 기질을 능가하여 신속한 상피 세포, 내피 세포 또는 신경 세포 성장, 이동 및 유착을 포함하여, 이러한 세포, 및 이러한 세포를 포함하는 조직, 기관 및 기관계의 정상적인 또는 정상에 가까운 구조 및 기능의 복구를 초래한다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단되는 질환, 장애, 신체적 병태 및 의학적 병태는 안과(ocular) 질환 또는 장애, 피부 질환 또는 장애, 암, 위장 질환 또는 장애, 비뇨생식관 질환 또는 장애, 섬유증 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 뼈 질환 또는 장애, 류마티스 질환 또는 장애 및 신경 또는 신경계 질환 또는 장애를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 안과 질환 또는 장애는 전안부 질환 및 장애, 예컨대 비제한적으로 녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 황반 변성, 건성안 증후군(건성안 질환으로도 알려져 있음), 각막 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 융해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 융해, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 홍채염, 포도막염, 유리체염, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 확장증, 원추각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과상, 급성 또는 만성 각막 통증(특히 각막 신경에의 손상이나 상해 또는 신경제거로부터 비롯되는 것; 예를 들어, Rosenthal, P. 및 Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., 등, Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., 등, Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., 등, Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., 등, Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121 참조), 예컨대 비제한적으로 파라오큘라 통증, 외안 통증 및 대상포진후 신경통(post-herpetic neuralgia), 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술후 고통을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술후 고통은 예를 들어, 백내장 수술 또는 녹내장 수술로부터 수술후에 발생하는 고통을 포함할 수 있으나, 특히 여기서 이들 고통은 의약을 필요로 하는 눈의 수술후 상태를 초래하거나 이러한 상태이다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 다른 안과 질환 또는 장애는 후안부 질환 및 장애, 특히 망막을 수반하는 것들, 예컨대 비제한적으로 황반 변성(습식, 건식 및 나이-관련), 색소성 망막염, 망막 열공 또는 박리, 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 동맥 또는 정맥 폐쇄(예를 들어, BRAO(분지 망막 동맥 폐쇄(Branch Retinal Artery Occlusion)), CRAO(중심 망막 동맥 폐쇄(Central Retinal Artery Occlusion)), BRVO(분지 망막 정맥 폐쇄(Branch Retinal Vein Occlusion)) 및 CRVO(중심 망막 정맥 폐쇄(Central Retinal Vein Occlusion)), 시신경염, 시신경병증(예를 들어, AION(전안 허혈성 시신경병증), 및 외상성 시신경병증 포함), 시신경위축(optic atrophy)(예를 들어, 녹내장 시신경위축), 파라오큘라 질환, 장애 또는 병태 및 외안 질환, 장애 또는 병태를 포함하여 눈 또는 눈 주변의 영역에 영향을 미치는 하나 이상의 신경병증, 예컨대 두개골 III 신경 마비, 두개골 신경 IV 마비, 두개골 신경 V 마비(예를 들어, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 및 대상포진-후 신경통(post-herpes zoster neuralgia)), 두개골 신경 VI 마비 및 두개골 신경 VII 마비(예를 들어, 벨 마비)) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 두개골 신경 마비, 및 망막 상피, 특히 망막 색소 상피, 망막 혈관 및/또는 망막, 두개골 신경 또는 시신경을 수반하는 다른 망막 및 후안부 관련 장애 및 질환을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 안과 질환, 장애 또는 상처를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 안과 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 또는 CMP-TC 접합체 및/또는 이러한 접합체를 포함하는 조성물을 인간 또는 수의학 동물의 눈에 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 안 질환 또는 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 안 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 안 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 소정의 이러한 전안부 안과 질환 또는 장애, 예컨대 급성 또는 만성 각막 통증(파라오큘라 통증, 외안 통증, 및 대상포진후 신경통을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음)에서, 신경제거된 각막은 불량한 치유 능력으로부터 앓고 있으며, 신경재생에 영향을 줄 수 있는 이러한 국소 치료법은 이 영역에서 환영받는 치료법이 될 것이다. 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증은 손상된 각막 신경에 의해 매개되며(예를 들어, Rosenthal, P. 및 Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., 등, Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., 등, Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., 등, Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., 등, Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121 참조), 따라서, 신경 건강에 유익할 수 있을 치료제는 이러한 환자에게 임상적으로 가치가 있을 것이다. 콜라겐 지지층에의 손상 후(본원 하기의 실시예 4 참조) 본 발명의 CMP(SEQ ID NO1)에 노출될 때 배근신경절 세포의 거동에 관하여 본원에 기재된 발견에 기초하여, 임의의 두개골 신경은 유사한 방식으로 거동할 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 삼차 신경의 분지인 각막 신경은, 본원에 기재된 하나 이상의 CMP 또는 CMP-TC 접합체를 각막에 국소 투여하는 것을 포함하는 치료법으로부터 이익을 얻을 것이다. 그 후에, 수선되고 재생된 신경으로, 각막 회복 및 통증 완화가 이어져서, 급성 또는 만성 각막 통증의 경감을 초래할 것이다.
접합체 또는 조성물은 적합하게는, 안과 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하기에 충분한 투약량으로 눈에 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 눈의 병태는 질환 상태 또는 신체적 병태에서 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 용도에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 특히 이러한 구현예에서, 약 25 ng/ml 내지 250 ng/ml의 농도가 사용된다. 이러한 방법에 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 안과 질환, 장애 또는 상처가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 눈에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 전안부 질환 및 장애의 치료를 위한 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 접합체 또는 조성물을 눈의 표면 상으로 또는 결막하 원개 내로 적하(dropwise) 투여함으로써 눈으로, 눈의 표면으로, 결막으로, 또는 결막하 투여될 수 있다. 후안부 질환 및 장애의 치료, 예방, 치유 또는 진단을 수반하는 다른 구현예에서, 본 발명의 접합체 및 조성물은 기계적 도입을 통해, 예컨대 바늘 또는 다른 적합한 장치를 사용한 주사를 통해, 또는 점적액 형태로 눈의 표면에의 접합체 또는 조성물의 투여에 의해 예를 들어 망막에서 또는 망막 부근에서 후안부에 투여될 수 있으며, 여기서, 접합체 또는 조성물(또는 이의 구성요소, 예를 들어, CMP 또는 CMP-TC 접합체)은 눈의 후안부로 수송되거나 이동한다(예를 들어, 망막에서 또는 망막 부근에서)(예를 들어, 본원 하기 실시예 5 참조). 눈에의 접합체 또는 조성물의 투여는, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액, 젤 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액 또는 분취액의 형태로; 주사를 통해; 눈 구조물 내로 이식되는 고체 물질, 예컨대 웨이퍼 또는 필름(예컨대 본원에 기재된 것들)의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을 그 후에 눈 구조물 내로 전달되는 하나 이상의 젤, 구체 또는 나노입자에 부착하거나 이를 그 안에 밀봉함으로써 접합체 또는 조성물을 눈에 적용하는 것을 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하기 위해 접합체 또는 조성물을 눈에 적용하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 피부 질환 또는 장애는 피부 상처, 흉터, 주름, "크레피(crepey) 피부", 피부암(예를 들어, 흑색종, 피부 암종, 피부 육종, 조직구종(histiocytoma)) 및 일광화상을 포함한 피부 화상을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에 따라 적합하게 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단되는 다른 피부 질환 또는 장애는 건선 및 습진, 대상포진(shingles), 자극 접촉 피부염(irritant contact dermatitis) 및 알레르기 접촉 피부염(allergic contact dermatitis)(예컨대 덩굴 옻나무(poison ivy), 옻나무(poison oak) 또는 거양옻나무(poison sumac))을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 피부 질환, 장애 또는 상처를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 피부 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및 CMP-TC 접합체를 포함하는 조성물을 피부 질환, 상처 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 피부에 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 피부 질환 또는 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 피부 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 피부 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 대안적으로, 피부를 괴롭히는 질환 또는 장애는 피부로부터 절제되거나 절개될 수 있으며(예를 들어, 피부암의 예를 들어 수술적 제거를 통해), 이러한 절제 또는 절개로부터 비롯되는 피부 상처는 본원에 기재된 방법에 따라 본 발명의 하나 이상의 조성물로 치료될 수 있다. 소정의 구현예에서, 하나 이상의 CMP 그 자체, 또는 하나 이상의 CMP-TC 접합체, 또는 이들의 임의의 조합은 소위 "약용화장품(cosmeceutical)"의 형태로 피부 내로, 특히 표피내로, 피내로 또는 피하로 도입될 수 있다(예를 들어, Epstein, H., Clin. Dermatol. 27(5):453-460 (2009) 참조). 본 발명의 이러한 양태에 사용하기에 특히 바람직한 CMP-TC 접합체 또는 조성물은, 치료 화합물이 성분 P(SEQ ID NO389)인 것들, 특히 CMP-TC 접합체가 SEQ ID NO: 390-396 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 사용하기 위한 추가의 특히 바람직한 CMP-TC 접합체 또는 조성물은, 치료 화합물이 레티놀 또는 이의 유도체 또는 전구체인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 조성물은, 적어도 하나의 성장 인자, 적어도 하나의 항생제, 적어도 하나의 항진균 화합물 또는 적어도 하나의 항바이러스 화합물을 포함하거나 추가로 포함하는 이러한 조성물을 포함하는 것을 포함한다. 적합한 성장 인자, 항생제, 항진균 화합물 및 항바이러스 화합물은 본원에 기재된 것들 및 피부학 및 다른 관련 분야에 잘 알려진 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 피부 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하기에 충분한 투약량으로 피부에 또는 피부 내로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 피부의 병태는 질환 상태 또는 신체적 병태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용을 위한 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 피부 질환, 장애 또는 상처가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 피부에 또는 피부 내로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 피부로 또는 피부 내로 국소적으로, 표피내로, 피내로 또는 피부하로 투여된다. 피부로 또는 피부 내로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브(salve), 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 피부 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 피부 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 피부에 적용되거나 피부 내로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 피부에 또는 피부 내로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 암은 피부암(예를 들어, 본원 어디에서나 기재된 것들), 루멘내 암(관내 암) 및 뇌암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 접합체, 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료되거나, 예방되거나, 진단되거나 개선되는 루멘내 암은 결장직장암, 장암(intestinal cancer), 십이지장암, 위암, 췌장암, 식도암, 방광암(예를 들어, 비-근육-침습적 방광암 또는 방광의 인 시추 암종), 대안적으로 신우로 지칭되고 또한 당업자에게 알려진 상부 요로(upper urinary tract)의 암(예를 들어, 상부 요로상피암(upper tract urothelial carcinoma), 윌름 종양(Wilms tumor) 및 신장암(renal cancer)), 질암(vaginal cancer), 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 관내유방암(luminal breast cancer) 및 폐암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 접합체, 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료되거나, 예방되거나, 진단되거나 개선되는 뇌암은 신경교종, 교아세포종(glioblastoma), 수막종(meningioma), 뇌하수체 종양, 두개인두종(craniopharyngioma) 및 혈관아세포종(hemangioblastoma)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 전립선암, 고환암, 비-관 유방암, 골암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 육종(예를 들어, 카포시 육종, 에윙 육종, 골육종, 연조직 육종 및 횡문근육종) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 비-관암(non-luminal cancer)은 또한 적합하게는, 본 발명의 접합체, 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 진단되거나 개선된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 암을 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP 및/또는 접합체를 암 또는 종양의 위치에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 기관 루멘내로, 또는 두개골 내로 또는 뇌 내로 또는 뇌 상으로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 암의 영역에서 뇌암의 경우 유형 I 콜라겐의 충분한 분열 또는 유형 I 콜라겐의 상향조절이 존재하므로, CMP가 암의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 암을 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 사용하기에 특히 바람직한 접합체 또는 조성물은, 치료 화합물이 본원에 기재된 것들을 포함하여 생물학적 치료 화합물, 특히 하나 이상의 단일클론 항체 또는 이의 단편 또는 하나 이상의 치료적 융합 단백질, 특히 재조합 융합 단백질인 것들을 포함한다. 추가의 바람직한 조성물은, 적어도 하나의 성장 인자, 적어도 하나의 항생제, 적어도 하나의 항진균 화합물 또는 적어도 하나의 항바이러스 화합물을 추가로 포함하는 이러한 조성물을 포함한다. 적합한 성장 인자, 항생제, 항진균 화합물 및 항바이러스 화합물은 본원에 기재된 것들 및 피부학 및 다른 관련 분야에 잘 알려진 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 암을 치료하거나, 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 기관 루멘, 또는 두개골 또는 뇌에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 암의 진행, 관해 또는 정체는 암 질환 상태에서 향상(예를 들어, 종양의 축소 또는 적어도 암의 무진행 또는 관해)에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 암이 치유되거나, 예방되거나 개선되거나 영구적인 관해로 될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 기관 루멘 내로 또는 두개골 내로 또는 뇌 내로 또는 뇌 위로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 기관 루멘으로 또는 기관 루멘 내로 또는 뇌로 비경구로 또는 종양 부위에의 직접적인 적용을 통해, 또는 종양의 절제 또는 절개의 경우, 종양의 절제 또는 절개 후 잔존하는 종양 베드(tumor bed) 또는 상처에의 직접적인 적용을 통해 투여된다. 본 발명의 접합체 또는 조성물의 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼 또는 필름의 이식, 설하, 경구, 에어로졸 흡입을 통해, 질내로, 직장으로 또는 두개골내로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성될 수 있다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 암의 부위에서 또는 근위부에서 인간 또는 수의학 동물 내로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 구체, 나노입자, 젤 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여될 수 있다. 다른 이러한 구현예, 특히 암이 관내 암(intraluminal cancer)인 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의학적 기기, 예컨대 내시경, 기관지경(예를 들어, 폐 관(pulmonary tract)의 암, 예컨대 기관지암 또는 폐암을 치료하거나, 예방하거나 진단하기 위해 기관지 세척(bronchial lavage)을 통해), 직장경, 결장경, 방광경(예를 들어, 방광경 관개(cystoscopic irrigation)를 통해 방광 또는 상부 요로 내로), 위내시경 및 복강경, 또는 암의 부위에서 약제, 예컨대 본 발명의 접합체 및 조성물의 용량을 인간 또는 수의학 동물에게 전달할 수 있는 다른 적합한 수술적/의학적 기기를 사용하여 인간 또는 수의학 동물에서 암성 기관의 관에 투여될 수 있다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 고형 종양의 수술적 절제 또는 절개 후, 또는 예를 들어, 복수액의 제거를 위해 복부 내로 도입되는 투관침(trochar)을 사용하여 종양 복수(ascite)의 제거 또는 흡인 후 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물(선택적으로, 하나 이상의 추가 치료적 제제와 함께)은 예를 들어, 상기 기재된 임의의 기기 또는 장치를 통해 수술적 절제 내로 또는 복수 영역 내로 직접적으로 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, 기관 관 또는 뇌에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 기관 관 또는 뇌 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 기관 관 또는 뇌 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 기관의 관 또는 뇌 내로 또는 뇌 상에 적용되거나 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 기관 관 또는 뇌에 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 위장 질환 또는 장애는 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 크론 질환, 궤양, 궤양성 대장염, 식도염, 바렛 식도염(Barrett's esophagitis), 위염 및 직장염(proctitis)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 위장 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 위장 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 위장 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 위장관 내로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 위장 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 위장 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 위장 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 사용하기에 특히 바람직한 접합체 또는 조성물은, 치료 화합물이 본원에 기재된 것들을 포함하여 생물학적 치료 화합물, 특히 하나 이상의 단일클론 항체 또는 이의 단편 또는 하나 이상의 치료적 융합 단백질, 특히 재조합 융합 단백질인 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 위장 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 위장관에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 위장 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 위장 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 위장관 내로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 위장관으로 또는 위장관 내로 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 위장관에의 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 위장관 내에 이식되는 메쉬 또는 패치 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다. 다른 이러한 구현예, 특히 질환 또는 장애가 위장관에서 관내인 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의학적 기기, 예컨대 직장경, 결장경, 방광경(예를 들어, 방광경적으로 방광 또는 상부 요로 내로), 위내시경 및 복강경, 또는 위장 질환 또는 장애의 부위에서 약제, 예컨대 본 발명의 접합체 및 조성물의 용량을 인간 또는 수의학 동물에게 전달할 수 있는 다른 적합한 수술적/의학적 기기를 사용하여 인간 또는 수의학 동물에서 위장 기관의 관에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 위장관에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 위장관 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 위장관 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 위장관으로 적용되거나 위장관 내로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 위장관에 또는 위장관 내로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 비뇨생식 질환 또는 장애는 요실금, 방광염, 간질성 방광염, 과민성 방광 증후군, 요관염 및 질염을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 비뇨생식 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 비뇨생식 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 비뇨생식 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 비뇨생식관 내로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 비뇨생식 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 비뇨생식 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 비뇨생식 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 비뇨생식 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 비뇨생식관에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 비뇨생식 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 비뇨생식 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 비뇨생식관 내로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 비뇨생식관으로 또는 비뇨생식관 내로 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 위장관에의 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구, 질내 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 비뇨생식관 내에 이식되는 메쉬 또는 패치 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다. 다른 이러한 구현예, 특히 질환 또는 장애가 위장관에서 관내인 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의학적 기기, 예컨대 내시경, 질경(vaginoscope), 및 복강경, 또는 비뇨생식 질환 또는 장애의 부위에서 약제, 예컨대 본 발명의 접합체 및 조성물의 용량을 인간 또는 수의학 동물에게 전달할 수 있는 다른 적합한 수술적/의학적 기기를 사용하여 인간 또는 수의학 동물에서 비뇨생식 기관의 관에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 비뇨생식관에 또는 그 내로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 웨이퍼, 필름, 젤, 구체, 나노입자, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 비뇨생식관 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 비뇨생식관 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 비뇨생식관으로 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 비뇨생식관으로 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 섬유증 질환 또는 장애는 폐 섬유증, 간경변, 심근 섬유증, 수술 흉터, 전신 경화증, 경피증, 켈로이드 형성, 증식성 유리체 망막병증 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 섬유증 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 섬유증 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 섬유증 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 섬유증 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 하나 이상의 조직, 기관 또는 기관계 내로 또는 그 부근으로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 섬유증 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 섬유증 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 섬유증 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 섬유증 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 조직, 기관 또는 기관계로, 그 부근으로 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 섬유증 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 섬유증 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 하나 이상의 조직, 기관 또는 기관계 내로, 그 부근으로 또는 그 위로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 조직, 기관 또는 기관계로, 그 부근으로 또는 그 안으로 경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 조직, 기관 또는 기관계에의 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 내시경 적용, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼, 필름, 젤 또는 퍼티(putty)의 이식, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 섬유증 조직, 기관 또는 기관계 부근에, 그 위에 또는 그 안으로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 젤, 구체, 나노입자, 퍼티 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다.
다른 구현예에서, 기관, 조직 또는 기관계에, 그 부근에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 필름, 젤, 구체, 나노입자, 퍼티, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 조직, 기관 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 그 안으로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 조직, 기관 또는 기관계 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 조직, 기관 또는 기관계에, 그 부근에 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 조직, 기관 또는 기관계에, 그 위에, 그 부근으로 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 심혈관 질환 또는 장애는 심근 경색, 심부전(cardiac insufficiency), 심장 판막 장애, 아테롬성 동맥경화증, 심근병증(cardiomyophathy), 부정맥(arrhythmia), 선천성 심질환(congenital heart disease), 관상동맥 질환, 심장주위 질환(pericardial disease), 혈관 폐쇄 질환(vascular occlusive disease)(예를 들어, 경동맥, 대동맥, 신장동맥, 대퇴동맥, 폐동맥, 및 동맥, 세동맥(arteriole), 정맥, 세정맥(venule)일 수 있는 다른 대혈관(large vessel) 및 소혈관(small vessel) 등에 영향을 미침), 마르판 증후군(Marfan syndrome) 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 심혈관 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 심혈관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 이러한 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물의 혈관계 내로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 심혈관 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 심혈관 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 심혈관 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 심혈관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 혈관계에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 심혈관 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 심혈관 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 혈관계 내로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 심장, 심낭(pericardium), 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소로 또는 그 안으로 경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 혈관계에의 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 경피 확산, 카테터설치(catheterization), 색전술(embolization), 약물 용출 웨이퍼 또는 필름의 이식, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 심혈관 질환 또는 장애에 관여하는 부위에서 또는 근위부에서 심장, 심낭, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소 내에 이식되는 메쉬, 웨이퍼, 필름, 젤, 퍼티, 구체, 나노입자 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다.
다른 구현예에서, 혈관계에 또는 그 내로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 필름, 젤, 구체, 나노입자, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 심장, 심낭, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 심장, 심낭, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 심장, 심낭, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소에 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 혈관계로 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 뼈 질환 또는 장애는 골다공증, 뼈 골절(bone fracture), 골수염(osteomyelitis), 골형성 부전증(osteogenesis imperfecta), 골의 파젯 질환(Paget disease of bone), 골괴사(osteonecrosis), 구루병(rickets), 골연화증(osteomalacia), 말단비대증(acromegaly) 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 뼈 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 뼈 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 뼈 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 하나 이상의 뼈 내로 또는 그 부근으로 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 뼈 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 뼈 질환 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 뼈 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 뼈 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 뼈에, 그 부근에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 뼈 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 뼈 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 하나 이상의 뼈 내로, 그 부근으로 또는 그 위로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 특히 뼈로, 그 부근으로 또는 그 안으로 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 뼈에의 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 내시경 적용, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼, 필름, 젤 또는 퍼티의 이식, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 뼈 부근에, 그 위에 또는 그 안으로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 젤, 구체, 나노입자, 퍼티 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다.
다른 구현예에서, 뼈에, 그 부근에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 필름, 젤, 구체, 나노입자, 퍼티, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 뼈 내로, 그 부근에 또는 그 위로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 뼈 내로, 그 부근에 또는 그 위에 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 뼈에, 또는 그 부근에 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 뼈에, 그 위에서, 그 부근에 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 류마티스 질환 또는 장애는 관절염(특히 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선 관절염), 활액낭염(bursitis), 염발음(crepitus), 척추증(spondylosis), 경피증, 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica) 및 관절염성 증후군(anarthritic syndrome)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 류마티스 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 류마티스 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 류마티스 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 류마티스 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 류마티스 질환 및 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하거나, CMP가 치료 화합물에 접합되는 경우 이것이 류마티스 질환 및 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 류마티스 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 인간 또는 수의학 동물로 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 류마티스 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 류마티스 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 인간 또는 수의학 동물에게 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에게 또는 그 안으로 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 류마티스 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 설계된 치료법의 투여의 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 경피 확산, 약물 용출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구, 질 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 섭취되는 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 인간 또는 수의학 동물 내에 이식되는 메쉬 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다. 다른 이러한 구현예, 특히 류마티스 질환 또는 장애가 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 활액낭(bursa), 관절 또는 연관된 구조에 위치하는 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 접합체는 적합하게는 이러한 목적에 적합한 의학적 기기, 예컨대 복강경 또는 본 발명의 약제, 예컨대 접합체 및 조성물의 용량을 비뇨생식 질환 또는 장애의 부위에서 인간 또는 수의학 동물에게 전달할 수 있는 다른 적합한 수술적/의학적 기기를 사용하여 인간 또는 수의학 동물에게 투여된다.
다른 구현예에서, 인간 또는 수의학 동물에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 인간 또는 수의학 동물 내로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 인간 또는 수의학 동물 내로 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 인간 또는 수의학 동물로 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 인간 또는 수의학 동물에 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 수 있는 신경 또는 신경계(중추 신경계("CNS") 및 말초 신경계("PNS") 포함) 질환 또는 장애는 하나 이상의 신경 또는 신경 프로세스(축삭, 수상돌기 및 뉴런 또는 신경세포체(neuronal body), 신경절, 신경 다발 등)에의 상해, 신경퇴행(많은 상이한 생리학적 또는 질환 맥락에서, 예컨대 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 외상 뇌병증(traumatic encephalopathy), 비-알츠하이머 치매, 뇌염(encephalitis), 수막염 등), 말초 신경을 수반하는 장애(예컨대 당뇨병성 말초 신경병증, 영양 신경병증(nutritional neuropathy) 및 알코올-유도 신경병증(alcohol-induced neuropathy)), 또는 각막 신경, 망막 신경 및 시신경을 수반하거나 이에 영향을 미치는 것들을 포함하여 소정의 신경안과 질환 및 장애, 예컨대 비제한적으로 녹내장, 황반 변성(나이-관련일 수 있거나 나이-관련이 아닐 수 있는 습식, 및/또는 건식), 신경영양 각막염(neurotrophic keratitis), 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막병증, 증식성 망막병증, 및 당업계에 알려진 다른 유전적-기초 망막병증 및 유전적 망막 질환 또는 장애를 포함할 수 있음), 하나 이상의 각막 신경에의 손상 또는 염증(신경 또는 신경 프로세스의 가로절단, 또는 이에의 충돌 상해 또는 비틀림 상해를 포함하여, 외부 질환 또는 외상/상처를 통한 눈에의 손상 또는 눈의 염증을 통해 발생할 수 있음), 각막 통증(급성 또는 만성일 수 있고, 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 각막 신경제거로부터 비롯될 수 있음, 예를 들어, 파라오큘라 통증, 외안 통증, 및 대상포진후 신경통), 뇌병증(encephalopathy)(예를 들어, 외상 뇌병증(traumatic encephalopathy), 예컨대 뇌진탕(concussion), 뇌염(encephalitis), 수막염) 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 이러한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 시신경, 망막 신경, 청신경 또는 척수 신경을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 두개골 신경에서 신경 수선 또는 재성장(예를 들어, 신경재생을 통해)을 유도하는 데 사용될 수 있다. 다른 이러한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 소정의 신경을 퇴행으로부터, 또는 추가의 또는 계속된 퇴행으로부터 보호하는 데 사용될 수 있으며(즉, 신경보호 기능을 제공함), 이는 예를 들어, 당뇨병성 말초 신경병증, 영양 신경병증 및 알코올-유도 말초 신경병증, 뿐만 아니라 각막 신경, 시신경 및/또는 망막 신경의 예방 및/또는 치료를 위해 그리고 각막 통증(예를 들어, 파라오큘라 통증, 외안 통증, 및 대상포진후 신경통을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 급성 각막 통증 또는 만성 각막 통증), 녹내장, 유전적 망막 질환 또는 장애 및 유전적-기초 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증)의 예방 및/또는 치료를 위해 말초 신경의 퇴행을 예방하거나, 감소시키거나 이의 진행을 늦추는 데 유용할 수 있다. 신경 및 신경계 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나 진단하는 데 있어서 본 발명의 조성물 및 방법의 다른 유익한 용도는 관련 분야에서 쉽게 입수 가능한 정보의 측면에서 본원에 제공된 지침에 기초하여 당업자에게 친숙할 것이다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 신경 또는 신경계 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 신경 또는 신경계 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법은 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 접합체, 및 이러한 CMP 및/또는 접합체를 포함하는 조성물을 신경 또는 신경계 질환 또는 장애와 관련되거나 이를 야기하는 신경 또는 신경계 병변의 장소에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학 동물의 하나 이상의 조직, 기관 또는 기관계 내로 또는 그 부근에 투여하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 소정의 신경 또는 신경계 질환 및 장애의 영역에 유형 I 콜라겐(아마도 국소 세포외 기질의 다른 구성요소 중에서)의 충분한 분열이 존재하므로, CMP가 신경 또는 신경계 질환 및 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조 내로 개재되어, 기능화 콜라겐 기질을 직접적으로 재건하는 것을 통해 신경재생 및/또는 신경보호를 유도하거나, CMP가 치료 화합물을 운반하는 경우 이것이 신경 또는 신경계 질환 및 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선하도록 작용해야 하는 부위로 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 신경 또는 신경계 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 개선하기에 충분한 투약량으로 조직, 기관 또는 기관계에, 그 부근에 또는 그 안으로 적용되고, 그 후에 상기 인간 또는 수의학 동물에서 신경 또는 신경계 질환 또는 장애의 진행, 관해 또는 정체는 질환 또는 장애 상태에서의 향상에 대해 시간 경과에 따라 모니터링된다. 이러한 사용에 적합한 투약량은 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 30 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 35 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 40 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 및 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 농도이다. 소정의 이러한 구현예에서, 접합체 또는 조성물은 적합하게는 약 25 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 예를 들어, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 225 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 450 ng/ml 또는 약 500 ng/ml의 투약량으로 눈에 적용된다. 이러한 방법에서 적합하게 사용되는 본 발명의 접합체 또는 조성물의 추가 농도 및 양은 과도한 실험에 의존할 필요 없이 본원에 함유되고 당업계에서 입수 가능한 정보에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그 후에 필요하다면, 본 발명의 접합체 또는 조성물은, 신경 또는 신경계 질환 또는 장애가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 본원에 기재된 투약 및 치료 스케쥴 및 프로토콜 및 당업자에게 친숙할 다른 것들에 따라 하나 이상의 조직, 기관 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 그 위로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 접합체 또는 조성물은 적합하게는, 조직, 기관 또는 기관계에, 그 부근에, 그 위에 또는 그 안으로 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 조직, 기관 또는 기관계로의 치료법의 임의의 당업계에 알려진 투여 경로에 의해, 예를 들어 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 두개내 주사, 척수내 주사, 또는 신경 또는 신경계 질환 또는 장애가 나타나고 있는 임의의 조직, 기관 또는 기관계 내로의 주사로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로; 정맥내 주입; 동맥내 주입; 내시경 적용; 경피 확산; 약물 용출 웨이퍼, 필름, 젤 또는 퍼티의 이식; 설하; 경구; 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 달성된다. 소정의 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는, 인간 또는 수의학 동물에 의해 흡인되거나 섭취되는 주사된 용액이나 페이스트, 알약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 신경 또는 신경계 질환 또는 장애의 부위에서 또는 근위부에서 조직, 기관 또는 기관계 부근에, 그 위에 또는 그 안으로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 젤, 구체, 나노입자, 페이스트, 퍼티 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 비경구 투여된다. 소정의 이러한 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 접합체는 메쉬 또는 "슬리브" 물질 상으로 또는 그 안으로 코팅될 수 있어서, 상기 메쉬 또는 슬리브 물질은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 조성물로 함침된 다음, 메쉬 또는 슬리브는 상해된(예를 들어, 가로절단된) 또는 손상된 신경, 신경 프로세스 또는 신경 다발에 적용된다.
다른 구현예에서, 조직, 기관 또는 기관계에, 그 부근에 또는 그 안으로의 접합체 또는 조성물의 투여는 용액, 연고, 샐브, 패치, 필름, 젤, 페이스트, 구체, 나노입자, 퍼티, 크림, 국소 용액 및 약물 용출 웨이퍼의 형태를 포함하여 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 접합체 또는 조성물은, 조성물 또는 접합체를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 점적액의 형태로; 주사를 통해; 조직, 기관 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 그 위로 이식되는 고체 물질 상에서의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 접합체 또는 조성물을, 이후에 조직, 기관 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 그 위에 전달되는 하나 이상의 나노입자에 부착하거나 이를 이러한 나노입자 내에서 밀봉함으로써 조직, 기관 또는 기관계에 또는 그 부근에 적용되거나 그 안으로 도입될 수 있다. 접합체 또는 조성물을 조직, 기관 또는 기관계에, 그 위에, 그 부근에 또는 그 안으로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
관련 구현예에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 상기 질환, 장애 또는 의학적 병태를 치료하거나 예방하기에 적합한 장치, 특히 의료 장치를 제공한다. 이러한 장치는 적합하게는, 장치 상에서 코팅의 형태로 본 발명의 적어도 하나의 조성물 또는 장치 내에 포매되는 조성물을 포함할 것이며, 따라서 이러한 조성물은 일단 인간 또는 수의학 동물의 신체 내에 이식되면 장치로부터 방출되거나 장치로부터 용출된다. 적합한 이러한 장치는 인공 관절, 스텐트, 카테터, 봉합사, 뼈 스크류, 뼈 플레이트, 보철(prosthetics)(예를 들어, 인공 사지, 신체 구조, 기관 등), 흡수성 또는 비-흡수성 메쉬, 흡수성 또는 비-흡수성 패치, 약물-방출 웨이퍼, 뇌 신경자극기(예를 들어, 심부 뇌 신경자극기), 위 자극기, 달팽이관 이식물, 제세동기, 심박조율기, 인슐린 펌프, 내부 주입 펌프 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 유용한 적합한 다른 장치는 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
본 발명의 이러한 양태에 의해 제공되는 장치는 질환, 장애 및 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 이러한 질환, 장애 및 의학적 병태를 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나 진단하는 데 유용하다. 이러한 양태에 따른 방법에서, 본 발명의 하나 이상의 의료 장치는 인간 또는 수의학 동물 내로 이식되고, 질환, 장애 또는 의학적 병태가 인간 또는 수의학 동물에서 치유되거나, 개선되거나 예방될 때까지 인간 또는 수의학 동물의 의학적 병태는 모니터링된다. 본 발명의 장치 및 방법을 사용하여 치유되거나, 치료되거나, 개선되거나 예방될 수 있는 적합한 질환, 장애 및 의학적 병태는 암(예컨대 본원 어디에서나 기재된 것들), 및 외피계(integumentary system)(특히 피부의 질환 또는 장애, 예컨대 본원에서 상세히 기재된 것들), 근육계, 골격계(특히 뼈, 관절, 연골, 힘줄 또는 인대의 질환 또는 장애, 예컨대 본원에서 상세히 기재된 것들), 신경계(특히 뇌 또는 눈의 것들(예컨대 각막 신경을 수반하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 전안부 안 질환 및 장애(예컨대 각막 통증(급성 또는 만성일 수 있음), 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 신경제거로부터 비롯되는 것들, 예를 들어, 파라오큘라 통증, 외안 통증, 및 대상포진후 신경통을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 황반 변성, 건성안 증후군, 각막 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 융해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 융해, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 홍채염, 포도막염, 유리체염, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 확장증, 원추각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과상, 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술-후 고통, 예컨대 의약을 필요로 하는 수술후 백내장 수술 상태 또는 의약을 필요로 하는 수술후 녹내장 수술 상태, 또는 후안부 안 장애, 예컨대 망막, 망막 상피(특히 망막 색소 상피), 망막 혈관, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는 것들, 황반 변성(습식, 건식 및 나이-관련), 색소성 망막염, 망막 열공 및 박리, 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 망막 동맥 또는 정맥 폐쇄(예를 들어, BRAO(분지 망막 동맥 폐쇄), CRAO(중심 망막 동맥 폐쇄), BRVO(분지 망막 정맥 폐쇄) 및 CRVO(중심 망막 정맥 폐쇄), 시신경염, 시신경병증(예를 들어, AION(전안부 허혈성 시신경병증), 외상성 시신경병증 및 시신경위축(예를 들어, 녹내장성 시신경위축))를 포함하지만 이들로 제한되지 않음, 및 눈 또는 눈 주변 영역에 영향을 미치는 다른 신경병증, 예컨대 파라오큘라 질환, 장애 및 의학적 병태 및 외안 질환, 장애 및 의학적 병태, 예컨대 두개골 III 신경 마비, 두개골 신경 IV 마비, 두개골 신경 V 마비(예를 들어, 삼차 신경통 및 대상포진-후 신경통), 두개골 신경 VI 마비 및 두개골 신경 VII 마비(예를 들어, 벨 마비)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 두개골 신경 마비, 순환계, 림프계, 호흡계(인간 또는 수의학 동물에서 후두개, 기도(trachea), 기관지, 세기관지 또는 폐에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 특히 본원에서 상세히 기재된 질환 및 장애 포함), 내분비계, 비뇨기/배설계(인간 또는 수의학 동물의 신장, 수뇨관, 방광, 상부 요로(즉, 신우), 수뇨관 또는 요도에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 특히 본원에서 상세히 기재된 질환 및 장애 포함), 생식계(상기 인간 또는 수의학 동물에서 고환, 전립선, 음경, 질, 자궁경부, 자궁, 나팔관 또는 난소에 영향을 미치는 질환 및 장애, 특히 본원에서 상세히 기재된 질환 및 장애 포함), 소화계(상기 인간 또는 수의학 동물에서 식도, 위, 소장, 결장 또는 직장에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 특히 본원에서 상세히 기재된 질환 및 장애 포함), 및 신경 또는 신경계(말초 신경계 및 중추 신경계, 특히 본원에서 상세히 기재된 신경 또는 신경계 장애, 질환 및 상해 포함)를 포함하여 인간 또는 수의학 동물의 기관계에 영향을 미치는 질환 또는 장애를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 의해 제공되는 하나 이상의 장치를 인간 또는 수의학 동물 내로 이식하여, 인간 또는 수의학 동물에서 질환, 장애 또는 의학적 또는 신체적 병태의 치료, 예방, 개선 또는 진단을 달성하기에 적합한 방법은 관련 의학적 및 수술 분야의 당업자에게 친숙할 것이다.
본 발명의 방법에 따른 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나 진단하는 데 유용한 CMP, 또는 CMP-TC 접합체의 농도는 약학 및 의학 분야의 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다. 비접합된 CMP에 대해, 대상체, 특히 인간 또는 수의학 동물에게 투여될 CMP의 적합한 양 또는 농도, 사용될 CMP의 적합한 양 또는 농도는 본원 상기에 기재된 것들을 포함한다. 본원에 제공된 지침에 기초하여, 의학, 약학 및/또는 약물학 분야의 당업자는 인간 또는 수의학 동물의 체질량 킬로그램(kg)당 사용될 본 발명의 접합체 및 조성물의 적합한 양을 결정할 수 있다. 접합된 CMP-TC에 대해, 본원에 기재된 CMP의 동일한 양 또는 농도는, 농도(예를 들어, ng/ml 또는 μg/ml) 또는 양(예를 들어, 체질량 kg당 mg)이든지 간에, 적합하게는 대상체에게 투여되고, 활성 약학적 성분 또는 생물학적 제제의 양은 인간 또는 수의학 동물에서 치료되거나, 예방되거나, 개선되거나 진단될 질환 또는 장애에 따라 치료적 유효량의 요망되는 활성 약학적 성분 또는 생물학적 제제를 전달하기 위해 접합 과정 동안 계산된다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 사용될 활성 약학적 성분 또는 생물학적 제제의 적합한 양 또는 농도는 당업자에게 친숙할 것이며, 그 안에 함유된 정보 및 관련 분야에서 입수 가능한 정보로부터 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 적용에 대한 다른 적합한 변형 및 조정은 본 발명 또는 이의 임의의 구현예의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다. 현재 본 발명을 상세히 기재하였으므로, 이는 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 명료하게 이해될 것이며, 이는 단지 예시의 목적을 위해 본원에 포함되고 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 마우스 각막 상피의 생체 내 치유에 미치는 CMP 및 CMP-TC 접합체의 효과
본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 가능한 치료 효과를 검사하기 위해, 생체 내 설정 - 상처입은 마우스 눈에서 각막 상피의 치유에서 소정의 CMP 및 CMP-TC 접합체를 시험하기 위해 연구를 설계하였다. 암컷 마우스(8-주령 C57BL/6; 시험되는 시료당 7 마리의 마우스)를 마취시키고, 마우스 눈의 각막을 전안부 기질을 노출시키기에 충분한 깊이의 1.5 mm 표층 상피(superficial epithelial) 상처를 내어, 콜라겐 기질을 손상시키고 노출시켰다. 상처를 관상톱(trephine), 뒤이어 알게브러쉬 스카우링 기법(Algerbrush scouring technique)을 통해 만들었다(Carlson, E., 등, "Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model," J. Ocular Pharmacol. Ther., 2018년 2월 2일에 온라인으로 공개됨, https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080에서 접근되며 이를 참조). 상처를 낸 후, 각막을 수성 PBS 중 25 nM(약 3mg/kg) CMP 또는 CMP-TC 접합체로 처리하였다. 음성 대조군 마우스를 비히클 단독(PBS)으로 치료하고, 양성 대조군 마우스를 100 ng/mL 표피 성장 인자(EGF)로 치료하였다. 48시간에 걸쳐 다양한 시점에서의 상처 크기를 플루오레세인 염색(Carlson 등, id. 참조)에 의해 검사하고, 형광 사진촬영을 통해 문서화하고, Image J 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다(Rush, J.S. 등, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57(14):5864-5871 (2016); Rush, J.S. 등, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55(8):4691-4699 (2014) 참조). 결과를 도 1에 도시한다.
도 1은, 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체가 마우스 눈의 각막 대 EGF 및 비히클 둘 다에서 상피하 기질(subepithelial stroma)의 재상피화(reepithelialization) 및 치유를 유의하게 가속화시켰음을 보여준다. 도 1a-1d는 상처의 유도 직후 상처 크기를 도시하는 한편(각각의 사진에서 플루오레세인 형광의 서클로서 시각화됨), 도 1e-1h는 상처를 낸 후 그리고 다양한 시험 성분으로 치료-후 16시간째에 상처의 크기를 도시한다. 도 1a, 1e: PBS (음성 대조군); 도 1b, 1f: EGF (양성 대조군); 도 1c, 1g: "화합물 3", 본 발명의 (Pro-Pro-Gly)7 CMP(SEQ ID NO: 1); 도 1d, 1h: "화합물 10", 본 발명의 (Hyp-Pro-Gly)7 CMP - 성분 P 접합체(SEQ ID NO: 391). 결과는, 본 발명의 CMP 둘 다(화합물 3 및 10), 더 낮은 수준의 치유를 보여준 PBS 대조군과 EGF 대조군 둘 다와 비교하여 치료-후 16시간 이내에 마우스 각막 및 각막 기질에서 상처 치유의 유의한 가속화를 실증하였음을 실증한다(직경의 감소 및 형광 세기의 감쇄에 의해 표시됨).
조직학적 수준에서 각막 상처의 치유를 검사하기 위해, 마우스를 상처 및 상기와 같이 PBS 또는 화합물 3으로의 치료 후 24시간째에 희생시키고, 눈을 제거하고 포르말린에서 고정하고, 박절하고, 절편을 H&E로 염색하고, 광 현미경(light microscopy)을 통해 검사하였다. 이들 실험의 결과는, 상처를 내고 화합물 3으로 치료한 지 24시간 내에(도 1j), 각막 상피가 PBS로만 치료된 마우스 눈으로부터 얻은 각막 상피 절편(도 1i)과 비교하여 실질적인 치유(무손상 상피층의 형성, 및 상피하 기질의 유의하게 더 낮은 부종 및 탈구조화)를 실증하였음을 확인하였다. 이들 결과를 더 높은 배율에서 확인하였으며(도 2), 여기서, PBS로 치료된 마우스 눈으로부터의 각막 절편(도 2a)은 상피하 기질의 실질적인 분열을 보여주었고 기저막이 결여되었다(화살표). 대조적으로, 본 발명의 화합물 3 CMP로 치료된 마우스 눈의 각막 절편(도 2b)은 재건된 기저막(화살표)으로 완전한 무손상 상피층으로 표시된 바와 같이 각막의 치유를 보여주었으며, 뿐만 아니라 유의하게 감소된 부종 및 상피하 기질의 탈구조화를 보여주었다. 치유의 규모를 결정하기 위해, 도 2에서와 같이 제조된 절편을 현미경으로 검사하고, 기저막 및 상피하 기질에의 상피층의 유착의 평균 길이를 측정하였다. 이들 분석의 결과를 도 3에 도시하며, 이는 본 발명의 250 nM 화합물 3, CMP로 치료한 24시간 내에, 각막 상처가 거의 완전히 치유되었음을 보여주었다(미접촉, 즉, 상처를 입지 않은 눈 절편과 비교하여). 대조적으로, 더 낮은 농도의 화합물 3은 치유를 유도하는 데 있어서 효과적이지는 않았으나, EGF 및 PBS로 관찰된 것과 유사한 결과를 제공한 화합물 10보다 치유 관점에서 여전히 더 양호하게 수행하였다.
종합하자면, 도 1 내지 3의 결과는, 여러 가지 병인의 건성안 및 각막 열상 또는 궤양을 포함하는 여러 가지 인간 및 수의학 동물 안과 병태의 모델인 상처 입은 마우스 눈에서 각막 상처 치유 및 기질 콜라겐 수선을 촉진하는 데 있어서 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 용도를 뒷받침한다.
실시예 2: 망막 색소 상피 세포의 증식 및 이동에 미치는 CMP의 효과
후안 적응증(back-of-eye indication)에서 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 가능한 치료 효과를 검사하기 위해, 시험관 내 설정 - 망막 색소 상피(RPE) 세포의 증식 및 이동에서 소정의 CMP 및 CMP-TC 접합체를 시험하도록 연구를 설계하였다. 분화된 RPE 세포의 마커를 발현하는 인간 RPE 세포인 ARPE19 세포(Dunn, K.C., 등, Exp. Eye Res. 62(2):155-170 (1996) 참조)를 ATCC(Manassas, VA)로부터 수득하였다. 세포를, 콜라게나제(Worthington Biochemical Corporation; TMC 완충제 중 100 U/ml, 37℃에서 1.5시간 동안)로 전처리되었던 100 mm 콜라겐-코팅된 조직 배양 플레이트(100 μg/ml 유형 I 콜라겐(Advanced Biomatrix)으로 37℃에서 2시간 동안 코팅됨) 상으로 평판배양(웰당 2 ml에서 100,000 세포/ml)한 다음, TNC 완충제 중 100 μM 화합물 3(본 발명의 (Pro-Pro-Gly)7 CMP; SEQ ID NO: 1)으로 또는 음성 대조군으로서 비히클로 처리하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 밀도, 형태 및 네트워크 형성에 대해 위상차 현미경을 통해 평가하였다. 대표적인 결과를 도 4에 도시한다.
도 4는, 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체가 비히클과 대조하여 RPE 세포의 증식 및 네트워크 형성을 유의하게 가속화하였음을 도시한다. 도 4a는 콜라게나제로 처리된 다음 비히클 단독(음성 대조군)으로 처리되었던 콜라겐-코팅된 플레이트 상으로 평판배양된 RPE 세포를 도시하는 한편, 도 4b는 본 발명의 CMP(화합물 3)로 처리되었던 플레이트 상으로 평판배양된 세포의 결과를 도시한다. 결과는, 세포가 더 적으며, 플레이트 상에서 덜 확산되고, 인접 세포 사이에서 더 낮은 네트워크 형성을 보여준 비히클-처리 플레이트 상의 세포(도 4a)와 대조하여, 화합물 3이 증식(즉, 단층에서 더 큰 세포 밀도), 및 인접 RPE 세포 사이에서 확산, 이동 및 네트워크 형성의 유의한 가속화(도 4b)를 유도하였음을 실증한다. 이들 결과는, 본 발명의 CMP(예를 들어, 화합물 3)가 시험관 내에서 RPE 세포에서 증식, 이동 및 네트워크 형성을 촉진함을 시사한다.
도 4에 도시된 실험에서 기저 콜라겐 기질에 미치는 본 발명의 CMP의 영향을 검사하기 위해, 콜라게나제-치료된 콜라겐-코팅된 플레이트(상기 나열된 바와 같이 제조됨)를 미분 간섭 대비(DIC: differential interference contrast) 현미경에 의해 검사하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 고배율 DIC 광학현미경 사진은, 비히클-처리 플레이트 상의 기저 콜라겐 기질(도 5a)이 무작위로 배향된 콜라겐 섬유의 매트릭스(화살표)를 형성하였으며, 한편 화합물 3으로 처리된 플레이트 상에서의 콜라겐 기질(도 5b)은 상해의 부재 하에 내인성 조직에서 기질 매트릭스에서 관찰되는 것과 유사한 평행 배향(화살표)을 보여준 섬유를 형성하였음을 실증하였다. 화합물 3을 이용한 이들 결과는 또한, 다른 시험관 내 시스템에서 문헌에 보고된 것들과 유사하다(Kivanany, PB 등, J. Funct. Biomater. 9(4):54 (2018); Hapach, LA 등, Phys. Biol. 12(6): 061002 (2015); Lanfer, B. et al, Biomaterials 29:3888-3895 (2008); Saeidi, N 등, Biomaterials 30:6581-6592 (2009)).
도 5에 도시된 결과 및 문헌에서의 유사한 보고에 기초하여, 본 발명의 CMP(화합물 3)로 처리된 플레이트에서 관찰된 콜라겐의 평행한(즉, 단일-방향) 배향의 정도를, 문헌에서 최근 보고된 알고리즘에 기초하여 도 5에 도시된 현미경 사진의 디지털 분석을 사용하여 정량화하였다(Cooper, ML 등, Acta Neuropathol. Commun. 6(1):38 (2018)). 이 분석의 결과(도 6)은, 화합물 3으로 콜라게나제-처리 콜라겐 코팅된 플레이트의 처리가 비히클-처리 플레이트 상에서 관찰된 것과 비교하여 콜라겐 평행 정렬을 약 3배만큼 향상시켰음을 보여주었다. 도 5에서 도시된 결과와 더불어, 이들 결과는, 본 발명의 CMP(즉, 화합물 3)가, 생체 내에서 비손상되고 치유된 조직에서 관찰되는 것과 유사하게 시험관 내 매트릭스에서 구조화된 콜라겐 섬유의 형성을 신속하게 유도할 수 있었음을 실증한다.
RPE 세포의 증식을 촉진하는 본 발명의 CMP의 잠재력을 검사하기 위해, 상기와 같이 콜라게나제-처리 콜라겐-코팅된 플레이트 상에서 배양된 ARPE19 세포를 플레이트 표면 상에서 밀도에 대해 위상차 현미경에 의해 검사하였다. 플레이트를 세트 단위 면적의 그리드(15 μm × 15 μm)로 나누고, 각각의 그리드에서 세포 핵의 수를 비히클-처리 및 CMP(화합물 3)-처리 플레이트에 대해 실증하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, CMP-처리 플레이트 상에서 배양된 RPE 세포(도 7b)는 비히클-처리 플레이트 상의 세포(도 7a)보다 플레이트 단위 면적당 유의하게 더 높은 수로 존재하였다. 이들 결과는 화합물 3이 RPE 세포의 시험관 내 증식을 촉진함을 나타낸다.
본 발명의 CMP를 또한, 소정의 후안 질환(예를 들어, 황반 변성, 색소성 망막염) 및 망막 상해에서의 치유에서 발생하는 RPE 세포 이동 및 유착의 모델로서 시험관 내 검정에서 RPE 세포의 이동 및 유착을 유도하는 능력에 대해 검사하였다. 트랜스웰 삽입물 막(Costar; 8 μm 공극 크기)을 500 μL의 기질(100 μg/ml 인간 유형 I 콜라겐 또는 100 μg/ml 화합물 3)로 관수(submersion) 코팅하고, 실온에서 밤새 비히클(물)에 침지시켰다. 24시간 후, 삽입물 막을 PBS로 3회 세척하고, 37℃에서 건조하였다. 각각의 조건에 대해 대략 105 ARPE19 세포를 100 μL 무혈청 배지에 재현탁시키고, 각각의 삽입물 막의 정단면에 첨가하였다. 그 후에, 삽입물을, 세포를 끌어들이고 이동을 촉진하는 0.5 mL의 완전 배지(+ 10% FBS)를 함유하는 24-웰 플레이트에 배치하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 막 코팅이 세포의 이동을 얼마나 양호하게 가능하게 하고 막의 기저면에의 이의 유착을 촉진하였는지 평가하였다. 인큐베이션 후, 삽입물의 상부 상의 비-이동된 세포를 면봉으로 조심스럽게 제거하였다. 이동 후 막의 기저면에 유착되는 세포를 4% 파라포름알데하이드로 실온에서 5분 동안 고정하고, 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 5분 동안 염색한 다음, 물로 부드럽게 세척하였다. 상기 주지된 다양한 조건 하에 코팅된 막의 기저면을 통해 이동하고 이에 유착하는 세포의 수를 10x 및 20x 배율 필드 내에서 막 삽입물당 6개 필드에서 세포를 현미경적으로 카운팅함으로써 결정하였다. 모든 실험을 2벌로 수행하였다. 정성적 결과(도 8)는, 본 발명의 CMP, 화합물 3으로 처리된 막 상에서, 비히클(도 8a) 및 네이티브 콜라겐(도 8b)과 비교하여 더 많은 RPE 세포가 막을 가로질러 이동하였고 막의 기저면에 유착되었음(도 8c)을 실증하였다. 이들 정성적 결과는 정량적으로 양호한 것으로 뒷받침되었으며(도 9), 여기서 화합물 3은 비히클 및 네이티브 콜라겐과 대조하여 RPE 세포의 이동 및 유착을 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
세포 이동을 검사하기 위한 관련 실험에서, 트랜스웰 막의 정단 표면만 비히클, 네이티브 인간 유형 I 콜라겐(100 μg/mL) 또는 화합물 3(200 μM)으로 코팅하였다(50 μL의 용액으로). 다른 조건은 상기 기재된 바와 동일하였다. 이 실험의 결과(도 10)는, 화합물 3이 네이티브 유형 I 콜라겐과 비교하여 막을 통한 RPE 세포의 이동을 유의하게 증가하였음을 실증하였다. 비히클 및 화합물 3은 패시지(passage)를 허용하는 데 있어서 동등하게 효과적이었으며, 이는 화합물 3이, 또한 천연 콜라겐에 의해 제공되는 이동에 대해 장벽을 제공하지 않으면서 RPE 세포 이동을 위한 기질을 제공함을 나타낸다. 이들 결과는, 본 발명의 CMP, 특히 화합물 3이 시험관 내에서 RPE 세포의 이동 및 유착을 유도하고, 이는 망막 상피 분열을 동반하는 콜라겐 손상 영역에서 생체 내에서 RPE 세포의 이동 및 유착의 유용한 모델을 제공함을 실증한다.
종합하자면, 이들 결과는, 황반 변성(건식, 습식 및 나이-관련), 색소성 망막염, 및 망막 상피를 수반하는 다른 안 장애, 질환, 상해 및 병태를 포함하는 여러 가지 인간 및 수의학 동물 후안 병태의 모델인 포유류 망막 상피 세포주에서 망막 상피 치유 및 기질 콜라겐 수선을 촉진하는 데 있어서 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 용도를 뒷받침한다.
실시예 3: 분열된 콜라겐 매트릭스에의 망막 색소 상피 세포의 유착에 미치는 CMP의 효과
본 발명자들은, 후안 적응증, 특히 콜라겐 매트릭스가 분열될 수 있는 적응증에서 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 가능한 치료 효과를 추가로 검사하고자 하였다. 따라서, 시험관 내 설정 - 생체 내에서 분열된 다음 잠재적으로 수선되는 매트릭스의 모델로서 시험관 내에서 콜라겐-코팅되고 콜라겐-분열 효소로 처리되었으며 그 후에 본 발명의 CMP로 처리되었던 조직 배양 플레이트에의 망막 색소 상피(RPE) 세포의 유착 - 에서 소정의 CMP 및 CMP-TC 접합체를 시험하기 위해 연구를 설계하였다.
시험관 내 검정에서 사용되는 콜라겐을 분해하는 선택된 효소(매트릭스 메탈로프로테이나제-1(MMP-1))의 능력을 시험하기 위해, 60 nM MMP-1을 TNC 완충제에서 2 mM APMA로 37℃에서 30분 동안 활성화시켰다. 그 후에, 인간 유형 1 아텔로-콜라겐(3.375 μg, 0.2 μg/μl)을 반응에 첨가하고, 37℃에서 추가 6시간 동안 분해시켰다. 그 후에, 반응을 환원 조건 하에 SDS-PAGE를 받게 하였다. 결과를 도 11에 도시한다. 도 11a에 도시된 바와 같이, 유형 I 콜라겐의 α1 및 α2 구성요소를 젤에서 리졸브(resolve)시키고, MMP-1에 의한 콜라겐의 처리("절단된 콜라겐"을 형성하기 위해)는 더 낮은 분자량 단편(TCA 및 TCB)으로의 이들 구성요소의 유의한 분해를 실증하였다. 도 11b에 도시된 바와 같이, 비분해된 콜라겐 시료에서 나타난 α1 및 α2 밴드로 정규화된 분해의 정량화는, 콜라겐을 MMP-1로 처리하였을 때 이들 사슬의 전체 길이에서 대략 7.4-배(80% 초과) 감소를 실증하였다. 이들 결과는, 이러한 실시예의 시험관 내 검정에 사용하기 위해 콜라겐을 절단하는 MMP-1의 능력을 확증한다. 이들 결과는 또한, 효소에 의한 펩타이드 결합의 가수분해 전 MMP-1이 삼중-나선 유형 I 콜라겐을 푼다는(unwind) 이전의 보고와 일관된다(Chung L. 등, EMBO J. 23(15):3020-3030 (2004) 참조).
세포 검정을 위해, ARPE19 세포(실시예 2 참조)를, 무손상 콜라겐으로 또는 MMP-1-분해된 콜라겐으로 코팅되었던 조직 배양 플레이트 상으로 평판배양하였다. MMP-1을 상기 기재된 바와 같이 APMA를 사용하여 활성화시켰다. "절단 콜라겐"을 시험하기 위해, 인간 유형 I 아텔로콜라겐을 상기 기재된 바와 같이 활성화된 MMP-1로 분해한 다음, 조직 배양 플레이트를 무손상 인간 유형 I 아텔로콜라겐으로 또는 절단 콜라겐으로 밤새 코팅하였다. 그 후에, 플레이트를 비히클(PBS)로 또는 본 발명의 4개의 상이한 CMP 중 하나로 각각 100 μM에서 웰당 100 μL로 처리하고: CMP A(SEQ ID NO: 3), CMP B(SEQ ID NO: 6), CMP C(SEQ ID NO: 391) 또는 CMP D(SEQ ID NO: 13), 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 플레이트를 배양 배지로 헹구고, ARPE-19 세포를 3개의 표면 코팅 조건 중 하나를 갖는 플레이트 상에서 균일하게 평판배양하였다: (1) 무손상 콜라겐; (2) 절단된 콜라겐; 및 (3) 절단된 콜라겐 + CMP. 그 후에, 플레이트를 37℃에서 19시간 동안 인큐베이션한 다음, 위상차 현미경에 의해 세포 유착에 대해 검사하였다. 대표적인 결과를 도 12-13에 도시한다.
도 12는, RPE 세포가 콜라겐-코팅된 플레이트에 꽤 쉽게 유착되었으나(도 12a), 절단된 콜라겐으로 코팅된 플레이트에는 매우 양호하게 유착되지 않았음(도 12b)을 도시한다. 그러나, 본 발명의 소정의 CMP는 플레이트 상의 콜라겐 매트릭스를 소정의 규모까지 명백하게 수선할 수 있었으며, 따라서 RPE 세포는 절단된 콜라겐 플레이트에서 나타난 것보다 더 높은 수준에서 증가된 유착을 실증하였다. 예를 들어, 광학현미경 사진에서, CMP B(SEQ ID NO: 6)로 처리되었던 절단된 콜라겐으로 코팅된 플레이트 상으로 평판배양된 세포는 절단된 콜라겐 플레이트와 대조하여 증가된 유착을 보여주었으나(도 12d); 도 12c에 도시된 바와 같이 유착을 증가시키는 이러한 경향은 절단된 콜라겐으로 코팅되고 CMP A(SEQ ID NO: 3)로 처리된 플레이트 상에서는 덜 두드러졌다. 4개의 상이한 CMP로 처리된 절단된 콜라겐 플레이트 상에서 세포의 유착의 정량적 검정은 이들 결과를 확인해주었으며(도 13a, 13b), CMP B 및 CMP D(SEQ ID NO13) 둘 다는 유의하게 증가된 유착을 실증하였고, 따라서, 절단된 콜라겐 및 CMP A 및 CMP C(SEQ ID NO391)와 비교하여, 플레이트 상에서 분해된 콜라겐 매트릭스를 수선하는 시험관 내강된 능력을 실증하였다. 이들 결과는, 시험관 내에서 분열된 콜라겐 매트릭스의 재건에 미치는 CMP 치료의 영향을 실증한 실시예 2의 DIC 현미경 결과와의 세포-기초 상관관계를 제공하고, 본 발명의 소정의 CMP가 분열된 콜라겐 매트릭스의 수선을 증강시켜, 시험관 내에서 RPE 세포 및 일반적으로 아마도 뉴런 세포에서 유착, 증식, 이동 및 네트워크 형성을 촉진하는 데 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 4: 시험관 내에서 배근신경절 세포에서 신경돌기 파생물에 미치는 CMP의 효과
본 발명자들은, 신경 및 신경계 적응증에서, 특히 콜라겐 매트릭스가 분열될 수 있는 적응증에서, 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 가능한 치료 효과를 추가로 검사하고자 하였다. 따라서, 또 다른 시험관 내 설정 - 시험관 내에서 배근 신경절(DRG) 뉴런의 생존율 및 신경돌기 파생물에서 소정의 CMP 및 CMP-TC 접합체를 시험하기 위해 연구를 설계하였다.
이들 검정을 위해, DRG 뉴런을 제19일 배아 래트로부터 단리하고, 무손상 콜라겐 또는 MMP-1-분해 콜라겐으로 코팅되었던 조직 배양 플레이트 상으로 평판배양한 다음, 비히클(PBS) 또는 본 발명의 4개의 상이한 CMP 중 하나로 각각 100 μM에서 웰당 100 μL로 처리한 다음: CMP A(SEQ ID NO3), CMP B(SEQ ID NO: 6), CMP C(SEQ ID NO: 391) 또는 CMP D(SEQ ID NO: 13), 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다, 그 후에, 플레이트를 배양 배지로 헹구고, DRG 뉴런 세포를 3개의 표면 코팅 조건 중 하나를 갖는 플레이트 상으로 균일하게 평판배양하였다: (1) 무손상 콜라겐; (2) 절단된 콜라겐; 및 (3) 절단된 콜라겐 + CMP. 그 후에, 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션한 다음, 전도 명시야 현미경에 의해 형태 및 신경돌기 파생물에 대해 검사하였다. 대표적인 결과를 도 14-15에 도시한다.
도 14는, DRG 뉴런이, 콜라겐-코팅된 플레이트 상으로 평판배양되었을 때 세포로부터 모든 방향으로의 실질적인 신경돌기 파생물을 실증하였으나(도 14a), 절단된 콜라겐으로 코팅된 플레이트 상에서 감소된 신경돌기 파생물을 실증하였다(도 14b). 그러나, 본 발명의 CMP는, DRG 뉴런이, 절단된 콜라겐 플레이트 상에서 나타난 것을 초과하여 실질적인 신경돌기 파생물을 실증하는 소정의 규모까지 플레이트 상에서 콜라겐 매트릭스를 확연하게 수선할 수 있었으며, 이때 신경돌기 파생물을 유도하는 소정의 CMP는 무손상, 비분해된 콜라겐에서 관찰된 것과 유사하거나 훨씬 더 큰 규모까지였다(도 14c-14f). 절단된 콜라겐 플레이트 상에서 관찰된 것으로 정규화된 수상돌기 필드의 영역을 정량화할 때(도 15a), 시험된 모든 CMP는 무손상 콜라겐 플레이트 상에서 관찰된 것으로부터 유의하게 상이하지 않았다(p=0.15). 더욱이, 도 15b에 도시된 바와 같이, CMP C(SEQ ID NO: 391) 및 CMP D(SEQ ID NO: 13)로 처리된 플레이트 상에서 관찰된(절단된 콜라겐으로 정규화된) 최장 신경돌기의 길이는 심지어, 무손상 콜라겐으로 관찰된 것을 초과하였다(p≤0.002). 이들 결과는, 시험관 내에서 분열된 콜라겐 매트릭스의 재건에 미치는 CMP 치료의 영향을 실증한 실시예 2 및 3에서의 RPE 세포 결과와의 1차 신경 세포-기초 상관관계를 제공하고, 본 발명의 소정의 CMP는 분열된 콜라겐 매트릭스의 수선을 증강시켜 뉴런 세포의 증식, 이동 및 네트워크 형성을 촉진하는 데 유용함을 나타낸다. 종합하면, 이들 결과는, 본 발명의 CMP가 신경 세포 및 신경계를 수반하는 여러 가지 질환 및 장애를 치료하며, 개선하고, 예방하며, 진단하는 데 유용한 것으로 입증해야 함을 시사한다.
실시예 5: 안구 표면으로부터 망막으로의 CMP의 투과
본 발명자들은, 후안 적응증, 특히 콜라겐 매트릭스가 분열될 수 있는 적응증에서 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 접합체의 가능한 치료 효과를 추가로 검사하고자 하였다. 소정의 이러한 적응증을 치료하는 데 있어서, 환자가 유리체내 주사의 더욱 침습적인 절차를 겪는 것보다 치료적 조성물을 안구 표면으로 적가할 수 있는 것이 바람직하며; 눈에의 치료제의 이러한 적가는 유리체내 주사에 필요한 것으로 의사 사무실에서보다 가정 설정에서 환자에 의해 쉽게 달성되어, 치료제 요법에 의한 더 양호한 환자 편안함 및 순응도를 초래한다. 따라서, 생체 내 설정, 무손상 마우스 눈에서 각막을 통해 망막으로 투과하는 소정의 CMP의 능력을 시험하기 위해 연구를 설계하였다.
눈의 표면으로부터 눈의 후방으로 투과하는 CMP의 능력을 시험하기 위해, 형광단-접합 CMP를 제조하였다. 이들 연구에서, 아미노산 서열 (Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1)을 갖는 CMP를 이의 C 말단에서 Tide Fluor™ 2(AAT Bioquest, Sunnyvale, CA)에 접합시키고, Bachem(Torrance, CA)으로부터 수득하였으며; 이의 형광 접합체를 본원에서 "TF2-CMP"로 지정한다. 암컷 마우스(8-주령 C57BL/6)를 마취시키며, TF2-CMP를 눈의 표면으로 투여되는 점적액의 형태로 마우스의 양눈에(양측으로(bilaterally), 3일 동안 매일 1회, 투여당 10 μL의, PBS 중 TF2-CMP의 200 μM 용액) 또는 양성 대조군으로서 유리체내 주사를 통해 눈의 후방에(양측으로, 단지 제3일에 1회 주사, 주사를 위해 견인 유리 바늘을 사용; 주사당 1.5 μL의, PBS 중 TF2-CMP의 100 μM 용액) 투여하였다. 음성 대조군 마우스를 비히클 단독(PBS)으로 처리하였다. 제3일에, 마우스를 희생시키고, 눈 구조물의 다양한 부위에서의 형광의 양(TF2-CMP의 양을 나타냄)을 공초점 형광 현미경을 통해 정성적으로 검사하였다. 결과를 도 16에 도시한다.
예상된 바와 같이, TF2-CMP의 유리체내 주사(도 16a 및 16b)는, 망막의 신경절 세포층에서 신경절 세포 뉴런에서 그리고 그 부근에서 CMP의 고도로 직접적인 결합을 실증하였으며(도 16a), 이때 수많은 혈관(화살표) 및 신경절 세포 핵(화살표머리)은 대조하여 명료하게 시각화되었다. 형광을 신경절 세포층에서 국소화되는 것으로 보였으며, 유리체 표면의 내부 내막으로 국소화된 TF2-CMP는 매우 적었다(도 16b). 놀랍게도, 유사한 결과는, TF2-CMP가 3일에 걸쳐 눈 표면에 적가 투여되었던 마우스 눈에서 관찰되었다(도 16c 및 도 16d). 이들 눈에서, 형광은 또한, 망막 신경절 세포층에서 신경절 세포 뉴런 주변으로 향하였으며(도 16c), 수많은 혈관(화살표) 및 신경절 핵(화살표머리)은 다시 대조적으로 나타났다. 유리체 표면에서 관찰된 비-특이적 형광의 양(도 16d)은 유리체내 주사에 대해 관찰된 것보다 다소 더 높았으며(도 16b), 아마도 일부 TF2-CMP는 유리체 표면의 내부 내막 내에서 보유되었거나 해당 막을 신경절 세포층 내로 횡단하는 과정에 있었음을 나타내었다.
이들 결과는, 본 발명의 CMP 및 CMP 접합체는 안구 표면으로부터 각막을 통해 망막으로 투과할 수 있으며, 더욱 구체적으로 망막의 내부 내막을 통해 신경절 세포층으로 투과할 수 있음을 나타낸다. CMP는 또한, 간질 공간에 및/또는 세포 표면 상에 존재하는 것으로 보이며, 이때 신경절 세포 핵으로의 투과나 망막 혈관의 기저막을 가로지르는 투과는 없다. 종합하면, 이들 결과는, 조성물의 직접적인 유리체내 주사와 적어도 고도로 유사한 투과 결과를 본 발명의 CMP 및 CMP-접합체의 적가 투여가 제공함을 나타낸다. 이들 결과는, 더욱 침습적인 절차, 예컨대 유리체내 주사보다는 본 발명의 CMP 및 CMP-접합체의 적가 투여를 사용하여 후안부 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 더욱 환자-친숙적이고 환자-순응적인 접근법이 달성 가능할 수 있다는 결론을 뒷받침한다.
본 발명은 명시된 기능의 실시 및 이의 관계를 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기에 기재되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편리함을 위해 본원에 임의대로 정의되었다. 대안적인 경계는, 명시된 기능 및 이의 관계가 적절하게 수행되는 한 정의될 수 있다. 예를 들어, 값의 범위(예를 들어, 투약량 또는 투약 농도의 범위)의 언급은 해당 범위의 시작값 및 종결값, 뿐만 아니라 이들 시작값과 종결값 사이의 모든 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 개념을 예시하기 위해, "약 25 ng/ml 내지 약 250 ng/ml"의 범위는 "약 25 ng/ml", "약 250 ng/ml"인 값, 및 이들 2개 값 사이의 모든 개별 농도 값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "약"은 수치값과 함께 사용될 때 전형적으로, 해당 값의 언급된 실제 값 ±10%인 값을 의미한다.
구체적인 구현예의 상기 설명은, 다른 사람들이 과도한 실험 없이 본 발명의 일반적인 개념으로부터 벗어나지 않으면서 당업계 내의 지식을 적용함으로써 이러한 구체적인 구현예를 다양한 적용에 대해 쉽게 변형시키고/거나 조정할 수 있음는 본 발명의 일반적인 특성을 완전히 드러낼 것이다. 따라서, 본원에 구체적으로 기재된 것 외에도, 본 발명의 다른 적합한 구현예는 상기 설명 및 실시예에 기초하고, 관련 분야에서 일반적으로 입수 가능한 지식에 기초하여 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다. 따라서, 이러한 조정 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 구현예의 의미 및 등가물의 범위 내에 있고자 한다. 본원에서 어구 및 용어는 설명을 위한 것이고 제한하려는 것이 아니며, 따라서 본 명세서의 용어 및 어구는 교시 및 지침의 측면에서 당업자에 의해 해석되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 폭 및 범위는 상기 기재된 임의의 예시적인 구현예에 의해 제한되지 않지만, 하기 청구항 및 이의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
미국 특허 및 공개된 특허 출원, 국제 특허 및 특허 출원, 및 저널 문헌 또는 다른 공개적으로 입수 가능한 문헌을 포함하는 본원에서 인용된 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 이것이 관련된 이러한 출원의 섹션에 적용 가능한 이러한 참조문헌의 일부 또는 일부들에 대해 구체적으로 인용된 것과 동일한 규모로 그 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다.
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Claims (233)

  1. 후안부 안과(posterior segment ocular) 질환 또는 장애, 파라오큘라(paraocular) 질환, 장애 또는 의학적 병태, 외안(extraocular) 질환, 장애 또는 의학적 병태, 또는 전안부 안과(anterior segment ocular) 질환 또는 장애를, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 수의학 동물에서, 치료하거나 예방하기 위한 약제에 사용하기에 적합한 조성물로서, 상기 조성물은 (a) 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP), 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CMP는 적어도 하나의 치료 화합물(TC)에 부착되어, CMP-TC 접합체를 형성하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-388 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 359-388 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 4, 5 및 6 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 9, 388 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346, 374-387 및 397-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 망막, 망막 혈관, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 황반 변성(macular degeneration), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 망막 열공(retinal tear), 망막 박리(retinal detachment), 망막병증(retinopathy), 망막 동맥 또는 정맥 폐쇄(retinal arterial or venous occlusion), 시신경염(optic neuritis), 시신경병증(optic neuropathy) 및 시신경위축(optic atrophy)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성(age-related macular degeneration)으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증인, 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 스테로이드성 항염증 약물, 비스테로이드성 항염증 약물, 국소 마취제, 비타민 또는 이의 유도체 또는 전구체, 치료적 효소 또는 이의 치료적 단편, 항생제, 치료적 단일클론 항체 또는 이의 치료적 단편, 치료적 융합 단백질, 프로스타글란딘 유사체, 성장 인자, 신경펩타이드, α-아드레날린성 길항제, β-아드레날린성 길항제, 세포 표면 수용체 길항제, 탄산 탈수소효소 저해제, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증 약물은 프레드니솔론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증 약물은 프레드니솔론 아세테이트인, 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증 약물은 아세틸살리실산, 아세타미노펜, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 네파페낙(nepafenac), 브롬페낙(bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac) 및 인덴 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 국소 마취제는 테트라카인(tetracaine), 리도카인(lidocaine), 옥시부프로카인(oxybuprocaine) 및 프로파라카인(proparacaine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 비타민 또는 이의 유도체 또는 전구체는 레티놀, 트레티노인(tretinoin) 및 레티날(retinal)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 치료적 효소는 콜라게나제 및 세린 프로테아제, 또는 이의 치료적 유효 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 설폰아미드 항생제, β-락탐 항생제, 또는 환식 펩타이드 항생제인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 아미노글리코사이드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신(tobramycin), 파로모마이신(paromomycin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin) 및 아미카신(amikacin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 플루오로퀴놀론 항생제는 목시플록사신(moxifloxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 게미플록사신(gemifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 설폰아미드 항생제는 설파세타마이드(sulfacetamide), 설파디아진(sulfadiazine), 설파디미딘(sulfadimidine), 설파푸라졸(sulfafurazole)(설피속사졸(sulfisoxazole)), 설피소미딘(sulfisomidine)(설파이소디미딘(sulfaisodimidine)), 설파독신(sulfadoxine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파목솔(sulfamoxole), 설파니트란(sulfanitran), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메톡시피리다진(sulfamethoxypyridazine), 설파메톡시디아진(sulfametoxydiazine), 설파메토피라진(sulfametopyrazine) 및 테레피틸(terephtyl), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 페니실린 또는 이의 유도체인, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 페니실린 또는 이의 유도체는 페니실린 G, 페니실린 V, 벤질페니실린 및 페녹시메틸페니실린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 티카르실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 리티페넴(ritipenem), 카르바페넴(carbapenem), 세펨(cephem), 모노박탐(monobactam) 및 β-락타마제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 카르바페넴은 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem) 및 메로페넴(meropenem), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 세펨은 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cefalexin), 세파드록실(cefadroxil), 세파피린(cefapirin), 세파클로르(cefaclor), 세포테탄(cefotetan), 세파마이신(cephamycin)(세폭시틴(cefoxitin)), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심(cefuroxime) 아섹틸(axetil), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone), 세프디니르(cefdinir), 세프카펜(cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피라마이드(cefpiramide), 세프포독심(cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프퀴놈(cefquinome) 및 세포벡신(cefovecin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 모노박탐은 아즈트레오남(aztreonam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체인, 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 클루불란산(clavulanic acid) 및 아비박탐(avibactam), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  32. 제23항에 있어서, 상기 항생제는 토브라마이신 설페이트인, 조성물.
  33. 제23항에 있어서, 상기 항생제는 목시플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  34. 제23항에 있어서, 상기 항생제는 시프로플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  35. 제23항에 있어서, 상기 항생제는 가티플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  36. 제21항에 있어서, 상기 환식 펩타이드 항생제는 사이클로스포린인, 조성물.
  37. 제14항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 유노프로스톤(unoprostone), 타타노프로스텐 부노드(tatanoprostene bunod) 및 비마토프로스트(bimatoprost), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  38. 제14항에 있어서, 상기 성장 인자는 EGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, VEGF 및 FGF-β로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  39. 제14항에 있어서, 상기 신경펩타이드는 성분 P(SEQ ID NO: 389)인, 조성물.
  40. 제14항에 있어서, 상기 α-아드레날린성 길항제는 브리모니딘(brimonidine), 클로니딘(clonidine) 및 아프라클로니딘(apraclonidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  41. 제14항에 있어서, 상기 β-아드레날린성 길항제는 티모롤(timolol), 프로파라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 레보부놀롤(levobunolol), 카르베올롤(carteolol), 베탁솔롤(betaxolol), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 β-아드레날린성 길항제는 티모롤 말레에이트인, 조성물.
  43. 제14항에 있어서, 상기 세포 표면 수용체 길항제는 리피테그라스트(lifitegrast) 또는 에타네르셉트(etanercept)인, 조성물.
  44. 제14항에 있어서, 상기 탄산 탈수소효소 저해제는 도르졸라마이드(dorzolamide), 브린졸라마이드(brinzolamide), 메타졸라마이드(methazolamide) 및 아세타졸라마이드(acetazolamide), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 탄산 탈수소효소 저해제는 도르졸라마이드 하이드로클로라이드인, 조성물.
  46. 제2항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 직접적으로 공유 부착되는, 조성물.
  47. 제2항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 부착 수단의 사용을 통해 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 간접적으로 부착되는, 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 부착 수단은 제1 단부(end) 및 제2 단부를 갖는 적어도 하나의 중합체성 사슬을 포함하는, 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 라이신 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 시스테인 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 메티오닌 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물 상의 상기 아미노산 잔기는 라이신 잔기인, 조성물.
  53. 제42항에 있어서, 상기 중합체성 사슬은 적어도 4개의 에틸렌글리콜 단량체, 또는 별-모양 폴리에틸렌글리콜 모이어티를 포함하는 선형 폴리에틸렌글리콜 사슬인, 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 4 내지 50개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 10 내지 40개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 15 내지 30개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  57. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 15 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  58. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 20 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  59. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  60. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 4개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  61. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 6개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  62. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 8개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  63. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 12개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  64. 제53항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 24개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  65. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 부착 수단을 통해 부착되는 적어도 하나의 나노입자 내에 동봉(enclosed)되는, 조성물.
  66. 제2항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함하며, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함하고, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 상기 비오틴 모이어티는 상기 치료 화합물 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티에 결합하여, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드를 상기 치료 화합물에 부착하는, 조성물.
  67. 제2항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함하며, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함하고, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티는 상기 치료 화합물 상의 상기 비오틴 모이어티에 결합하여, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드를 상기 치료 화합물에 부착하는, 조성물.
  68. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 가교할 수 있는 적어도 하나의 반응성 하이드록실기를 포함하는, 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 치료 화합물 상의 하이드록실기에 연결된 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상에서 아미노기를 통해 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 직접적으로 부착되는, 조성물.
  70. 후안부 질환, 장애 또는 상처, 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태, 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태, 또는 전안부 안과 질환, 장애 또는 상처를, 상기 안과 질환, 장애 또는 상처를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서, 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 후안부 안과 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하기에 충분한 투약량의 제1항 내지 제8항 및 제14항 내지 제69항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 인간 또는 수의학 동물의 눈에 투여하는 단계, 상기 인간 또는 수의학 동물에서 눈의 병태를 시간 경과에 따라 모니터링하는 단계, 및 상기 후안부 안과 질환, 장애 또는 상처가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 상기 조성물을 눈에 재투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환, 장애 또는 상처는 망막, 망막 혈관, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 열공, 망막 박리, 망막병증, 망막 동맥 또는 정맥 폐쇄, 시신경염, 시신경병증 및 시신경위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성으로부터 선택되는, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증인, 방법.
  76. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 눈에 결막으로(conjunctivally) 또는 결막하(subconjunctivally) 투여되는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 결막하 투여는 상기 조성물을 결막하 원개(subconjunctival fornix) 내로 투여함으로써 달성되는, 방법.
  78. 제70항에 있어서, 상기 조성물은, 조성물을 함유하는 용액 또는 현탁액 중 하나 이상의 방울 형태로 눈에 투여되는, 방법.
  79. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 주사를 통해 눈에 투여되는, 방법.
  80. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 눈 구조물 내로 이식되는 고체 물질 상에서 코팅의 형태로 눈에 투여되는, 방법.
  81. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 웨이퍼, 필름, 젤, 메쉬 또는 패치의 형태로 눈에 투여되는, 방법.
  82. 제70항에 있어서, 상기 조성물은, 눈 구조물로 또는 눈 구조물 내로 전달되는 하나 이상의 구체 또는 나노입자에 부착되는, 방법.
  83. 후안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태, 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태, 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태, 또는 전안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태를, 상기 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서, 치료하거나 예방하기에 적합한 의료 장치로서, 상기 방법은 장치는 제1항 내지 제8항 및 제14항 내지 제69항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 조성물을 포함하는, 의료 장치.
  84. 제83항에 있어서, 상기 장치는 스텐트, 션트, 봉합사(suture), 흡수성 메쉬, 흡수성 패치, 약물-방출 웨이퍼, 필름, 및 내부 주입 펌프(internal infusion pump)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치.
  85. 후안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태, 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태, 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태, 또는 전안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태를, 상기 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서, 치료하거나, 개선하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태가 치유되거나, 개선되거나 예방될 때까지 제83항의 의료 장치를 상기 인간 또는 수의학 동물의 눈 내로 이식하는 단계, 및 상기 인간 또는 수의학 동물의 의학적 병태를 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 후안부 질환, 장애 또는 의학적 병태는 망막, 망막 혈관, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 후안부 안과 질환 또는 장애는 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 열공, 망막 박리, 망막병증, 망막 동맥 또는 정맥 폐쇄, 시신경염, 시신경병증 및 시신경위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성으로부터 선택되는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증인, 방법.
  91. 신경 또는 신경계 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 수의학 동물에서 상기 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제에 사용하기에 적합한 조성물로서, 상기 조성물은 (a) 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드(CMP), 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체를 포함하는, 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CMP는 적어도 하나의 치료 화합물(TC)에 부착되어, CMP-TC 접합체를 형성하는, 조성물.
  93. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-388 및 391-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  94. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 및 359-391 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  95. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  96. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 3,4, 5 및 6 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  97. 제91항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜라겐 미메틱 펩타이드는 SEQ ID NO: 13 및 391-416 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  98. 제91항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 눈을 수반하는, 조성물.
  99. 제98항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 각막, 각막 신경, 망막, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 조성물.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 하나 이상의 각막 신경에의 손상 또는 염증, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 녹내장, 황반 변성, 색소성 망막염, 신경영양 각막염(neurotrophic keratitis), 망막 열공, 망막 박리, 망막병증, 시신경염, 시신경병증, 두개골 신경 마비(cranial nerve palsy) 및 시신경위축(optic atrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성으로부터 선택되는, 조성물.
  103. 제101항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막병증 또는 증식성 망막병증인, 조성물.
  104. 제91항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 말초 신경계 또는 중추 신경계를 수반하는, 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 하나 이상의 신경 또는 신경 프로세스에서의 상해(injury) 및 신경퇴행성 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  106. 제105항에 있어서, 상기 상해는 신경, 신경 섬유 또는 신경 다발의 가로절단(transection), 압궤 상해(crushing injury) 또는 비틀림 상해(torsional injury)인, 조성물.
  107. 제105항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 및 헌팅턴 질환(Huntington's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  108. 제92항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 스테로이드성 항염증 약물, 비스테로이드성 항염증 약물, 국소 마취제, 비타민 또는 이의 유도체 또는 전구체, 치료적 효소 또는 이의 치료적 단편, 항생제, 치료적 단일클론 항체 또는 이의 치료적 단편, 치료적 융합 단백질, 프로스타글란딘 유사체, 성장 인자, 신경펩타이드, α-아드레날린성 길항제, β-아드레날린성 길항제, 세포 표면 수용체 길항제, 탄산 탈수소효소 저해제, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증 약물은 프레드니솔론 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 조성물.
  110. 제109항에 있어서, 상기 스테로이드성 항염증 약물은 프레드니솔론 아세테이트인, 조성물.
  111. 제108항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증 약물은 아세틸살리실산, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 네파페낙, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락 및 인덴 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  112. 제108항에 있어서, 상기 국소 마취제는 테트라카인, 리도카인, 옥시부프로카인 및 프로파라카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  113. 제108항에 있어서, 상기 비타민 또는 이의 유도체 또는 전구체는 레티놀, 트레티노인 및 레티날로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  114. 제108항에 있어서, 상기 치료적 효소는 콜라게나제 및 세린 프로테아제, 또는 이들의 치료적 유효 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  115. 제108항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코사이드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 설폰아미드 항생제, β-락탐 항생제, 또는 환식 펩타이드 항생제인, 조성물.
  116. 제115항에 있어서, 상기 아미노글리코사이드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 아미카신, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  117. 제115항에 있어서, 상기 플루오로퀴놀론 항생제는 목시플록사신, 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신, 게미플록사신(gemifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  118. 제115항에 있어서, 상기 설폰아미드 항생제는 설파세타마이드, 설파디아진, 설파디미딘(sulfadimidine), 설파푸라졸(sulfafurazole)(설피속사졸(sulfisoxazole)), 설피소미딘(sulfisomidine)(설파이소디미딘(sulfaisodimidine)), 설파독신(sulfadoxine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파목솔(sulfamoxole), 설파니트란(sulfanitran), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메톡시피리다진(sulfamethoxypyridazine), 설파메톡시디아진(sulfametoxydiazine), 설파메토피라진(sulfametopyrazine) 및 테레피틸(terephtyl), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  119. 제115항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 페니실린 또는 이의 유도체인, 조성물.
  120. 제119항에 있어서, 상기 페니실린 또는 이의 유도체는 페니실린 G, 페니실린 V, 벤질페니실린 및 페녹시메틸페니실린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  121. 제115항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 티카르실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 리티페넴(ritipenem), 카르바페넴(carbapenem), 세펨(cephem), 모노박탐(monobactam) 및 β-락타마제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  122. 제121항에 있어서, 상기 카르바페넴(carbapenem)은 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem) 및 메로페넴(meropenem), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  123. 제121항에 있어서, 상기 세펨(cephem)은 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cefalexin), 세파드록실(cefadroxil), 세파피린(cefapirin), 세파클로르(cefaclor), 세포테탄(cefotetan), 세파마이신(cephamycin) (세폭시틴(cefoxitin)), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심(cefuroxime) 아섹틸(axetil), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone), 세프디니르(cefdinir), 세프카펜(cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피라마이드(cefpiramide), 세프포독심(cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세프타롤린 포사밀, 세프톨로잔(ceftolozane), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프퀴놈(cefquinome) 및 세포벡신(cefovecin), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  124. 제121항에 있어서, 상기 모노박탐(monobactam)은 아즈트레오남(aztreonam) 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체인, 조성물.
  125. 제121항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 클루불란산(clavulanic acid) 및 아비박탐(avibactam), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  126. 제115항에 있어서, 상기 항생제는 토브라마이신(tobramycin) 설페이트인, 조성물.
  127. 제115항에 있어서, 상기 항생제는 목시플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  128. 제115항에 있어서, 상기 항생제는 시프로플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  129. 제115항에 있어서, 상기 항생제는 가티플록사신 하이드로클로라이드인, 조성물.
  130. 제115항에 있어서, 상기 환식 펩타이드 항생제는 사이클로스포린인, 조성물.
  131. 제108항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 유노프로스톤(unoprostone), 타타노프로스텐 부노드(tatanoprostene bunod) 및 비마토프로스트(bimatoprost), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  132. 제108항에 있어서, 상기 성장 인자는 EGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, VEGF 및 FGF-β로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  133. 제108항에 있어서, 상기 신경펩타이드는 성분 P(SEQ ID NO: 389)인, 조성물.
  134. 제108항에 있어서, 상기 α-아드레날린성 길항제는 브리모니딘(brimonidine), 클로니딘(clonidine) 및 아프라클로니딘(apraclonidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  135. 제108항에 있어서, 상기 β-아드레날린성 길항제는 티모롤, 프로파라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 레보부놀롤(levobunolol), 카르베올롤(carteolol), 베탁솔롤(betaxolol), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  136. 제135항에 있어서, 상기 β-아드레날린성 길항제는 티모롤 말레에이트인, 조성물.
  137. 제108항에 있어서, 상기 세포 표면 수용체 길항제는 리피테그라스트(lifitegrast) 또는 에타네르셉트(etanercept)인, 조성물.
  138. 제108항에 있어서, 상기 탄산 탈수소효소 저해제는 도르졸라마이드, 브린졸라마이드(brinzolamide), 메타졸라마이드(methazolamide) 및 아세타졸라마이드(acetazolamide), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 상기 탄산 탈수소효소 저해제는 도르졸라마이드 하이드로클로라이드인, 조성물.
  140. 제92항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 직접적으로 공유 부착되는, 조성물.
  141. 제92항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 부착 수단의 사용을 통해 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 간접적으로 부착되는, 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 상기 부착 수단은 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 적어도 하나의 중합체성 사슬을 포함하는, 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 라이신 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  144. 제142항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 시스테인 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  145. 제142항에 있어서, 상기 중합체성 사슬의 상기 제1 단부는 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 메티오닌 잔기에 결합하고, 상기 중합체성 사슬의 상기 제2 단부는 상기 치료 화합물 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기 상의 아미노기에 결합하는, 조성물.
  146. 제143항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물 상의 상기 아미노산 잔기는 라이신 잔기인, 조성물.
  147. 제146항에 있어서, 상기 중합체성 사슬은 적어도 4개의 에틸렌글리콜 단량체, 또는 별-모양 폴리에틸렌글리콜 모이어티를 포함하는 선형 폴리에틸렌글리콜 사슬인, 조성물.
  148. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 4 내지 50개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  149. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 10 내지 40개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  150. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 15 내지 30개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  151. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 15 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  152. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 20 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  153. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  154. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 4개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  155. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 6개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  156. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 8개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  157. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 12개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  158. 제147항에 있어서, 상기 선형 중합체성 사슬은 24개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  159. 제92항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 부착 수단을 통해 부착되는 적어도 하나의 나노입자 내에 동봉되는, 조성물.
  160. 제92항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함하며, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함하고, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 상기 비오틴 모이어티는 상기 치료 화합물 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티에 결합하여, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드를 상기 치료 화합물에 부착하는, 조성물.
  161. 제92항에 있어서, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티를 포함하며, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 비오틴 모이어티를 포함하고, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이어티는 상기 치료 화합물 상의 상기 비오틴 모이어티에 결합하여, 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드를 상기 치료 화합물에 부착하는, 조성물.
  162. 제92항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 가교할 수 있는 적어도 하나의 반응성 하이드록실기를 포함하는, 조성물.
  163. 제162항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 치료 화합물 상의 하이드록실기에 연결된 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드 상에서 아미노기를 통해 상기 콜라겐 미메틱 펩타이드에 직접적으로 부착되는, 조성물.
  164. 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처를 치료하거나 예방하기에 충분한 투약량의 제91항 내지 제98항 및 제104항 내지 제159항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 인간 또는 수의학 동물에게 투여하는 단계, 상기 인간 또는 수의학 동물에서 질환 또는 장애의 상태 또는 진행을 시간 경과에 따라 모니터링하는 단계, 및 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처가 치유되거나, 예방되거나 개선될 때까지 상기 조성물을 인간 또는 수의학 동물에게 재투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  165. 제164항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 눈을 수반하는, 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 각막, 각막 신경, 망막, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 방법.
  168. 제165항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 녹내장, 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 열공, 망막 박리, 망막병증, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 시신경염, 시신경병증, 두개골 신경 마비 및 시신경위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성으로부터 선택되는, 방법.
  170. 제168항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증인, 방법.
  171. 제164항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 말초 신경계 또는 중추 신경계를 수반하는, 방법.
  172. 제164항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 하나 이상의 신경 또는 신경 프로세스에의 상해 및 신경퇴행성 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 상기 상해는 신경, 신경 섬유 또는 신경 다발의 가로절단인, 방법.
  174. 제172항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 외상 뇌병증(traumatic encephalopathy), 비-알츠하이머 치매, 뇌염(encephalitis) 및 수막염(meningitis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  175. 제165항에 있어서, 상기 조성물은 눈 결막으로 또는 결막하로 투여되는, 방법.
  176. 제175항에 있어서, 상기 결막하 투여는 상기 조성물을 결막하 원개 내로 투여함으로써 달성되는, 방법.
  177. 제164항에 있어서, 상기 조성물은, 조성물을 함유하는 용액 또는 현탁액 중 하나 이상의 방울 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 투여되는, 방법.
  178. 제164항에 있어서, 상기 조성물은 주사를 통해 인간 또는 수의학 동물에게 투여되는, 방법.
  179. 제164항에 있어서, 상기 조성물은 인간 또는 수의학 동물 내로 이식되는 고체 물질 상에서 코팅의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 투여되는, 방법.
  180. 제164항에 있어서, 상기 조성물은 웨이퍼, 필름, 젤, 메쉬, 슬리브(sleeve) 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학 동물에게 투여되는, 방법.
  181. 제180항에 있어서, 상기 웨이퍼, 필름, 젤, 메쉬, 슬리브 또는 패치는 상기 조성물과 함께 함침되는(impregnated), 방법.
  182. 제164항에 있어서, 상기 조성물은, 인간 또는 수의학 동물로 또는 인간 또는 수의학 동물 내로 전달되는 하나 이상의 구체 또는 나노입자에 부착되는, 방법.
  183. 후안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태, 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태, 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태, 또는 전안부 안과 질환, 장애 또는 의학적 병태를, 상기 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서, 치료하거나 예방하기에 적합한 의료 장치로서, 상기 장치는 제91항 내지 제98항 및 제104항 내지 제159항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 조성물을 포함하는, 의료 장치.
  184. 제183항에 있어서, 상기 장치는 스텐트, 션트, 봉합사, 흡수성 메쉬, 슬리브, 흡수성 패치, 약물-방출 웨이퍼, 필름, 및 내부 주입 펌프로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치.
  185. 제184항에 있어서, 상기 스텐트, 션트, 봉합사, 흡수성 메쉬, 슬리브, 흡수성 패치, 약물-방출 웨이퍼 또는 필름은 상기 조성물과 함께 함침되는, 의료 장치.
  186. 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 소인이 있는 인간 또는 수의학 동물에서 상기 질환, 장애 또는 의학적 병태를 치료하거나, 개선하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 의학적 병태가 치유되거나, 개선되거나 예방될 때까지 제183항의 의료 장치를 상기 인간 또는 수의학 동물 내로 이식하는 단계, 및 상기 인간 또는 수의학 동물의 의학적 병태를 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 눈을 수반하는, 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 의학적 병태는 망막, 망막 혈관, 망막 신경 또는 시신경을 수반하는, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 망막 상피를 수반하는, 방법.
  190. 제187항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환 또는 장애는 녹내장, 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 열공, 망막 박리, 망막병증, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 시신경염, 시신경병증, 두개골 신경 마비 및 시신경위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 상기 황반 변성은 습식 황반 변성, 건식 황반 변성 및 나이-관련 황반 변성으로부터 선택되는, 방법.
  192. 제190항에 있어서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증인, 방법.
  193. 제186항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 말초 신경계 또는 중추 신경계를 수반하는, 방법.
  194. 제186항에 있어서, 상기 신경 또는 신경계 질환, 장애 또는 상처는 하나 이상의 신경 또는 신경 프로세스에서의 상해 및 신경퇴행성 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 상해는 신경, 신경 섬유 또는 신경 다발의 가로절단인, 방법.
  196. 제194항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 및 헌팅턴 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  197. 제177항에 있어서, 조성물을 함유하는 용액 또는 현탁액 중 상기 하나 이상의 방울은 눈의 표면에 투여되는, 방법.
  198. 제197항에 있어서, 상기 조성물 또는 이의 구성요소는 눈의 표면으로부터 눈의 후안부로 이동하거나 수송되는, 방법.
  199. 제198항에 있어서, 상기 조성물 또는 이의 구성요소는 눈의 망막으로 이동하거나 수송되는, 방법.
  200. 제199항에 있어서, 상기 조성물 또는 이의 구성요소는 눈의 망막의 신경절 세포층(ganglion cell layer)으로 이동하거나 수송되는, 방법.
  201. 제1항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 각막 또는 각막 신경을 수반하는, 조성물.
  202. .
  203. .
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  210. .
  211. 제201항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract), 유리체 유착(vitreous adhesion) 또는 비문증(vitreous floater), 건성안 질환(dry eye disease), 각막 각막염(corneal keratitis), 비-감염성 각막 궤양(non-infectious corneal ulceration), 비-감염성 각막 융해(non-infectious corneal melting), 감염성 각막 궤양(infectious corneal ulceration), 감염성 각막 융해(infectious corneal melting), 결막염(conjunctivitis), 스티븐슨-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome), 공막염(scleritis), 상공막염(episcleritis), 홍채염(iritis), 포도막염(uveitis), 유리체염(vitritis), 베쳇 질환 포도막염(Behcet disease uveitis), 버드샷 망막맥락막병증(birdshot retinochoroidopathy), 소아 특발성 관절염(JIA: juvenile idiopathic arthritis)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염(multifocal choroiditis with panuveitis), 괴사성 공막염(necrotizing scleritis), 뱀모양 맥락막염(serpiginous choroidopathy), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 보그트-고라야기-하라다(VKH: Vogt-Koyanagi-Harada) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 확장증(ectasia), 원추각막(keratoconus), 각막 열상(corneal laceration), 각막 미란(corneal erosion), 각막 찰과상(corneal abrasion), 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술-후 고통(post-operative affliction of the eye resulting from eye surgery)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  212. 제211항에 있어서, 상기 급성 각막 통증 또는 만성 각막 통증은 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 각막 신경제거(denervation)로부터 비롯되는, 조성물.
  213. 제70항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 각막 또는 각막 신경을 수반하는, 방법.
  214. 제213항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 건성안 질환, 각막 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 융해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 융해, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 홍채염, 포도막염, 유리체염, 확장증, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 원추각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과상, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술-후 고통으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  215. 제214항에 있어서, 상기 급성 각막 통증 또는 만성 각막 통증은 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 각막 신경제거로부터 비롯되는, 방법.
  216. 제85항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 각막 또는 각막 신경을 수반하는, 방법.
  217. 제216항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 건성안 질환, 각막 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 융해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 융해, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 홍채염, 포도막염, 유리체염, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 확장증, 원추각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과상, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술-후 고통으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  218. 제217항에 있어서, 상기 급성 각막 통증 또는 만성 각막 통증은 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 각막 신경제거로부터 비롯되는, 방법.
  219. 제186항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 각막 또는 각막 신경을 수반하는, 조성물.
  220. 제219항에 있어서, 상기 전안부 안과 질환 또는 장애는 녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 건성안 질환, 각막 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 융해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 융해, 결막염, 스티븐슨-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 홍채염, 포도막염, 유리체염, 베쳇 질환 포도막염, 버드샷 망막맥락막병증, 소아 특발성 관절염(JIA)-관련 포도막염, 전체포도막염 동반 다초점 맥락막염, 괴사성 공막염, 뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 보그트-고라야기-하라다(VKH) 질환, 비-감염성 전체포도막염, 확장증, 원추각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과상, 급성 각막 통증, 만성 각막 통증, 및 눈 수술로부터 비롯되는 눈의 수술-후 고통으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  221. 제220항에 있어서, 상기 급성 각막 통증 또는 만성 각막 통증은 각막 신경에의 손상 또는 상해 또는 각막 신경제거로부터 비롯되는, 조성물.
  222. 제1항에 있어서, 상기 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태 또는 상기 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태는 두개골 신경 마비인, 조성물.
  223. 제222항에 있어서, 상기 두개골 신경 마비는 두개골 III 신경 마비, 두개골 신경 IV 마비, 두개골 신경 V 마비, 두개골 신경 VI 마비 및 두개골 신경 VII 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  224. 제223항에 있어서, 상기 두개골 신경 V 마비는 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 또는 대상포진-후 신경통(post-herpes zoster neuralgia)인, 조성물.
  225. 제223항에 있어서, 상기 두개골 신경 VII 마비는 벨 마비(Bell's palsy)인, 조성물.
  226. 제70항 또는 제85항에 있어서, 상기 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태 또는 상기 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태는 두개골 신경 마비인, 조성물.
  227. 제226항에 있어서, 상기 두개골 신경 마비는 두개골 III 신경 마비, 두개골 신경 IV 마비, 두개골 신경 V 마비, 두개골 신경 VI 마비 및 두개골 신경 VII 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  228. 제227항에 있어서, 상기 두개골 신경 V 마비는 삼차 신경통 또는 대상포진-후 신경통인, 방법.
  229. 제227항에 있어서, 상기 두개골 신경 VII 마비는 벨 마비인, 방법.
  230. 제83항 또는 제183항에 있어서, 상기 파라오큘라 질환, 장애 또는 의학적 병태 또는 상기 외안 질환, 장애 또는 의학적 병태는 두개골 신경 마비인, 의료 장치.
  231. 제230항에 있어서, 상기 두개골 신경 마비는 두개골 III 신경 마비, 두개골 신경 IV 마비, 두개골 신경 V 마비, 두개골 신경 VI 마비 및 두개골 신경 VII 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료 장치.
  232. 제231항에 있어서, 상기 두개골 신경 V 마비는 삼차 신경통 또는 대상포진-후 신경통인, 의료 장치.
  233. 제231항에 있어서, 상기 두개골 신경 VII 마비는 벨 마비인, 의료 장치.
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