WO1999001435A1 - Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO1999001435A1
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phenyl
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PCT/FR1998/001287
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Gérard Cremer
Christian Hoornaert
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the present invention relates to derivatives of (1H-imidazol -4 -yl) piperidine, their preparation and their therapeutic use.
  • the compounds of the invention correspond to formula (I)
  • R 1 and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom or a (0 2 -0) straight or branched alkyl group
  • R 2 forms a cycle of type - (CH 2 ) n CO- where n can take a value between 2 and 6, in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the preferred compounds are those for which R 2 represents a (C 2 -C 4 ) straight or branched alkyl group, R 2 represents either a hydrogen atom or a (C 2 -C 4 ) alkyl group straight or branched, R 3 represents either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C) alkyl group, or a trifluoromethyl group, or a (C 2 -C 4 ) alkoxy group, R 4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom, and A represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) straight or branched alkyl group, or a phenyl (C 2 -C) group 4 ) alkyl, either a group -
  • R x , R 3 and R 4 being as defined above, A and R 2 form a cycle of type - (CH 2 ) n C0- where n can take a value between 2 and 6, in the state of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the process illustrated in scheme 1 in which the group -C (C 6 H 5 ) 3 represents a triphenylmethyl protective group (trityl group).
  • a compound of formula (II) in which Hal represents a halogen atom and R 3 and R 4 are as defined above is reacted with a compound of formula (III) in which R x is as defined above, in an aprotic solvent such as dimethylformamide in the presence Diagram 1
  • N- [2- [4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) piperidin-1-yl] phenyl] -3-phenylprop-2-enamide This compound is obtained from N- [2- [ 4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] piperidin-1-yl] phenyl] - 3-phenylprop-2-enamide according to the method described in 1 example 1. 5.
  • N- 2 - [4- [5-methyl- (1-triphenylmethyl) - IH- imidazol -4- yl] piperidin- 1 -yl] phenyl] benzenemethane A 0.5 g (1 mmol) of 2- [4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H- imidazol-4-yl] piperidin-1-yl] benzeneamine, in solution in 7 ml of toluene, 0.102 ml (1 mmol) of benzaldehyde and 0.05 g are added para-toluene sulfonic acid. The mixture is brought to reflux temperature, the solvent is evaporated and a gum is obtained.
  • N-2 - [4- (5-methyl-1H-imidazol-4 -yl) piperidin-1-yl] phenyl] benzenemethane This compound is obtained from N-2 - [4- [5-methyl- ( 1- triphenylmethyl) -IH- imidazol -4 -y1] piperidin-1-yl] phenyl] benzenemethanamine described in Example 1.5.
  • -cC 3 H 7 represents a cyclopropyl group, cCgl ⁇ a cyclohex group and -C 6 H 5 a phenyl group
  • (x: y) means x moles of acid for y moles of base, the absence of any mention means that the compound is in the basic state, fum. represents a fumarate, HC1 a hydrochloride
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their inhibitory properties of the sodium / proton exchanger and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected to a test for inhibiting the swelling of rabbit blood platelets in an acid medium according to the method of Grinstein et al. (In Methods in Enzymology, Fleisher S. And Flusher B., Vol 173, pp 777-790, Académie Press Inc., 1984).
  • Platelet-rich plasma is obtained by centrifugation at 1200 rpm for 20 minutes at room temperature. After measuring the initial average platelet volume, an aliquot of PRP is incubated for 20 minutes in a sodium propionate / propionic acid medium (140 mM) containing potassium chloride (1 mM), magnesium chloride (1 m), glucose (10 mM), all buffered with Hepes (20 mM) at pH 6.7 and the osmolarity of which is approximately 300 mosm / 1.
  • Propionic acid diffuses into the platelets where it dissociates, causing intra-cellular acidification and activation of the sodium / proton antiport.
  • the influx of sodium ions is accompanied by a capture of water which causes the swelling of the platelets.
  • the measurement of the mean platelet volume at the end of the incubation, minus the initial mean platelet volume, makes it possible to estimate the maximum swelling of the platelets.
  • the products to be tested are added to the propionic acid incubation medium at the desired concentrations, before the addition of PRP. The results are expressed as a percentage of inhibition of maximum swelling making it possible to calculate the IC 50 or concentration inhibiting by 50% the maximum swelling.
  • the IC 50 of the most interesting compounds of the invention are less than 10 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other substances such as nitrates, calcium antagonists, beta-blockers, antithrombotics, thrombolytics, salicylates.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4) alcoxy, S(O)pR avec R groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et p = 0 à 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, phényl (C1-C4) alkyle, -COR5, -COOR5, -CONHR5, -SO2R5, où R5 est un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle (C1-C5)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy(C1-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe phényl(C1-C4)alkyle, un groupe phényl(C1-C4)alkylidène, soit un groupe -COCH2NR6R7 où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R7 un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié ou acyle ou R1, R3 et R4 étant tels que définis précédemment, A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nCO- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6 à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de (ltf-imidazol-4-yl) pipéridine , leur préparation et leur application en thérapeutique
La présente invention a pour objet des dérivés de ( lH-imidazol -4 -yl) pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (02-0 ) alkyle droit ou ramifié,
R3 et R4 représentent chacun indépendamment 1 ' un de 1 ' autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (0 -04) alkyle, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe (C2-C4) alcoxy, s°it un groupe S(0)pR avec R groupe (02-04) alkyle droit ou ramifié et p = 0 à 2 , et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C6) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, soit un groupe -C0R5 , soit un groupe -COOR5, soit un groupe -C0NHR5, soit un groupe -S02R5/ où R5 est un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle (C2-C5) alkyle, un groupe (C2-C4) alcoxy (C2-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, un groupe phenyl (C2-C4) alkylidène, soit un groupe -COCH2NR6R7 où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4) alkyle droit ? ou ramifié et R7 un groupe (C -C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe acyle ou R-L, R3 et R4 étant tel que définis précédemment,
A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nCO- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6 , à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels R2 représente un groupe (C2-C4) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C4) lkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C ) alkyle, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe (C2-C4) alcoxy, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, soit un groupe -COR5, soit un groupe -COOR5, soit un groupe -CONHR5, soit un groupe -S02R5 où R5 est un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle (C -C5) alkyle, un groupe (C1-C4) alcoxy (Cx-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe phenyl (C1-C4) alkyle, un groupe phenyl (C2-C4) alkylidène, soit un groupe -COCH2NR6R7 où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et R7 un groupe (C2-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe acyle ou
Rx, R3 et R4 étant tel que définis précédemment, A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nC0- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
Des composés de structure analogue sont décrits dans les demandes de brevets européens EP 0507650, EP 0591026 et EP 0591027.
Conformément à 1 ' invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé illustré dans le schéma 1 dans lequel le groupe -C(C6H5)3 représente un groupe protecteur triphénylméthyle (groupe trityle) . On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (III) dans laquelle Rx est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence Schéma 1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(Ib)
(le) d'une base comme la diisopropyléthylamine, pour obtenir un composé de formule (IV) .
Ensuite lorsqu'on veut préparer un composé de formule (la) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle A et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé de formule (IV) à une hydrogénation catalytique dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et A est différent d'un atome d'hydrogène, alors on traite le composé de formule (IV) par du chlorure de triphénylméthyle dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la N-méthylmorpholine pour préparer un composé de formule (V) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et on obtient un composé de formule (VI) puis on introduit A par acylation ou sulfonylation du composé de formule (VI) , par exemple avec un chlorure de sulfonyle, un chloroformiate, un chlorure de carbamoyle, un isocyanate, un anhydride ou un chlorure d'acide carboxylique éventuellement suivie d'une réduction du groupe acyle ainsi introduit et on obtient un composé de formule (VII) dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (le) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4) alkyle et A est différent d'un atome d'hydrogène, alors soit on réalise une alkylation réductive du composé de formule (VI), soit on fait réagir un composé de formule (VII) avec un composé de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe (Cx-C4) alkyle et X un atome d'halogène pour préparer un composé de formule (VIII) dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (Id)
Figure imgf000007_0001
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nCO- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6 , alors on fait réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule X(CH2)nCOCl dans laquelle X est un atome d'halogène et n tel que défini précédemment puis on traite le composé ainsi obtenu par de 1 ' hydrure de sodium pour donner un composé dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme de métier. Ainsi la préparation des composés de formule (III) est décrite dans la demande de brevet européen EP 0507650.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres IR, RM et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les rapports (x:y) correspondent au rapport (acide :base) . Exemple 1 (composé n° 4)
N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] phenyl] acétamide
1.1. 4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) -1- (2-nitrophényl) pipéridine
On met en suspension dans 100 ml de dimethylformamide, 10 g (42 mmoles) de dichlorhydrate de 4- (5-méthyl-lH-imidazol-4- yl) pipéridine auxquels on ajoute 26 ml (147 mmoles) de diisopropyléthylamine et 6,52 g (46,2 mmoles) de 2-fluoro- nitrobenzène . On chauffe le mélange à 85 °C pendant
18 heures, on évapore les solvants, on reprend le résidu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait par du dichlorométhane . On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) .
On obtient 8,9 g de composé.
Rendement = 74 %
Point de fusion = 183 °C
1.2. 4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lff-imidazol-4-yl] -1-
(2-nitrophényl) pipéridine Dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,2 g (11,2 mmoles) de 4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) -1- (2- nitrophényl) pipéridine, 1,35 ml (12,3 mmoles) de N- méthylmorpholine puis 3,42 g (12,3 mmoles) de chlorure de trityle. On agite le mélange pendant une nuit, on le lave à l'eau et on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther. On obtient 5,57 g de produit.
Rendement = 94 %
Point de fusion = 204-207 °C
1.3. 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine
Dans 60 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 5,57 g (10,54 mmoles) de 4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lff- imidazol-4-yl] -1- (2 -nitrophényl) pipéridine et une suspension de Nickel de Raney. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à décoloration de la solution surnageante, on filtre et on évapore le solvant. On triture le résidu dans 1 ' éther glacé. On obtient 4,4 g de produit. Rendement = 85 %
Point de fusion = 244 °C
1.4. N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin-1-yl] phenyl] acétamide Dans 5 ml de dichlorométhane refroidi par un bain de glace, on ajoute 0,5 g (1 mmole) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 -yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine, 0,22 ml (1,15 mmoles) de JV-méthylmorpholine et 0,11 ml (1,15 mmoles) d'anhydrique acétique, on agite le mélange pendant 1 heure à cette température puis on laisse la température revenir à l'ambiante. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On cristallise le produit dans l' éther. On obtient 0,44 g de produit. Rendement = 81 %
Point de fusion = 195-196 °C
1.5. N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] acétamide On met 0,58 g de N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl] phenyl] acétamide en solution dans 70 ml d'un mélange tétrahydrofurane/eau/acide acétique (25/25/50) à la température de reflux et on laisse à cette température pendant 1 heure. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on le lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique et on la purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) . Rendement = 81 %
Point de fusion = 142 °C (éther) Exemple 2 (composé n° 1)
2- [4- (5 -méthyl-lH-imidazol -4 -yl) pipéridin- 1-yl] benzèneamine
On met en solution 1 g (3,5 mmoles) de 4- (5-méthyl-lH- imidazol-4-yl) -1- (2 -nitrophényl) pipéridine dans 30 ml de tétrahydrofurane et on ajoute une suspension de Nickel de Raney. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à décoloration totale, on filtre et on évapore le solvant . On obtient 0,66 g de produit. Rendement = 74 % Point de fusion = 180 °C (éther)
Exemple 3 (composé n° 32) N- [2- [4- ( 5 -méthyl-lH-imidazol -4 -yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] - 3 -phénylprop-2 -énamide
3.1. N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] -3-phénylprop-2-énamide On solubilise dans 15 ml de dichlorométhane, 1 g (2 mmoles) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin- 1-yl] benzèneamine , on ajoute 0,17 ml (1,05 mmoles) de pyridine, on refroidit le mélange à 0-10 ° C et on introduit goutte à goutte 0,35 g (2,1 mmoles) de chlorure de cinnamoyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 1 heure à cette température, on laisse la température revenir à l'ambiante et on verse le milieu réactionnel sur de l'eau. On recueille la phase organique, on la concentre et on triture l'huile résiduelle obtenue dans l' éther.
On obtient 0,975 mg de produit sous forme d'un solide blanc . Rendement = 76 %
3.2. N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] -3-phénylprop-2-énamide On obtient ce composé à partir de N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] phenyl] - 3-phénylprop-2-énamide selon la méthode décrite dans 1 ' exempl e 1 . 5 .
Point de fusion = 166 °C (éther)
Exemple 4 (composé n° 28) [2- [4- (5 -méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] phenyl] carbamate de 2-méthylpropyle
4.1. [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] carbamate de 2-méthylpropyle On obtient ce composé en faisant réagir 0,5 g (1 mmole) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol -4 -yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine avec 0 , 1 ml (1,05 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle dans les conditions décrites dans 1 ' exemple 3.1. On obtient 0,38 g de produit. Rendement = 64 % Point de fusion = 190-191 °C
4.2. [2- [4- ( 5 -méthyl-lH-imidazol -4 -yl) pipéridin-1- yl] phenyl] carbamate de 2-méthylpropyle
On obtient ce composé à partir de [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H-imidazol -4 -yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] carbamate de 2-méthylpropyle selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 1.5. Point de fusion = 157-158 °C (éther)
Exemple 5 (composé n° 37)
-V-éthyl -N' - [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1- yl] phenyl] urée
5.1. N-éthyl -N' - [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] urée On ajoute 0,5 g (1 mmole) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4 -yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine à 5 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0 °C. On introduit 0,083 ml (1,05 mmoles) d'isocyanate d'éthyle, on agite le mélange pendant 1 heure en laissant la température remonter à l'ambiante et on évapore le solvant. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. 5 . 2 . N- éthyl -N' - [2 - [ 4 - ( 5 -méthyl - lH- imidazol - 4 - yl ) pipéridin- 1-yl] phenyl] urée On obtient ce composé à partir de la -V-éthyl-JV' - [2- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -IH-imidazol-4 -yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] urée selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. Point de fusion = 202-203 °C (acétonitrile)
Exemple 6 (composé n° 34)
N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] methanesulfonamide
6.1. N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -IH- imidazol -4- yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] methanesulfonamide
On obtient ce composé en faisant réagir 0,5 g (1 mmole) de la 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin- 1-yl] benzèneamine avec 0,082 ml (1,05 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3.1. On obtient 0,58 g de produit. Rendement = 100 %
6.2. N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] methanesulfonamide
On obtient ce composé à partir de N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] ipéridin-1-yl] phenyl] methanesulfonamide selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. Point de fusion = 196 °C (acétonitrile)
Exemple 7 (composé n° 6)
N- [2 - [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] phenyl] butanamide
7.1. N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - IH- imidazol -4- yl] pipéridin- 1-yl ] phenyl] butanamide
On solubilise dans 30 ml de dichlorométhane 3 g (6 mmoles) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine, on ajoute 0,51 ml (6,32 mmoles) de pyridine et on refroidit le mélange à 0-10 °C. On introduit goutte à goutte 0,66 ml (6,32 moles) de chlorure de butyryle en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à cette température. On laisse la température du milieu reactionnel revenir à l'ambiante et on le verse sur de l'eau. On recueille la phase organique, on la concentre et on triture l'huile résiduelle dans 1 ' éther.
On obtient 3,33 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 97 %
Point de fusion = 157 °C (fusion pâteuse)
7.2. N- [2- [4- (5 -méthyl-lH- imidazol -4 -yl) pipéridin-1-yl] phenyl] butanamide On obtient ce composé à partir de N- [2- [4- [5-méthyl-l-
(triphénylméthyl) -IH-imidazol-4 -yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] butanamide selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 1.5. Point de fusion = 170-173 °C (éther)
Exemple 8 (composé n° 40)
(E) -2-butênedioate de N-méthyl -N- [2- [4- (5-méthyl-lH- imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] butanamide (1:1)
8.1. N-méthyl -N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol -4 -yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] butanamide
On solubilise 0,5 g (0,088 mmole) de N- [2- [4- [5-méthyl-l - (triphénylméthyl) - IH- imidazol-4 -yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] butanamide dans 5 ml de dimethylformamide et on ajoute 40 mg (0,92 mmole) d'hydrure de sodium à 60 %. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé on introduit 0,06 ml (0,97 mmole) d'iodure de méthyle. Après une heure de réaction, on évapore le dimethylformamide, on reprend le résidu par un mélange eau-dichlorométhane et on évapore la phase organique. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5) . Rendement = 70 % 8.2. (E) -2-butènedioate de N-méthyl -N- [2 - [4- (5-méthyl-lH- imidazol-4-yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] butanamide (1:1) On obtient ce composé à partir de N-méthyl -N- [2- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1- yl] phenyl] butanamide selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 1.5.
On prépare le fumarate par addition d'un équivalent molaire d'acide fumarique en solution dans 1 ' éthanol . Point de fusion = 146 °C (éthanol-éther)
Exemple 9 (composé n° 3)
N-2 - [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl]phényl] benzèneméthanamine
9.1. N- 2 - [4- [5-méthyl- ( 1-triphénylméthyl ) - IH- imidazol -4- yl ] pipéridin- 1 -yl] phenyl] benzèneméthanamine A 0,5 g (1 mmole) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine, en solution dans 7 ml de toluène, on ajoute 0,102 ml (1 mmole) de benzaldéhyde et 0,05 g d'acide para-toluène sulfonique. On porte le mélange à la température de reflux, on évapore le solvant et on obtient une gomme. On met la gomme ainsi obtenue en solution dans de 1 ' éthanol et on réalise une hydrogénation catalytique à la température ambiante en présence de Nickel de Raney. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2) . On obtient 0,41 g de produit. Rendement = 69 %
9.2. N-2 - [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin- 1-yl] phenyl] benzèneméthanamine On obtient ce composé à partir de la N-2 - [4- [5-méthyl- ( 1- triphénylméthyl) -IH- imidazol -4 -y1] pipéridin- 1-yl] phenyl] benzèneméthanamine décrite dans l'exemple 1.5.
Point de fusion = 154-155 °C (acétonitrile) Exemple 10 (composé n° 26)
N- (méthoxyméthyl) -2- [4- ( 5 -méthyl-lH- imidazol- 4 -yl) pipéridin- 1 -yl ] benzenamine
10.1. N- (méthoxyméthyl) -2- [4- [5-méthyl- (1-triphénylmé- thyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzenamine On obtient ce composé en faisant réagir 0,5 g (1 mmole) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin- 1-yl] benzèneamine avec 0,096 ml (1,05 mmoles) de chlorure de methoxyacetyle dans les conditions décrites dans 1 ' exemple 3.1. On obtient 0,4 g de produit. Rendement = 70 % Point de fusion = 212 °C
10.2. N- (méthoxyméthyl) -2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin- 1 -yl ] benzenamine On obtient ce composé à partir de la N- (méthoxyméthyl) -2- [4- [5-méthyl- (1- triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin-1-yl] benzenamine selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 1.5. Point de fusion = 200-203 °C
Exemple 11 (composé n° 36) 2- (diméthylamino) -N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] acétamide
11.1. 2- (diméthylamino) -N- [2 - [4- [5-méthyl- (1-triphénylmé- thyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] phenyl] acéta- mide
On dissout 0,2 g (1,94 mmoles) de diméthylglycine dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,372 ml (2,13 mmoles) de diisopropyléthylamine. On refroidit le mélange à -20 °C et on introduit goutte à goutte 0,25 ml de chloroformiate d'isobutyle. On laisse sous agitation à cette température pendant 30 minutes, puis on ajoute 0,965 g (1,94 mmoles) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl] pipéridin- 1-yl] benzèneamine, en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse revenir la température à l'ambiante pendant une nuit. On lave le milieu reactionnel à l'eau et on concentre la phase organique. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/méthylamine (97/2/1) . On obtient 0,712 g de composé. Rendement = 65%
11.2. 2- (diméthylamino) -N- [2- [4- (5-méthyl-IH-imidazol-4- yl ) pipéridin-1 -yl] phenyl] acétamide On obtient ce composé en traitant le 2- (diméthylamino) -N- [2- [4- [5-méthyl- (1-triphénylméthyl) -IH-imidazol -4- yl] pipéridin- 1-yl] phenyl] acétamide dans les conditions décrites dans l'exemple 1.5. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (92/8/0,5). Point de fusion = 195-198 °C
Exemple 12 (composé n° 42)
(E) -2-butènedioate de 1- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4- yl) pipéridin-1-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one
12.1. 1- [2- [4- [5-méthyl- (1-triphénylméthyl) -lH-imidazol- 4-yl] pipéridin-1-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one
A 0,7 g (1,4 mmoles) de 2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzèneamine en solution dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,12 ml (1,47 mmoles) de pyridine . A une température voisine de 5 °C on introduit 0,165 ml de chlorure de 4-chlorobutyryle puis on laisse remonter la température à l'ambiante. On lave le milieu reactionnel par de l'eau, on sèche et on concentre. On met le résidu en solution dans 20 ml de tetrahydrofurane et on ajoute à une température de 5 °C, 70 mg (1,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 60%. On laisse le milieu reactionnel à température ambiante pendant la nuit, on reprend par de l'eau et on extrait par du dichlorométhane. Après séchage et évaporation de la phase organique, on cristallise la gomme obtenue dans l' éther. On obtient 0,636 g de produit.
Rendement= 85%
Point de fusion= 168-169°C
12.2. (E) -2-butènedioate de 1- [2- [4- (5-méthyl -1H- imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] phenyl] pyrrolidin-2- one On traite la 1- [2- [4- [5-méthyl- (1 -triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one dans les conditions définies dans l'exemple 1.5. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) . On cristallise le fumarate dans l' éthanol. Point de fusion= 168-169 °C (éthanol)
Légende du tableau : dans la colonne "A"
-cC3H7 représente un groupe cyclopropyle, cCgl^ un groupe cyclohex le et -C6H5 un groupe phenyle
dans la colonne "Sel"
(x:y) signifie x moles d'acide pour y moles de base, l'absence de toute mention signifie que le composé est à l'état de base, fum. représente un fumarate, HC1 un chlorhydrate
dans la colonne "Point de fusion"
N.D. signifie que le point de fusion n'a pas été déterminé Tableau
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés inhibitrices de 1 ' échangeur sodium/proton et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition du gonflement des plaquettes sanguines de lapin en milieu acide selon la méthode de Grinstein et al. (In Methods in Enzymology, Fleisher S. And Flusher B., Vol 173, pp 777-790, Académie Press Inc., 1984).
On prélève par ponction cardiaque du sang sur des lapins Néo-Zélandais, en utilisant un anticoagulant citrate- dextrose. On obtient le plasma riche en plaquettes (PRP) par centrifugation à 1200 rpm pendant 20 minutes à la température ambiante. Après mesure du volume moyen plaquettaire initial , on incube une fraction aliquote de PRP pendant 20 minutes dans un milieu propionate de sodium/acide propionique (140 mM) contenant du chlorure de potassium (1 mM) , du chlorure de magnésium (1 m ) , du glucose (10 mM) le tout tamponné par de l'Hepes (20 mM) à pH 6,7 et dont l'osmolarité est d'environ 300 mosm/1. L'acide propionique diffuse dans les plaquettes où il se dissocie, provoquant une acidification intra-cellulaire et une activation de l' antiport sodium/proton. L'influx d'ions sodium s'accompagne d'une capture d'eau qui provoque le gonflement des plaquettes . La mesure du volume moyen plaquettaire à la fin de l'incubation, diminuée du volume moyen plaquettaire initial, permet d'estimer le gonflement maximal des plaquettes. On ajoute les produits à tester au milieu d'incubation d' acide propionique aux concentrations voulues, avant l'addition de PRP. Les résultats sont exprimés en pourcentage d' inhibition du gonflement maximum permettant de calculer la CI50 ou concentration inhibant de 50% le gonflement maximum.
Dans ce test, les CI50 des composés les plus intéressants de l'invention sont inférieures à 10 μM.
A ce titre ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de différentes formes de pathologies telles que l'hypertension artérielle et pulmonaire, l'arythmie cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance cardiaque et l'angine de poitrine, les ischémies des organes périphériques, des membres inférieurs et du système nerveux central, les néphropathies, les oedèmes, les fibroses et les cancers, ainsi que les maladies caractérisées par des hyperplasies et hypertrophies des vaisseaux ou du coeur. Ils peuvent aussi être utilisés pour la protection des organes dans les opérations de chirurgie ou de transplantation d'organe.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres substances telles que les nitrates, les antagonistes du calcium, les bêta-bloquants, les antithrombotiques, les thrombolytiques, les salicylates .
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parenterale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg/kg de 1 à 4 fois par jour.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique ou sublinguale.

Claims

Revendications
1. Composés de formule (I)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle
R2 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C -C4) alkyle, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe (C2-C4) alcoxy, soit un groupe S(0)pR avec R groupe (C^Cj) alkyle droit ou ramifié et p = 0 à 2 , et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C6) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, soit un groupe -COR5 , soit un groupe -COOR5, soit un groupe -CONHR5, soit un groupe -S02R5/ où R5 est un groupe (C2-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle (C2-C5) alkyle, un groupe
Figure imgf000024_0002
alcoxy (C2- C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, un groupe phenyl (C2-C4) alkylidène, soit un groupe -COCH2NR6R7 où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4) alkyle droit ou ramifié et R7 un groupe (C2-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe acyle ou R1# R3 et R4 étant tel que définis précédemment, A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nC0- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que Rx représente un groupe (C2-C ) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C2-C4) alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C6) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe phenyl (C2-C4) alkyle, soit un groupe -C0R5, soit un groupe -C00R5, soit un groupe -CONHR5, soit un groupe -S02R5/ où R5 est un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle (C2-C5) alkyle, un groupe (Cx-C4) alcoxy (C^Cg) alkyle, un groupe phényle, un groupe phenyl (C1-C4) alkyle, un groupe phenyl (C1-C ) alkylidêne, soit un groupe -COCH2NR6R7 où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et R7 un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe acyle ou
Rx, R3 et R4 étant tel que définis précédemment,
A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nC0- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Procédé de préparation des composés de formule (la)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Rx, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule (III)
Figure imgf000026_0002
dans un solvant aprotique en présence d'une base pour obtenir un composé de formule (IV)
Figure imgf000026_0003
que l'on soumet à une hydrogénation catalytique.
4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)
Figure imgf000026_0004
dans laquelle R1# R3 R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on traite le composé de formule (IV) par du chlorure de triphenylmethyle pour préparer un composé de formule (V)
Figure imgf000027_0001
que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et on obtient un composé de formule (VI)
Figure imgf000027_0002
puis on introduit A par acylation ou sulfonylation, éventuellement suivie d'une réduction du groupe acyle ainsi introduit et on obtient un composé de formule (VII)
Figure imgf000027_0003
dont on déprotège le noyau imidazole.
5. Procédé de préparation des composés de formule (le)
Figure imgf000027_0004
dans laquelle R1# R R3 R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que soit on réalise une alkylation réductive du composé de formule (VI) , soit on fait réagir un composé de formule (VII) avec un composé de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4) alkyle et X un atome d'halogène pour préparer un composé de formule (VIII)
Figure imgf000028_0001
dont on déprotège le noyau imidazole .
6. Procédé de préparation des composés de formule (Id)
Figure imgf000028_0002
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle A et R2 forment un cycle de type -(CH2)nCO- où n peut prendre une valeur comprise entre 2 et 6, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule X(CH2)nCOCl dans laquelle X est un atome d'halogène et n tel que défini précédemment puis on traite le composé ainsi obtenu par de 1 ' hydrure de sodium pour donner un composé dont on déprotège le noyau imidazole
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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