JP2002507983A - （１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 - Google Patents

（１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用

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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式（Ｉ）［式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基のいずれかを各々意味し、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または(C1〜C4)アルキル基またはトリフルオロメチル基または(C1〜C4)アルコキシ基またはS(O)pR基[ここでRは直鎖または分岐状(C1〜C4)アルキル基でｐ＝0〜2]のいずれかを各々意味し、かつAは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル（C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2R5基［ここで、R5は直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基またはフェニル(C1〜C4)アルキリデン基である］または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアシル基である］のいずれかを意味するか、またはR1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は-(CH2)nCO-［ここで、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの輿を形成する］遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形の化合物に関する。この発明は治療において適用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 （1H-イミダゾール-4-イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治 療における応用 この発明の主題は、（1H-イミダゾール-4-イル）ピペリジン誘導体、そ れらの製造およびそれらの治療における応用である。この発明の化合物は、式（ Ｉ）： ［式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐状（ C1〜C4）アルキル基のいずれかを各々意味し、 R3およびR4は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または(C1〜C4)ア ルキル基またはトリフルオロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基またはS(O)p R基［ここでRは直鎖または分岐状（C1〜C4）アルキル基でｐ＝０〜２］のいず れかを各々意味し、かつ Aは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基または フェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水 素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7 は直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアシル基である］のいずれか を意味するか、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は-(CH2)nCO-［ここ で、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成する］ 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形に相当する。 この発明に従えば、好ましい化合物は、 R1が直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基を意味し、 R2が水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基のいずれかを意味 し、 R3が、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4）アルキル基またはトリフル オロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基のいずれかを意味し、 R4が、水素原子またはハロゲン原子のいずれかを意味し、かつ Aが、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基または フェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水 素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もしく は分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアシル基である］のいずれかを意味するか 、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は-(CH2)nCO-［ここ で、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成す る］ 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形のものである。 類似構造の化合物は欧州特許出願第EP0,507,650号、第EP0,591,026号お よび第EP0,591,027号に開示されている。 この発明に従えば、式（Ｉ）の化合物はスキーム１［ここで、-C(C6H5)3 基はトリフェニルメチル保護基（トリチル基）を意味する］に図示された方法 に従って製造することができる。 スキーム１ 式（II）の化合物［式中、Halはハロゲン原子を意味し、R3およびR4は 上記で定義したとおり］を、式（III）の化合物［式中、R1は上記で定義したと おり］とジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でジイソプロピルエ チルアミンのような塩基存在下に反応させ、式（IV）の化合物を得る。 次いで、AとR2が各々水素原子を意味する式（I）の化合物に相当する式 （Ia）の化合物を製造するのが所望なとき、式（IV）の化合物を当業者に公知の 条件下で接触水素化に付す。 R2が水素原子を意味し、Ａが水素原子以外のものである式（I）の化合 物に相当する式（Ib）の化合物を得るのが所望なとき、式（IV）の化合物をジク ロロメタンのような溶媒中でN-メチルモルホリンのような塩基存在下にトリフェ ニルメチルクロライドと処理し、式（Ｖ）の化合物を製造し、それを接触水素化 に付し、式（VI）の化合物を得、次いでAを式（VI）の化合物のアシル化または スルホン化、例えばスルホニルクロライド、クロロホルメート、カルバモイルク ロライド、イソシアネートまたは無水カルボン酸もしくはカルボン酸クロライド により導入し、任意に次いでそのようにして導入したアシル基を還元し、式（VI II）の化合物を得、そのイミダゾール核を当業者に公知の通常の条件下で脱保護 する。 R2が（C1〜C4）アルキル基を意味し、かつAが水素原子以外である式（I ）の化合物に相当する式（Ic）の化合物を得ることが所望のとき、式（VI）の化 台物の還元的アルキル化を行うか、または式（VIII）の化合物を式R2X［式中、R2 は（C1〜C4）アルキル基を意味し、Xはハロゲン原子である］の化合物と反応さ せ、式（VIII）の化合物を製造し、そのイミダゾール核を当業者に公知な通常の 条件下で脱保護する。 AおよびR2が-(CH2)nCO-［ここでnは2〜6の値をとりうる］ タイプの環を形成する式（I）の化合物に相当する式（Id）： の化合物を得ることが所望なとき、式（VI）の化合物を式X(CH2)nCOCl［式中、X はハロゲン原子であり、nは上記で定義した通りである］の化合物と反応させ、 次いで、そのようにして得られた化合物を水素化ナトリウムで処理して化合物を 得、そのイミダゾール核を当業者に公知の通常の条件下で脱保護する。 出発化合物は文献に記載されているか、またはその中に記載か当業者に 公知の方法にしたがって製造することができる。したがって、式(III)の化合物 の製造は欧州特許出願第EP0,507,650号に開示されている。 以下の実施例はこの発明を説明するもので、限定するものではない。微 量分析ならびにIR、NMRおよびマススペクトラムによって得られた化合物の構造 を確認する。実施例として挙げられた化合物の番号は、この発明に従った化合物 の幾つかの化学構造および物理的特性を示す以下の表中の番号を参照している。 （y:x）比は（塩基：酸）比に相当する。実施例１ （化合物No.4） N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]アセ タミド 1.1. 4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2-ニトロフェニル)ピペリジ ン 10g（42mmol）の4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン２塩 酸塩を100mLのジメチルホルムアミド中に懸濁させ、そこへ26mL（147mmol）のジ イソプロピルエチルアミンおよび6.52g（46.2mmol）の2-フルオロニトロベンゼ ンを加える。その混合物を85℃で18時間加熱し、溶媒を蒸発させて残渣を炭酸水 素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出する。残渣をジクロロメ タン／メタノール（90/10）混合物で溶出を行ってシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで精製する。 8.9gの化合物が得られる。 収率＝74％ 融点＝183℃ 1.2. 4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-(2- ニトロフェニル)ピペリジン 3.2g（11.2mmol）の4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2-ニト ロフェニル)ピペリジン、1.35mL（12.3mmol）のN-メチルモルホリンおよび次い で3.42g（12.3mmol）のトリチルクロライドを50mLのジクロロメタンに加える。 その混合物を終夜攪拌し、水で洗浄して溶媒を蒸発させる。得られた残渣をエー テルから再結晶する。 5.57gの生成物が得られる。 収率＝94％ 融点＝204〜207℃ 1.3. 2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イ ル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミン 5.57g（10.54mmol）の4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダ ゾール-4-イル]-1-(2-ニトロフェニル)ピペリジンおよびラネーニッケルの懸濁 液を60mLのテトラヒドロフランに加える。その混合物を水素雰囲気下で上清溶液 が脱色するまで攪拌し、ろ過して溶媒を蒸発させる。残渣を氷冷エーテル中で粉 砕する。 4.4gの生成物が得られる。 収率＝85％ 融点＝244℃ 1.4. N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]アセタミド 0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミン、0.22mL（1.15mmol）のN-メチ ルモルホリンおよび0.11mL（1.15mmol）の無水酢酸を5mLのジクロロメタンに加 え、氷浴で冷却し、その混合物を１時間この温度で攪拌し、次いで温度を室温ま で戻す。反応混合物を水で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発させる。生成物をエーテ ルから結晶化させる。0.44gの生成物が得られる。 収率＝81％ 融点＝195〜196℃ 1.5. N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]アセタミド 0.58gのN-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール- 4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]アセタミドを70mLのテト ラヒドロフラン／水／酢酸（25／25／50）混合物に還流温度で溶解させ、この温 度で１時間放置する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を回収し、ジクロロメタン／メタノー ル（90/10）混合物で溶出を行ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 する。 収率＝81％ 融点＝142℃（エーテル）実施例２ （化合物No.1） 2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゼンアミン 1g（3.5mmol）の4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2-ニトロフ ェニル)ピペリジンを30mLのテトラヒドロフランに溶解させ、ラネーニッケル懸 濁液を加える。その混合物を水素雰囲気下に完全に脱色させるまで攪拌し、ろ過 し、溶媒を蒸発させる。 0.066gの生成物が得られる。 収率＝74％ 融点＝180℃（エーテル）実施例３ （化合物No.32） N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-3- フェニルプロプ-2-エンアミド 3.1. N-[2-[4-[5-1メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル ]ピペリジン-1-イル]フェニル]-3-フェニルプロプ-2-エンアミド 1g（2mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イ ミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを15mLのジクロロメタン 中に溶解させ、0.17mL（1.05mmol）のピリジンを加え、その混合物を０〜10℃に 冷却し、0.35g（2.1mmol）のシンナモイルクロライドの5mLジクロロメタン中溶 液を滴下して導入する。その混合物を１時間その温度で攪拌し、温度を室温にま で戻し、反応混合物を水に注ぎいれる。有機相を集め、濃縮し、得られた残存す る油をエーテル中で粉砕する。 0.975mgの生成物を白色固体の形態で得る。 収率＝76％ 3.2. N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]-3-フェニルプロプ-2-エンアミド この化合物を実施例1.5.に記載の方法にしたがってN-[2-[4-[5-メチル- 1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル ]-3-フェニルプロプ-2-エンアミドから得る。 融点＝166℃（エーテル）実施例４ （化合物No.28） 2-メチルプロピル[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル ]フェニル]カルバメート 4.1. 2-メチルプロピル[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダ ゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]カルバメート 0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを0.1mL(1.05mL)のイソブチル クロロホルメートと実施例3.1.に記載の条件下 に反応させることにより、この化合物を得る。 0.38gの生成物を得る。 収率＝64％ 融点＝190〜191℃ 4.2. 2-メチルプロピル[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジ ン-1-イル]フェニル]カルバメート 2-メチルプロピル[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダ ゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]カルバメートから実施例1.5.に記 載の方法に従い、この化合物を得る。 融点＝157〜158℃（エーテル）実施例５ （化合物No.37） N-エチル-N'-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フ ェニル]ウレア 5.1. N-エチル-N'-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]ウレア 0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを5mLのジクロロメタンに加え 、その混合物を０℃に冷却する。0.083mL(1.05mmol)のエチルイソシアネートを 導入し、その混合物を温度を室温に上昇させる間１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ る。残渣をそのまま以下の工程で使用する。 5.2. N-エチル-N'-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジ ン-1-イル]フェニル]ウレア N-エチル-N'-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]ウレアから実施例1.5.に記載の方法に 従い、この化合物を得る。 融点＝202〜203℃（アセトニトリル）実施例６ （化合物No.34） N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]メタ ンスルホンアミド 6.1. N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド 0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを0.082mL（1.05mmol）のメタ ンスルホニルクロライドと実施例3.1.に記載の条件下で反応させることにより、 この化合物を得る。 0.58gの生成物を得る。 収率＝100％ 6.2. N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]メタンスルホンアミド N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミドから実施例1.5.に記載の方 法に従い、この化合物を得る。 融点＝196℃（アセトニトリル）実施例７ （化合物No.6） N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタ ンアミド 7.1. N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタンアミド 3g（6mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを30mLのジクロロメタンに溶解さ せ、0.51mL（6.32mmol）のピリジンを加え、その混合物を0〜10℃に冷却する。0 .66mL（6.32mmol）のブチリルクロライドの5mLジクロロメタン中溶液を滴下して 導入し、その混合物をこの温度で１時間攪拌する。反応混合物の温度を室温に戻 し、その混合物を水に注ぎ入れる。有機相を集め、濃縮し、残存する油をエーテ ル中で粉砕する。 3.33gの生成物を白色固体の形態で得る。 収率＝97％ 融点＝157℃（ペースト状の溶解） 7.2. N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]ブタンアミド N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタンアミドから実施例1.5.に記載の方法に従い 、この化合物を得る。 融点＝170〜173℃（エーテル）実施例８ （化合物No.40） N-メチル-N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]ブタンアミド（E）-2-ブテンジカルボン酸塩（1:1） 8.1. N-メチル-N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタンアミド 0.5g（0.088mmol）のN-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H- イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタンアミドを5mLのジメチ ルホルムアミドに溶解させ、40mg(0.92mmol)の60％水素化ナトリウムを加える。 水素の発生が終了したとき、0.06mL（0.97mmol）のヨウ化メチルを導入する。１ 時間反応した後、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を水／ジクロロメタン 混合物中に溶解させ、有機相を蒸発させる。残渣をジクロロメタン／メタノール (97.5／2.5)混合物で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 する。 収率＝70％ 8.2. N-メチル-N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1- イル]フェニル]ブタンアミド（E）-2-ブテンジカルボン酸塩（1:1） N-メチル-N-[2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]ブタンアミドから実施例1.5.に記載の 方法に従い、この化合物を得る。 フマル酸塩をエタノール中の１モル等量のフマル酸溶液を加えることにより製造 する。 融点＝146℃（エタノール／エーテル）実施例９ （化合物No.3） N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]ベン ゼンメタンアミン 9.1. N-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ベンゼンメタンアミン 0.102mL（1mmol）のベンズアルデヒドおよび0.05gのパラ-トルエンスル ホン酸を0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンの7mLトルエン中溶液に加える 。その混合物を還流温度にし、溶媒を蒸発させ、ゴムを得る。そのようにして得 たゴムをエタノールに溶解させ、接触水素化を室温でラネーニッケル存在下に行 う。得られた生成物をジクロロメタン／メタノール(98／2)混合物で溶出してシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。 0.41gの生成物を得る。 収率＝69％ 9.2. N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]ベンゼンメタンアミン N-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ベンゼンメタンアミンから実施例1.5.に記載の方 法に従い、この化合物を得る。 融点＝154〜155℃（アセトニトリル）実施例10 （化合物No.26） N-(メトキシメチル)-2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イ ル]ベンゼンアミン 10.1. N-(メトキシメチル)-2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H-イミ ダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミド 0.5g（1mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ ール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンを0.096mL（1.05mmol）のメト キシアセチルクロライドと実施例3.1.に記載の条件下で反応させることにより、 この化合物を得る。 0.4gの生成物を得る。 収率＝70％ 融点＝212℃ 10.2. N-(メトキシメチル)-2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリ ジン-1-イル]ベンゼンアミン この化合物はN-(メトキシメチル)-2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメ チル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンセンアミンから実施例1 .5.に記載の方法に従い得られる。 融点＝200〜203℃実施例11 （化合物No.36） 2-(ジメチルアミノ)-N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1 -イル]フェニル]アセタミド 11.1. 2-(ジメチルアミノ)-N-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H- イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]アセタミド 0.2g(1.94mmol)のジメチルグリシンを10mLのジクロロメタン中に溶解さ せ、0.372mL（2.13mmol）のジイソプロピルエチルアミ ンを加える。その混合物を-20℃に冷却し、0.25mLのイソブチルクロロホルメー トを滴下して導入する。その混合物をこの温度で30分間攪拌し、次いで0.965g（ 1.94mmol）の2-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル ]ピペリジン-1-イル]ベンゼンアミンの5mLのジクロロメタン中溶液を加える。温 度を終夜で室温に戻す。反応混合物を水で洗浄し、有機相を濃縮する。残渣をジ クロロメタン／メタノール／メチルアミン（97／2／1）混合物で溶出してシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。 0.712gの化合物を得る。 収率＝65％ 11.2. 2-(ジメチルアミノ)-N-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペ リジン-1-イル]フェニル]アセタミド 2-(ジメチルアミノ)-N-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H- イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]フェニル]アセタミドを実施例1.5.に 記載の条件下で処理してこの化合物を得る。残渣をジクロロメタン／メタノール ／アンモニア水（92／8／0.5）混合物で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラ フィーで精製する。 融点＝195〜198℃実施例12 （化合物No.42） 1-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル]ピロ リジン-2-オン（E）-2-ブテンジカルボン酸塩 12.1. 1-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ピロリジン-2-オン 0.12mL（1.47mmol）のピリジンを0.7g（1.4mmol）の2-[4-[5-メチル-1- (トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピペリジン-1-イル]ベンゼンア ミンの20mLジクロロメタン中溶液に加える。 0.165mLの4-クロロブチリルクロライドを5℃付近の温度で導入し、次いで温度を 室温まで上げる。反応混合物を水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣を20mLのテ トラヒドロフラン中に溶解させ、70mg（1.75mmol）の60％水素化ナトリウムを5 ℃の温度で加える。反応混合物を終夜室温で放置し、水に溶解させ、ジクロロメ タンで抽出する。乾燥した後に有機相を蒸発させ、得られたガムをエーテルから 結晶化する。 0.636gの生成物を得る。 収率＝85％ 融点＝168〜169℃ 12.2. 1-[2-[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェ ニル]ピロリジン-2-オン（E）-2-ブテンジカルボン酸塩 1-[2-[4-[5-メチル-(1-トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ピペリジン-1-イル]フェニル]ピロリジン-2-オンを実施例1.5.に定義した条件下 で処理する。得られた生成物をジクロロメタン／メタノール（90／10)混合物で 溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。フマル酸塩をエタノールか ら結晶化する。 融点＝168〜169℃（エタノール） 記号表：“Ａ”カラム中 -cC3H7はシクロプロピル基を意味し、cC6H11はシクロヘキシル 基を意味し、-C6H5はフェニル基を意味する。“塩”カラム中 （y:x）はxモルの酸あたりyモルの塩基を意味する。何の指示もないの は、化合物が塩基の形態であることを意味する。 fum.はフマル酸塩を意味し、HClは塩酸塩を意味する。“融点”のカラム中、 N.D.は融点が測定されていないことを意味する。 この発明の化合物は、ナトリウム／プロトン交換器(exchanger)に関す る阻害活性と、治療活性を所有する物質としてのその利点を例示する薬理学的研 究の主題を形成する。 したがって、この発明の化合物を、Grinsteinらの方法（Enzymology,Fl eisher S.およびFlusher B.,Vol.173,pp.777〜790,Academic Press Inc.,1984中 の方法）に従い、酸性媒体中でウサギ血小板の膨張の阻害のテストに付した。 血液をニュージーランドウサギからクエン酸塩-デキストロース抗凝血 剤を使用して心臓穿刺することにより引き抜く。血小板に富む血漿（PRP）を120 0rpmで20分間室温で遠心分離することにより得る。初めの血小板容量の平均値を 測定した後、PRPアリコート画分を20分間、塩化ナトリウム（1mM）、塩化マグネ シウム（1mM）およびグルコース（10mM）を含有するプロピオン酸ナトリウム／ プロピオン酸(140mM)媒体中でインキュベートする。混合物全体をpH6.7のHepes （20mM）で緩衝剤処理し、約300mosm／Lの浸透度を有する。プロピオン酸は血小 板中に分散し、そこで解離して、細胞内酸性化およびナトリウム／プロトン交互 輸送（antiport）の活性化を引き起こす。ナトリウムイオンの流入は水の捕捉を 伴い、それにより血小板は膨張する。インキュベーションの終点での平均血小板 容量を測定し、初めの平均血小板容量を減じ、血小板の最大膨張を見積もること が可能である。テスト生成物をプロピオン酸インキュベーション媒体に所望の濃 度で、PRPの添加の前に加える。その結果は最大膨張の阻害割合として表され、I C50または最大膨張の50％を阻害する濃度を計算することを可能にする。 このテストにおいて、この発明の大部分の有利な化合物のIC50値は10μ mより小さい。 ゆえに、それらは動脈性および肺動脈性高血圧症、心不整脈、心 虚血、心筋梗塞症、心不全および狭心症、末梢臓器、下肢および中枢神経系の虚 血、腎症、浮腫、線維症および癌のような様々な形態の病理学ならびに血管また は心臓の過形成症および肥大を特徴とする疾患の治療および予防に使用されうる 。 それらはまた、手術または臓器移植手術における臓器の保護のためにも 使用されうる。 この発明の化合物は単独または硝酸塩エステル、カルシウムアンタゴニ スト、β−ブロッカー、血小板凝集阻害剤、血栓溶解剤またはサリチル酸塩のよ うな他の物質と組み合わせて使用されてもよい。 このために、それらは、適当な賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、 硬カプセルを含むカプセル剤、懸濁剤、または経口的に摂取もしくは注射される 水剤等のような経口または非経口投与用に適当なすべての形態で存在してもよい 。これらの形態は１日あたり１〜４回摂取される1〜1000mg／kgの投与を可能に する用量を含有している。 それらはまた、経皮的または舌下投与に適当な形態全てで存在してもよ い。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月３０日（１９９９．６．３０） 【補正内容】 請求の範囲 1. 式（Ｉ）： ［式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐状（ C1〜C4）アルキル基のいずれかを各々意味し、 R3およびR4は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または(C1〜C4)ア ルキル基またはトリフルオロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基またはS(O)p R基［ここでRは直鎖または分岐状（C1〜C4）アルキル基でｐ＝0〜2］のいずれ かを各々意味し、かつ Aは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基または フェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水 素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もしく は分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアセチル基である］のいずれかを意味する か、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は-(CH2)nCO-［ここ で、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成す る］ 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形の化合物。 2. R1が直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基を意味し、 R2が水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基のいずれかを意味 し、 R3が、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4）アルキル基またはトリフル オロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基のいずれかを意味し、 R4が、水素原子またはハロゲン原子のいずれかを意味し、かつ Aが、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル（C1〜C4）アルキル基また はフェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は 水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もし くは分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアセチル基である］のいずれかを意味す るか、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は -(CH2)nCO-［ここで、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成する、 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形であることを特徴とする請求項 １の化合物。 3. 式（II）： ［式中、Halはハロゲン原子を意味する］の化合物を式（III）：の化合物と非プロトン性溶媒中塩基存在下に反応させ、式（IV）： の化合物を得、それを接触水素化に付することを特徴とする式（Ia）： ［式中、R1、R3およびR4は請求項１で定義した通り］の化合物の製造方法。 4. 請求項３の式（IV）の化合物をトリフェニルメチルクロライドと処理し、 式（Ｖ）： の化合物を製造し、それを接触水素化に付し、式（VI）： の化合物を得、次いでＡをアシル化またはスルホン化により導入し、任意にその ようにして導入したアシル基を続いて還元して、式（VII）：の化合物を得、そのイミダゾール核を脱保護することを特徴とする、式（Ib）： ［式中、R1、R3、R4およびＡは請求項１で定義した通り］ の化合物の製造方法。 5. 請求項４の式（VI）の化合物の還元的アルキル化を行うか、または請求項 ４の 式（VIII）の化合物を式R2X[式中、R2は（C1〜C4）アルキル基を意味し、Ｘ はハロゲン原子である]の化合物と反応させ、式（VIII）: の化合物を製造し、そのイミダゾール核を脱保護することを特徴とする式（Ic） ： ［式中、R1、R2、R3、R4およびＡは請求項１で定義した通り］ の化合物の製造方法。 6. 請求項４の式（VI）の化合物を式X(CH2)nCOCl［式中、Xはハロゲン原子で あり、ｎは上記で定義した通り］の化合物と反応させ、次いで、そのようにして 得られた化合物を水素化ナトリウムと処理して化合物を与え、そのイミダゾール 核を脱保護することを特徴とする、AおよびR2は-(CH2)nCO-［ここでｎは２〜６ の値をとりうる］タイプの環を形成する請求項１の式（I）の化合物に相当する 式（Id）： の化合物の製造方法。 7. 請求項１および２のいずれか一つの化合物からなることを特徴とする薬剤 。 8. 請求項１および２のいずれか一つの化合物からなり、医薬的に許容な賦形 剤と組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

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  1. 【特許請求の範囲】 1. 式（Ｉ）： ［式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐状（ C1〜C4）アルキル基のいずれかを各々意味し、 R3およびR4は、互いに独立して、水索原子またはハロゲン原子または(C1〜C4)ア ルキル基またはトリフルオロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基またはS(O)p R基［ここでRは直鎖または分岐状（C1〜C4）アルキル基でｐ＝0〜2］のいずれ かを各々意味し、かつ Aは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基または フェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水 素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もしく は分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアシル基である］のいずれかを意味するか 、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は -(CH2)nCO-［ここで、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成す る］ 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形の化合物。 2. R1が直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基を意味し、 R2が水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基のいずれかを意味 し、 R3が、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4）アルキル基またはトリフル オロメチル基または（C1〜C4）アルコキシ基のいずれかを意味し、 R4が、水素原子またはハロゲン原子のいずれかを意味し、かつ Aが、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基またはフェニル （C1〜C4）アルキル基または-COR5基または-COOR5基または-CONHR5基または-SO2 R5基[ここで、R5は直鎖もしくは分岐状(C1〜C6)アルキル基、（C3〜C7）シクロ アルキル基、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C5）アルキル基、（C1〜C4）アル コキシ（C1〜C6）アルキル基、フェニル基、フェニル(C1〜C4)アルキル基または フェニル(C1〜C4)アルキリデン基である]または-COCH2NR6R7基［ここで、R6は水 素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基であり、R7は直鎖もしく は分岐状（C1〜C4）アルキル基またはアシル基である］のいずれかを意味するか 、または R1、R3およびR4は上記で定義したとおりであり、AおよびR2は -(CH2)nCO-［ここで、ｎは２〜６の値をとりうる］タイプの環を形成する、 遊離塩基または医薬的に許容な酸との付加塩の形であることを特徴とする請求項 １の化合物。 3. 式（II）： ［式中、Halはハロゲン原子を意味する］の化合物を式（III）： の化合物と非プロトン性溶媒中塩基存在下に反応させ、式（IV）：の化合物を得、それを接触水素化に付することを特徴とする式（Ia）： ［式中、R1、R3およびR4は請求項１で定義した通り］の化合物の製造方法。 4. 式（IV）の化合物をトリフェニルメチルクロライドと処理し、式（Ｖ）： の化合物を製造し、それを接触水素化に付し、式（IV）： の化合物を得、次いでＡをアシル化またはスルホン化により導入し、任意にその ようにして導入したアシル基を続いて還元して、式（IV）： の化合物を得、そのイミダゾール核を脱保護することを特徴とする、式（Ib）：［式中、R1、R3、R4およびＡは請求項１で定義した通り］ の化合物の製造方法。 5. 式（VI）の化合物の還元的アルキル化を行うか、または式（VII）の化合 物を式R2X［式中、R2は（C1〜C4）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子であ る］の化合物と反応させ、式（VIII）： の化合物を製造し、そのイミダゾール核を脱保護することを特徴とする式（Ic） ： ［式中、R1、R2、R3、R4およびＡは請求項１で定義した通り］ の化合物の製造方法。 6. 式（IV）の化合物を式X(CH2)nCOCl［式中、Xはハロゲン原子であり、nは 上記で定義した通り］の化合物と反応させ、次いで、そのようにして得られた化 合物を水素化ナトリウムと処理して化合物を与え、そのイミダゾール核を脱保護 することを特徴とする、AおよびR2は-(CH2)nCO-[ここでnは２〜６の値をとりう る]タイプの環を形成する式（I）の化合物に相当する式（Id）：の化合物の製造方法。 7. 請求項１および２のいずれか一つの化合物からなることを特徴とする薬剤 。 8. 請求項１および２のいずれか一つの化合物からなり、医薬的に許容な賦形 剤と組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物。
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