JP2002509164A - 合成多糖類、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
合成多糖類、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
Description
合成多糖類に関する。 ヘパリンは、異種の天然の硫酸化多糖類であるグリコサミノグリカン(GAG
s)の系統に属する。 ヘパリン製品は、10から100またはそれ以上の範囲にわたる、多数の単糖
類単位からなる鎖の混合物である。この分子サイズの不均一性は、構成成分の単
糖類の性質だけではなく、それらが有する置換基に関する構造的な不均一性に付
随するものである(L. Roden :「The Biochemistry of Glycoproteins and Glyco
saminoglycans」、Lennarz W.J.編集、 Plenum Press, New York and London, 2
67-371, 1980)。
物から得ることができる製剤では全て組みあわされている。従って、例えば、ヘ
パリンおよびヘパラン硫酸は、幾つかの凝血因子に対して同時に起こる作用に関
連した、抗血栓活性を有している。 ヘパリンは−特に抗トロンビンIII(AT III)を介した−血液凝固カ
スケードに関係する2つの酵素、すなわち、第Xa因子および第IIa因子(ま
たはトロンビン)の阻害を触媒する。低分子量ヘパリン(LMWHs)の製剤は
、4〜30の単糖類からなる鎖を含み、トロンビンによりも第Xa因子に対して
より選択性を示すという性質を有する。
性を示さず抗トロンビンIIIを介して、第Xa因子を選択的に阻害するという物 性を有している。 第Xa因子の阻害には、抗トロンビン結合領域(ABD)を介する、ヘパリン
のAT IIIへの結合が必要であり、第IIa因子(トロンビン)の阻害には
、ABDを介するAT IIIへの結合、およびはっきりしない結合領域(TB
D)を介するトロンビンへの結合が必要であることが、知られている。
抗血栓活性があることが示されている。これらの化合物は、EP第529,715号およ びEP第621,282号ならびに特許CA第2,040,905号に記載されている。 動脈血栓症の予防におけるこれらのオリゴ糖の効力は、やはりトロンビンを阻
害する能力がないことにより、効力がない。
グリコサミノグリカンの合成は、特許出願PCT/FR97/01344号に記
載されている。 その特許出願には、新規な生物学的に活性な多糖類誘導体が記載されている。
特に、それらは抗凝血性で、抗血栓性である。さらに、これら多糖類が合成によ
り得られるので、その構造を選択的に修飾することが可能である。特に、血小板
第4因子(PF4)[血小板の活性化の際に解放され、血餅の領域においてヘパ
リンのかなりの中和を引き起こす]のような、ある塩基性タンパク質との相互作
用に巻き込まれる、好ましくない硫酸スルフェート基を除去することが可能であ
る。従って、強力な抗血栓剤および抗凝血剤であり、さらに、ヘパリンの効果、
特にトロンビンへの効果を中和する、PF4のようなタンパク質の作用から生体
内で逃れることができる多糖類が得られる。
基および硫酸スルフェート基の配置に従い、強力な抗血栓剤および抗血栓剤であ
りうることが、特に示されている。
の特性を有する非常に活性な生成物を得ることが可能であることが、より一般的
に、見出されている。
の治療における使用は、特に、これら製品が長い半減期を持つ際には、困難であ
ることが証明できる。血栓の予防または治療の分野において、上記製品により、
血液の流動性が回復または維持され、一方同時に出血(haemorrhage)の誘導を 防止しなければならない。これに関連した機能の極めて重要な性質は、この平衡
を得るために、短い半減期を有し、取扱いやすい化合物のみを用いるのが好まし
いのである。
うることがよく知られているのである。また、抗血栓治療中の患者に、手術を行
う必要性もありうる。これらの様々な理由のため、短い半減期を有する化合物を
用いるのが好ましい。
、その半減期は分子の構造、特に、ABD、TBD(トロンビン結合領域)およ びスペーサーの構造に影響されることが観察された。
R97/01344号の化合物と構造が類似しているが、特有の性質を有する。
この理由は、これらの化合物は予期せぬことに1時間30分より短い除去の半減
期を有することである。その半減期はラットへの静脈内投与後、抗Xa活性を用
いて測定した。
非硫酸化された七糖類配列Z(MN)3および硫酸化された四糖類配列VWXYか
らなる十六糖類である。
形態の合成多糖類である。そのアニオン型は、以下の式(I)、(II)、(I
II)、(IV)および(V):
む。酸性型では、−COO-および−SO3 -官能基がそれぞれ−COOHおよび −SO3H型である。 表現「本発明の多糖類の医薬的に許容な塩」は、1以上の−COO-および/ または−SO3 -官能基が医薬的に許容な金属カチオンとイオン的に結合している
多糖類を指すことを意図する。本発明の好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属
カチオンから選択されたものであり、より好ましくは、カチオンがNa+または K+であるものである。
糖類シントンを用いる。特に、EP第300,099号、EP第529,715
号、EP第621,282号およびEP第649,854号、ならびにC. van B
oeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690を参
照するであろう。これらのシントンは、次いで共に結合し、本発明の十六糖類の
完全に保護された前駆体を得、次いで選択的に脱保護され、硫酸化されて本発明
の十六糖類を得る。
素が活性化され、遊離のヒドロキシルを含んでいる「受容体」ジ−またはオリゴ
糖と反応する。
I)で表される糖単位にもあてはまる。
マー炭素が活性化されているEFの保護された前駆体、pEFは、最初に製造さ
れる。中間体pGHとpEFは、共に反応し、EFGHを与える。非還元末端単
位の4位は、次いで脱保護され、前駆体pEFGHを与える。
FGHを与える。非還元末端単位は、脱保護され、前駆体pYZ(MN)3DE FGHを与える。
。
て可能であることは、明白である。例えば、供与体VWXYZ(MN)3Dを製 造し、それをEFGHと結合させて、所望の十六糖類の前駆体を得ることが可能
である。例えば、上記参照および「Monosaccharides, Their chemistry and the
ir roles in natural products」(P.M. CollinsおよびR.J. Ferrier, J. Wiley
& Sons, 1995)およびG.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121を参照 する。
れら化合物は特許出願PCT/FR 97/01344号に記載の製剤に比べて非常に有利な性 質をさらに有することが示された。
Iへ選択的に結合し、抗凝血性特性および抗血栓性特性を有し、それはヘパリン
のより優れている。
bosis Research」(1980, 18, 669-674)に記載の方法に従い、トロンボプラス チンによる静脈うっ血と誘導のモデルにおいて、ならびに、Umetsuら、 Thromb.
Haemost., 1978, 39, 74-83 により記載されるように、ラットの頚動脈および 頚静脈の間に移植された短絡からなる動脈血栓症のモデルにおいて、ラットの静
脈内または皮下的に測定する。これら2つの実験モデルにおいて、本発明の化合
物のED50は、少なくとも、すでに公知の他の合成ヘパリン様のもの(1〜50
nmol/kgのED50)とおなじ次数またはそれ以下である。本発明の化合物
は、従って、特に有利な作用の特異性と、特に有利な抗凝血性活性を有する。
利な医薬品を構成する。それらの毒性は、この用途と完全に矛盾がない。それら
は、また非常に安定であり、従って医薬的な特性の活性成分を構成するのに特に
適している。
れる、PF4のような、大量のカチオン性血小板タンパク質で中和されない。本
発明の化合物は、従って、動脈由来または静脈由来の血栓の治療および予防に、
特に有利である。
よび血管内(endovascular)人工器具の設置の後の再狭窄のような、動脈硬化症
と糖尿病とに関連した血栓塞栓障害;または血小板崩壊、梗塞形成、虚血性由来 の痴呆の後の再血栓症(rethrombosis)と、末梢血管性疾患と、血液透析と、心
房性細動とに関連したか、または、大動脈冠動脈ブリッジ血管修復用材料の使用
の間における血栓塞栓障害のような、心臓血管系および脳血管系の障害の間に特
に生じる凝固系のホメオスタシスの変異の後の病状において用いることができる
。この生成物は、肺動脈塞栓症のような、静脈由来の血栓塞栓病状の予防または
治療のために、さらに使用されてもよい。それらは、手術の間に生じるかまたは
、癌および細菌感染症またはウイルス感染症のような他の病状に関連して生じる
血栓症合併症を予防または治療するために使用してもよい。人工器具の設置の間
に使用する場合、本発明の化合物は、人工器具を保護することができ、従ってそ
れらを血液と融和性にすることができる。特に、それらは血管内修復用材料(ス テント)に結合する。この場合、EP第649,854号に記載のように、それらは非還元
または還元末端に適当な腕を導入することにより、任意に化学的に修飾すること
ができる。
ュバントとして用いることもできる。 本発明の化合物は非常に安定であり、従って医薬品の活性成分を構成するのに
特に適している。 したがって、本発明の化合物は、上記の疾患の治療を意図する医薬品の製造の
ために用いることができる。
合成多糖類を含有する医薬組成物である。 本発明は、1以上の不活性で適当な賦形剤と任意に組み合わせて、活性成分と
して、酸性型または医薬的に許容な塩の一つの形態の本発明の化合物を含む医薬
組成物に関することが好ましい。通常、本発明の多糖類は凝固機能不全に関連し
た病状の治療に用いることができる。
る。通常、各単位投与量は予想される投与の用量と、例えば、錠剤、ゼラチンカ
プセル等、サシェット、ガラス瓶、シロップ剤等、滴剤、経皮吸収または粘膜吸
収性パッチのような投与タイプに従って、単位投与量が0.1〜100mgの活
性成分、好ましくは0.5〜50mgを含むように、適当に適合させられる。
チクロピジン、クロピドグレル(clopidogrel)または糖タンパク質IIb/I IIa錯体の拮抗剤のような、例えば、抗血栓剤、抗凝血剤、抗-血小板-凝集剤
のような、所望の治療に有用である1以上の他の活性成分との組み合わせで用い
てもよい。
めに製剤化される。
錠剤、普通の錠剤またはゼラチンカプセル剤のような、様々な形態で有利に存在
する。注射用溶液は、好ましい医薬形態である。本発明の医薬組成物は、例えば
腫瘍の手術の後、または血液凝固が崩壊した後見られる、細菌、ウイルスまたは
酵素活性剤により誘導された、動脈硬化症、過剰凝血性状態のような、血管壁障
害の予防的なまたは治療用処置に特に有用である。用量は患者の年齢、体重およ
び健康状態、病気の性質および苦しさ、ならびに投与経路によって広範囲に変化
しうる。この1回投与量は、筋肉投与または皮下投与で、連続投与または一定間
隔をおいて、1日当たり約0.1mg〜約100mg、好ましくは1日当たり約
0.5〜約50mgの用量の1またはそれ以上の投与からなる。
て上記の化合物の一つを含む医薬組成物でもある。これらの組成物は、消化ルー
トまたは非経口ルートを経て投与可能なように作られる。
吸収投与、局所投与または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、有
効成分は、標準的な医薬担体と混合して、動物やヒトに投与の単位形態で投与さ
れてもよい。適当な投与単位形態は、錠剤、ゼラチンカプゼル剤、散剤、顆粒剤
、および経口懸濁剤または経口水剤のような経口形態、舌下およびバッカル剤の
投与形態、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内または眼内の投与形態および直腸内の投
与形態からなる。
プン、乳糖、ステアリンマグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬的
な賦形剤と混合される。錠剤は、白糖または他の適当な材料でコーティングして
もよい。または、それらが持続性作用または遅効作用を有するような、かつそれ
らがあらかじめ所定の量の活性成分を連続的に遊離遊離されるように、それらを
処理してもよい。
ンカプセル剤の中に得られた混合物を注入することにより、得られる。
ロリドンのような懸濁化剤と、ならびに甘味料または風味増加剤とを混合した有
効成分を含んでもよい。
グリコールのような結合剤と調製された座薬が用いられる。
レングリコールのような医薬的に適合性な分散剤および/または湿潤剤を含む、
水性懸濁剤、等張食塩水または無菌注射用溶液を用いる。
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン]、アク
リル酸、アクリル酸エステルおよびそれらのコポリマー、ビニルポリマーまたは
コポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポ
リマー、ポリエーテルまたはそれらの混合物のような、プロモーターの存在下に
製剤化されてもよい。
態に製剤化されてもよい。
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリ
ンのようなシクロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。
管内増量剤により放出されてもよい。活性成分の医薬的な効力は、従って影響を
受けない。 皮下投与は好ましいルートである。
間体の合成を説明するものである。
ベンジル;Bz:ベンゾイル;TLC:薄層クロマトグラフィー;Olm:トリ
クロロアセトイミドイル;LSIMS:液体二次イオン質量分析;ESIMS:
エレクトロスプレー質量分析;TMS:トリメチルシリル;TSP:トリメチル
シリルテトラ重プロピオン酸ナトリウム塩;Tf:トリフルオロメタンスルホン
酸エステル;MS:モレキュラーシーブス;PMB:p−メトキシベンジル;M
P:p−メトキシフェニル;TS:トシル;ET:エチル;Ph:フェニル;M
e:メチル;Ac:アセチル。 ダウエックス(登録商標)、セファデックス(登録商標)、キレックス(Chelex
)(登録商標)およびトーヨーパール(Toyopearl)(登録商標)は、登録商標 である。
リング、レブリン酸エステルの開裂、チオグリコシドの触媒カップリング、p−
メトキシベンジル基のけん化、メチル化および選択的脱保護、ベンジルエステル
またはエーテルの水素添加分解によるオリゴ-および多糖類の脱保護および硫酸 化、エステルのけん化または硫酸化に関する通常の方法を、適当な中間体に、通
常の方法を適用することにより、行うことができる。本発明の化合物の製造の例
は、以下に、実例を目的に詳細に記載してある。
D−グルコピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−1
−チオ−β−D−グルコピラノシド(2) 塩化ベンゾイル(24.5ml,211mmol)をピリジン(202ml)
中の化合物1(16.7g,35.2mmol)(J. WestmanおよびM. Nilsson,
J. Carbohydr. Chem., 1995, 14 (7), 949-960)の冷却(0℃)溶液に20分間
で滴下して加える。反応混合物を室温で20時間攪拌する。TLCにより約50
%の変換が示される。混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。抽出後、有
機相を10%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。残渣を上記手順に基づき、塩化ベンゾイルで再処理する。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、22gの化合物2を得る
。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,9/1 v/v トルエン/エタノール
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−
D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−
メチル−β−D−グルコピラノース(4) トルエン(18ml)中のチオグリコシド2(1.05g,1.05mmol
)、化合物3(200mg,1.05mmol)(Jeanlozら, J. Org. Chem. 19
61, 26, 3939-3944)および粉末4Åモレキュラーシーブ(1.1g)の混合物を
窒素雰囲気下で15分間攪拌する。次いでこの混合物を−20℃に冷却し、調製
したばかりのN−ヨードスクシンイミド(1.11mmol)とトリフルオロメ
タンスルホン酸(0.125mmol)の1/1 v/vのジクロロメタン/ジ
オキサン(6ml)溶液を導入する。10分後、赤色反応混合物を濾過し、ジク
ロロメタンで希釈し、抽出し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液、10%炭酸水素
ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
真空下で濃縮する。残渣の精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、
1.25gの化合物4を得る。 TLC:Rf=0.55,シリカゲル,4/6 v/v ヘプタン/酢酸エチル
O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3
−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(5) カリウムtert−ブトキシド(約50mg)を化合物4(1.24g,1.
11mmol)の1/1 v/vのメタノール/ジオキサン(7ml)溶液に加
える。混合物を1時間攪拌し、次いでさらに50mgのカリウムtert−ブト
キシドを加える。その後混合物をさらに60分間攪拌する。反応混合物をダウエ
ックス(登録商標)50WX8 H+樹脂で中和し、濾過し、真空下で濃縮する 。シリカゲルクロマトグラフィーの後、油状の665mgの化合物5を単離する
。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,85/15 v/v ジクロロメタン/
メタノール
ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−
β−D−グルコピラノース(6) 水素化ナトリウム(387mg,9.65mmol)を窒素雰囲気下で化合物
5の冷却(5℃)無水テトラヒドロフラン(8ml)溶液(660mg,1.1
mmol)に加える。ヨウ化メチル(0.51ml,8.22mmol)を滴下
して加え、混合物を室温で20時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノ
ールで失活させ、混合物を50mlの氷冷水に注ぐ。酢酸エチル(20mlで3
回)で抽出した後、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して690mgの化合物6を得る。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル,95/5 v/v ジクロロメタン/メ
タノール
−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(
7) 化合物6(690mg,1.03mmol)を80%酢酸(7.3ml)に溶
解し、40℃で20時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮し、トルエンとともに
蒸発させる。8/1/1のジクロロメタン/酢酸エチル/メタノールのシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより、569mgの化合物7を得る。 TLC:Rf=0.40,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D
−グルコピラノース(8) 1−ベンジルオキシ−1H−ベンゾトリアゾール(227mg,1.05mm
ol)およびトリエチルアミン(1.15mmol)を化合物7のジクロロメタ
ン溶液(560mg,0.96mmol)に加え、次いで混合物を室温で20時
間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム
溶液および水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾
固する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、600
mgの化合物8を得る。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−
D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ
−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒ
ドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(9) 化合物4の製造例に記載の手順に基づき、化合物8を化合物9に変換する。カ
ップリング反応を5℃で行う。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,2/8 v/v ヘプタン/酢酸エチル
O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ
ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−
メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,
3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(10) 化合物5の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物9を化合物10
に変換する。 TLC:Rf=0.35,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−
グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−
D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−
D−グルコピラノース(11) 化合物6の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物10を化合物1
1に変換する。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→
4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(
1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラ
ノース(12) 化合物7の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物11を化合物1
2に変換する。 TLC:Rf=0.35,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル
−β−D−グルコピラノース(13) 化合物8の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物12を化合物1
3に変換する。 TLC:Rf=0.40,シリカゲル,7.0/1.5/1.5 v/v/v
トルエン/酢酸エチル/エタノール
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−
D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ
−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,
6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,
3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6
−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(14) 化合物13と二糖類2のカップリング反応を化合物9の製造例に記載の手順に
従って行い、化合物14を得る。 TLC:Rf=0.40,シリカゲル,7.0/1.5/1.5 v/v/v
トルエン/酢酸エチル/エタノール
O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ
ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−
メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−
O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−ト
リ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒド
ロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(15) 化合物5の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物14を化合物1
5に変換する。 TLC:Rf=0.60,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D
−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ −O−メチル−β−D−グルコピラノース(16) 化合物6の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物15を化合物1
6に変換する。 TLC:Rf=0.70,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−
(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル コピラノース(17) 化合物16(5.05g,2.0mmol)の80%酢酸(50ml)溶液を
、40℃で20時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共に蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出する。水相をジクロロメタンで抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して2.68gの化
合物17を得る。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−
グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O− メチル−β−D−グルコピラノース(18) 化合物8の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物17を化合物1
8に変換する。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,7.0/1.5/1.5 v/v/v
トルエン/酢酸エチル/エタノール
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−
D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ
−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3
,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2
,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2− 1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(1
9) トルエン(22ml)中のチオグリコシド2(1.97g,2.0mmol,
3.5eq)、七糖類18(0.86g,0.57mmol)および粉末4Åモ
レキュラーシーブの混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌する。その後N−ヨー
ドスクシンイミド(496mg,2.2mmol)およびトリフルオロ−メタン
スルホン酸(0.808mmol)を含有する調製したばかりの1/1 v/v
のジクロロメタン/ジオキサン(12ml)溶液を室温で滴下して加える。10
分後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、抽出し、10%チオ硫酸
ナトリウム溶液および10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、1.09gの化合物19を得る。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ
ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−
メチル−β−D−グルコピラノシル)−[(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]2−(1→4)−1,6−ア ンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−グルコピラノース(20) 化合物5の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物19を化合物2
0に変換する。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル,5.0/2.5/2.5 v/v/v
トルエン/酢酸エチル/エタノール
ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D
−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ −O−メチル−β−D−グルコピラノース(21) 化合物6の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物20を化合物2
1に変換する。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−
(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル コピラノース(22) 化合物7の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物21を化合物2
2に変換する。 TLC:Rf=0.20,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グル
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−グル
コピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチ ル−β−D−グルコピラノース(23) 化合物8の製造例に記載のものと同様の手順に基づき、化合物22を化合物2
3に変換する。 TLC:Rf=0.20,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン−酢
酸エチル/エタノール
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒ ドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(24) 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4
8mg,0.25mmol)、レブリン酸(29mg,0.25mmol)およ
びジメチルアミノピリジン(4mg,0.033mmol)を化合物23(32
0mg,0.167mmol)のジオキサン(1ml)溶液に加える。反応混合
物を窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌する。次いでジクロロメタンおよび水を加
え、抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃
縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、312mg
の化合物24を得る。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−ジ−O −アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(25) の化合物24(312mg,0.155mmol)の無水酢酸(2.25ml
)、酢酸(50μl)およびトリフルオロ酢酸(0.14ml)の混合物溶液を
室温で4時間攪拌する。トルエン(10ml)を加えた後、混合物を濃縮し、ト
ルエン(10mlで3回)と共に蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーの後、324mgの化合物25を単離する。 TLC:Rf=0.65,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチ
ル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(26) 化合物25(324mg,0.153mmol)およびモルホリン(22.3
μl,0.256mmol)のトルエン(2ml)溶液を35℃で4時間攪拌す
る。次に、モルホリン(22.3μl)を再度加え、反応混合物を35℃で20
時間攪拌する。混合物を水ですばやく冷却する。ジクロロメタンで抽出した後、
有機相を0.1N塩酸および水で連続的に洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーの後、280mgの化合物26を単離する。 TLC:Rf=0.45,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチ ル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセ
トイミデート(27) トリクロロアセトニトリル(39μl,0.39mmol)および炭酸セシウ
ム(4.7mg)を化合物26(138mg,0.066mmol)のジクロロ
メタン(1.5ml)溶液に加える。2時間攪拌した後、混合物を濾過し、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、152mgのイミデー
ト27を得る。 TLC:Rf=0.35,シリカゲル,8/1/1 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
ピラノシル−(1→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D
−グルコピラノシド(29) 化合物28(2.5g,3.53mmol)(M. Petitou ら., J. Med. Chem
. 1997, 40, 1600)を5の合成と同様に処理し、シリカクロマトグラフィー後(
2/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、29(2.1g,98%)を得る。 TLC:Rf=0.32,シリカゲル,2/1 v/v シクロヘキサン/酢酸
エチル
L−イドピラノシル−(1→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル
−α−D−グルコピラノシド(30) 化合物29(2.0g,3.3mmol)を化合物6の合成と同様に処理し、
シリカクロマトグラフィー後(5/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、化合物
30(1.83g,89%)を得る。 TLC:Rf=0.38,シリカゲル,5/2 v/v シクロヘキサン/酢酸
エチル
−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(3
1) 70%トリフルオロ酢酸水溶液(3.14ml)を化合物30(1.76g,
2.84mmol)のジクロロメタン(16ml)溶液に加える。50分後、反
応溶媒をジクロロメタンで希釈し、次いで中性になるまで水で洗浄する。その後
有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過して濃縮する。残渣をシリカで精製し
、化合物31(1.45g,88%)を得る。 [α]20 D=+10(c=1.0,ジクロロメタン).
(1→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラ
ノシド(32) 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(3.3mg)、炭
酸水素ナトリウム溶液(4ml)、臭化カリウム(22mg)およびテトラブチ
ルアンモニウムクロリドを、化合物31(1.16g)のジクロロメタン(6m
l)溶液に加える。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液(4.4m
l)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2.2ml)および次亜塩素酸ナトリウム
(1.3M,5ml)の混合物を15分間で加える。1時間攪拌した後、混合物
を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する(3回)。有機相を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して粗の化合物32
を得る。 Rf=0.22,シリカゲル,10/1 v/v ジクロロメタン/メタノール
ロネート)−(1→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D
−グルコピラノシド(33) 化合物32を窒素雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(11ml)に溶
解する。炭酸水素カリウム(0.67g)および臭化ベンジル(1.07ml)
を混合物に加えて90分間攪拌する。酢酸エチルおよび水を加え、抽出後に有機
相を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、0.99g
の化合物33を得る。 TLC:Rf=0.58,シリカゲル,1/4 v/v トルエン/ジエチルエ
ーテル
−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセ
チル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベ
ンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート)−(1
→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシ
ド(35) トルエン(10ml)中の化合物34(274mg,0.31mmol)(M.
Petitou, ら., J.Med. Chem., 1997, 40, 1600)および化合物33(200mg ,0.29mmol)をモレキュラーシーブ(220mg)の存在下、テトラブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(トルエン中0.15ml
の1mol溶液)と共に−20℃で処理する。10分間攪拌した後、反応混合物
を中和し(NaHCO3)、濾過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラ フィーにより、化合物35(334mg,80%)を得る。 [α]20 D=+31(c=0.76,ジクロロメタン)
ウロネート)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジ
ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−
O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート)−(1→4)−2,6−ジ−
O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(36) 化合物35(308mg,0.22mmol)をトルエン/エタノール混合物
(1/2,43ml)に溶解し、次いでヒドラジン酢酸塩(101mg,5eq
)を加える。45分間攪拌した後、混合物を濃縮し、次いでシリカカラムで精製
し、化合物36(162mg,89%)を得る。 [α]20 D=+29(c=1.05,ジクロロメタン)
メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−
O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,
6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]3−O− (6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノ
シルウロネート)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベ
ンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,3−
ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート−(1→4)−2,6−ジ
−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(37) 2/1 ジエチルエーテル/ジクロロメタン混合物(2.8ml)中のイミデ
ート27(177mg,76.6μmol)および受容体36(201mg,0
.15mmol)を化合物35の合成と同様にしてトリフルオロメタンスルホン
酸tert−ブチルジメチルシリルエステル(11.5μlの1molジクロロ
メタン溶液と共に処理する。化合物をセファデックス(登録商標)LH−20ク
ロマトグラフィーカラム(1/1 ジクロロメタン/エタノール)、次いでシリ
カカラム(3/0.5/1 トルエン/アセトン/エタノール)、最後にシリカ
カラム(3/2 ジイソプロピルエーテル/エタノール)で精製し、誘導体37
(116mg,44%)を得る。 TLC:Rf=0.31,シリカゲル,3/0.5/0.4 v/v/v ジイ
ソプロピルエーテル/アセトン/エタノール.
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−
D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−
β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]3−O−(6−O−アセチル−2 ,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベン
ジル 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1
→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L
−イドピラノシルウロネート−(1→4)−2,6−ジ−O−ベンジル−3−O
−メチル−α−D−グルコピラノシド(38) 化合物36の製造例に記載の手順に基づいて化合物37(110mg,0.0
32mmol)を化合物38(95mg,89%)に転換する。 TLC:Rf=0.32,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/アセトン
(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシ
ル)−(1→4)−1,2,3,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピ
ラノース(40) 市販のマルトトリオース(7g,13.9mmol)を酢酸ナトリウム(7g
,85mmol)の無水酢酸(70ml)懸濁液に155℃で少しずつ加える。
15分後、溶液を冷却し、氷冷水(700ml)に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽
出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、
13.1gの化合物40を得る。 TLC:Rf=0.53,シリカゲル,7/3 v/v ジクロロメタン/酢酸
エチル
シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−1−チオ−β−
D−グルコピラノシド(41) 化合物40(13g,13.5mmol)をトルエン(80ml)に溶解する
。エタンチオール(1.97ml,26.9mmol)および三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体(13.7mlの1molトルエン溶液)を窒素雰囲気下で
加える。60時間攪拌した後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。抽
出後、有機相を10%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、濾過
して濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8.
6gの化合物41を得る。 TLC:Rf=0.60,シリカゲル,7/3 v/v ジクロロメタン/酢酸
エチル
コピラノシル)−(1→4)−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(42) 化合物5の製造例に記載の手順に従って化合物41を化合物42に変換する。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,13/7/1.6/4 v/v/v/v
酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−1−チオ
−β−D−グルコピラノシド(43) 化合物2の製造例に記載の手順に従って化合物42を化合物43に変換する。
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−
ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6
−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,
3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(
2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3 −O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシ
ル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−
O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−O−(ベンジル 2,
3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート)−(1→4)−2,
6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(44) チオグリコシド43(170mg,106.7μmol)および受容体38(
90mg,27μmol)を化合物4の手順に従って結合させる。生成物をまず
セファデックス(登録商標)LH20(1/1 ジクロロメタン/エタノール)
のクロマトグラフィーで、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12/
10 v/v シクロヘキサン/アセトン)で精製し、89.5mg(68%)
の化合物44を得る。 TLC:Rf=0.43,シリカゲル,(12/10 v/v シクロヘキサン
/アセトン)
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−
ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−O−(2,3,6−
トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3
,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−O−(2,
3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4))3−O −(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル−
(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン
酸)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシ
ル−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロ
ン酸)−(1→4)−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(45) 化合物44(80mg,0.0163mmol)の酢酸(3ml)溶液を、炭
上の10%パラジウム(160mg)の存在下水素圧下(10bar)で処理す
る。濾過した後に溶液を濃縮し、化合物45を得る。これを精製せずに以下の工
程で使用する。
コピラノシル)−(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4
)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(
1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)
−(1→4)]3−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル )−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウ
ロン酸)−(1→4)−O−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−
(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−
3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(46) メタノール(2.8ml)および5N水酸化ナトリウム溶液(0.69ml)
の混合物を化合物45(72mg,0.016mmol)に加える。5M水酸化
ナトリウム水溶液をメタノール(150ml/mmol)中のエステル溶液に加
える(水酸化ナトリウム濃度が添加終了時に0.5Mになる量で)。2〜5時間
後、水を導入し、混合物をセファデックス(登録商標)G−25ゲルカラム(1
.6×115cm)に通して、水で溶出する。溶出物を濃縮し、ダウエックス(
登録商標)50H+カラム(2ml)に通して凍結乾燥する。この段階で全ての 保護基が除去されていることをプロトンNMRによって確認する。必要に応じて
生成物を再度水素化および/またはけん化に付す。このようにして化合物46(
34mg,68%、2段階)を得る。
ラノシド(48) 化合物47(60g)(市販で入手可)を臭化ベンジル(50.5ml)と共
にN,N−ジメチルホルムアミド(858ml)に溶解する。溶液を+10℃に
冷却し、混合物を攪拌しながら20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して加える
。1時間後、反応温度を20℃に上げて混合物をさらに20時間攪拌する。次い
で溶液を水、氷およびトルエンの混合物中に注ぎ入れ、抽出する。有機相を濃縮
し、粗生成物を結晶化によって精製し、30.0gの化合物48[J.M. Kuster ら、Justus Liebigs Ann. Chem. 1975, 2179-2189に記載]を得る。 TLC:Rf=0.60,シリカゲル,7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
−D−グルコピラノシド(49) 化合物48(26.4g)をN,N−ジメチルホルムアミド(211ml)に
溶解し、+5℃に冷却する。水素化ナトリウム(3.2g)を窒素雰囲気下で加
える。次に、ヨードメタン(11.3g)を滴下して加え、混合物を室温で1時
間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、濃縮して28gの
粗の化合物49[M. Petitou ら. in J. Med. Chem. 1997, 40, 1600-1607に記 載]を得る。 TLC:Rf=0.70,シリカゲル(7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
)
50) 化合物49(28g)をメタノール(468ml)に溶解する。p−トルエン
スルホン酸(1.35g)を加え、混合物を20℃で20時間攪拌する。混合物
をトルエンで希釈し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製で21gの化合物50を得る。 TLC:Rf=0.07,シリカゲル(6/4 v/v トルエン/酢酸エチル
)
ノシド(51) 化合物50(11.8g)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(160ml)に
溶解する。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(7.0g)および
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(10.6g)を室温で加
える。2時間後、混合物を水と氷の混合物中に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出
する。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濃縮する。シリカゲルクロマトグ
ラフィーで粗生成物を精製し、10.1gの化合物51を得る。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル(7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
).
−イドピラノース(52) 1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−O−メチル−α−L−イドピラ
ノース(塩化ベンゾイルを無水酢酸い代えてペルベンゾイル類似体のために記載
されたように製造;Jaurandら. Bio. Med. Chem. Lett, 1992, 2, 897-900)( 48.4g)をトルエン(175ml)に溶解する。エタンチオール(20ml
)およびフッ化ホウ素エーテル錯体(トルエン中1M,134ml)を窒素雰囲
気下で加える。1時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(400ml)お
よびこの混合物を加え、混合物を1時間攪拌する。次いで混合物を酢酸エチルに
注ぎ入れる。有機相を水で2回洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して29.6gの化合物52を得る。 TLC:Rf=0.45,シリカゲル(6/4 v/v トルエン/酢酸エチル
).
ドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−6
−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(53) 化合物51(10.1g)および化合物52(16.0g)を窒素雰囲気下で
トルエン(304ml)に溶解する。粉末モレキュラーシーブ(4Å)を加えた
後、反応媒体を−20℃に冷却する。0.1M N−ヨードスクシンイミド溶液
(10.1g)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.80ml)の調製し
たばかりの1/1 v/v ジオキサン/ジクロロメタン混合物溶液を窒素気流
下で滴下して加える。10分後、赤色反応混合物を濾過し、水性チオ硫酸ナトリ
ウムおよび水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄する。有機相を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して21.1gの化合物53を得る。 TLC:Rf=0.30,シリカゲル(6/4 v/v トルエン/酢酸エチル
).
O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(54) 化合物53(21.1g)を295mlのメタノール/ジオキサン混合物(1
/1 v/v)に溶解し、カリウムtert−ブトキシドを加える。30分後、
混合物をH+型ダウエックス(登録商標)50WX8樹脂で中和し、真空下で濃 縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行い、12.7gの化合物54
を得る。 TLC:Rf=0.08,シリカゲル(3/7 v/v トルエン/酢酸エチル
)
ピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−
D−グルコピラノシド(55) 化合物54(12.7g)を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(67ml)
に溶解する。2,2−ジメトキシプロパン(19ml)およびp−トルエンスル
ホン酸を加え、次いで混合物を室温で16時間攪拌する。次いで反応媒体を水性
炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に粗生
成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、10.4gの化合
物55を得る。 TLC:Rf=0.35,シリカゲル(1/1 v/v トルエン/酢酸エチル
).
L−イドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチ
ル−α−D−グルコピラノシド(56) 化合物55(10.4g)をテトラヒドロフラン(140ml)に溶解し、1
0℃に冷却する。水素化ナトリウム(油中1.38g;60%分散液)およびヨ
ードメタン(1.84ml)を窒素雰囲気下で加える。4時間後、過剰の水素化
ナトリウムをメタノールで失活させ、混合物をジクロロメタンで抽出して濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、11.1gの化合物56を
得る。 TLC:Rf=0.55,シリカゲル(95/5 v/v トルエン/酢酸エチ
ル).
)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(
57) 化合物56(11.1g)を7/3(v/v)酢酸/水の混合物に溶解し、一
晩攪拌する。混合物をトルエン存在下で2回蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して9.2gの化合物57を得る。 TLC:Rf=0.09,シリカゲル(1/1 v/v トルエン 酢酸エチル
)
(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラ
ノシド(58) 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(13mg)、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(16ml)、臭化カリウム(88mg)およびテト
ラブチルアンモニウムクロリド(117mg)を化合物57(4.7g)のジク
ロロメタン(28ml)溶液に加える。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液(17.8ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(8.8ml)および
次亜塩素酸ナトリウム(1.3M;20ml)の混合物を15分間で加える。1
時間攪拌した後、媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して3.5gの粗化合物58
を得る。 TLC:Rf=0.14,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ロネート)−(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D
−グルコピラノシド(59) 化合物58(3.5g)を窒素雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(2
9ml)に溶解する。炭酸水素カリウム(1.76g)および臭化ベンジル(2
.85ml)を加え、混合物を4時間攪拌する。酢酸エチルおよび水を加え、抽
出後に有機相を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.4gの
化合物59を得る。 TLC:Rf=0.43,シリカゲル,4/6 v/v トルエン/酢酸エチル
−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−
2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)
−O−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネー
ト)−(1→4)−2−O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グル
コピラノシド(61) 化合物59(0.53g)および化合物60(1.0g)の混合物をトルエン
存在下で蒸発させ、窒素雰囲気下でジクロロメタン(16.2ml)に溶解する
。粉末モレキュラーシーブ(4Å)を加えた後、混合物を−20℃に冷却する。
15分間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
(化合物60に対して15mol%)を加える。15分後、混合物を水性炭酸水
素ナトリウムで処理する。モレキュラーシーブを濾過して除去した後、濾液をジ
クロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製して0.75gの化合物61を得る。 NMR:Rf=0.45,シリカゲル(3/7 v/v トルエン/酢酸エチル
)
ウロネート)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−2−O−ベンジル−6−
O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル−2,
3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート)−(1→4)−2−
O−ベンジル−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(62) 化合物61(0.74g)をピリジン(3.0ml)に溶解し、ピリジン(3
.0ml)中の酢酸(4.1ml)およびヒドラジン水和物(0.47ml)の
混合物を室温で加える。9時間攪拌した後、ジクロロメタンおよび水を加える。
有機相を分離し、塩酸溶液(1.0N)、水性炭酸水素ナトリウムおよび水で連
続的に洗浄する。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0
.66gの化合物62を得る。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル(98/2 v/v ジクロロメタン/メ
タノール) 下記の反応スキーム13に従って二糖類55から以下の四糖類68を調製する
。
キシベンジル−α−D−グルコピラノシド(69) 化合物48(26.4g)をN,N−ジメチルホルムアミド(211ml)に
溶解し、5℃に冷却する。水素化ナトリウム(2.5g)を窒素雰囲気下で加え
る。次に4−塩化メトキシベンジル(13.3g)を滴下して加え、混合物を室
温で1時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、濃縮して
40.7gの化合物69を得る。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
ラノシド(70) 化合物69(34.9g)を60%水性酢酸に溶解し、60℃で4時間攪拌す
る。混合物をトルエンで希釈し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、26.4gの化合物70を得る。 TLC:Rf=0.07,シリカゲル,7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
α−D−グルコピラノシド(71) 化合物70(26.4g)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(263ml)に
溶解する。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(11.6g)およ
び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(17.4g)を室温で
加える。4時間後、混合物を氷冷水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出する。有
機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、18.5gの化合物71を得る。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル,7/3 v/v トルエン/酢酸エチル
ドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジ
ル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(72) 化合物71(17.5g)および化合物52(28.2g)を窒素雰囲気下で
トルエン(525ml)に溶解する。4Åモレキュラーシーブを加えた後、反応
を−20℃に冷却する。1/1 v/v ジオキサン/ジクロロメタン中の精製
したばかりのN−ヨードスクシンイミド0.1M溶液(17.4g)およびトリ
フルオロメタンスルホン酸溶液(1.38ml)を窒素連続気流下で滴下して加
える。10分後、赤色反応混合物を濾過し、チオ硫酸ナトリウムと水性炭酸水素
ナトリウムで連続的に洗浄する。有機相を真空下で濃縮し、30.0gの化合物
72を単離する。 TLC:Rf=0.45,シリカゲル,8/2 v/v ジクロロメタン/酢酸
エチル
O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル−6−O−メチル−α−D−グル
コピラノシド(73) 化合物72(30.0g)を460mlの1/1 v/v メタノール/ジオ
キサンに溶解し、カリウムtert−ブトキシドを加える。15分後、混合物を
ダウエックス(登録商標)50WX8H+樹脂で中和し、真空下で濃縮する。シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、17.4gの化合物73を得
る。 TLC:Rf=0.25,シリカゲル 95/5 v/v ジクロロメタン/メ
タノール
ピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル
−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(74) 化合物73(17.4g)を窒素雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(
77ml)に溶解する。2,2−ジメトキシプロパン(26ml)およびp−ト
ルエンスルホン酸を加え、次いで混合物を30分間攪拌する。混合物を水性炭酸
水素ナトリウムで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた後、1
9.7gの化合物74を得る。 TLC:Rf=0.45,シリカゲル,95/5 v/v ジクロロメタン/メ
タノール
L−イドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−
D−グルコピラノシド(75) 化合物74(18.5g)N,N−ジメチルホルムアミド(24.4ml)に
溶解し、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(1.47g;油中60%分散液)
およびヨードメタン(2.36ml)を窒素雰囲気下で加える。1時間後、過剰
の水素化ナトリウムをメタノールで失活させ、混合物をジクロロメタンで抽出し
て20.0gの化合物75を得る。 TLC:Rf=0.85,シリカゲル,95/5 v/v ジクロロメタン/メ
タノール
L−イドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−
D−グルコピラノシド(76) 化合物75(18.4g)をジクロロメタン(838ml)および水(168
ml)に溶解する。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノ
ン(7.1g)を加え、混合物を4℃で18時間攪拌する。混合物を水性炭酸水
素ナトリウムに注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を濃縮して12.
7gの化合物76を得る。 TLC:Rf=0.40,シリカゲル,95/5 v/v ジクロロメタン/メ
タノール
L−イドピラノシル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチ
ル−α−D−グルコピラノシド(77) 化合物76(10.5g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(178ml
)に溶解し、次いで窒素雰囲気下で0℃に冷却する。水素化ナトリウム(1.9
1g;油中60%分散液)を加え、次いで臭化ベンジル(3.3ml)を滴下し
て加える。30分後、反応を完了し、過剰の水素化ナトリウムをメタノールで失
活させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出する。溶媒を蒸発させ、1
3.6gの化合物77を得る。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/酢酸エチル
)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(
78) 化合物77を77/33(v/v)酢酸/水に溶解し、一晩攪拌する。混合物
をトルエンと共に2回蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、11.5gの化合物78を得る。 TLC:Rf=0.09,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/酢酸エチル
Rf=0.68,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタノール.
(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラ
ノシド(79) 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシ(33mg)、炭酸水
素ナトリウム溶液(40ml)、臭化カリウム(218mg)およびテトラブチ
ルアンモニウムクロリド(289mg)を化合物78(11.6g)のジクロロ
メタン(60ml)溶液に加える。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化ナトリウム
溶液(44ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(21.8ml)および次亜塩
素酸ナトリウム(1.3M,50ml)の混合物を15分間で加える。1時間攪
拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する(3回)。有機相を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
して13.4gの粗化合物79を得る。 TLC:Rf=0.14,シリカゲル,9/1 v/v ジクロロメタン/メタ
ノール
ロネート)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D
−グルコピラノシド(80) 化合物79を窒素雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(110ml)に
溶解する。炭酸水素カリウム(6.7g)および臭化ベンジル(10.7ml)
を加え、混合物を90分間攪拌する。酢酸エチルおよび水を加え、抽出した後,
有機相を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、9.9gの
化合物80を得る。 TLC:Rf=0.43,シリカゲル,4/6 v/v トルエン/酢酸エチル
ウロネート)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−
D−グルコピラノシド(81) 化合物80(9.9g)を300mlのメタノールに溶解し、窒素雰囲気下で
還流加熱する。メタノール(65.2ml)中の1Mナトリウムメトキシドを滴
下して加え、混合物を攪拌して3時間還流加熱する。次いで混合物を室温まで冷
却し、1N水酸化ナトリウム(22.2ml)を加え、反応混合物をさらに90
分間攪拌する。ダウエックス(登録商標)50WX8H+樹脂で中和して濾過し た後、混合物を濃縮する。純粋な生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(19
2ml)に溶解し、モレキュラーシーブを窒素雰囲気下で加える。炭酸水素カリ
ウム(3.2g)および臭化ベンジル(4.8ml)を加え、混合物を5時間攪
拌する。酢酸エチルおよび水を加え、抽出し、2相を分離した後、有機相を濃縮
する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6.19gの
化合物81および1.88gの出発化合物80を得る。 TLC:Rf=0.55,シリカゲル,4/6 v/v トルエン/酢酸エチル
.
−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル
−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(82) 化合物81(6.2g)を40mlのジオキサンに溶解する。レブリン酸(2
.1g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.75g)および4−ジメチル
アミノピリジン(0.2g)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2時間攪拌する。
ジエチルエーテル(95ml)を加え、沈殿物を濾過して除去する。濾液を水性
硫酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。エ
ーテル/ヘプタンから結晶化して6.2gの化合物82を得る。 TLC:Rf=0.26,シリカゲル,95/5 v/v ジクロロメタン/ア
セトン
ルコピラノシルウロネート)−(1→4)−1,3−ジ−O−アセチル−2−O
−ベンジル−6−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(83) 化合物82(6.1g)を無水酢酸(256ml)に窒素雰囲気下で溶解し、
−20℃に冷却する。無水酢酸(49ml)中の硫酸(4.9ml)の混合物を
30分間で滴下して加える。60分後、酢酸ナトリウムをpHが中性の混合物を
得るまで加える。次いで酢酸エチルおよび水を加え、有機相を濃縮する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4.2gの化合物83を得る。 TLC:Rf=0.24,シリカゲル,8/2 v/v ジクロロメタン/酢酸
エチル
ルコピラノシルウロネート)−(1→4)−3−O−アセチル−2−O−ベンジ
ル−6−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(84) 化合物83(4.2g)をテトラヒドロフラン(42ml)に溶解し、ピペリ
ジン(4.1ml)を加える。混合物を室温で一晩攪拌する。酢酸エチルを加え
、混合物を0.5N塩酸で洗浄する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、3.2gの化合物84を得る。 TLC:Rf=0.33,シリカゲル,1/1 v/v ジクロロメタン/酢酸
エチル
ルコピラノシルウロネート)−(1→4)−3−O−アセチル−2−O−ベンジ
ル−6−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデ
ート(60) 化合物84(1.59g)を窒素雰囲気下で無水ジクロロメタンに溶解する。
トリクロロアセトニトリル(1.1ml)および炭酸セシウム(72mg)を加
え、混合物を1時間攪拌する。炭酸セシウムを濾過して除去し、濾液を濃縮する
。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.57gの化合物60を得
る。 TLC:Rf=0.60,シリカゲル,3/7 v/v トルエン/酢酸エチル
.
−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−
2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グリコピラノシル)−(1→4)
−O−(ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネー
ト)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グル
コピラノシド(85) 化合物80(300mg)および化合物60(455.6mg)の混合物をト
ルエンと共に蒸発させ、窒素雰囲気下でジクロロメタン(6ml)に溶解する。
4Åモレキュラーシーブを加えた後、混合物を−20℃に冷却する。20分間攪
拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(化合物6
0に対して15mol%)を加える。10分後、混合物を水性炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。モレキュラーシーブを濾過除去した後、濾液をジクロロメタンで
希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
560mgの化合物85を得る。 TLC:Rf=0.50,シリカゲル,3/7 v/v トルエン/酢酸エチル
ウロネート)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−2−O−ベンジル−6−
O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,
3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロネート)−(1→4)−2,
3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(86) 化合物85(532.6mg)をピリジン(1.9ml)に溶解し、ピリジン
(1.9ml)中の酢酸(2.4ml)と水和ヒドラジン(0.3ml)の混合
物を室温で加える。9分間攪拌した後、ジクロロメタンと水を加える。有機相を
単離し、0.1N塩酸、水性炭酸水素ナトリウムおよび水で連続的に洗浄する。
有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、451mgの
化合物86を得る。 TLC:Rf=0.45,シリカゲル,3/7 v/v トルエン/酢酸エチル
−グルコピラノース(88) エポキシド87(20g,67mmol)(M. Cerny ら, Collect. Czech. C
hem. Commun, 1961, 26, 2542)とp−メトキシフェニル(33.3g,268 mmol)の混合物をアルゴン下で90℃に熱する。混合物が液体になったらA
lCl3(0.3g,2.35mmol)を少しずつ加え、30分攪拌した後、 室温まで再冷却し、反応媒体をジクロロメタン(600ml)で希釈し、トリエ
チルアミン(0.5ml)で中和し、1M水酸化ナトリウム水溶液(120ml
)、飽和塩化ナトリウム水溶液、(3×60ml)、10%硫酸水素カリウム水
溶液(50ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで有機相を
乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過して濃縮する。残渣をエーテルから析出させ、
シリカクロマトグラフィーで精製して化合物88(19.4g,69%)を得る
。 TLC:Rf=0.37,シリカゲル,6/1 v/v ジクロロメタン/エチ
ルエーテル
−トシル−β−D−グルコピラノース(89) ヨウ化メチル(54ml,954mmol)および酸化銀(18.4g,79
.5mmol)を化合物88(3.36g,7.95mmol)の無水N,N−
ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に加える。16時間攪拌した後、混合物を
濾過し(セライト)、酢酸エチル(300ml)で希釈し、水(3×100ml
)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮してシリカクロマトグラ
フィーで精製し、誘導体89(3.23g,80%)を得る。 TLC:Rf=0.36,シリカゲル,2/3 v/v シクロヘキサン/エチ
ルエーテル
−ベンゾイル−β−D−マンノピラノース(90) 化合物89(27.4g,62.7mmol)をN,N−ジメチルホルムアミ
ド(315ml)に溶解する。次いでテトラブチルアンモニウムベンゾエート(
341g,940mmol)を加え、溶液を3時間150℃に維持する。室温に
冷却した後、媒体を酢酸エチル(300ml)で希釈し、中性になるまで水で洗
浄し、乾燥して濃縮する。化合物90に相当する残渣を直接以下の工程に使用す
る。 TLC:Rf=0.53,シリカゲル,10/1 v/v ジクロロメタン/エ
チルエーテル
−マンノピラノース(91) ナトリウムメトキシド(13.5g,250mmol)を上記粗残渣90のジ
クロロメタン/メタノール(540ml,1/1)溶液に溶解する。1時間攪拌
した後、反応媒体をジクロロメタン(500ml)で希釈し、次いで3%塩酸水
溶液および水で洗浄する。乾燥、濾過および濃縮後、残渣をシリカで精製して化
合物91(10.5g,2段階で59%)を得る。 TLC:Rf=0.29,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/エチルエー
テル
O−メチル−β−D−マンノピラノース(92) 臭化ベンジル(6.2ml,51.9mmol)を化合物91(9.8g,3
4.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(180ml)溶液に加え、
次いで0℃で95%水素化ナトリウム(1.16g,48.4mmol)を加え
る。16時間攪拌した後、メタノール(3ml)を0℃で加え、反応混合物を酢
酸エチル(200ml)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮する。化
合物92に相当する残渣を精製せずに以下の工程ですぐに使用するが、分析用の
画分はシリカクロマトグラフィー後に得る。 [α]20 D=−49(c=0.73,ジクロロメタン)
ノース(93) 上記粗化合物92をTHF/水混合物(311ml,17/1)に溶解し、次
いでアンモニウム硝酸セシウム(ammonium cerium nitrate)(76g,138 mmol)を0℃で加える。30分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン
(1l)で希釈し、次いで2%炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄する
。乾燥、濾過および濃縮後、残渣をシリカで精製して化合物93(6.63g,
2工程で72%)を得る。 [α]20 D=−68(c=1.02,ジクロロメタン). 単糖類3から九糖類24を得るためのものと同様の反応順序に従って、単糖類
93から下記の九糖類94を得る。
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒ ドロ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノース(95) 5%Pd/C(109mg)を化合物94(759mg,0.36mmol)
のジクロロメタン/t−ブタノール混合物(3.3ml,1/2)溶液に加える
。10barで55℃で16時間攪拌した後、混合物を濾過して濃縮する。化合
物95は精製または特性付けをせずに以下の工程で使用する。
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒ ドロ−2−O−ベンゾイル−3−O−メチル−β−D−マンノピラノース(96
) 塩化ベンゾイル(62μl,0.54mmol)およびジメチルアミノピリジ
ン(9mg,0.073mmol)を化合物95(726mg,0.36mmo
l)の無水ピリジン(5.4ml)溶液に加える。60℃で2時間攪拌した後、
同量の塩化ベンゾイルを加え、35分後に溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン
に吸収し、10%硫酸水素カリウム水溶液、2%炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄する。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その後濃縮
する。残渣をシリカで精製し、化合物96(684mg,2工程で90%)を得
る。 TLC:Rf=0.5,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/アセトン
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−ジ−O −アセチル−2−O−ベンゾイル−3−O−メチル−α,β−D−マンノピラノ
ース(97) 化合物96(657mg,0.31mmol)を製造例23のように無水酢酸
(4.5ml)、酢酸(100μl)およびトリフルオロ酢酸(0.19ml)
の混合物と処理する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物97(
432mg,92%)を得る。 TLC:Rf=0.53,シリカゲル,1/1 v/v トルエン/アセトン
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチ ル−2−O−ベンゾイル−3−O−メチル−α,β−D−マンノピラノース(9
8) 化合物97(382mg,0.17mmol)とベンジルアミン(736μl
,6.74mmol)のTHF(6ml)溶液を5時間攪拌する。次いで混合物
を氷上に注ぎ,エチルエーテルで抽出した後、有機相を3%塩酸および水で連続
的に洗浄し、乾燥し,濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化
合物98(241mg)を得る。 TLC:Rf=0.37,シリカゲル,6/2/2 v/v/v トルエン/酢
酸エチル/エタノール
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチ
ル−2−O−ベンゾイル−3−O−メチル−α,β−D−マンノピラノース ト
リクロロアセトイミデート(99) トリクロロアセトニトリル(57μl,0.56mmol)および炭酸セシウ
ム(58mg)を化合物98(241mg)のジクロロメタン(2.2ml)溶
液に加える。1時間攪拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してイミデート99(221mg,2工程で56%
)を得る。 TLC:Rf=0.19,シリカゲル,3/2 v/v シクロヘキサン/アセ
トン
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→
4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(
1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)
−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシド,ナトリウム塩(I) 十六糖類46(34mg,11μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(
1ml)に溶解する。三酸化硫黄/トリエチルアミン錯体(180mg,0.8
9mmol)を加え、混合物を55℃で20時間攪拌する。トリエチルアミン/
三酸化硫黄錯体(5mol/molヒドロキシル官能基)を硫酸化される化合物
のN,N−ジメチルホルムアミド(5mg/ml)溶液に加える。55℃で一日
経過後、溶液をセファデックス(登録商標)G−25カラム(1.6×115c
m)上に置き、0.2M塩化ナトリウムで溶出する。生成物を含む画分を濃縮し
、同カラムにて水で溶出して脱塩する。凍結乾燥後、白色粉末として化合物I(
47mg,87%)を得る。 [α]20 D=+65(c=1.0水).
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→
4)−O−(6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノ
シル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−3,6−ジ−O−メチル−2−O−スルホ−α−D−
グルコピラノシド,ナトリウム塩(II)
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(3−O− メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−マンノピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→
4)−O−(6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノ
シル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ−α−D−
グルコピラノシド,ナトリウム塩(III)
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(3−O− メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−マンノピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→
4)−O−(6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノ
シル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−3,6−ジ−O−メチル−2−O−スルホ−α−D−
グルコピラノシド,ナトリウム塩(IV)
ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラ
ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O
−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→
4)−O−(6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノ
シル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピ
ラノシルウロン酸)−(1→4)−3,6−ジ−O−メチル−2−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩(V)
糖類41または43(製造例36または38に記載)と結合させ、その後通常の
脱保護および硫酸化反応を行うことによって同様に調製する。 実施例2の場合は、使用する四糖類は製造例55に記載のもの(化合物62)
であり、使用する九糖類は製造例25に記載のもの(化合物27)である。
であり、使用する九糖類は製造例85に記載のもの(化合物99)である。 実施例4の場合は、使用する四糖類は製造例55に記載のもの(化合物62)
であり、使用する九糖類は製造例85に記載のもの(化合物99)である。 実施例5の場合は、使用する四糖類は化合物68であり、使用する九糖類は製
造例25に記載のもの(化合物27)である。
Claims (11)
- 【請求項1】 アニオン型が、以下の式(I)〜(V): 【化1】 【化2】 の一つに相当する、 酸性型およびその医薬的に許容な塩の形態の合成多糖類。
- 【請求項2】 ナトリウムまたはカリウム塩の形態の請求項1の多糖類。
- 【請求項3】 式:メチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−
スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メ
チル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,
3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−
(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4
)]3−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノ
シルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−
グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イ
ドピラノシウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩の請求項1および2のいずれかによ
る多糖類。 - 【請求項4】 医薬的に許容な非毒性の不活性な賦形剤と組み合わせて、ま
たは混合物として、医薬的に許容な塩基との塩の形態または酸性型での、請求項
1〜3のいずれか一つの多糖類を、活性成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項5】 活性成分が少なくとも1つの医薬賦形剤と混合される、単位
投与量の形態の請求項4の医薬組成物。 - 【請求項6】 各単位投与量が、0.1〜100mgの活性成分を含む請求
項5の組成物。 - 【請求項7】 各単位投与量が、0.5〜50mgの活性成分を含む請求項
6の組成物。 - 【請求項8】 凝固機能不全に関連した病状において有用な医薬品の製造の
ための請求項1〜3の多糖類の使用。 - 【請求項9】 心臓血管および脳血管の系障害、動脈硬化症と糖尿病とに関
連した血栓塞栓障害または、血小板崩壊後の再血栓症と、梗塞形成と、虚血性由
来の痴呆と、末梢血管性疾患と、血液透析と、もしくは心房性細動とに関連した
か、あるいはまた、大動脈冠動脈ブリッジ血管修復用材料の使用の間における血
栓塞栓障害の治療および予防に有用な医薬品の製造のための請求項1〜3の多糖
類の使用。 - 【請求項10】 製造された医薬品が、血栓塞栓疾患の予防または治療に用
いられることを特徴とする請求項9の使用。 - 【請求項11】 製造された医薬品が、不安定な口峡炎、脳卒中または、血
管形成、動脈血管内膜切除もしくは血管内人工器具設置の設置後の再狭窄の予防
または治療において用いられることを特徴とする請求項10の使用。
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