JPH07505378A - 線維障害の創傷治療処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 季　の０１傷治療 本発明は線維形成が主要な組織修復メカニズムであるかあるいは過剰な線維形成 が組織の異常な変位および機能不全を招く創傷その他の状態の治療に関する。

本発明は、特に、過剰な線維形成を招くことなく動物の組織の修復、治癒を容易 にし、また、疾病および線維形成状態を防止したり、処置したりするための薬剤 および技術に関する。

線維形成は、創傷の治癒の際に組織の廠痕化を生じさせるいう点で大きな問題で ある。組織の廠痕化は見た目に見苦しいばかりでなく、組織の成長、機能、運動 などに関しても問題を生じさせる。このことは、子供の創傷治癒後や大やけど治 硬後に特に当てはまる。

さらに、線維形成は、多くの疾患、創傷治癒の他に肝硬変、腎炎、肺線維症、全 身性線維形成、リウマチ性関節炎を含む疾患において異常あるいは過剰な線維組 織の沈着が生じるという点で医学上の大問題でもある。

線維形成のメカニズムはまだ充分にわかっていないが、創傷治癒は、通常、サイ トカインの白血球浸潤および蓄積との炎症反応として開始する。サイトカインは 線維芽細胞の増殖および細胞外基質蛋白質（コラーゲンおよびフィブロネクチン を含む）の沈着に反応する。細胞外基質蛋白質は組織構造に蓄積し、組織の構造 および機能を永久的に変えることになる。

調節性サイトカインの例としては、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞成長因 子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および形質転換成長因子Ｂ（Ｔ ＧＦＢ）がある（これまでに、ＴＧＦＢ−１からＴＧＦＢ−５までがわかってい る）。これらサイトカイン族のうち２つ、ＴＧＦＢとＰＤＧＦは線維形成誘導性 が高いと報告されており、抗ＴＧＦβ−１、抗ＴＧＦＢ−２および抗ＰＤＧＦ抗 体を用いてＴＧＦＢおよびＰＤＧＦの活動を禁止すると、組織創傷における線維 形成を低減できることがわかった［５ｈａｈ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃ ｅｔ、　３３９．２１３−２１４゜１９９２；　ｗｏ　９１１０４７４８１゜本 発明は創傷および線維性疾患の処方に有用であり、線維形成を防止、抑止あるい は逆行させ得る新親な組成物を提供する。

本発明は薬理学的に許容できるキャリヤと組み合わせて少な（とも１種類の非１ １ｉ１＃Ｉ性成長因子を含む治療組成物を包含する。

この組成物は非線維性成長因子としてＴＧＦＢ−３を含み、組織へのこの組成物 の適用時に非線維性成長因子がその自然に生じるレベルよりも高いレベルで存在 するようにすることができる。

この組成物は非線維性成長因子として酸性あるいは塩基性のＦＧＦを含んでいて もよい、この場合にも、自然に存在するよりも高いレベルの非線維性成長因子が 生じる。

この組成物は抗線維性剤、たとえば、ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２およびＰＤＧ Ｆに対する抗体である線維性成長因子中和剤、ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２およ びＰＤＧＦが成長因子それ自体に結合することにようってそれらのりセブターへ の結合を阻止する結合蛋白質（たとえば、Ｄｅｃｏｒｉｎ、　Ｂｉｇｌｙｃａｎ 　）あるいはりセブターへ結合することによってリセブターへの結合を阻止する 結合蛋白質、たとえば、成長因子リセブターおよびこれらリセブターの成長因子 結合ドメインのりセブター結合部位シーケンス形態または可溶形態を含むペプチ ド；および線維性成長因子ｍＲＮＡｈランスレージョンを阻止するように作用す る非転写オリゴヌクレオチドまたはリポシムを含み得る。

この組成物は非線維性成長因子、たとえば、ＴＧＦＢ−３と、抗線維性剤、た゛ 　とえば、抗ＴＧＦβ−１および抗ＴＧＦβ−２との組み合わせを含んでいても よい。

非線維性成長因子または抗線維剤あるいはこれら両方は活性、非活性のいずれの 組み合わせ形態でも存在し得る。非活性化は、種々のメカニズムのうちの任意の もの、たとえば、カプセル化によって行える。カプセルはなんらかの外部刺激に よって劣化するので、必要に応じて活性形態に解放できる。外部刺激としては、 紫外線、超音波、生体内酵素、熱がある。

しかしながら、非活性化は結合分子の添加によっても行える。結合分子は、必要 に応じて、紫外線、超音波、生体内酵素、熱のような外部刺激によって分離でき る。

非線維性成長因子は、非活性形態で、たとえば、前駆物質として存在してもよい し、前駆物質をその活性形態に変換するのに必要な中性分割酵素を含む組織と接 触した際に活性化されてもよい。

キャリヤとしては、局所適用の中性滅菌クリーム、ゲル、エアロゾル、パウダー があり、あるいは、パッチ、殺菌線帯あるいは被吸収性線帯の形をしていてもよ い、また、キャリヤとしては、コラーゲンのバイオポリマー、ヒアルロン酸また はＰｖＣのポリマーがあり、これに抗線維剤または非線維剤を取り付けて、キャ リヤが創傷または線維性病巣のいずれかと接触しているかあるいはそれに移植さ れたときにその作用または放出あるいはこれら両方を容易にする。キャリヤとし ては、さらに、洗浄、局所的または系統的注入または吸入のための滅菌溶液　。

であってもよいし、あるいは、腸内注入用の錠剤、カプセルなどの形をしていて もよい。

本発明は、また、局所適用のための少な（とも１つの非線維性成長因子を含む薬 剤治療組成物または抗線維組成物をクリーム、ゲル、エアロゾル、パウダー。

バッチ、線帯、バイオポリマーまたはポリマー移植、遅延または緩徐放出システ ムとして、または、洗浄、注入あるいは吸入のための溶液として、もしくは、腸 内投与のための錠剤またはカプセルとして製造する方法も提供する。

本発明は、また、創傷その他の線維性状態および疾患、たとえば、潰瘍の治癒中 の線維形成を防止する方法であって、組織創傷その他の線維性状態および疾患を 患っているホストに少なくとも１つの非線維性成長因子を投与することからなる 方法も提供する。

本発明は、また、上記のような線維性状態および疾患において線維形成を逆行さ せる方法であって、このような線維性状態および疾患のあるホストに少なくとも １つの非線維性成長因子、たとえば、ＴＧＦＢ−３または少なくとも１つの抗線 維剤、たとえば、抗ＴＧＦＢ−１／ＴＧＦβ−２あるいはこれら両方を投与する ことからなる方法も提供する。

上述したように、２つのサイトカインは、線維形成に伴われるものとして、すな わち、ＰＤＧＦおよびＴＧＦＢとして識別されていた。これら２つのうち、ＴＧ ＦＯは主要な役割を果すものと思われる。たとえば、廠痕形成なしに治癒した組 織、たとえば、炎症反応の低下ならびにサイトカインプロフィールの変化がある 胎児創傷においては、特に、ＴＧＦＢのレベルがかなり低下する。

ＴＧＦＢは一群の分子からなり、重要な咄乳動物メンバがＴＧＦＢ−１、ＴＧＦ Ｂ−２、ＴＧＦＢ−３であるｆＲｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　５ｐｏｒｎ、　Ｔｈｅ 　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−βｓ、　Ｉｎ：　Ｐ ｅｐｔｉｄｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｒｅｃｅ ｐｔｏｒｓ、　Ｓｐｒｊ獅■■■ Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　１９９０．　ｐ４１８−４７２１　、これら のＴＧＦＢは、異なる表現パターンを有するが、７０％を越えるペプチド同族関 係を共有し、類似した機能を持ち、互換性を持って作用すると考えられる。した がって、創傷治癒では、ＴＧＦＢ−３はＴＧＦＢ−２、ＴＧＦＢ−３と同様に作 用して細胞外基質生産、脈管形成および炎症反応を高めることが予想される。

上述したように、線維性疾患は主要な医学上の問題である。このような疾患では 、線維組織の異常なまたは過剰な沈着がある。このような疾患としては、肝硬変 、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ性関節炎がある。これらの疾 患では、ＴＧＦＢの使用は避けられていた。これは、ＴＧＦＢが線維組織の沈着 量を増大させると考えられているからである。驚くべきことには、現在、線維組 織の沈着を促進することなく治癒を促進するという点で予想と異なる効果を奏す ることが発見されている。

本発明は線維性疾患の処置のための医薬品を製造するのにＴＧＦＢ−３を使用す る。

本発明は、また、必要に応じて患者に薬学的に効果のある量のＴＧＦＢ−３を投 与することによって線維性疾患を処置する方法も提供する。

本発明は、また、活性成分としてＴＧＦＢ−３からなる線維性疾患処置用薬剤も 提供する。

本発明は、また、自然に産生ずるＴＧＦＢ内の相対割合に比べて、ＴＧＦＢ−３ のＴＧＦＢ−１またはＴＧＦＢ−２に対する割合が高く、薬学的に許容できるキ ャリヤを包含する薬学組成物も提供する。

ＥＯ０４３３２２５が、ＴＧＦＢ、すなわち、ＴＧＦＢ−１，７ＧＦβ−２、Ｔ ＧＦＢ−３の生物学的活性を、ラットの創傷移植片およびその周囲の線維性顆粒 状組織の形成を高める能力を含むものとして定義しており（第５頁、１７−１９ 行）　、　ＵＳ　４，８１０，６９１およびＵＳ　４，７７４，２２８が結合組 織沈着を促進するためにＴＧＦＢを使用することを記載している。

以下に述べる実施例は、ＴＧＦＢ−３がＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２と同じ要領 で作用して創傷治癒部位における線維形成を高めるという従来の観点とは異なり 、実際に逆の効果を奏し、線維形成および廠痕形成を低下させながら創傷治癒を 促進することを示している。

叉施廻 これらの実施例では、ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２、ＴＧＦＢ−３の外来注入を 行っている。また、ＴＧＦＢ−１またはＴＧＦＢ−２（あるいは、抗ＴＧＦβ− １およびＴＧＦＢ−２の組み合わせ）に中性化抗体の注入も行った。ＴＧＦＢ− ３への中性化抗体はまだ入手できない。実験プロトコルは５ｈａｈ　ｅｔ　ａｌ 、　ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、　３３９．２１３−２１４．１９９２に記載されたも のである。

これらの実施例では非常に興味深く、予想もしなかった結果を得た。まず、ＴＧ ＦＢ−１に対する中性化抗体は、廠痕形成を減じた。すなわち、細胞外基質の量 を減じ、脈管形成を減じ、創傷部でのマクロファージ、単核細胞の数を減じた。

また、治恒創傷部でのコラーゲン線維の向きも改善した。ＴＧＦＢ−２に対する 中性化抗体は、それ自体では非常に効果は少なかったが、廠痕形成をやや改善し た。組み合わせた場合、ＴＧＦＢ−１，ＴＧＦＢ−２に対する中性化抗体は、創 傷治療で著しい改善を示した（これは５ｈａｈ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎ ｃｅｔ、　３３９．２１３゛−２１４，１９９２に記載されている結果と同じで ある）、すなわち、細胞外基質の沈着部でのマクロファージおよび単核細胞を減 じ、創傷部内でのコラーゲンおよびフィブロネクチンの向きを良好にした。ＴＧ ＦＢ−１またはＴＧＦＢ−２の外来添加での結果は予想通りであ？た。すなわち 、細胞外基質沈着および脈管形成の増大があった。しかしながら、ＴＧＦ１３− ３の外来添加ではこの効果はなく、むしろ、ＴＧＦＢ−１およびＴＧＦＢ−２に 対する中性化抗体で観察された効果と同様の効果を奏した。すなわち、沈着した 細胞外基質屋の減少、マクロファージおよび単核細胞の減少および引き続く瘤痕 形成での著しい改善があった。

ＴＧＦＢ−３効果を示す実施例の特別の詳細は次の通りである。

成熟した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（重量２００−２５０グラム ）にへロタン亜酸化窒素で麻酔をかけ、酸素吸入を行った。正中線からの距離、 前肢、後肢間の距離が等しい部位で背側皮膚に１０ミリメートルの長さでｐａｒ ｎｉｃｕｌｏｕｓ　ｃａｒｎｏｓｉｓの深さまで２つの切開部を形成した。これ らの創傷は二次的な意図によって治癒まで縫合せず、そのまま放置した結果、最 大量の肉芽組織を生じ、痔痕を形成した。各動物で、１つの創傷（対照）はなん ら手を加えなかった。別の動物では、他方の創傷に、ａ）形質転換因子ベータ１ 　（ＴＧＦＢ−１）の注入を行うか（−回の注入で２ｏｎｇ）あるいはｂ）ＴＧ ＦＢ−２の注入を行うか（−回の注入で２ｏｎｇ）あるいはｃ）ＴＧＦＢ−３の 注入を行った（−回の注入で２０ｎｇ）＋＋−回で２０ｎｇの注入が最適な投与 量であることは投与反応実験で予め決定しておいた。注入は燐酸緩衝生理食塩水 １００マイクロリツタであり、０日、１日、２日毎に局所浸潤によって創傷の縁 に導入した。液体は創傷の尾部に向かって末端側０．５ｃｍの単一の進入点を通 して各創傷縁の全長にわたって浸潤した。少なくとも４匹の個体が創傷形成後７ 日、１４日、４２日でクロロフォルムの過剰投与により死んだ。特にＭａｌｌｏ ｙまたはＭａｓｓｏｎのトリクロムのような結合組織スティンを用いて創傷を処 理して普通の組織学的検査を行った。また、抗体を用いて免疫細胞化学用の処理 を行い、フィブロネクチンを（早期創傷修復のマーカーとして、また、細胞外基 質分子の向きを示すものとして）検出し、マクロファージおよび単核細胞を（炎 症反応の指標として）検出し、ラミニン（たとえば、新しく形成された血管の基 底膜を示す）を検出し、そして、創傷内の結合組織沈着および箒痕形成を示すコ ラーゲンタイブエ、ＩＩＩを検出した。

結玉の旦！ ７日目、１４４日目、対照創傷と比較すると、ＴＧＦＢ−３処置した創傷はフィ ブロネクチンが少なく、フィブロネクチン線維が良好な向きとなっていた。

６週目までには、すべての創傷のフィブロネクチンの量は周囲の正常な皮膚のそ れと同じになった。しかしながら、ＴＧＦＢ−３処置創傷の向きは他の創傷の向 きよりもかなり良好であった。これらの結果はＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２に対 する中性化抗体で得た結果とほとんど区別できなかった。比較すると、ＴＧＦＢ −１、ＴＧＦＢ−２で処置した創傷は７日目の創傷においてフィブロネクチンの 量の非常な増大を示し、このフィブロネクチンの向きは周囲組織に比べて異常で あった。同じことが１４４日目も当てはまったが、６週目までにはＴＧＦＢ−１ あるいはＴＧＦＢ−２で処置した創傷と対照との、フィブロネクチン存在量の差 は小さくなった。

７日目で、ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２で処置した創傷と対照の創傷のマクロフ ァージ、単核細胞浸潤の分布は同じとなった（たとえば、セクションあたり対照 は１５９、ＴＧＦＢ−１は１４９、対照は１１７、ＴＧＦＢ−２は１１２）。

しかしながら、ＴＧＦＢ−３処置創傷では、マクロファージプラス単核細胞の浸 潤分布は低かった（セクションあたり対照は１３０、ＴＧＦＢ−３は９１）。

７日目で、ＴＧＦＢ−１，ＴＧＦＢ−２で処置した創傷では、その下半分におけ るマクロファージ分布は、対照創傷の同様の領域と比べて高くなった（セクショ ンあたり対照は５０でＴＧＦＢ−１は８０．対照は４５でＴＧＦＢ−２は５９） 、しかしながら、創傷の上半分では、マクロファージ浸潤はＴＧＦＢ−１処置創 傷、対照創傷で同じであり、一方、ＴＧＦＢ−２処置創傷での分布はより低くな った（対照は３４、ＴＧＦＢ−２は１９）。対照的に、ＴＧＦＢ−３処置した創 傷では、全体を通じてマクロファージ分布は、対照創傷に比べて低かった（セク ションあたり上半分で対照は４１、ＴＧＦＢ−３は１６、下半分で対照は７２、 ＴＧＦＢ−３は２８）。

ラミニン染色を用いて新血管新生のマーカーとした。７日目で、ＴＧＦＢ−１゛ 　処置した創傷は、特にその基部で、血管数の増大を示した。ＴＧＦＢ−２で処 置した創傷は対照創傷と同様に見えた。しかしながら、多事微−３処置した創傷 は、対照創傷、ＴＧＦＢ−１処置した創傷あるいはＴＧＦＢ−２処置した創傷の いずれと比較しても、血管は多くなっていた。これが非常に著しい効果であった 。

１４４日目でに、ＴＧＦＢ−１，ＴＧＦＢ−２、ＴＧＦＢ３のいずれで処置した 創傷でも対照と比べて血管数に若干の差異が生じた。しかしながら、ＴＧＦＢ− ３で処置した創傷の血管数が多い傾向があった。

創傷内のコラーゲン沈着の点で、　Ｍａｌｌｏｒｙ染色または免疫細胞化学で分 析すると、ＴＧＦＢ−１またはＴＧＦＢ−２での創傷の処置は創傷形成後７日目 、１４４日目創傷内のコラーゲンの量を増大させた。さらに、このコラーゲンは 、周囲真皮に比べて、向きが異常であり、垂直方向に向いた線維のパーセンテー ジがかなり高くなっていた。６週目で、対照創傷、ＴＧＦｆ３−１処置創傷、Ｔ ＧＦＢ−２処置創傷は鍛痕形成が目で見え、創傷領域内に異常な向きのコラーゲ ンが異常に蓄積していた。対照的に、ＴＧＦＢ−３で処置した創傷では、創傷形 成後７日目、１４４日目のコラーゲン沈着はやや少なかった。さらに、沈着した コラーゲンの網様パターンは周囲真皮のそれと同様であった。その結果、創傷形 成後６週目で、ＴＧＦＢ−３で処置した創傷は、対照創傷、ＴＧＦＢ−１処ｌ創 傷、ＴＧＦＢ−２処置創傷のいずれと比較しても、周囲の正常な皮膚のそれによ り類似した皮膚構造を持っていた。ＴＧＦＢ−３でのこの結果は、ＴＧＦＬ−１ 、ＴＧＦＢ−２に対する中性化抗体で得た結果に非常に類似したものである。

したがって、要約すると、ＴＧＦＢ−３による創傷の処置は、創傷早期に沈着し た細胞外基質の量を減らし、この基質の向きを廠痕の異常パターンと比べて真皮 の正常な網様パターンにし、マクロファージおよび単核細胞の数、それ故、創傷 への炎症性浸潤を減らすが、早期治癒創傷における血管の数はかなり増大させた 。これらの効果は、血管の数の増大を除いて、ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦＢ−２に対 する中性化抗体で観察される効果とほとんど同じである。ＴＧＦＢ−１、ＴＧＦ Ｂ−２に対する中性化抗体による創傷の処置は沈着する細胞外基質の量を減らし 、この基質の向きを変えてより正常なアラインメントとし、マクロファージおよ び単核細胞の炎症性浸潤を減らす（ＴＧＦｆ３−３と同じ）が、血管の数は減ら す（血管の数を増大させるＴＧＦＢ−３での処置と異なる）。

したがって、ＴＧＦＢ−３は瘉痕形成防止剤（抗線維剤）として作用する。これ がＴＧ１１３族内のイソフオームの特殊な効果であることは非常に明瞭である。

したがって、ＴＧＦＢ−３は抗線維剤または廠痕形成防止剤としてターゲットと なる。また、これを生物学的に改質して抗線維効果を高めたり、これらの効果に 反応する分子の部分をより注意深く定めることができる。また、このような分析 に基づいて、ＴＧＦＢ−３の構造を抗線維剤として最適化することもできる。

この点についてのＴＧＦＢ−３の効果は文献からは予測できないものであり、興 味深いことには、特に脈管形成の増大において中性化抗体実験とは異なるもので ある。このことは、実際、成る種の創傷治痣、たとえば、血管補給量を高めて治 疹を刺激するが、引き続く廠痕形成を抑えたい下肢静脈性潰瘍のような慢性創傷 にとって有益である。

線維形成に関連して、ＴＧＦＢ−３または抗ＴＧＦβ−１／ＴＧＦβ−２剤の効 果は線維形成の更なる増大を防ぐことに限らない。ＴＧＦＢ−１／ＴＧＦβ−２ は、新しい細胞外基質分子の合成を刺激し、現存の基質分子の除去量を減らす（ すなわち１組織のターンオーバーを禁止する）ことによって細胞外基質分子の蓄 積を増大させるように作用する［Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　５ｐｏｒｎ、　ｔｈ ｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ−βｓ、　Ｉｎ：　 Ｐｅｐｔｉｄｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｃ ｅｐｔｏｒ刀B Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　１９９０．　ｐ４１８− ４７２１゜したがって、ＴＧＦＢ−１／ＴＧＦβ−２に拮抗したり、中性化した り、無効にしたりする薬剤は細胞外基質合成を低下させるばかりでなく、模様替 えも向上させる。抗線維剤として、ＴＧＦＢ−３または抗ＴＧＦβ−１／抗ＴＧ ＦＢ−２／抗ＰＤＧＦ　（あるいはこれらの成る種の組み合わせ）は、成る種の 線維性疾患、たとえば、糸球体腎炎、肺線維症において、組織に既に存在する線 維性廠痕組織の蓄積を逆行させることがある。

ここで１本発明を上記の実施例にのみ限定する意図はなく、添付の請求の範囲に 定義したような発明の範囲から逸脱することなく当業者が容易に実行できる多く の変形も可能であることは明らかである。

したがって、たとえば、ＴＧＦＢ−３のみを含む薬剤を創傷に施す場合の他に、 特定のタイプの創傷な痔痕形成なしに治癒させながらこのような創傷に必要な量 の血管新生を得ることのできる比率で線維性成長因子中性化剤、たとえば、抗Ｔ ＧＦβ−１または抗ＴＧＦβ−２または抗ＰＤＧＦ抗体あるいはこれら全部と組 み合わせて投与することができる。

補正書写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年９月６日 ２、発明の名称　線維障害の創傷治療処置３、特許出願人 住　所　イギリス国　マンチェスター　エム１３　９ビーテイー　オックスフォ ード　ロード　（番地なし）名　称　ザ　ビクトリア　ユニヴアーシティ　オン マンチェスター ４、代理人 住　所　東京都港区芝３丁目４番１１号５、補正書の提出年月日 １９９４年２月２１日 ６、添付書類の目録 補正書の写しく翻訳文）　・・・１通 諺水の範囲 １、　自然な治癒に比べて廠痕形成がないかあるいは少なくともそれが低減した 状態で創傷を治療するのに用い、また、線維性疾患の処置を行うための組成物で あって、少なくとも１つの非線維性成長因子のみか、あるいは、このような非線 維性成長因子に対して創傷または疾患部に自然に生じるよりも低い割合で組み合 わせて存在する線維性成長因子も包含するか、あるいは、前記非線維性成長因子 および前記線維性成長因子と共にそれに拮抗する抗線維剤を包含し、これらすべ てが薬学的に許容できるキャリヤ内に入っている組成物。

２、特許請求の範囲第１項記載の組成物において、非線維性成長因子がＴＧＦＢ −３を包含することを特徴とする組成物。

３、　請求の範囲第１項または第２項記載の組成物において、非線維性成長因子 がＦＧＦを包含することを特徴とする組成物。

４、　請求の範囲第１項記載の組成物において、前記線維性成長因子がＴＧＦＢ １、ＴＧＦＢ−２、ＰＤＧＦを単独であるいは組み合わせて包含することを特徴 とする組成物。

５、　請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１つに記載の組成物において 、抗線維剤を包含することを特徴とする組成物。

６、　請求の範囲第５項記載の組成物において、抗線維剤が、ＴＧＦＢ−１、Ｔ ＧＦＢ−２８よびＰＤＧＦに対する抗体と、ＴＧＦＢ−１，７ＧＦβ−２および ＰＤＧＦが成長因子それ自体に結合することによって受容体に結合するのを防止 する結合蛋白質（たとえば、Ｄｅｃｏｒｉｎ、　ＢｉｇｌｙｃａｎＪまたは受容 体に結合することによって受容体に結合するのを防止する結合蛋白質（たとえば 、受容体結合部位シーケンスを含むペプチド）あるいは可溶形態の成長因子受容 体またはこれ用する抗オリゴヌクレオチドまたはｒｉｂｏｓｙｍｅｓとを包含す ることを特徴とする組成物。

７、　請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１つに記載の組成物において 、非線維性成長因子または抗線維剤あるいはこれら両方が活性形態で組み合わせ て存在することを特徴とする組成物。

８、　請求の範囲第１項から第７項までのいずれが１つに記載の組成物において 、非線維性成長因子または抗線維剤あるいはこれら両方が不活性形態で組み合わ せて存在することを特徴とする組成物。

９、　請求の範囲第８項記載の組成物において、不活性化をカプセル化で行って いることを特徴とする組成物。

１０、　請求の範囲第９項記載の組成物において、カプセルが外部刺激によって 劣化して必要に応じて活性形態で内容物を放出することを特徴とする組成物。

１１、　請求の範囲第１Ｏ項記載の組成物において、外部刺激が紫外線、超音波 、生体内酵素または熱であることを特徴とする組成物。

１２、特許請求の範囲第８項記数の組成物において、不活性化を、紫外線、超音 波、生体内酵素または熱を含む外部刺激によって必要に応じて劣化できる結合分 子の分子添加によって行うことを特徴とする組成物。

１３、請求の範囲第１項から第１２項までのいずれが１つに記載の組成物におい て、非線維性成長因子が不活性形態で、たとえば、前駆物質として存在し、前駆 物質をその活性形態に変換するのに必要な天然分割酵素を含む組織との接触の際 に活性化されることを特徴とする組成物。

１４、請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが局所適用のための中 性滅菌クリーム、ゲル、エアロゾルまたはパウダーを包含することを特徴とする 組成物。

１５、請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが創傷を局所的に覆う ためのバッチまたは滅菌線帯または吸収性線帯を包含することを特徴とする組成 物。

１６、請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが洗浄、注入あるいは 吸入のための滅菌溶液を包含することを特徴とする組成物。

１７、　請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが腸内投与のための 錠剤またはカプセルを包含することを特徴とする組成物。

１８、請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが、創傷または線維性 切開部あるいはこれら両方と接触するかあるいはそこに移植してゆっくりとある いは急速に活性剤を放出し、その場で活性とするためのバイオポリマー（たとえ ば、コラーゲン）、ヒアルロン酸またはＰＶＣポリマーを包含することを特徴と する組成物。

１９、局所適用のための少なくとも１つの非線維性成長因子を、公知の方法によ ってクリーム、ゲル、パウダー、エアロゾル、パッチまたは線帯、バイオポリマ ーまたはＰＶＣポリマー移植、遅延または緩徐放出システム、洗浄、注入あるい は吸入のための溶液、もしくは、腸内投与の溜めの錠剤あるいはカプセルの形で 組み込むことによって薬学的な治療組成物または抗線維組成物を製造する方法。

２０、創傷その他の線維性疾患、障害あるいは状態の治癒中に線維形成を防止す る方法であって、組織創傷生成またはこれら線維性状態を持つホストに少なくと も１つの非線雄性成長因子を投与することを包含する方法。

国際調査報告　。、７，８゜。１７１’ｌ、、、。。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

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ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　シャー　マムタ イギリス国　マンチェスター　エム２０９エヌエツクス　ライジントン　ラトム 　ロード　１２

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．薬学的に許容できるキャリヤと組み合わせて少なくとも１つの非線維性成長 因子を含有する治療組成物。
2. ２．請求の範囲第１項記載の組成物において、非線維性成長因子がＴＧＦβ−３ を包含することを特徴とする組成物。
3. ３．請求の範囲第１項または第２項記載の組成物において、非線維性成長因子が ＦＧＦを包含することを特徴とする組成物。
4. ４．請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１つに記載の組成物において、 抗線維剤を包含することを特徴とする組成物。
5. ５．請求の範囲第４項記載の組成物において、抗線維剤が、ＴＧＦβ−１、ＴＧ Ｆβ−２およびＰＤＧＦに対する抗体と、ＴＧＦβ−１、ＴＧＦβ−２およびＰ ＤＧＦが成長因子それ自体に結合することによって受容体に結合するのを防止す る結合蛋白質（たとえば、Ｄｅｃｏｒｉｎ，Ｂｉｇｌｙｃａｎ）または受容体に 結合することによって受容体に結合するのを防止する結合蛋白質（たとえば、受 容体結合部位シーケンスを含むペプチド）あるいは可溶形態の成長因子受容体ま たはこれら受容体の成長因子結合領域または線維性成長因子ｍＲＮＡ転換を防ぐ ように作用する抗オリゴヌクレオチドまたはｒｉｂｏｓｙｍｅｓとを包含するこ とを特徴とする組成物。
6. ６．請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１つに記載の組成物において、 非線維性成長因子または抗線維剤あるいはこれら両方が活性形態で組み合わせて 存在することを特徴とする組成物。
7. ７．請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１つに記載の組成物において、 非線維性成長因子または抗線維剤あるいはこれら両方が不活性形態で組み合わせ て存在することを特徴とする組成物。
8. ８．請求の範囲第７項記載の組成物におし、て、不活性化をカプセル化で行って いることを特徴とする組成物。
9. ９．請求の範囲第８項記載の組成物において、カプセルが外部刺激によって劣化 して必要に応じて活性形態で内容物を放出することを特徴とする組成物。
10. １０．請求の範囲第９項記載の組成物において、外部刺激が紫外線、超音波、生 体内酵素または熱であることを特徴とする組成物。
11. １１．請求の範囲第７項記載の組成物において、不活性化を、紫外線、超音波、 生体内酵素または熱を含む外部刺激によって必要に応じて劣化できる結合分子の 分子添加によって行うことを特徴とする組成物。
12. １２．請求の範囲第１項から第１１項までのいずれか１つに記載の組成物におい て、非線維性成長因子が不活性形態で、たとえば、前駆物質として存在し、前駆 物質をその活性形態に変換するのに必要な天然分割酵素を含む組織との接触の際 に活性化されることを特徴とする組成物。
13. １３．請求の範囲第１項記載の組成物におし、て、キャリヤが局所適用のための 中性滅菌クリーム、ゲル、エアロゾルまたはパウダーを包含することを特徴とす る組成物。
14. １４．請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが創傷を局所的に覆う ためのパッチまたは滅菌繃帯または吸収性繃帯を包含することを特徴とする組成 物。
15. １５．請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが洗浄、注入あるいは 吸入のための滅菌溶液を包含することを特徴とする組成物。
16. １６．請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが腸内投与のための錠 剤、カプセルおよび同様のものを包含することを特徴とする組成物。
17. １７．請求の範囲第１項記載の組成物において、キャリヤが、創傷または線維性 切開部あるいはこれら両方と接触するかあるいはそこに移植してゆっくりとある いは急速に活性剤を放出し、その場で活性とするためのバイオポリマー（たとえ ば、コラーゲン）、ヒアルロン酸またはポリマーを包含することを特徴とする組 成物。
18. １８．局所適用のための少なくとも１つの非線維性成長因子を含む薬学的な治療 組成物または抗線維組成物を、クリーム、ゲル、パウダー、エアロゾル、バッチ または繃帯、バイオポリマーまたはポリマー移植、遅延または緩徐放出システム 、洗浄、注入あるいは吸入のための溶液、もしくは、腸内投与の溜めの錠剤ある いはカプセルの形で製造する方法。
19. １９．創傷その他の線維性疾患、障害あるいは状態の治癒中に線維形成を防止す る方法であって、組織創傷生成またはこれら線維性状態を持つホストに少なくと も１つの非線維性成長因子を投与することを包含する方法。