JP3339996B2 - ２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体、それらの製法およびそれらを含むセロトニン再取込み阻害剤 - Google Patents
２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体、それらの製法およびそれらを含むセロトニン再取込み阻害剤Info
- Publication number
- JP3339996B2 JP3339996B2 JP20418495A JP20418495A JP3339996B2 JP 3339996 B2 JP3339996 B2 JP 3339996B2 JP 20418495 A JP20418495 A JP 20418495A JP 20418495 A JP20418495 A JP 20418495A JP 3339996 B2 JP3339996 B2 JP 3339996B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- dihydro
- isoindole
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は式（Ｉ）
【化８】 の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール誘導体また
はこれらの化合物の医薬的許容し得る付加塩、または、
適用できる場合はこれらの化合物の幾何学的または光学
的異性体またはラセミ混合物に関するものである。
はこれらの化合物の医薬的許容し得る付加塩、または、
適用できる場合はこれらの化合物の幾何学的または光学
的異性体またはラセミ混合物に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ1は水素、低級アルキ
ル、アリール、アリール低級アルキル、−(ＣＨ2)nＮＲ
6Ｒ7でありそしてＲ2は水素またはＯＲ9であるか、また
はＲ1およびＲ2は一緒になってカルボニル基または
ル、アリール、アリール低級アルキル、−(ＣＨ2)nＮＲ
6Ｒ7でありそしてＲ2は水素またはＯＲ9であるか、また
はＲ1およびＲ2は一緒になってカルボニル基または
【化９】 を形成していてもよく；Ｒ3は水素でありそしてＲ4は水
素またはＯＲ9であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒に
なってカルボニル基を形成していてもよく；Ｒ5は、
素またはＯＲ9であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒に
なってカルボニル基を形成していてもよく；Ｒ5は、
【化１０】 であり；Ｒ6は、低級アルキル、アリール低級アルキル
であり；Ｒ7は、低級アルキル、アリール低級アルキル
であり；Ｒ8は、水素、低級アルキルまたはアリール低
級アルキルであり；Ｒ9は、水素、低級アルキルであ
り；Ｒ10は、水素または低級アルキルであり；Ｒ11は、
水素または低級アルキルであり；Ｘは、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
またはシアノであり；Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはシアノで
あり；ｍは０、１または２であり；ｎは、３または４で
あり；ｐは、２、３または４であり；但し、Ｒ1および
Ｒ2が水素でありそしてＲ5が４−ピリジルである場合
は、Ｒ3およびＲ４は一緒になってカルボニル基である
ことができず、Ｒ3およびＲ4が水素でありそしてＲ5が
４−ピリジルである場合は、Ｒ1およびＲ2は一緒になっ
てカルボニル基であることはできず、そしてＲ1および
Ｒ3が水素でありそしてＲ5が４−ピリジルである場合
は、Ｒ2およびＲ4はＯＨであることはできず、そしてＲ
3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ2
がＯＨでありそしてＲ5が４−ピリジルである場合は、
Ｒ1はＣ6Ｈ5であることはできない。
であり；Ｒ7は、低級アルキル、アリール低級アルキル
であり；Ｒ8は、水素、低級アルキルまたはアリール低
級アルキルであり；Ｒ9は、水素、低級アルキルであ
り；Ｒ10は、水素または低級アルキルであり；Ｒ11は、
水素または低級アルキルであり；Ｘは、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
またはシアノであり；Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはシアノで
あり；ｍは０、１または２であり；ｎは、３または４で
あり；ｐは、２、３または４であり；但し、Ｒ1および
Ｒ2が水素でありそしてＲ5が４−ピリジルである場合
は、Ｒ3およびＲ４は一緒になってカルボニル基である
ことができず、Ｒ3およびＲ4が水素でありそしてＲ5が
４−ピリジルである場合は、Ｒ1およびＲ2は一緒になっ
てカルボニル基であることはできず、そしてＲ1および
Ｒ3が水素でありそしてＲ5が４−ピリジルである場合
は、Ｒ2およびＲ4はＯＨであることはできず、そしてＲ
3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ2
がＯＨでありそしてＲ5が４−ピリジルである場合は、
Ｒ1はＣ6Ｈ5であることはできない。
【０００３】本発明は、またこれらの化合物を製造する
方法および医薬組成物およびセロトニン再取込み阻害剤
としてこれらの化合物を使用する方法に関するものであ
る。
方法および医薬組成物およびセロトニン再取込み阻害剤
としてこれらの化合物を使用する方法に関するものであ
る。
【０００４】本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻
害剤として有用でありそして、それ自体で、うつ病、強
迫疾患（ＯＣＤ）、どもりおよび抜毛狂の治療に有用で
ある。
害剤として有用でありそして、それ自体で、うつ病、強
迫疾患（ＯＣＤ）、どもりおよび抜毛狂の治療に有用で
ある。
【０００５】特記しない限り発明の詳細な説明および特
許請求の範囲を通じて次の定義を使用する。
許請求の範囲を通じて次の定義を使用する。
【０００６】“低級”なる用語は、１〜６個の炭素原子
を含有する基を意味する。低級アルキルなる用語は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−
ブチルおよび直鎖状または分枝鎖状のペンチルおよびヘ
キシルを意味する。
を含有する基を意味する。低級アルキルなる用語は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−
ブチルおよび直鎖状または分枝鎖状のペンチルおよびヘ
キシルを意味する。
【０００７】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、０、１また
は２個の置換分で置換されたフェニル基を意味し、これ
らの置換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニト
ロである。
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、０、１また
は２個の置換分で置換されたフェニル基を意味し、これ
らの置換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニト
ロである。
【０００８】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、与えられた化学式または化学名は、立体的およ
び光学的異性体が存在する場合は、すべてのこのような
異性体を包含する。
通じて、与えられた化学式または化学名は、立体的およ
び光学的異性体が存在する場合は、すべてのこのような
異性体を包含する。
【０００９】さらに与えられた化学式または化学名は、
医薬的に許容し得る付加塩を包含する。
医薬的に許容し得る付加塩を包含する。
【００１０】本発明の好ましい実施化における化合物
は、Ｒ1が水素、低級アルキル、アリール、アリール低
級アルキルまたは−(ＣＨ2) nＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およ
びＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３である）であ
り、そしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は水素で
ある）であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって
は、Ｒ1が水素、低級アルキル、アリール、アリール低
級アルキルまたは−(ＣＨ2) nＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およ
びＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３である）であ
り、そしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は水素で
ある）であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって
【化１１】 を形成し；Ｒ3が水素でありそしてＲ4が水素またはＯＲ
9（式中、Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3および
Ｒ4が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ5は、
9（式中、Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3および
Ｒ4が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ5は、
【化１２】 （式中、Ｙはハロゲンでありそしてｍは１である）であ
るか、またはＲ5が
るか、またはＲ5が
【化１３】 （式中、Ｒ8はアリール低級アルキルである）である式
Ｉの化合物である。
Ｉの化合物である。
【００１１】より好ましい化合物は、Ｒ1が水素、低級
アルキル、フェニルまたは(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ
6およびＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３である）
であり、そしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は水
素である）であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になっ
て
アルキル、フェニルまたは(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ
6およびＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３である）
であり、そしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は水
素である）であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になっ
て
【化１４】 を形成し；Ｒ3が水素でありそしてＲ4が水素またはＯＲ
9（式中、Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3および
Ｒ4が一緒になってカルボニル基を形成する式Ｉの化合
物である。
9（式中、Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3および
Ｒ4が一緒になってカルボニル基を形成する式Ｉの化合
物である。
【００１２】本発明の化合物は、次の方法で製造され
る。置換分Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ10、ｍおよびｎは、特にこ
とわらない限りは、上述した通りである。
る。置換分Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ10、ｍおよびｎは、特にこ
とわらない限りは、上述した通りである。
【００１３】製造 合成ルートＡ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素である式Ｉの化合物を製
造するために、式
造するために、式
【化１５】 の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを４−クロ
ロ−置換されたピリジン塩酸塩と反応させて式
ロ−置換されたピリジン塩酸塩と反応させて式
【化１６】 （式中、(Ｙ)mは、４−クロロピリジン塩酸塩上の置換
分により決定される）の化合物Ｉａを得る。この反応
は、典型的には、約９０〜１５０℃の温度で極性の非プ
ロトン性溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはＮ−メチルピロリジノン中で行われる。
分により決定される）の化合物Ｉａを得る。この反応
は、典型的には、約９０〜１５０℃の温度で極性の非プ
ロトン性溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはＮ−メチルピロリジノン中で行われる。
【００１４】２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
は、文献既知でありそしてOrganic Syntheses, Collect
ive Vol. V., 406および1065に記載されているようにし
て製造される。
は、文献既知でありそしてOrganic Syntheses, Collect
ive Vol. V., 406および1065に記載されているようにし
て製造される。
【００１５】合成ルートＢ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素以外のものである式Ｉの
化合物を製造するために、式
化合物を製造するために、式
【化１７】 の化合物を式
【化１８】 の第一アミンと反応させて式II
【化１９】 の化合物を得る。
【００１６】Ｒ5が、
【化２０】 である化合物IIは、文献既知でありそしてJ. Het. Che
m. 16, 645(1979)に記載されている。
m. 16, 645(1979)に記載されている。
【００１７】化合物IIを低級アルキルマグネシウムハラ
イドと反応させて式
イドと反応させて式
【化２１】 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物IIIを得る
ことができる。この反応は、典型的には、約０〜４０℃
の温度でテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で
０.５〜２４時間行われる。
ことができる。この反応は、典型的には、約０〜４０℃
の温度でテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で
０.５〜２４時間行われる。
【００１８】化合物III（Ｒ≠Ｈ）は、さらにそれを五
酸化燐または他の脱水剤で処理することにより反応させ
て式
酸化燐または他の脱水剤で処理することにより反応させ
て式
【化２２】 （式中、Ａは
【化２３】 である）の化合物IVを製造することができる。この化合
物の立体異性体は、当該技術に知られている手段により
製造しそして分離することができる。
物の立体異性体は、当該技術に知られている手段により
製造しそして分離することができる。
【００１９】このようにする代りに、化合物IIIは、Ａ
ｌＣｌ3のような触媒の存在下において、水素化アルミ
ニウムリチウムまたは他の適当な還元剤で還元して、式
Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はプレカーサー化合
物上の出発基により決定される）の化合物を得ることが
できる。例えばＲ3およびＲ4が一緒になってカルボニル
基を形成しそしてＲ2がＯＨでありそしてＲ1がジメチル
アミノプロピルである場合は、最終の還元された化合物
はジメチルアミノプロピルとしてのＲ1を有す。これら
の反応は、典型的には、約０〜４０℃の温度でテトラヒ
ドロフランのような適当な溶剤中で０.５〜２４時間行
われる。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液または他の適当な酸で反
応停止する前に、反応混合物を２０分〜２時間撹拌する
ことが必要である。
ｌＣｌ3のような触媒の存在下において、水素化アルミ
ニウムリチウムまたは他の適当な還元剤で還元して、式
Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はプレカーサー化合
物上の出発基により決定される）の化合物を得ることが
できる。例えばＲ3およびＲ4が一緒になってカルボニル
基を形成しそしてＲ2がＯＨでありそしてＲ1がジメチル
アミノプロピルである場合は、最終の還元された化合物
はジメチルアミノプロピルとしてのＲ1を有す。これら
の反応は、典型的には、約０〜４０℃の温度でテトラヒ
ドロフランのような適当な溶剤中で０.５〜２４時間行
われる。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液または他の適当な酸で反
応停止する前に、反応混合物を２０分〜２時間撹拌する
ことが必要である。
【００２０】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の１個がフェニル
である式Ｉの化合物を製造するために、Ｒがフェニルで
ある化合物IIIを上述したように還元して式
である式Ｉの化合物を製造するために、Ｒがフェニルで
ある化合物IIIを上述したように還元して式
【化２４】 の化合物Ｖを得る。次に、化合物Ｖを、トリフルオロ酢
酸次いで還元剤、例えばトリエチルシランで処理してＯ
Ｈ基を除去する。この反応は、典型的には、撹拌しなが
らジクロロメタンのような適当な溶剤中で行われる。
酸次いで還元剤、例えばトリエチルシランで処理してＯ
Ｈ基を除去する。この反応は、典型的には、撹拌しなが
らジクロロメタンのような適当な溶剤中で行われる。
【００２１】化合物IVは、貴金属触媒を利用して接触水
素添加によりさらに還元して式
素添加によりさらに還元して式
【化２５】 （式中、Ｒ1は低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキルである）の化合物VIを得ることができる。
この反応に対して有用である貴金属触媒は、パラジウ
ム、白金またはロジウムを包含する。パラジウムが好ま
しい。この貴金属触媒は、炭素のような不活性表面上に
支持された金属の形態または酸化物または塩として使用
することができる。この反応は典型的には、振盪容器中
において約２５〜５０℃でテトラヒドロフランまたはエ
タノールのような適当な溶剤中で５〜１０時間行われ
る。
低級アルキルである）の化合物VIを得ることができる。
この反応に対して有用である貴金属触媒は、パラジウ
ム、白金またはロジウムを包含する。パラジウムが好ま
しい。この貴金属触媒は、炭素のような不活性表面上に
支持された金属の形態または酸化物または塩として使用
することができる。この反応は典型的には、振盪容器中
において約２５〜５０℃でテトラヒドロフランまたはエ
タノールのような適当な溶剤中で５〜１０時間行われ
る。
【００２２】さらに、化合物VIは、水素化アルミニウム
リチウムによる処理によってカルボニル基をＯＨ基に還
元するように反応させることができる。ＯＨ基は、上述
したようにトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで
処理することにより除去することができる。
リチウムによる処理によってカルボニル基をＯＨ基に還
元するように反応させることができる。ＯＨ基は、上述
したようにトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで
処理することにより除去することができる。
【００２３】本発明の化合物は、セロトニンの再取込み
を阻害する化合物の能力のために、うつ病および（また
は）ＯＣＤの治療に有用である。これは、以下の検査に
おいて証明される。
を阻害する化合物の能力のために、うつ病および（また
は）ＯＣＤの治療に有用である。これは、以下の検査に
おいて証明される。
【００２４】ラットの全脳および視床下部シナプトソー
ムにおける〔3Ｈ〕−セロトニン取込み 一部の研究者は、セロトニン作動機能低下の患者は、う
つ病患者の生化学的サブグループからなることを示唆し
ている。その他の研究者は、変性したセロトニン作動機
能は強迫疾患に関係した変化を決定することを説明して
いる。
ムにおける〔3Ｈ〕−セロトニン取込み 一部の研究者は、セロトニン作動機能低下の患者は、う
つ病患者の生化学的サブグループからなることを示唆し
ている。その他の研究者は、変性したセロトニン作動機
能は強迫疾患に関係した変化を決定することを説明して
いる。
【００２５】この活性は、ラットの全脳および視床下部
シナプトソームにおける〔3Ｈ〕−セロトニン取込みを
測定する検査において測定される。以下に記載する検査
がセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５Ｈ
Ｔ））取込みを遮断する効力のある抗うつ病剤に対する
生化学的スクリーンとして使用される。
シナプトソームにおける〔3Ｈ〕−セロトニン取込みを
測定する検査において測定される。以下に記載する検査
がセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５Ｈ
Ｔ））取込みを遮断する効力のある抗うつ病剤に対する
生化学的スクリーンとして使用される。
【００２６】〔3Ｈ〕−５ＨＴ輸送は、ウアバイン、代
謝阻害剤、トリプタミン類似体および三環式抗うつ病剤
によって阻害される中枢神経系組織において特徴づけら
れそして飽和性ナトリウムおよび温度依存性であること
が見出されている。
謝阻害剤、トリプタミン類似体および三環式抗うつ病剤
によって阻害される中枢神経系組織において特徴づけら
れそして飽和性ナトリウムおよび温度依存性であること
が見出されている。
【００２７】操作 Ａ．動物 雄のＣＲウィスターラット（１００〜１２５ｇ） Ｂ．試薬 １．クレブス−ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液（pH７.
４）（ＫＨＢＢ）：次の塩を含有する１リットルのバッ
チを製造する。
４）（ＫＨＢＢ）：次の塩を含有する１リットルのバッ
チを製造する。
【００２８】
【表１】 このバッチを、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で６０分通気し、
pHをチェックしてそれが７.４±０.１であることを確保
し、それからウシ血清アルブミン(Sigma cat＃Ａ−７９
０６）１mg／mlを加える。
pHをチェックしてそれが７.４±０.１であることを確保
し、それからウシ血清アルブミン(Sigma cat＃Ａ−７９
０６）１mg／mlを加える。
【００２９】２．濾過緩衝液：次の塩を含有する４リッ
トルのバッチを製造する。
トルのバッチを製造する。
【表２】
【００３０】３．スクロース溶液：５mMのＨＥＰＥＳお
よび０.１mMのＥＤＴＡを含有する０.３２Ｍスクロー
ス。トリス塩基を使用してpHを７.３にする。 ４．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM原溶液を、
０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造する。これを使用して放射線
標識した５ＨＴの比活性を希釈する。
よび０.１mMのＥＤＴＡを含有する０.３２Ｍスクロー
ス。トリス塩基を使用してpHを７.３にする。 ４．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM原溶液を、
０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造する。これを使用して放射線
標識した５ＨＴの比活性を希釈する。
【００３１】５．比活性２０〜３０Ci／ミリモルの５−
〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミンクレアチ
ニンサルフェート（セロトニン）を使用する。
〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミンクレアチ
ニンサルフェート（セロトニン）を使用する。
【００３２】この検査における〔3Ｈ〕−５ＨＴの最終
の望ましい濃度は、５０nMである。希釈因子は、０.８
である。ＫＨＢＢは、〔3Ｈ〕−５ＨＴ ６２.５nMを含
有するように製造する。ＫＨＢＢ １００mlに、 を加える。
の望ましい濃度は、５０nMである。希釈因子は、０.８
である。ＫＨＢＢは、〔3Ｈ〕−５ＨＴ ６２.５nMを含
有するように製造する。ＫＨＢＢ １００mlに、 を加える。
【００３３】６．大部分の検査に対して、はじめに試験
化合物の０.５mM原溶液を、氷酢酸１０μｌ、ＤＭＳＯ
１００μｌまたは再結晶溶剤１０μｌ中で製造し、これ
に蒸留水約１０mlを加える。化合物は、はじめに水中で
製造した３種の濃度（１０ -8、１０-7および１０-6）に
おいて二重にスクリーンする。はじめのスクリーンにお
いて≦１０-7で活性を示す化合物に対して、ＥＣｃ50S
を７種の濃度１０-9〜１０-6から測定する。化合物の力
価によって、より高いまたはより低い濃度範囲を使用す
ることができる。コンシステンシーを確保するために、
標準クロミプラミンをそれぞれの検査において使用す
る。
化合物の０.５mM原溶液を、氷酢酸１０μｌ、ＤＭＳＯ
１００μｌまたは再結晶溶剤１０μｌ中で製造し、これ
に蒸留水約１０mlを加える。化合物は、はじめに水中で
製造した３種の濃度（１０ -8、１０-7および１０-6）に
おいて二重にスクリーンする。はじめのスクリーンにお
いて≦１０-7で活性を示す化合物に対して、ＥＣｃ50S
を７種の濃度１０-9〜１０-6から測定する。化合物の力
価によって、より高いまたはより低い濃度範囲を使用す
ることができる。コンシステンシーを確保するために、
標準クロミプラミンをそれぞれの検査において使用す
る。
【００３４】Ｃ．組織標本 シナプトソームを製造するパーコール法を、Nagy A., D
elgado-Escueta A. V.J. Neurochem. 43, 1114(1984)お
よびDunkley P. R., Jarvie R. E. Heath J.W., Kidd
G. J., Rostas J. A. P. Brain Research 372, 115(198
6)から変形した。雄のウィスターララットを断首しそし
て脳を直ちに取出す。全脳（−小脳）を計量しそしてPo
tter-Elvejhemホモゲナイザーを使用して１５容量の氷
冷スクロース溶液中で均質化する。次の操作は氷上で行
なう。均質化は、シナプトソーム溶解を最小にするため
に中位の速度（セッティング４.５〜５）で４〜５の上
方および下方ストロークを使用して行なわなければなら
ない。均質化物は０〜４℃で１０分１０００ｇ（３００
０rpm、Sorvall ＳＳ−３４ローターで遠心分離する。
上澄液を除去しそして１管当り約１０mlを、不連続パー
コール（Sigma cat ＃Ｐ−１６４４）勾配上で注意深く
層形成させる：底部においてスクロース溶液中２１％パ
ーコール（１管当り１５ml）および中央部において１０
％パーコール（１０ml；可視のためにフェノールレッド
数滴で着色する）。
elgado-Escueta A. V.J. Neurochem. 43, 1114(1984)お
よびDunkley P. R., Jarvie R. E. Heath J.W., Kidd
G. J., Rostas J. A. P. Brain Research 372, 115(198
6)から変形した。雄のウィスターララットを断首しそし
て脳を直ちに取出す。全脳（−小脳）を計量しそしてPo
tter-Elvejhemホモゲナイザーを使用して１５容量の氷
冷スクロース溶液中で均質化する。次の操作は氷上で行
なう。均質化は、シナプトソーム溶解を最小にするため
に中位の速度（セッティング４.５〜５）で４〜５の上
方および下方ストロークを使用して行なわなければなら
ない。均質化物は０〜４℃で１０分１０００ｇ（３００
０rpm、Sorvall ＳＳ−３４ローターで遠心分離する。
上澄液を除去しそして１管当り約１０mlを、不連続パー
コール（Sigma cat ＃Ｐ−１６４４）勾配上で注意深く
層形成させる：底部においてスクロース溶液中２１％パ
ーコール（１管当り１５ml）および中央部において１０
％パーコール（１０ml；可視のためにフェノールレッド
数滴で着色する）。
【００３５】パーコール勾配管を、注意深くBeckman Ｓ
Ｗ−２８スウィンギングバケツローターに入れてそして
次のプログラムを使用してBeckman ＸＬ９０超遠心器中
で回転する：速度、４℃で３０分１１,０００rpm（１
５,０００ｇ）；徐々な加速および減速（加速セッティ
ング９；減速セッティング３）。
Ｗ−２８スウィンギングバケツローターに入れてそして
次のプログラムを使用してBeckman ＸＬ９０超遠心器中
で回転する：速度、４℃で３０分１１,０００rpm（１
５,０００ｇ）；徐々な加速および減速（加速セッティ
ング９；減速セッティング３）。
【００３６】管を注意深く取出しそして頂部層および中
央（赤色）層の頂部部分をバスツールピペットを使用し
て捨てる。シナプトソームは、１０％および２１％パー
コール層の間の界面において白色の綿毛状の帯に位置す
る。これを注意深く取出し、遠心分離管に入れ、ＫＨＢ
Ｂで希釈しそして２１,０００ｇ（１３,０００rpm、Sor
vall ＳＳ−３４ローター）で回転する。ペレット（シ
ナプトソーム）をＫＨＢＢに再懸濁する（もとの脳湿潤
重量１ｇ当り１０容量；１の脳−小脳重量約１.２ｇ；
一つの典型的な検査当り２.５の脳が必要である）。
央（赤色）層の頂部部分をバスツールピペットを使用し
て捨てる。シナプトソームは、１０％および２１％パー
コール層の間の界面において白色の綿毛状の帯に位置す
る。これを注意深く取出し、遠心分離管に入れ、ＫＨＢ
Ｂで希釈しそして２１,０００ｇ（１３,０００rpm、Sor
vall ＳＳ−３４ローター）で回転する。ペレット（シ
ナプトソーム）をＫＨＢＢに再懸濁する（もとの脳湿潤
重量１ｇ当り１０容量；１の脳−小脳重量約１.２ｇ；
一つの典型的な検査当り２.５の脳が必要である）。
【００３７】Ｄ．検査 〔3Ｈ〕−５ＨＴを有するＫＨＢＢ ８００μｌ ベヒクルまたは適当な薬剤 ２０μｌ 組織懸濁液 ２００μｌ 組織懸濁液２００μｌを、氷上のベヒクルまたは薬剤２
０μｌを含有する２４本の管のそれぞれに（同時に）加
える。３分後に、〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するＫＨＢＢ
８００μｌを加えそして管を旋回する。２４本の管を入
れた置きだな（ラック）を、氷浴から３７℃に固定され
た水浴に移動する。管を９５％Ｏ2／５％ＣＯ2下で５分
インキュベートする。取込みは、ブランデルセルハーベ
スター(Brandel cell harvester)を使用してＧＦ／Ｂフ
ィルターストリップ（フィルターストリップは、氷冷濾
過緩衝液中に予め浸す）を通して濾過することにより終
了する。管を氷冷濾過緩衝液５mlで一回洗浄する。フィ
ルターディスクをシンチレーションバイアルに入れ、こ
れにシンチレーション液体（EcoScint）１０mlを加え
る。カウントする前に、フィルターを一夜放置する。
０μｌを含有する２４本の管のそれぞれに（同時に）加
える。３分後に、〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するＫＨＢＢ
８００μｌを加えそして管を旋回する。２４本の管を入
れた置きだな（ラック）を、氷浴から３７℃に固定され
た水浴に移動する。管を９５％Ｏ2／５％ＣＯ2下で５分
インキュベートする。取込みは、ブランデルセルハーベ
スター(Brandel cell harvester)を使用してＧＦ／Ｂフ
ィルターストリップ（フィルターストリップは、氷冷濾
過緩衝液中に予め浸す）を通して濾過することにより終
了する。管を氷冷濾過緩衝液５mlで一回洗浄する。フィ
ルターディスクをシンチレーションバイアルに入れ、こ
れにシンチレーション液体（EcoScint）１０mlを加え
る。カウントする前に、フィルターを一夜放置する。
【００３８】それぞれの検査に対して、３本の管を３７
℃および０℃でベヒクル２０μｌを使用してインキュベ
ートする。活性取込みは、３７℃および０℃でとられた
cpm間の差である。それぞれの濃度における阻害％は、
２回の測定の平均である。ＩＣ50値は＃４６ Litchfiel
dおよびWilcoxon Ｉ：ＩＣ50薬理学的計算系の信頼限界
−バージョン(Version)４０を使用してログプロビット
分析から誘導される。
℃および０℃でベヒクル２０μｌを使用してインキュベ
ートする。活性取込みは、３７℃および０℃でとられた
cpm間の差である。それぞれの濃度における阻害％は、
２回の測定の平均である。ＩＣ50値は＃４６ Litchfiel
dおよびWilcoxon Ｉ：ＩＣ50薬理学的計算系の信頼限界
−バージョン(Version)４０を使用してログプロビット
分析から誘導される。
【００３９】
【表３】
【００４０】うつ病および（または）ＯＣＤからの軽減
は、本発明の化合物または本発明の生体内化合物を形成
する化合物、例えばビオプレカーサーを、１日につき体
重１kg当り１〜１００mgの有効な経口的、非経口的また
は静脈内的投与量として治療を必要とする患者に投与し
た場合に達成される。しかしながら、特定の患者に対し
ては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理する
者の専門的判断によって特定の投与量範囲を調節しなけ
ればならないことは理解されるべきである。さらに、上
述した投与量は、例示にすぎずそして如何なる程度にお
いても、本発明の範囲または実施を限定するものでない
ことは理解されるべきである。
は、本発明の化合物または本発明の生体内化合物を形成
する化合物、例えばビオプレカーサーを、１日につき体
重１kg当り１〜１００mgの有効な経口的、非経口的また
は静脈内的投与量として治療を必要とする患者に投与し
た場合に達成される。しかしながら、特定の患者に対し
ては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理する
者の専門的判断によって特定の投与量範囲を調節しなけ
ればならないことは理解されるべきである。さらに、上
述した投与量は、例示にすぎずそして如何なる程度にお
いても、本発明の範囲または実施を限定するものでない
ことは理解されるべきである。
【００４１】本発明の化合物または本発明の生体内化合
物を形成する化合物の有効な量は、種々な方法によっ
て、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌さ
れた溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場
合においては、滅菌された溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。本発明の化合物は、それ自体
で有効であるけれども安定性、結晶化の容易さおよび増
加される溶解性などの目的のために、医薬的に許容し得
る付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
物を形成する化合物の有効な量は、種々な方法によっ
て、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌さ
れた溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場
合においては、滅菌された溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。本発明の化合物は、それ自体
で有効であるけれども安定性、結晶化の容易さおよび増
加される溶解性などの目的のために、医薬的に許容し得
る付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【００４２】好ましい医薬的に許容し得る付加塩は、無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸およ
び過塩素酸ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の
塩を包含する。
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸およ
び過塩素酸ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の
塩を包含する。
【００４３】本発明の活性化合物または本発明の生体内
化合物を形成する化合物は、例えば不活性希釈剤または
可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これ
らのものは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤
に圧縮することができる。経口的治療投与のために、化
合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュ
ーインガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を含有しなけ
ればならないが、特定の形態によって変化することがで
きそして有利には単位の重量の約４％〜約７５％の間に
することができる。このような組成物中に存在する化合
物の量は、活性化合物の適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
経口投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有
するように製造される。
化合物を形成する化合物は、例えば不活性希釈剤または
可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これ
らのものは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤
に圧縮することができる。経口的治療投与のために、化
合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュ
ーインガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を含有しなけ
ればならないが、特定の形態によって変化することがで
きそして有利には単位の重量の約４％〜約７５％の間に
することができる。このような組成物中に存在する化合
物の量は、活性化合物の適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
経口投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有
するように製造される。
【００４４】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、
例えばアルギン酸、プリモゲルTM、とうもろこし澱粉な
ど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックスR；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；
および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまた
は風味剤、例えば西洋はっか、サリチル酸メチルまたは
オレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合
は、それは、上記型の物質以外に、脂肪油のような液状
担体を含有することができる。他の投与単位形態は、例
えば被膜のような投与単位の物理的形態を変性する他の
種々な物質を含有することができる。すなわち、錠剤ま
たはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被
膜剤で被膜することができる。シロップは、活性化合物
のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防腐
剤、染料および着色剤および風味料を含有することがで
きる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質
は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非
毒性でなければならない。
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、
例えばアルギン酸、プリモゲルTM、とうもろこし澱粉な
ど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックスR；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；
および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまた
は風味剤、例えば西洋はっか、サリチル酸メチルまたは
オレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合
は、それは、上記型の物質以外に、脂肪油のような液状
担体を含有することができる。他の投与単位形態は、例
えば被膜のような投与単位の物理的形態を変性する他の
種々な物質を含有することができる。すなわち、錠剤ま
たはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被
膜剤で被膜することができる。シロップは、活性化合物
のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防腐
剤、染料および着色剤および風味料を含有することがで
きる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質
は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非
毒性でなければならない。
【００４５】非経口的治療投与の目的のために、本発明
の化合物または本発明の生体内化合物を形成する化合物
は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これ
らの製剤は上述した化合物少なくとも０.１％を含有し
なければならないが、製剤の重量の約０.５％〜約３０
％の間に変化することができる。このような組成物中の
化合物の量は、活性化合物の適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
の化合物または本発明の生体内化合物を形成する化合物
は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これ
らの製剤は上述した化合物少なくとも０.１％を含有し
なければならないが、製剤の重量の約０.５％〜約３０
％の間に変化することができる。このような組成物中の
化合物の量は、活性化合物の適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
【００４６】溶液または懸濁液は、また次の成分を含有
することができる：滅菌された希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合
成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；緩衝
剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張
調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。
非経口的製剤はガラスまたはプラスチックから製造され
たアンプル、使い捨て注射器または多数回使用バイアル
中に封入することができる。
することができる：滅菌された希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合
成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；緩衝
剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張
調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。
非経口的製剤はガラスまたはプラスチックから製造され
たアンプル、使い捨て注射器または多数回使用バイアル
中に封入することができる。
【００４７】錠剤、坐剤および乳濁液のような医薬組成
物処方の例を以下に示す。 医薬処方 錠剤：成分 それぞれの錠中 活性成分 ３００mg ポリビニルピロリドン ２２.５mg ラクトース ６１.７５mg アルコール３Ａ−２００プルーフ ４.５mg ステアリン酸 ９mg タルク １３.５mg とうもろこし澱粉 ４３.２５mg 活性化合物、ポリビニルピロリドンおよびラクトースを
一緒に混合しそして４０メッシュスクリーンを通して通
過させる。アルコールを徐々に加えそしてよく練る。湿
潤物質を４−メッシュスクリーンを通して通過させる。
５０℃で一晩乾燥顆粒化する。乾燥した顆粒を２０−メ
ッシュスクリーンを通してスクリーンする。ステアリン
酸、タルクおよびとうもろこし澱粉を６０−メッシュス
クリーンを通して通過させそして回転によって顆粒と混
合する。7/16−in．標準凹状パンチを使用して圧縮す
る。１０錠の重量は４.５ｇでなければならない。
物処方の例を以下に示す。 医薬処方 錠剤：成分 それぞれの錠中 活性成分 ３００mg ポリビニルピロリドン ２２.５mg ラクトース ６１.７５mg アルコール３Ａ−２００プルーフ ４.５mg ステアリン酸 ９mg タルク １３.５mg とうもろこし澱粉 ４３.２５mg 活性化合物、ポリビニルピロリドンおよびラクトースを
一緒に混合しそして４０メッシュスクリーンを通して通
過させる。アルコールを徐々に加えそしてよく練る。湿
潤物質を４−メッシュスクリーンを通して通過させる。
５０℃で一晩乾燥顆粒化する。乾燥した顆粒を２０−メ
ッシュスクリーンを通してスクリーンする。ステアリン
酸、タルクおよびとうもろこし澱粉を６０−メッシュス
クリーンを通して通過させそして回転によって顆粒と混
合する。7/16−in．標準凹状パンチを使用して圧縮す
る。１０錠の重量は４.５ｇでなければならない。
【００４８】坐剤：成分 それぞれの坐剤中 活性成分 ３００mg グリセリン ３０００mg 精製水 ２００mg グリセリンを適当な容器中で約１２０℃に加熱する。薬
剤を、おだやかに撹拌しながら、加熱されたグリセリン
に溶解し、その後精製水を加え、混合しそして熱混合物
を直接適当な型に注入する。
剤を、おだやかに撹拌しながら、加熱されたグリセリン
に溶解し、その後精製水を加え、混合しそして熱混合物
を直接適当な型に注入する。
【００４９】乳濁液：成分 量 ゼラチン型Ａ＊ ４ｇ 活性成分 ３６０mg 所望の風味料 アルコール ３０ml 油 ２５０ml 精製水 ５００mlにする量 ゼラチンおよび薬剤を精製水約３００mlに加え、数分放
置し、ゼラチンが溶解するまで加熱し、それから温度を
約９８℃に上昇させ、この温度を約２０分保持する。５
０℃に冷却し、風味料、アルコールおよび５００mlにす
る十分な量の精製水を加える。油を加え、混合物を十分
に撹拌しそして油が完全に且つ一様に分散するまで、そ
れをホモゲナイザーまたはコロイドミルに通す。 ＊ 酸−処理したプレカーサーから製造した；約３.２
のpHで使用した。
置し、ゼラチンが溶解するまで加熱し、それから温度を
約９８℃に上昇させ、この温度を約２０分保持する。５
０℃に冷却し、風味料、アルコールおよび５００mlにす
る十分な量の精製水を加える。油を加え、混合物を十分
に撹拌しそして油が完全に且つ一様に分散するまで、そ
れをホモゲナイザーまたはコロイドミルに通す。 ＊ 酸−処理したプレカーサーから製造した；約３.２
のpHで使用した。
【００５０】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。 ２,３−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソ
インドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−２−（３
−フルオロ−４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールマ
レイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−
メチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール
−１−オンフマール酸塩；２,３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールフマ
ール酸塩；２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−エ
チル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−
１−オンマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−メチレ
ン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１
−オン；２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩；２,３−ジヒドロ−(Ｅ)−３−エチレン−２−（４
−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイ
ン酸塩；２,３−ジヒドロ−(Ｚ)−３−エチレン−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマ
レイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−（４
−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイ
ン酸塩；２,３−ジヒドロ−１−エチル−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３
−ジヒドロ−１−プロピル−２−（４−ピリジル）−１
Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−
１−（２−メチルプロピル）−２−（４−ピリジル）−
１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ
−１−（ジメチルアミノプロピル）−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールセスキフマール酸塩；２,
３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール；２−（１−
ベンジル−４−ピペリジニル）−２,３−ジヒドロ−１
−エチル−１Ｈ−イソインドールジマレイン酸塩および
２,３−ジヒドロ−１−フェニル−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩。
する。 ２,３−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソ
インドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−２−（３
−フルオロ−４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールマ
レイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−
メチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール
−１−オンフマール酸塩；２,３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールフマ
ール酸塩；２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−エ
チル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−
１−オンマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−メチレ
ン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１
−オン；２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩；２,３−ジヒドロ−(Ｅ)−３−エチレン−２−（４
−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイ
ン酸塩；２,３−ジヒドロ−(Ｚ)−３−エチレン−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマ
レイン酸塩；２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−（４
−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイ
ン酸塩；２,３−ジヒドロ−１−エチル−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３
−ジヒドロ−１−プロピル−２−（４−ピリジル）−１
Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ−
１−（２−メチルプロピル）−２−（４−ピリジル）−
１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩；２,３−ジヒドロ
−１−（ジメチルアミノプロピル）−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールセスキフマール酸塩；２,
３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール；２−（１−
ベンジル−４−ピペリジニル）−２,３−ジヒドロ−１
−エチル−１Ｈ−イソインドールジマレイン酸塩および
２,３−ジヒドロ−１−フェニル−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩。
【００５１】以下の実施例は説明の目的のためにのみ示
すものであって、本発明を限定するものとして解釈され
るべきでない。特記しない限りは、温度はすべて摂氏
（℃）で示す。
すものであって、本発明を限定するものとして解釈され
るべきでない。特記しない限りは、温度はすべて摂氏
（℃）で示す。
【００５２】実施例１ ２,３−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソ
インドールマレイン酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン３０ml中の２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール（５.８７ｇ）および４−クロロ
ピリジン塩酸塩（８.１３ｇ）の混合物を、１３０℃で
２時間加熱した。水に加えて反応を停止しそして酢酸エ
チルで３回洗浄した。水溶液をＮａ2ＣＯ3で塩基性にし
そして固体を濾過し、水ですすぎそして乾燥した。この
固体をフロリシルのカラム（５％メタノール／酢酸エチ
ル）を通して通過させて固体２.７８ｇを得た。この固
体の一部１.６０ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸
１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添加によって
結晶化させて、融点２２３〜２２４℃の固体１.４８ｇ
を得た。固体をメタノールから再結晶して融点２２９〜
２３０℃（分解）の結晶１.１０ｇを得た。 分析値（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６５.３８％ Ｈ ５.１６％ Ｎ
８.９７％ 実測値：Ｃ ６５.３０％ Ｈ ５.０７％ Ｎ
８.９１％
インドールマレイン酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン３０ml中の２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール（５.８７ｇ）および４−クロロ
ピリジン塩酸塩（８.１３ｇ）の混合物を、１３０℃で
２時間加熱した。水に加えて反応を停止しそして酢酸エ
チルで３回洗浄した。水溶液をＮａ2ＣＯ3で塩基性にし
そして固体を濾過し、水ですすぎそして乾燥した。この
固体をフロリシルのカラム（５％メタノール／酢酸エチ
ル）を通して通過させて固体２.７８ｇを得た。この固
体の一部１.６０ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸
１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添加によって
結晶化させて、融点２２３〜２２４℃の固体１.４８ｇ
を得た。固体をメタノールから再結晶して融点２２９〜
２３０℃（分解）の結晶１.１０ｇを得た。 分析値（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６５.３８％ Ｈ ５.１６％ Ｎ
８.９７％ 実測値：Ｃ ６５.３０％ Ｈ ５.０７％ Ｎ
８.９１％
【００５３】実施例２ ２,３−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール（５.２７ｇ）および４−ク
ロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（８.１７ｇ）の混
合物を１００℃で６時間加熱した。水に加えて反応を停
止し、固体のＮａ 2ＣＯ3で塩基性となしそして酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）しそして溶剤を濃縮して油を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ＤＣＭ）
により精製して、融点１２４〜１３３℃の固体１.２０
ｇを得た。この固体をメタノールに溶解し、マレイン酸
１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添加により結
晶化させて、融点２０４〜２０８℃の粉末１.２０ｇを
得た。 分析値（Ｃ13Ｈ11ＦＮ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６１.８２％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
８.４８％ 実測値：Ｃ ６１.８６％ Ｈ ４.３９％ Ｎ
８.４３％
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール（５.２７ｇ）および４−ク
ロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（８.１７ｇ）の混
合物を１００℃で６時間加熱した。水に加えて反応を停
止し、固体のＮａ 2ＣＯ3で塩基性となしそして酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）しそして溶剤を濃縮して油を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ＤＣＭ）
により精製して、融点１２４〜１３３℃の固体１.２０
ｇを得た。この固体をメタノールに溶解し、マレイン酸
１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添加により結
晶化させて、融点２０４〜２０８℃の粉末１.２０ｇを
得た。 分析値（Ｃ13Ｈ11ＦＮ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６１.８２％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
８.４８％ 実測値：Ｃ ６１.８６％ Ｈ ４.３９％ Ｎ
８.４３％
【００５４】実施例３ ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンフ
マール酸塩 テトラヒドロフラン２５０ml中の２−（４−ピリジル）
フタルイミド（８.０８ｇ）の溶液を、臭化マグネシウ
ムメチルの３.０モル溶液１４.４mlで処理した。１時間
撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、酢酸
エチル／水でうすめそして有機相を水で１回洗浄しそし
て乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。溶剤を除去
して粉末７.２０ｇを得た。この一部分２.１ｇを、酢酸
エチルから再結晶しそして得られた固体をメタノールに
溶解し、フマール酸１.１当量で処理しそして塩をエー
テルの添加によって溶液から結晶化させて、融点２１３
〜２１４℃の固体１.８３ｇを得た。それから、この固
体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して融点２１３.
５〜２１４℃（分解）の粉末１.５２ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６０.６７％ Ｈ ４.５３％ Ｎ
７.８６％ 実測値：Ｃ ６０.７４％ Ｈ ４.３５％ Ｎ
７.７８％
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンフ
マール酸塩 テトラヒドロフラン２５０ml中の２−（４−ピリジル）
フタルイミド（８.０８ｇ）の溶液を、臭化マグネシウ
ムメチルの３.０モル溶液１４.４mlで処理した。１時間
撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、酢酸
エチル／水でうすめそして有機相を水で１回洗浄しそし
て乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。溶剤を除去
して粉末７.２０ｇを得た。この一部分２.１ｇを、酢酸
エチルから再結晶しそして得られた固体をメタノールに
溶解し、フマール酸１.１当量で処理しそして塩をエー
テルの添加によって溶液から結晶化させて、融点２１３
〜２１４℃の固体１.８３ｇを得た。それから、この固
体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して融点２１３.
５〜２１４℃（分解）の粉末１.５２ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６０.６７％ Ｈ ４.５３％ Ｎ
７.８６％ 実測値：Ｃ ６０.７４％ Ｈ ４.３５％ Ｎ
７.７８％
【００５５】実施例４ ２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドールフマール酸塩 ジクロロメタン２０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３−メチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イ
ソインドール（１.１９ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸
８mlで処理し次いでトリエチルシラン（１.１６ml）で
処理した。１０分撹拌した後、反応混合物を稀Ｋ2ＣＯ3
溶液に加えそして水性相を酢酸エチルで３回抽出した。
合した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して油
０.６６ｇを得た。この油をメタノールに溶解しそして
フマール酸１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添
加によって結晶化して固体０.６０ｇを得た。この固体
を、他のロットと合しそしてエタノール／酢酸エチルか
ら再結晶して融点１８５〜１８６℃（分解）の粉末０.
６２ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ14Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６６.２５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ
８.５８％ 実測値：Ｃ ６５.９９％ Ｈ ５.４９％ Ｎ
８.４２％
−１Ｈ−イソインドールフマール酸塩 ジクロロメタン２０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３−メチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イ
ソインドール（１.１９ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸
８mlで処理し次いでトリエチルシラン（１.１６ml）で
処理した。１０分撹拌した後、反応混合物を稀Ｋ2ＣＯ3
溶液に加えそして水性相を酢酸エチルで３回抽出した。
合した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して油
０.６６ｇを得た。この油をメタノールに溶解しそして
フマール酸１.１当量で処理しそして塩をエーテルの添
加によって結晶化して固体０.６０ｇを得た。この固体
を、他のロットと合しそしてエタノール／酢酸エチルか
ら再結晶して融点１８５〜１８６℃（分解）の粉末０.
６２ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ14Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６６.２５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ
８.５８％ 実測値：Ｃ ６５.９９％ Ｈ ５.４９％ Ｎ
８.４２％
【００５６】実施例５ ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−エチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマ
レイン酸塩 テトラヒドロフラン２００ml中の２−（４−ピリジル）
フタルイミド（６.０２ｇ）の溶液を、臭化マグネシウ
ムエチルの３.０モル溶液１１.８mlで処理した。１時間
撹拌した後、反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、酢酸エチ
ル／水でうすめそして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を除去して
融点１９７〜２０１℃の粉末６.２６ｇを得た。この一
部２.２３ｇを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶しそし
て得られた固体をメタノールに溶解し、マレイン酸１.
１当量で処理しそして溶剤を除去して固体を得、これを
メタノール／エーテルから再結晶して融点１３０〜１３
６℃（分解）の粉末１.３１ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ４.９０％ Ｎ
７.５６％ 実測値：Ｃ ６１.９５％ Ｈ ４.５０％ Ｎ
７.５６％
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマ
レイン酸塩 テトラヒドロフラン２００ml中の２−（４−ピリジル）
フタルイミド（６.０２ｇ）の溶液を、臭化マグネシウ
ムエチルの３.０モル溶液１１.８mlで処理した。１時間
撹拌した後、反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、酢酸エチ
ル／水でうすめそして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を除去して
融点１９７〜２０１℃の粉末６.２６ｇを得た。この一
部２.２３ｇを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶しそし
て得られた固体をメタノールに溶解し、マレイン酸１.
１当量で処理しそして溶剤を除去して固体を得、これを
メタノール／エーテルから再結晶して融点１３０〜１３
６℃（分解）の粉末１.３１ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ４.９０％ Ｎ
７.５６％ 実測値：Ｃ ６１.９５％ Ｈ ４.５０％ Ｎ
７.５６％
【００５７】実施例６ ２,３−ジヒドロ−３−メチレン−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（１０.２０ｇ）および五酸化燐（６.０３ｇ）を、真空
下２００℃で２０分加熱した。それから氷水を加えそし
て混合物をＫ2ＣＯ3溶液で塩基性にした。得られた固体
を濾過し、乾燥しそしてフロリシルのカラム（酢酸エチ
ル）を通して通過させて固体６.２３ｇを得た。この固
体の一部２.０ｇを、メタノールから再結晶して融点１
７３〜１７４℃の小板体１.３７ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏに対して） 計算値：Ｃ ７５.６６％ Ｈ ４.５４％ Ｎ １
２.６０％ 実測値：Ｃ ７５.４８％ Ｈ ４.４６％ Ｎ １
２.７２％
ル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（１０.２０ｇ）および五酸化燐（６.０３ｇ）を、真空
下２００℃で２０分加熱した。それから氷水を加えそし
て混合物をＫ2ＣＯ3溶液で塩基性にした。得られた固体
を濾過し、乾燥しそしてフロリシルのカラム（酢酸エチ
ル）を通して通過させて固体６.２３ｇを得た。この固
体の一部２.０ｇを、メタノールから再結晶して融点１
７３〜１７４℃の小板体１.３７ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏに対して） 計算値：Ｃ ７５.６６％ Ｈ ４.５４％ Ｎ １
２.６０％ 実測値：Ｃ ７５.４８％ Ｈ ４.４６％ Ｎ １
２.７２％
【００５８】実施例７ ２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン２００ml中の２,３−ジヒドロ−３
−メチレン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン（４.２２ｇ）の溶液を、ＴＨＦ５０ml
中の１０％パラジウム付炭素（０.９５ｇ）の懸濁液に
加えた。反応容器を水素で４５psiに加圧しそして６時
間振盪した。触媒を濾過しそして溶剤を濃縮して固体
３.８５ｇを得た。この固体の一部１.３７ｇをメタノー
ルに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして塩を
エーテルの添加によって結晶化させて、融点１４９〜１
５１℃（分解）の小板体１.６９ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６３.５３％ Ｈ ４.７４％ Ｎ
８.２３％ 実測値：Ｃ ６３.５２％ Ｈ ４.６３％ Ｎ
８.１４％
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン２００ml中の２,３−ジヒドロ−３
−メチレン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン（４.２２ｇ）の溶液を、ＴＨＦ５０ml
中の１０％パラジウム付炭素（０.９５ｇ）の懸濁液に
加えた。反応容器を水素で４５psiに加圧しそして６時
間振盪した。触媒を濾過しそして溶剤を濃縮して固体
３.８５ｇを得た。この固体の一部１.３７ｇをメタノー
ルに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして塩を
エーテルの添加によって結晶化させて、融点１４９〜１
５１℃（分解）の小板体１.６９ｇを得た。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６３.５３％ Ｈ ４.７４％ Ｎ
８.２３％ 実測値：Ｃ ６３.５２％ Ｈ ４.６３％ Ｎ
８.１４％
【００５９】実施例８ａ ２,３−ジヒドロ−(Ｅ)−３−エチレン−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩 ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−エチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（７.３７ｇ）および五酸化燐（４.１１ｇ）の混合物
を、真空下２０５℃で１５分加熱した。それから、氷水
を加えそして混合物をＫ2ＣＯ3溶液で塩基性にした。得
られた固体を濾過し、乾燥しそしてフロリシルのカラム
（酢酸エチル）を通して通過させて、立体異性体の混合
物である固体４.９１ｇを得た。混合物をＨＰＬＣ（２
５〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製してそれぞ
れの異性体を得た。Ｅ−異性体の一部１.４０ｇをメタ
ノールに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして
溶剤を濃縮して固体を得た。この固体をメタノールから
再結晶して、融点１４７〜１４９℃（分解）の結晶１.
２５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.７７％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
７.９５％ 実測値：Ｃ ６４.６２％ Ｈ ４.３９％ Ｎ
７.９４％
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩 ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−エチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（７.３７ｇ）および五酸化燐（４.１１ｇ）の混合物
を、真空下２０５℃で１５分加熱した。それから、氷水
を加えそして混合物をＫ2ＣＯ3溶液で塩基性にした。得
られた固体を濾過し、乾燥しそしてフロリシルのカラム
（酢酸エチル）を通して通過させて、立体異性体の混合
物である固体４.９１ｇを得た。混合物をＨＰＬＣ（２
５〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製してそれぞ
れの異性体を得た。Ｅ−異性体の一部１.４０ｇをメタ
ノールに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして
溶剤を濃縮して固体を得た。この固体をメタノールから
再結晶して、融点１４７〜１４９℃（分解）の結晶１.
２５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.７７％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
７.９５％ 実測値：Ｃ ６４.６２％ Ｈ ４.３９％ Ｎ
７.９４％
【００６０】実施例８ｂ ２,３−ジヒドロ−(Ｚ)−３−エチレン−２−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩 実施例８ａで製造した立体異性体の混合物からのＺ−異
性体の一部１.４２ｇをメタノールに溶解し、マレイン
酸１.１当量で処理しそして溶剤を濃縮して固体を得
た。この固体をメタノールから再結晶して、融点１４８
〜１５０℃（分解）の粉末１.５５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.７７％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
７.９５％ 実測値：Ｃ ６４.７２％ Ｈ ４.２８％ Ｎ
７.９６％
リジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸
塩 実施例８ａで製造した立体異性体の混合物からのＺ−異
性体の一部１.４２ｇをメタノールに溶解し、マレイン
酸１.１当量で処理しそして溶剤を濃縮して固体を得
た。この固体をメタノールから再結晶して、融点１４８
〜１５０℃（分解）の粉末１.５５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.７７％ Ｈ ４.５８％ Ｎ
７.９５％ 実測値：Ｃ ６４.７２％ Ｈ ４.２８％ Ｎ
７.９６％
【００６１】実施例９ ２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１００ml中の２,３−ジヒドロ−３
−エチレン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン（２.９０ｇ）の溶液を、ＴＨＦ５０ml
中の１０％パラジウム付炭素（０.９５ｇ）の懸濁液に
加えた。反応容器を水素で５０psiに加圧しそして７時
間振盪した。触媒を濾過しそして溶剤を濃縮して固体
２.６５ｇを得た。融点１２６〜１３０℃。この固体の
一部１.３６ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸１.１
当量で処理しそして塩をエーテルの添加によって結晶化
させて、融点１５２〜１５３℃（分解）の固体１.７６
ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.４０％ Ｈ ５.１２％ Ｎ
７.９１％ 実測値：Ｃ ６４.５６％ Ｈ ５.２１％ Ｎ
７.９０％
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１００ml中の２,３−ジヒドロ−３
−エチレン−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン（２.９０ｇ）の溶液を、ＴＨＦ５０ml
中の１０％パラジウム付炭素（０.９５ｇ）の懸濁液に
加えた。反応容器を水素で５０psiに加圧しそして７時
間振盪した。触媒を濾過しそして溶剤を濃縮して固体
２.６５ｇを得た。融点１２６〜１３０℃。この固体の
一部１.３６ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸１.１
当量で処理しそして塩をエーテルの添加によって結晶化
させて、融点１５２〜１５３℃（分解）の固体１.７６
ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６４.４０％ Ｈ ５.１２％ Ｎ
７.９１％ 実測値：Ｃ ６４.５６％ Ｈ ５.２１％ Ｎ
７.９０％
【００６２】実施例１０ ２,３−ジヒドロ−１−エチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１５０ml中の２,３−ジヒドロ−３
−エチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１−オン（６.１５ｇ）の溶液を、水素化アルミニ
ウムリチウムの１モル溶液３１mlで処理した。この溶液
を０.５時間撹拌しそしてそれから水中のＮＨ4Ｃｌの飽
和溶液で反応停止した。混合物を、酢酸エチルでうすめ
そして無機物を濾過し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
そして溶剤を除去して固体５.６０ｇを得た。ジクロロ
メタン６０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
３−エチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール（３.８７ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸２４ml
で処理し次いでトリエチルシラン（３.５０ml）で処理
した。２０分撹拌した後に、反応混合物を稀Ｋ2ＣＯ3溶
液に加えそして水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合
した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して油３.
０２ｇを得た。この油の一部１.３８ｇを、メタノール
に溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして塩をエ
ーテルの添加により結晶化させて融点１３８〜１３９℃
（分解）の結晶１.５５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６７.０５％ Ｈ ５.９２％ Ｎ
８.２３％ 実測値：Ｃ ６６.８４％ Ｈ ５.９５％ Ｎ
８.１８％
−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１５０ml中の２,３−ジヒドロ−３
−エチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１−オン（６.１５ｇ）の溶液を、水素化アルミニ
ウムリチウムの１モル溶液３１mlで処理した。この溶液
を０.５時間撹拌しそしてそれから水中のＮＨ4Ｃｌの飽
和溶液で反応停止した。混合物を、酢酸エチルでうすめ
そして無機物を濾過し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
そして溶剤を除去して固体５.６０ｇを得た。ジクロロ
メタン６０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
３−エチル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインド
ール（３.８７ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸２４ml
で処理し次いでトリエチルシラン（３.５０ml）で処理
した。２０分撹拌した後に、反応混合物を稀Ｋ2ＣＯ3溶
液に加えそして水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合
した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して油３.
０２ｇを得た。この油の一部１.３８ｇを、メタノール
に溶解し、マレイン酸１.１当量で処理しそして塩をエ
ーテルの添加により結晶化させて融点１３８〜１３９℃
（分解）の結晶１.５５ｇを得た。 分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６７.０５％ Ｈ ５.９２％ Ｎ
８.２３％ 実測値：Ｃ ６６.８４％ Ｈ ５.９５％ Ｎ
８.１８％
【００６３】実施例１１ ２,３−ジヒドロ−１−プロピル−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１５０ml中の３−ヒドロキシ−３−
プロピル−２−（４−ピリジル）−イソインドール−１
−（２Ｈ）−オン（７.０ｇ）の溶液を、塩化アルミニ
ウム２.３２ｇで処理した水素化アルミニウムリチウム
（ＴＨＦ ５０mlでうすめた１モル溶液５２.２ml）の混
合物に加えた。反応混合物を０.５時間撹拌しそしてそ
れから飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止した。混合物を、
酢酸エチルでうすめ、塩を濾過しそして有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。所望の化合物をフラッシュクロマ
トグラフィー処理（３％トリエチルアミン／酢酸エチ
ル）により精製して油２.９４ｇを得た。この油の一部
１.２６ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸１.１当量
で処理しそして塩を結晶化して融点１４２〜１４４℃
（分解）の粉末１.３５ｇを得た。 分析値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６７.７８％ Ｈ ６.２６％ Ｎ
７.９０％ 実測値：Ｃ ６７.６３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ
７.７６％ 実施例１１に記載した操作と同様な操作によって、次の
化合物を製造した。
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１５０ml中の３−ヒドロキシ−３−
プロピル−２−（４−ピリジル）−イソインドール−１
−（２Ｈ）−オン（７.０ｇ）の溶液を、塩化アルミニ
ウム２.３２ｇで処理した水素化アルミニウムリチウム
（ＴＨＦ ５０mlでうすめた１モル溶液５２.２ml）の混
合物に加えた。反応混合物を０.５時間撹拌しそしてそ
れから飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止した。混合物を、
酢酸エチルでうすめ、塩を濾過しそして有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。所望の化合物をフラッシュクロマ
トグラフィー処理（３％トリエチルアミン／酢酸エチ
ル）により精製して油２.９４ｇを得た。この油の一部
１.２６ｇをメタノールに溶解し、マレイン酸１.１当量
で処理しそして塩を結晶化して融点１４２〜１４４℃
（分解）の粉末１.３５ｇを得た。 分析値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ６７.７８％ Ｈ ６.２６％ Ｎ
７.９０％ 実測値：Ｃ ６７.６３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ
７.７６％ 実施例１１に記載した操作と同様な操作によって、次の
化合物を製造した。
【００６４】
【表４】
【００６５】実施例１２ ２,３−ジヒドロ−１−フェニル−２−（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ジクロロメタン６０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３−フェニル−２−（４−ピリジニル）−１Ｈ
−イソインドール（２.８０ｇ）の溶液をトリフルオロ
酢酸１５mlで処理し次いでトリエチルシラン（２.２０m
l）で処理した。２０分撹拌した後、反応混合物を稀Ｋ2
ＣＯ3溶液に加えそして水性相を酢酸エチルで２回抽出
した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し
て半−固体を得、これをエーテルとともにすりつぶして
融点１８７〜１９１℃の粉末１.７０ｇを得た。この粉
末をメタノールに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理
しそして塩を、エーテルの添加によって結晶化させ、融
点１６４〜１６６℃（分解）の粉末１.８０ｇを得た。 分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ７１.１２％ Ｈ ５.１９％ Ｎ
７.２１％ 実測値：Ｃ ７１.０１％ Ｈ ５.２４％ Ｎ
７.２５％
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ジクロロメタン６０ml中の２,３−ジヒドロ−１−ヒド
ロキシ−３−フェニル−２−（４−ピリジニル）−１Ｈ
−イソインドール（２.８０ｇ）の溶液をトリフルオロ
酢酸１５mlで処理し次いでトリエチルシラン（２.２０m
l）で処理した。２０分撹拌した後、反応混合物を稀Ｋ2
ＣＯ3溶液に加えそして水性相を酢酸エチルで２回抽出
した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し
て半−固体を得、これをエーテルとともにすりつぶして
融点１８７〜１９１℃の粉末１.７０ｇを得た。この粉
末をメタノールに溶解し、マレイン酸１.１当量で処理
しそして塩を、エーテルの添加によって結晶化させ、融
点１６４〜１６６℃（分解）の粉末１.８０ｇを得た。 分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対して） 計算値：Ｃ ７１.１２％ Ｈ ５.１９％ Ｎ
７.２１％ 実測値：Ｃ ７１.０１％ Ｈ ５.２４％ Ｎ
７.２５％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グレゴリー・マイクル・シユーツケ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08867．ピツツタウン．ダークホロウロ ード31 (56)参考文献 米国特許4124375（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 式 【化２６】 の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る付
加塩または適用できる場合は、これらの化合物の幾何学
的または光学的異性体またはラセミ混合物。上記式にお
いて、 Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7でありそしてＲ2は水素ま
たはＯＲ9であるか、またはＲ1とＲ2は一緒になってカ
ルボニル基または 【化２７】 を形成していてもよく； Ｒ3は水素でありそしてＲ4は水素またはＯＲ9である
か、またはＲ3とＲ4は一緒になってカルボニル基を形成
していてもよく； Ｒ6は、低級アルキル、アリール低級アルキルであり； Ｒ7は、低級アルキル、アリール低級アルキルであり； Ｒ9は、水素、低級アルキルであり； Ｒ10は、水素または低級アルキルであり； Ｒ11は、水素または低級アルキルであり； Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはシアノであり； Ｙは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはシアノであり； ｍは０、１または２であり； ｎは、３または４であり； 但し、 Ｒ1およびＲ2が水素であり、そしてＹが水素である場合
は、Ｒ3とＲ4は一緒になってカルボニル基であることが
できず、 Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてＹが水素である場合
は、Ｒ1とＲ2は一緒になってカルボニル基であることが
できず、 Ｒ1およびＲ3が水素であり、そしてＹが水素である場合
は、Ｒ2およびＲ4はＯＨであることはできず、 Ｒ3とＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｒ2が
ＯＨであり、そしてＹが水素である場合は、Ｒ1はＣ6Ｈ
5であることはできず、 Ｒ1とＲ2およびＲ3とＲ4がそれぞれ一緒になってカルボ
ニル基を形成し、Ｘが水素である場合は、Ｙは水素であ
ることはできない。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素、低級アルキル、アリール、
アリール低級アルキルまたは(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7（式中、
Ｒ6およびＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３であ
る）でありそしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は
水素である）であるか、またはＲ1とＲ2が一緒になって 【化２８】 を形成し；Ｒ3が水素でありそしてＲ4が水素またはＯＲ
9（式中、Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3とＲ4が
一緒になってカルボニル基を形成する請求項１記載の化
合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る付加塩
または適用できる場合は、これらの化合物の幾何学的ま
たは光学的異性体またはラセミ混合物。 - 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素または低
級アルキルである請求項１記載の化合物またはこれらの
化合物の医薬的に許容し得る付加塩。 - 【請求項４】 化合物が、 ２,３−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソ
インドールマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドールフマール酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−エチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−プロピル−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンフ
マール酸塩 ２,３−ジヒドロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２−
（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマ
レイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−３−メチレン−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン ２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−（Ｅ）−３−エチレン−２−（４−
ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン
酸塩 ２,３−ジヒドロ−（Ｚ）−３−エチレン−２−（４−
ピリジル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン
酸塩 ２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イソインドール−１−オンマレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドールセ
スキフマール酸塩 ２,３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２
−（４−ピリジル）−１Ｈ−イソインドール または ２,３−ジヒドロ−１−フェニル−２−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩 である請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１〜４の何れかの項記載の化合物
の有効量および医薬的に許容し得る担体からなるセロト
ニン再取込み阻害剤。 - 【請求項６】 式 【化２９】 （式中、Ｒ1は上述した通りである）の化合物を、０〜
４０℃でテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリ
チウムおよび塩化アルミニウムの混合物と０.５〜２４
時間反応させることからなる、式 【化３０】 の化合物を合成する方法。 - 【請求項７】 式 【化３１】 の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る付
加塩または適用できる場合は、これらの化合物の幾何学
的または光学的異性体またはラセミ混合物。 上記式において、 Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7でありそしてＲ2は水素ま
たはＯＲ9であるか、またはＲ1とＲ2は一緒になってカ
ルボニル基または 【化３２】 を形成していてもよく； Ｒ3は水素でありそしてＲ4は水素またはＯＲ9である
か、またはＲ3とＲ4は一緒になってカルボニル基を形成
していてもよく； Ｒ6は、低級アルキル、アリール低級アルキルであり； Ｒ7は、低級アルキル、アリール低級アルキルであり； Ｒ8は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり； Ｒ9は、水素、低級アルキルであり； Ｒ10は、水素または低級アルキルであり； Ｒ11は、水素または低級アルキルであり； Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはシアノであり； ｎは、３または４であり； 但し、 Ｒ1とＲ2が一緒になってカルボニル基であり、Ｒ3が水
素であり、Ｒ4が水素、ヒドロキシまたはアルコキシで
あるときは、Ｒ8は水素またはアリール低級アルキルで
あることはできず、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4がそれぞれ一緒
になってカルボニル基であるときは、Ｒ8は水素または
アリール低級アルキルであることはできない。 - 【請求項８】 Ｒ1が水素、低級アルキル、アリール、
アリール低級アルキルまたは(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7（式中、
Ｒ6およびＲ7は低級アルキルでありそしてｎは３であ
る）でありそしてＲ2が水素またはＯＲ9（式中、Ｒ9は
水素である）であるか、またはＲ1とＲ2が一緒になって 【化３３】 を形成し； Ｒ3が水素でありそしてＲ4が水素またはＯＲ9（式中、
Ｒ9は水素である）であるかまたはＲ3とＲ4が一緒にな
ってカルボニル基を形成する請求項７記載の化合物また
はこれらの化合物の医薬的に許容し得る付加塩または適
用できる場合は、これらの化合物の幾何学的または光学
的異性体またはラセミ混合物。 - 【請求項９】 化合物が２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジニル）−２,３−ジヒドロ−１−エチル−１Ｈ−イ
ソインドールジマレイン酸塩である請求項７記載の化合
物。 - 【請求項１０】 請求項７〜９のいずれかの項記載の化
合物の有効量および医薬的に許容し得る担体からなるセ
ロトニン再取込み阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US288844 | 1994-08-11 | ||
| US08/288,844 US5567718A (en) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859655A JPH0859655A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3339996B2 true JP3339996B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=23108905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20418495A Expired - Lifetime JP3339996B2 (ja) | 1994-08-11 | 1995-08-10 | ２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体、それらの製法およびそれらを含むセロトニン再取込み阻害剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5567718A (ja) |
| EP (1) | EP0703232B1 (ja) |
| JP (1) | JP3339996B2 (ja) |
| AT (1) | ATE270287T1 (ja) |
| CA (1) | CA2155796C (ja) |
| DE (1) | DE69533214T2 (ja) |
| DK (1) | DK0703232T3 (ja) |
| ES (1) | ES2219652T3 (ja) |
| PT (1) | PT703232E (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000062283A (ko) * | 1996-12-23 | 2000-10-25 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | 3-아릴-2-(1-치환된-4-피페리디닐)-1(1-디)옥소-3Ｈ-벤조[ｄ]-이소티아졸유도체,그의제조방법및신경전달물질기능의조절자로서의용도 |
| US6004977A (en) * | 1996-12-27 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-(pyridinylamino) isoindolines and related compounds |
| US6339093B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline derivatives |
| AU2003290735A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of monoamine uptake |
| KR20080067697A (ko) * | 2005-11-11 | 2008-07-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민 |
| US8110681B2 (en) | 2006-03-17 | 2012-02-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
| AU2008304231A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084167A (en) * | 1954-12-09 | 1963-04-02 | Geschickter Fund Med Res | Isoindoles |
| US2957872A (en) * | 1957-10-21 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Phthalimidines and process for manufacturing same |
| US3031458A (en) * | 1958-02-05 | 1962-04-24 | Ciba Pharm Prod Inc | Isoindolines |
| DE1135461B (de) * | 1959-05-08 | 1962-08-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen |
| US3322631A (en) * | 1965-06-30 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Method of treatment of hypertension |
| SE368009B (ja) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| GB1416872A (en) * | 1972-03-10 | 1975-12-10 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| BE795730A (fr) * | 1972-04-01 | 1973-08-21 | Knoll Ag | Composition antiarythmique |
| US4053615A (en) * | 1972-10-21 | 1977-10-11 | John Wyeth & Brother Limited | Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof |
| GB1425578A (en) * | 1972-10-21 | 1976-02-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3875165A (en) * | 1973-02-22 | 1975-04-01 | Wyeth John & Brother Ltd | (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines |
| US4000287A (en) * | 1974-12-16 | 1976-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindolinopiperidines |
| DK141752B (da) * | 1974-07-31 | 1980-06-09 | Ciba Geigy Ag | Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. |
| DD123741A5 (ja) * | 1975-03-06 | 1977-01-12 | ||
| AT345806B (de) * | 1975-03-06 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze |
| ZA777590B (en) * | 1976-12-22 | 1978-10-25 | Monsanto Co | Substituted phthalimides for regulating the growth of plants |
| US4072499A (en) * | 1976-12-22 | 1978-02-07 | Monsanto Company | Use of pyridyl phthalimides as plant growth regulants |
| US4115398A (en) * | 1977-01-05 | 1978-09-19 | Kowa Company Ltd. | Isoindoline derivatives and the acid addition salts thereof and process for the preparation of same |
| US4124375A (en) * | 1977-10-12 | 1978-11-07 | Monsanto Company | Substituted phthalimides for regulating the growth of plants |
| US4309541A (en) * | 1978-09-20 | 1982-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Piperidinyl-lactams |
| US4291042A (en) * | 1979-01-26 | 1981-09-22 | John Wyeth & Brother Limited | Antidepressant piperidine derivatives |
| SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
| DE3030695A1 (de) * | 1980-08-14 | 1982-03-18 | Farmigea S.P.A., Pisa | (beta) -diaethylaminoaethylphthalimide mit lokalanaesthetischer und antiarrytmischer akktivitaet, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
| GB2082569A (en) * | 1980-08-21 | 1982-03-10 | Farmigea Spa | Phthalimides |
| US4724235A (en) * | 1981-05-20 | 1988-02-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
| AU2881289A (en) * | 1988-01-25 | 1989-07-27 | Henning Morgan Henderson | Cooking apparatus for steam cooking food |
| JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
| FR2628425B1 (fr) * | 1988-03-08 | 1992-04-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| US5026707A (en) * | 1988-05-23 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| US5114976A (en) * | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
| US5053413A (en) * | 1989-09-05 | 1991-10-01 | G. D. Searle & Co. | N-benzylpiperidineisoindolinones |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| KR970703324A (ko) * | 1994-05-18 | 1997-07-03 | 쇼오다 오사무 | 신규한 피리미딘 유도체(novel pyrimidine derivative) |
-
1994
- 1994-08-11 US US08/288,844 patent/US5567718A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-07 AT AT95112395T patent/ATE270287T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69533214T patent/DE69533214T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 DK DK95112395T patent/DK0703232T3/da active
- 1995-08-07 PT PT95112395T patent/PT703232E/pt unknown
- 1995-08-07 EP EP95112395A patent/EP0703232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 ES ES95112395T patent/ES2219652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 CA CA002155796A patent/CA2155796C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 JP JP20418495A patent/JP3339996B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-22 US US08/935,274 patent/US5869685A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 US US08/935,275 patent/US5869502A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 US US08/935,279 patent/US5874458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 US US08/935,280 patent/US5874583A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0859655A (ja) | 1996-03-05 |
| PT703232E (pt) | 2004-09-30 |
| ES2219652T3 (es) | 2004-12-01 |
| CA2155796A1 (en) | 1996-02-12 |
| DK0703232T3 (da) | 2004-10-04 |
| US5567718A (en) | 1996-10-22 |
| DE69533214D1 (de) | 2004-08-05 |
| US5869685A (en) | 1999-02-09 |
| DE69533214T2 (de) | 2005-07-21 |
| EP0703232A2 (en) | 1996-03-27 |
| US5874583A (en) | 1999-02-23 |
| CA2155796C (en) | 2004-10-19 |
| ATE270287T1 (de) | 2004-07-15 |
| EP0703232A3 (en) | 1996-10-09 |
| US5869502A (en) | 1999-02-09 |
| US5874458A (en) | 1999-02-23 |
| EP0703232B1 (en) | 2004-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3356726B2 (ja) | ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体 | |
| TW593278B (en) | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| JP2001521492A (ja) | １−フェニル−４−ベンジルピペラジン：ドーパミン受容体サブタイプ特異性リガンド（ｄ４） | |
| JP2000512296A (ja) | セロトニン再取込み阻害 | |
| JP2002519348A (ja) | ５−ｈｔ１ｆアゴニスト | |
| CZ285571B6 (cs) | Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení | |
| KR19990072616A (ko) | 심부전증치료용약학조성물 | |
| JPH06511261A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| JP2001505226A (ja) | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有するキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| JP2003519224A (ja) | 置換されたフェニル−ピペラジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JP2656211B2 (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン類、その製造方法およびそれを含有するセロトニン再摂取阻害剤 | |
| JP3339996B2 (ja) | ２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体、それらの製法およびそれらを含むセロトニン再取込み阻害剤 | |
| JP2542218B2 (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2002514623A (ja) | ドーパミン受容体として有用なフェニルスルホンアミド−フェニルエチルアミン | |
| CN1449391A (zh) | N－(3,5－二氯－2－甲氧基苯基)－4－甲氧基－3－哌嗪－1－基－苯磺酰胺 | |
| JP2001527521A (ja) | Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド | |
| JP2871811B2 (ja) | 縮合７員環系化合物 | |
| JP2001520225A (ja) | セロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ１Ｄα拮抗薬としてのアリールピペラジン | |
| JPS6257606B2 (ja) | ||
| JP2003513097A (ja) | Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| JPS61204186A (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| JP2791069B2 (ja) | シクロオクタン神経保護剤 | |
| JP2001512491A (ja) | １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
| JP2002507983A (ja) | （１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080816 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080816 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090816 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090816 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100816 Year of fee payment: 8 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100816 Year of fee payment: 8 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100816 Year of fee payment: 8 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110816 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110816 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120816 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130816 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |