DE69819903T2

DE69819903T2 - Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren

Info

Publication number: DE69819903T2
Application number: DE69819903T
Authority: DE
Inventors: M. Laramie Harlow GASTER; A. Paul Harlow WYMAN; Thomas Sean Welwyn FLYNN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1997-08-09
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2018-08-07
Also published as: EP1003738A1; WO1999007700A1; CA2299286A1; US6391891B1; JP2001512727A; DE69819903D1; EP1003738B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren für deren Herstellung und Arzneimttel, welche diese enthalten.
EPA 0 733 628 offenbart eine Serie von Indolderivaten, von denen gesagt wird, dass sie 5HT_1F Agonistenaktivität besitzen. Von diesen Verbindungen wird behauptet, dass sie bei der Behandlung von Migräne und verwandten Erkrankungen von Nutzen sind. EPA 0 533 266/7/8 offenbaren eine Serie von Benzanilidderivaten, von denen gesagt wird, dass sie 5HT_1D Rezeptorantagonistenaktivität besitzen Vom 5-HT_1D Rezeptor wurde nachfolgend gefunden, dass er aus einem Paar Genprodukten besteht, welche ursprünglich als 5-HT_1Dα- und 5-HT_1Dβ-Rezeptoren ausgewiesen wurden, welche erst kürzlich umklassifiziert worden sind, als 5-HT_1D- beziehungsweise 5-HT_1B-Rezeptoren. (Hartig, P. R. et al., Trends in Pharmacological Sciences 1992, Vol. 13, Seite 152, Hartig, P. R. et al., Trends in Pharmacological Sciences, 1996, Vol. 17, Seite 103).
WO 94/24127 offenbart Indolderivate als selektive 5-HT₁-artige Rezeptoragonisten, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Migräne, Horton-Syndrom, chronischem in Anfällen auftretenden Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, welcher in Zusammenhang mit Gefäßerkrankungen steht, nützlich sind. WO 95/06044 offenbart Amid- und Harnstoffderivate als Antagonisten für den 5-HT_1D-Rezeptor. Von den Amid- und Harnstoffderivaten wird beansprucht, dass sie bei verschiedenartigen ZNS-Erkrankungen, wie zum Beispiel Gemütserkrankungen, nützlich sind. EP 0 581 538 offenbart 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate, von denen beansprucht wird, dass sie 5-HT1-artige Rezeptoragonisten sind, welche bei der Behandlung von Migräne und von in Zusammenhang stehenden Zuständen nützlich sind. WO 95/32196 offenbart Piperazin, Piperidin und Tetrahydropyridinderivate von Indol-3-ylalkyl, von denen beansprucht wird, dass sie 5HT_1D Agonisten sind, welche bei der Behandlung von Migräne und in Zusammenhang stehenden Zuständen nützlich sind. WO 95/28400 offenbart benzokondensierte 5-gliedrige heterocyclische Ringe, von denen beansprucht wird, dass sie selektive 5-HT₁ Agonisten sind, und welche auch bei der Behandlung von Migräne nützlich sind. WO 95/06636 offenbart 5-Arylindolderivate, von denen beansprucht wird, dass sie 5-HT₁ Agonisten sind, welche bei der Behandlung von Erkrankungen, welche aufgrund mangelnder serotoninerger Neurotransmission, wie zum Beispiel Depression oder Angstzustände, hervorgerufen werden, nützlich sind. WO 93/11106 offenbart Indolderivate, von denen beansprucht wird, dass sie starke 5-HT₁ Agonisten sind, welche auch bei der Behandlung von Erkrankungen, welche aufgrund mangelnder serotoninerger Neurotransmission, wie zum Beispiel Depression oder Angstzustände, hervorgerufen werden, nützlich sind.
Es ist gefunden worden, dass eine strukturell eindeutige Klasse von Verbindungen, vereinigte Rezeptorantagonistenaktivität gegen 5HT_1A, 5HT_1B und 5HT_1D zeigt. Es wird erwartet, dass derartige Verbindungen bei der Behandlung und Vorbeugung von verschiedenartigen ZNS-Erkrankungen nützlich sein werden. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
in der R^a ein Rest der Formel (i)
ist, in der P¹ Phenyl, Naphthyl, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist;
R¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, COC_1-6-Alkyl, C_1-6- Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, SR⁹, SOR⁹, SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰(CH₂)_cCO₂R¹¹, (CH₂)_cNR¹⁰R¹¹, (CH₂)_cCONR¹⁰R¹¹, (CH₂)_cNR¹⁰COR¹¹, CONR¹⁰(CH₂)_cCO₂R¹¹, (CH₂)_cNR¹⁰R¹¹, (CH₂)_cCONR¹⁰R¹¹ (CH₂)_cNR¹⁰COR¹¹, (CH₂)_cCO₂C_1-6-Alkyl, CO₂(CH₂)_cOR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO₂R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, CR¹⁰=NOR¹¹ ist, wobei R⁹ C_1-6-Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl sind und c 1 bis 4 ist;
R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkoxy, COC_1-6-Alkyl, Aryl, Acyloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹ ist, wobei R¹⁰ und R¹¹ wie für R¹ definiert sind;
a 1, 2 oder 3 ist;
oder R^a ein Rest der Formel (ii) ist
wobei P² und P³ unabhängig Phenyl, Naphthyl, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist;
R¹ wie vorstehend für Formel (i) definiert ist;
R² und R³ wie für R² in Formel (i) definiert sind;
und a und b unabhängig 1, 2 oder 3 sind;
Y -NH- oder -CH₂- ist;
G ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R^b -(CH₂)₂- bildet;
mit der Maßgabe, dass, wenn G ein Wasserstoffatom ist und Q so gewählt ist, dass es zusammen mit dem Phenylring, an den es gebunden ist, einen Indolring bildet, P¹ dann nicht Phenyl in der Definition für R^a der Formel (i) ist und R^a nicht ein unsubstituiertes Biphenyl in der Definition der Formel (ii) ist;
Q zusammen mit der Phenylgruppe, an die es gebunden ist, einen Indol-, Indolin-, Benzoxazol-, Benzopyran-, Benzothiophen- oder Benzoxazinring bildet;
R^y ein 6-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der heterocyclische Ring mit einer Methylgruppe substituiert ist;
R^b ein Wasserstoffatom ist oder R^b zusammen mit G einen Rest W wie vorstehend definiert bildet.
C_1-6-Alkylreste, ob allein oder als Teil eines anderen Restes, können gerade Ketten oder verzweigt sein. Der Ausdruck ,Acyloxy' wird hierin verwendet, um einen Rest -OC(O)C_1-6-Alkyl zu beschreiben. Der Ausdruck ,Aryl' wird hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, um eine Gruppe, wie zum Beispiel eine Phenylgruppe, zu beschreiben. Der Ausdruck ,Aralkyl' wird hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, um eine Gruppe, wie zum Beispiel eine Benzylgruppe zu beschreiben.
Der bicyclische Arylrest, dargestellt durch P¹, P² und/oder P³, der teilweise gesättigt sein kann, ist vorzugsweise eine Naphthylgruppe.
Beispiele für bicyclische heterocyclische Ringe, welche 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten, schließen Chinolin-, Isochinolin-, Indol-, Benzofuran- und Benzothiophenringe ein. Die heterocyclischen Reste können an den Rückstand des Moleküls über ein Kohlenstoffatom oder, falls anwesend, über ein geeignetes Stickstoffatom gebunden sein.
Beispiele von 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringen, welche 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten, welche dargestellt werden durch P¹, P² und/oder P³ schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, vorzugsweise Pyridyl ein.
R¹ ist vorzugsweise ein Halogenatom, zum Beispiel ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
R² und/oder R³ sind jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, zum Beispiel eine Chlorgruppe, oder ein C_1-6-Alkylrest, zum Beispiel eine Methylgruppe.
a und b sind jeweils bevorzugt 1 oder 2
Innerhalb der Definition von R^a Formel (ii), ist A vorzugsweise eine Bindung.
In der Gruppe L, wie vorstehend definiert,
ist Y vorzugsweise -NH-
ist V vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
ist D vorzugsweise ein Stickstoffatom, und ist G vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder bildet mit R^b -(CH₂)₂-
ist R^b vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder R^b bildet zusammen mit G eine Gruppe W, die auf das Vorstehende Bezug nimmt.
Geeigneterweise ist Q ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger Ring, der 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält. Vorzugsweise ist Q ein 5- oder 6-gliedriger Ring, welcher ein oder zwei Heteroatome enthält. Vorzugsweise bildet Q zusammen mit der Phenylgruppe an die es gebunden ist, einen Indol-, Indolin-, Benzoxazol-, Benzopyran-, Benzothiophen- oder Benzoxazinring. Geeignete optionale Substituenten für den Ring schließen die Reste R¹ und R², wie vorstehend definiert, ein, vorzugsweise einen C_1-6-Alkylrest, am stärksten bevorzugt eine Methylgruppe.
Der Rest R^Y kann völlig oder teilweise gesättigt sein und kann an den Rest Q über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom gebunden sein.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff,
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-harnstoff,
N-[2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff,
N-[2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(pyridin-4-yl)naphth-1-ylacetamid,
N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-[7-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol-1-yl]-harnstoff,
N-[7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3f]indol-1-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff,
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff,
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff,
N-[3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff,
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff,
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese schließen Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulphonate und p-Toluolsulphonate ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (a) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen vorzuliegen. Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und die Gemische davon einschließlich Racemate, einbezieht.
Erfindungsgemäße Verbindungen können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, das umfasst:

(a) Kuppeln einer Verbindung der Formel (II): R^a-NC(=O) (II)in der R^a wie vorstehend in Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R^b, R^y, G und Q wie in Formel (I) definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon; oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) R^a-NH₂ (IV) in der R^a wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) zusammen mit einem geeigneten Mittel zur Bildung eines Harnstoffs;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), R^a-Y-(C=O)-L² (V)in der R^a wie in Formel (I) definiert ist, Y -CH₂- ist und L² eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III); und gegebenenfalls anschließend:
– Entfernen aller Schutzgruppen,
– Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I),
– Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

Die Reaktion in Verfahren (a) wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bewirkt.
In Verfahren (b) kann das Harnstoff-bildende Mittel Carbonyldiimidazol, Triphosgen oder Phosgen sein und es in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden.
In Verfahren (c) kann die Abgangsgruppe L² ein Halogenatom, z. B. eine Chlorgruppe sein und die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I) können in weitere Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Standardtechniken umgewandelt werden.
Zwischenverbindungen der Formel (II), (III), (IV) und (V) können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Für Fachleute ist ersichtlich, dass es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standardschützungs- und Entschützungstechniken können verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Diese Gruppen können durch herkömmliche im Fachgebiet gut bekannte Verfahren entfernt werden.
Carbonsäurereste können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketonreste können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Entschützung wird durch Verwendung von Standardbedingungen erreicht.
Die Beteiligung von Serotoninrezeptoren in einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen ist von R. A. Glennon in „Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 und von L. O. Wilkinson und C. T. Dourish in „Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley und Sons, New York, 1991 S. 147 zusammengefasst worden.
Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5HT)-Rezeptoren sind mit einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen, einschließlich Gemütserkrankungen, einschließlich Depression, saisonaler affektiver Psychose und Dysthymie, Angstneurosen, einschließlich verallgemeinerter Angst, Angststörung, Platzangst, sozialer Phobie, obsessiver kompulsiver Störung und akuter Belastungsreaktion; Gedächtniserkrankungen, einschließlich Demenz, Wortfindungsstörungen und altersbezogener Gedächtnisbeeinträchtigung; Essverhaltensstörungen, einschließlich Magersucht und Bulimia nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tagesrhythmus), motorischen Störungen, wie zum Beispiel Parkinsons' Krankheit Demenz bei der Parkinsons' Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und dystoner Syndrome, ebenso wie mit anderen psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht worden. Von Serotoninrezeptorliganden ist gezeigt worden, dass sie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit von Nutzen sind, und sie können auch bei endokrinen Erkrankungen, wie zum Beispiel Hyperlactazidämie, Vasospasmus (insbesondere im cerebralen Gefäßsystem), cerebellärer Ataxie und Hochdruck, ebenso wie bei Erkrankungen des gastrointestinalen Trakts, wo Änderungen in der Beweglichkeit und Sekretion beteiligt sind, von Nutzen sein. Sie können auch bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion und Hypothermie von Nutzen sein.
Liganden mit hoher Affinität auf die 5HT₁ Rezeptoren sind für ihre therapeutische Nützlichkeit bei der Behandlung der vorstehenden Zustände gut bekannt. Zum Beispiel betrifft WO 95/31988 die Verwendung eines 5-HT_1D Rezeptorantagonisten in Verbindung mit einem 5-HT_1A Rezeptorantagonisten, um ZNS-, endokrine und GI-Erkrankungen zu behandeln; K. Rasmussen (Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995) 30, 1) beschreibt die Nützlichkeit von 5-HT_1A Rezeptoragonisten und teilweisen Agonisten bei der Behandlung von verschiedenartigen ZNS-Erkrankungen; P. Trouillas (Progress in Brain Research, C. I. de Zeeuw, P. Stara und J. Voogd, Eds. 1997, 144, 589) und G. Maura (J. Neurochemistry, 1996, 66, 202) schlagen vor, dass eine Verabreichung von Agonisten-Liganden, welche selektiv für den 5-HT_1A Rezeptor oder sowohl für den 5-HT_1A als auch den 5-HT_1D Rezeptoren sind, eine wirksame Behandlung für menschliche cerbelläre Ataxien bereitstellen sollten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Verwendung bei der Behandlung der zuvor erwähnten Erkrankungen bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind auch bei einem Verfahren zur Behandlung der zuvor erwähnten Erkrankungen nützlich, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, umfasst.
Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Depression bereit.
Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen für die 5HT_1A, 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptoren können durch den folgenden Radioliganden-Bindungsassay bestimmt werden. HEK 293 Zellen, welche 5-HT_1A Rezeptoren (4 × 10⁷/ml) exprimieren, werden in Trispuffer homogenisiert und in 1 ml Aliquoten aufbewahrt. CHO Zellen, welche 5-HT_1B Rezeptoren (4 × 10⁷ Zellen/ml) exprimierten, werden in Trispuffer homogenisiert und in 1,5 ml Aliquoten aufbewahrt. CHO Zellen, welche 5-HT_1D Rezeptoren (0,563 × 10⁸/ml) exprimieren, werden in Trispuffer homogenisiert und in 1 ml Aliquoten aufbewahrt. 0,4 ml einer Zellsuspension wird mit [³H]-5-HT (4 nM) für 5-HT_1B/1D Rezeptoren und [³H]-8-OH DPAT (1 nM) für 5-HT_1A Rezeptoren in Tris-Mg-HCl-Puffer (pH-Wert 7,7) und dem Testarzneistoff 45 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Jedes Testarzneimittel wird bei 10 Konzentrationen (0,01 mM bis 0,3 nM Endkonzentration), mit nicht spezifischer Bindung getestet, welche definiert ist bei Verwendung von 0,01 mM 5-HT. Das Gesamtvolumen des Assays ist 0,5 ml. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Verwendung eines Packard Filtermate (Filter voreingeweicht in 0,3% Polyethylenimin) gestoppt und die Radioaktivität wurde durch Topcount-Scintillationszählen gemessen. Die pK_i-Werte werden aus dem IC₅₀-Wert, welcher durch ein Programm mit einer iterativen Methode der kleinsten Quadrate zur Kurvenanpassung generiert wird, berechnet.
Die intrinsische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. HEK293 Zellmembranen, welche menschliche 5-HT_1A Rezeptoren stabil exprimieren und CHO Zellmembranen, welche menschliche 5-HT_1B Rezeptoren stabil exprimieren werden in HEPES/EDTA Puffer homogenisiert und in 1 ml Aliquoten aufbewahrt, und [³⁵S]GTPγS-Bindungsstudien werden im Wesentlichen wie von Lazareno et al., (Life Sci., 1993, 52, 449) beschrieben wurde, mit einigen kleinen Modifikationen durchgeführt. Membranen von 10⁶ Zellen werden bei 30°C 30 Minuten lang in 20 mM HEPES Puffer (pH-Wert 7,4) in Anwesenheit von MgCl₂ (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) und Ascorbat (0,2 mM) mit oder ohne Testverbindungen vorinkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl von [³⁵S]GTPγS (100 pM, Assaykonzentration) gestartet, gefolgt von einer weiteren 30 Minuten langen Inkubation bei 30°C. Nicht spezifische Bindung wird durch das Verwenden von nicht radioaktiv markierten GTPγS (20 μM), welches vorher zu den Membranen gegeben wurde, bestimmt. Die Reaktion wird durch eine schnelle Filtration durch Whatman Filter vom Grad GF/B beendet, gefolgt von 5 × 1 ml Waschungen mit eiskaltem HEPES (20 mM)/MgCl₂ (3 mM) Puffer. Die Radioaktivität wird durch Verwenden von Flüssigscintillationsspektrometrie gemessen. Dieses Verfahren wird hierin nachstehend als [³⁵S]GTPγS funktioneller Assay bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen hohe Affinität für die 5HT_1A, 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptoren. Es ist gefunden worden, dass unter Verwendung des [³⁵S]GTPγS funktionellen Assays bestimmte Verbindungen der Formel (I) Antagonisten zu sein scheinen, während andere Agonisten, teilweise Agonisten oder inverse Agonisten zu sein scheinen. Die Schwierigkeiten bei der Beschreibung der intrinsischen Aktivität von Arzneistoffen, welche an G-Protein gekoppelten Rezeptoren wirken, sind im Fachgebiet bekannt. (Hoyer und Boddeke, Trends in Pharmocological Sciences, Juli 1993, [Vol. 14], Seite 270–275). Wir glauben, dass obwohl diese Liganden gemäß diesem funktionellen Assay klassifiziert werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressiva in vivo nützlich sein werden.
Für Fachleute ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren Arzneistoffen, beispielsweise einem selektiven Serotinin Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) Antidepressivum, verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder einen pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Beimischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt werden kann, wird gewöhnlicherweise für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparationen, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder zur Infusion geeigneten Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel und annehmbare Netzmittel. Die Tabletten können gemäß den in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren überzogen werden.
Orale flüssige Präparationen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Präparationen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie zum Beispiel Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht, herkömmliche Aromastoffe oder Farbstoffe.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Benutzung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. Die Verbindung kann, abhängig vom verwendeten Vehikel und von der verwendeten Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Bei der Präparation der Lösungen kann die Verbindung für die Injektion gelöst sein und vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen Filter-sterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Stoffe im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen gefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit Ausnahme dass die Verbindung im Vehikel suspendiert statt gelöst wird, und die Sterilisation nicht durch Filtration ausgeführt werden kann. Die Verbindung kann durch Ethylenoxid-Aussetzen sterilisiert werden, bevor sie in einem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel in die Zusammensetzung einbezogen, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-% des aktiven Materials, abhängig vom Verabreichungsverfahren enthalten.
Die Dosis der verwendeten Verbindung bei der Behandlung der zuvor beschriebenen Erkrankungen wird auf die übliche Weise mit dem Ernst der Erkrankungen, dem Gewicht des Leidtragenden und anderen gleichartigen Faktoren variieren. Allerdings können als eine allgemeine Richtlinie geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg sein, geeigneter 1,0 bis 200 mg, und derartige Dosen können mehr als einmal am Tag verabreicht werden, zum Beispiel zwei oder drei Mal am Tag. Eine derartige Therapie kann auf eine Anzahl von Wochen oder Monaten ausgedehnt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beschreibung 1
3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitro-1H-indol (D1)
Ein gerührtes Gemisch aus 5-Nitro-1H-indol (1,94 g, 12 mmol), 1-Methylpiperidin-4-on (2,71 g, 24 mmol) und Natriummethoxid (3,89 g, 72 mmol) in trockenem Methanol (100 ml} wurde 30 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Eindampfung konzentriert und mit 2 M HCl-Säure neutralisiert. Der so erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu ergeben (2,01 g).
¹H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 11,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 2,72 (m, 4H), 2,41 (s, 3H) (NB – 2H Signale durch das Wassersignal verdunkelt).
Beschreibung 2
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2)
Ein Gemisch aus 3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitro-1H-indol (D1, 2,00 g, 7,8 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,25 g) in Methanol (50 ml) und DMF (50 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi/344,8 kPa 18 Stunden lang geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (75 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Diethylether ergab die Titelverbindung als blass braunen Feststoff (1,15 g).
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,88 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,95 (bd, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
Beschreibung 3
4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylamin (D3)
Eine gerührte Suspension aus 4-Bromnaphth-1-ylamin (10 g, 45 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (400 ml) und Wasser (100 ml), welches Natriumcarbonat (14 g) enthält, wurde mit Argon 0,3 Stunden lang gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (2,75 g, 2,4 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Pyridin-4-ylborsäure (5,7 g, 46 mmol), und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einer braunen Aufschlämmung konzentriert und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem braunen Feststoff konzentriert (13,2 g). Reinigung des Feststoffes durch Flash-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als einen gelben kristallinen Festestoff (7,8 g, 78%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,68 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4,32 (s, 2H).
Beschreibung 4
1-Acetyl-7-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol(D4)
Zu einer gerührten Suspension aus 1-Acetyl-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (J. Med. Chem. 1995, 38, 2524) (1,60 g, 8 mmol) und 1-Methylpiperidin-4-on (1,81 g, 16 mmol) in trockenem Methanol (70 ml) wurde Natriummethoxid (2,59 g, 48 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und durch Eindampfung auf ungefähr 25% des Volumens konzentriert; dann mit Wasser (5 ml) behandelt, gerührt und der feste Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 ml) suspendiert, zum Sieden erhitzt, gekühlt und filtriert, um die Titelverbindung als ein blasses cremefarbiges Pulver zurückzulassen (1,20 g).
¹H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 11,03 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Beschreibung 5
1-Acetyl-7-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D5)
Ein Gemisch aus 1-Acetyl-7-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D4, 1,10 g, 3,7 mmol), 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) in MeOH (50 ml), DMF (10 ml) und Eisessig (0,5 ml) wurde unter Wasserstoff bei 50 psi/344,8 kPa 42 Stunden lang geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite (Kieselgur) filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und der pH-Wert mit festem Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver (0,60 g) zurückzulassen.
¹H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,79 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,04 (br d, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22–2,02 (m, 4H), 1,90–1,72 (m, 2H).
Beschreibung 6
7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D6)
Zu einer gerührten Suspension aus 1-Acetyl-7-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D5, 0,55 g, 1,85 mmol) in Ethanol (10 ml) und 10% Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurden Natriumhydroxidpellets (0,50 g) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter Argon 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (5 ×, 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver zu erbringen (0,29 g).
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,16 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,87–2,74 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,96–1,76 (m, 4H), 1,64–1,49 (m, 2H).
Beschreibung 7
4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylessigsäure (D7)
4-Bromonaphth-1-ylessigsäure (J. Org. Chem., 1951, 16, 1588) (1 g, 3,78 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) wurde mit Pyridin-4-ylborsäure (465 mg, 3,78 mmol), Natriumhydrogencarbonat (952 mg, 11,3 mmol) und Wasser (10 ml) behandelt. Ein Argonstrom wurde durch das Gemisch 15 Minuten lang eingeleitet, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (200 mg 0,17 mmol) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zu einem Gummi konzentriert, welches zwischen 2 M Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan aufgeteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 6 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 0 eingestellt und mit Dichlormethan gewaschen; dann durch Zugabe einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung, welche aus Ether als Nadeln auskristallisierte, zu ergeben Schmp. 210–215°C (465 mg, 46%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,55 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5–7,3 (m, 5H), 7,2 (d, 1H), 6,1 (br s, 1H), 4,0 (s, 2H).
Beschreibung 8
N-[2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]acetamid (D8)
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-Brom-2,3-dichlorphenyl]acetamid und Pyridin-4-ylborsäure unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 3 hergestellt.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 8,52 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 1,98 (s, 3H).
Beschreibung 9
2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (D9)
Eine gerührte Suspension aus N-[2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]acetamid (D8, 1 g, 3,6 mmol) in einem Gemisch aus 2 M NaOH-Lösung und Ethanol (30 ml) wurde 36 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu erbringen (59%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,64 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,40 (br s, 2H).
Beschreibung 10
N-[2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]acetamid (D10)
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-Brom-2-chlorphenyl]acetamid und Pyridin-4-ylborsäure unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 3 hergestellt.
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,65 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 2,29 (s, 3H). NH aus dem Spektrum nicht wahrnehmbar.
Beschreibung 11
2-Chlor-4-pyridin-4-yl)anilin (D11)
Die Titelverbindung wurde aus N-[2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]acetamid unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 9 hergestellt.
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,60 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,30 (br s, 2H).
Beschreibung 12
5-Nitro-3-(pyridin-4-yl)benzo[b]thiophen (D12)
Ein gerührtes Gemisch aus 3-Brom-5-nitrobenzo[b]thiophen (J. Amer. Chem. Soc, 1948, 1955) (4,2 g, 0,016 mol) Pyridin-4-ylboronsäure (2,0 g, 0,016 mol) und Natriumcarbonat (4,3 g, 0,048 mol) in DME (150 ml) und Wasser (150 ml) wurde mit 15 Minuten langem Durchleiten von Argon entgast, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (400 mg) zugegeben und das Gemisch unter Argon 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 150 ml konzentriert, dann mit 2 M HCl-Säure angesäuert (200 ml) und gut mit Ethylacetat (400 ml) geschüttelt. Der anwesende Feststoff wurde abfiltriert, mit 10% Na₂CO₃-Lösung und Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen orange/gelben Feststoff zu geben. (2,3 g, 56%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,82–8,77 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H).
Beschreibung 13
3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitrobenzo[b]thiophen (D13)
Eine Lösung aus 5-Nitro-3-(pyridin-4-yl)benzo[b]thiophen (D12, 1,5 g, 5,9 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde mit Iodmethan (0,55 ml, 8,8 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 11 Tage lang gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um das quaternäre Salz (2,11 g, 90%) zu erbringen. Dieses Material wurde in ein Gemisch aus Wasser (50 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst und portionsweise über 10 Minuten mit Natriumborhydrid (0,50 g, 0,013 mol) bei Raumtemperatur unter Argon behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10% Na₂CO₃-Lösung behandelt (50 ml) und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf basischer Tonerde gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erbringen (1,2 g, 83%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,09 (quintett, 1H), 3,24–3,19 (m, 2H), 2,77–2,72 (m, 2H), 2,66–2,62 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Beschreibung 14
5-Amino-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen (D14)
Eine gerührte Lösung aus 3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitrobenzo[b]thiophen (D13, 470 mg, 1,7 mmol) in Ethanol (35 ml) bei 60°C unter Argon wurde über 5 Minuten mit einer Lösung aus Zinn(II)chlorid (2,0 g, 10,5 mmol) in konzentrierter HCl-Säure (4 ml) behandelt und das Gemisch dann 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch kühlen und filterte den Niederschlag ab, er wurde mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Dies wurde dann gut mit 10% Na₂CO₃-Lösung (50 ml) und Dichlormethan (100 ml) geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (310 mg, 75% ) zu erbringen.
¹H HMR (HCl Salz) (250 MHz d⁶DMSO) δ (ppm): 10,7 (s, 1H) 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,04 (brs, 1H), 4,05–3,70 (m, 4H), 3,70–3,50 (m, 2H), 3,40–3,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Beschreibung 15
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen (D15)
Die Titelverbindung wurde aus 3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitrobenzo[b]thiophen (D13) unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 2 als ein pinkfarbener Feststoff hergestellt (72%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7,61 (d, 1H), 7,06 (d + s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 3,73 (br s, 2H), 3,05–2,95 (br d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,20–2,02 (m, 2H), 1,96–1,74 (m, 4H).
BEISPIEL 1
N-[3-(1-Methylpiperdin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff (E1)
Zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,09 g, 0,31 mmol) in Dichlormethan (15 ml) unter Argon wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylamin (D3, 0,17 g, 0,77 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,83 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, dann wurde eine Lösung aus 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,15 g, 0,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) langsam zugegeben. Nach 1 Stunden langem Rühren des Gemischs wurde verdünnte Kaliumcarbonatlösung (10 ml) zugegeben. Der gefällte Feststoff wurde gesammelt und durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (100 : 10 : 1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver (0,14 g) zu erbringen.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,72 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,71–7,48 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
BEISPIEL 2
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-harnstoff (E2)
Die Titelverbindung wurde auf eine gleichartige Weise wie Beispiel 1 aus 3-Methyl-4-(pyridin-4-yl)anilin (hergestellt wie für D3 aus 4-Brom-3-methylanilin) (0,17 g, 0,9 mmol), 5-Amino-3-(1-methylpiperdin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,17 g, 0,75 mmol), Triphosgen (0,10 g, 0,35 mmol) und Triethylamin (0,07 ml) hergestellt. Dies wurde als ein gelbbraunes Pulver (0,11 g) erhalten.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,64 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,24–6,98 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05–1,85 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
BEISPIEL 3
N-[2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff (E3)
Die Titelverbindung wurde auf eine gleichartige Weise wie Beispiel 1 aus 2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (D9, 0,20 g, 0,85 mmol), 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,15 g, 0,66 mmol), Triphosgen (0,10 g, 0,34 mmol) und Triethylamin (0,30 ml) hergestellt. Dies wurde als ein pinkfarbener Feststoff (0,18 g) erhalten.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,68 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,98–1,78 (m, 6H).
BEISPIEL 4
N-[2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff (E4)
Die Titelverbindung wurde auf eine gleichartige Weise wie Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (D11, 0,18 g, 0,88 mmol), 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,15 g, 0,66 mmol), Triphosgen (0,10 g, 0,34 mmol) und Triethylamin (0,3 ml) hergestellt. Dies wurde als ein pink-weißfarbener Feststoff (0,20 g) erhalten.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,66 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64–7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,97–1,77 (m, 6H).
BEISPIEL 5
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(pyridin-4-yl)naphth-1-ylacetamid (E5)
Eine gerührte Suspension aus 4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylessigsäure (D7, 0,18 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,18 ml, 2,1 mmol) behandelt, dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, bevor sie zur Trockene eingedampft wurde. Der feste Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) suspendiert, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung aus 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,13 g, 0,56 mmol) in Dichlormethan (15 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0° gerührt, und dann wurde tropfenweise eine Lösung aus Triethylamin (0,25 ml) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren, dann wurde es zur Trockene eingedampft und der Rückstand einer Flash-Chromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei mit CH₂Cl₂/MeOH/ NH₄OH (Gradientenelution von 100 : 5 : 0,5 bis 100 : 10 : 1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein blasses cremiges Pulver (0,04 g) zu erbringen.
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,75 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62–7,43 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,97 (d, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,13–1,95 (m, 4H), 1,77 (m, 2H).
BEISPIEL 6
N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-[7-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol-1-yl]-harnstoff (E6)
Zu einer gerührten Lösung aus 7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D6, 0,10 g, 0,4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,08 g, 0,44 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann durch Eindampfen konzentriert und Diethylether wurde zugegeben. Der gefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein farbloses Pulver (0,12 g) zu erbringen.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,49 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,40–7,25 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95–1,75 (m, 4H), 1,65–1,57 (m, 2H).
BEISPIEL 7
N-[7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol-1-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff (E7)
Die Titelverbindung wurde auf eine gleichartige Weise wie Beispiel 1 aus 4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylamin (D3, 0,16 g, 0,7 mmol), 7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (D6, 0,15 g, 0,6 mmol), Triphosgen (0,08 g, 0,28 mmol) und Triethylamin (0,25 ml) hergestellt. Diese wurde als ein cremefarbenes Pulver (0,11 g) erhalten.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,64 (s, 1H), 8,90 (dd, 3H), 8,35 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,80–7,62 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17–2,04 (m, 4H), 1,88–1,76 (m, 2H).
BEISPIEL 8
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-3-harnstoff (E8)
Die Titelverbindung wurde auf eine gleichartige Weise wie Beispiel 1 aus 3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 11 hergestellt) (0,18 g, 0,88 mmol), 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (D2, 0,15 g, 0,66 mmol), Triphosgen (0,10 g, 0,34 mmol) und Triethylamin (0,3 ml) hergestellt. Dies wurde als ein cremefarbenes Pulver erhalten.
¹H HMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 10,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,49 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,08 (s, 3H).
BEISPIEL 9
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff (E9)
Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beschreibung 11 hergestellt) und 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen (D14) unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beispiel 1 als ein beiger Feststoff hergestellt (41%).
¹H HMR (250 MHz CDCl₃) δ (ppm): 8,57 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30–7,12 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,90 (br s, 1H), 3,02 (br s, 2H), 2,65–2,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
BEISPIEL 10
N-[3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff (E10)
Die Titelverbindung wurde aus 4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylamin (D3) und 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen (D14) unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beispiel 1 als ein beiger Feststoff hergestellt. (48%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,69–8,64 (m, 2H), 8,00–7,95 (m, 2H), 7,80–7,72 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,44–7,17 (m, 7H), 5,91 (br s, 1H), 3,03–2,96 (m, 2H), 2,65–2,48 (m, 4H), 2,32 (s, 3H)
BEISPIEL 11
N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff (E11)
Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)anilin (D11) und 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen (D15) unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beispiel 1 als ein weißer Feststoff hergestellt (41%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,60–8,55 (m, 2H), 8,25 (brs, 1H), 8,20 (brs, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42–7,33 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,07–2,80 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29–2,15 (m, 2H), 2,04–1,90 (m, 4H).
BEISPIEL 12
N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff (E12)
Die Titelverbindung wurde aus 4-(Pyridin-4-yl)naphth-1-ylamin (D3) und 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen (D15) unter Verwendung eines gleichartigen Verfahrens wie Beispiel 1 als ein weißer Feststoff hergestellt (E1) (43%).
¹H HMR (250 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,73–8,67 (m, 2H), 8,05–7,97 (m, 2H), 7,86–7,77 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,50–7,28 (m, 7H), 7,14–7,05 (m, 2H), 3,00–2,75 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10–1,80 (m, 6H).
Pharmakologische Daten
Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die vorstehend beschriebenen Verfahren bestimmt.
5-HT_1A, 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptor-Bindung.
Die Beispiele 1, 3, 4, 8, 9, 10 und 12 wiesen bei den 5-HT_1A, 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptoren pK_i-Werte > 8,0 auf.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
in der R^a ein Rest der Formel (i)
ist, in der P¹ Phenyl, Naphthyl, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist; R¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, COC_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, SR⁹, SOR⁹, SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰(CH₂)_cCO₂R¹¹, (CH₂)_cNR¹⁰R¹¹, (CH₂)_cCONR¹⁰R¹¹, (CH₂)_cNR¹⁰COR¹¹, (CH₂)_cCO₂C_1-6-Alkyl, CO₂(CH₂)_cOR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO₂R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, CR¹⁰=NOR¹¹ ist, wobei R⁹ C_1-6-Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl sind und c 1 bis 4 ist; R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkoxy, COC_1-6-Alkyl, Aryl, Acyloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹ ist, wobei R¹⁰ und R¹¹ wie für R¹ definiert sind; a 1, 2 oder 3 ist; oder R^a ein Rest der Formel (ii) ist
wobei P² und P³ unabhängig Phenyl, Naphthyl, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist; R¹ wie vorstehend für Formel (i) definiert ist; R² und R³ wie für R² in Formel (i) definiert sind; und a und b unabhängig 1, 2 oder 3 sind; Y -NH- oder -CH₂- ist; G ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R^b -(CH₂)₂- bildet; mit der Maßgabe, dass, wenn G ein Wasserstoffatom ist und Q so gewählt ist, dass es zusammen mit dem Phenylring, an den es gebunden ist, einen Indolring bildet, P¹ dann nicht Phenyl in der Definition für R^a der Formel (i) ist und R^a nicht ein unsubstituiertes Biphenyl in der Definition der Formel (ii) ist; Q zusammen mit der Phenylgruppe, an die es gebunden ist, einen Indol-, Indolin-, Benzoxazol-, Benzopyran-, Benzothiophen- oder Benzoxazinring bildet; R^y ein 6-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der heterocyclische Ring mit einer Methylgruppe substituiert ist; R^b ein Wasserstoffatom ist oder R^b zusammen mit G einen Rest W wie vorstehend definiert bildet.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und/oder R³ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein C₁_₆-Alkylrest sind.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der G ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die: N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff, N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-N'-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-harnstoff N-[2,3-Dichlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff, N-[2-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(pyridin-4-yl)naphth-1-ylacetamid, N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-[7-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol-1-yl]-harnstoff, N-[7-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol-1-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff, N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-harnstoff, N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff, N-[3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff N-[3-Chlor-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-harnstoff, N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiophen-5-yl]-N'-[4-(pyridin-4-yl)naphth-1-yl]-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das umfasst: (a) wenn Y NH ist, Verbinden einer Verbindung der Formel (II): R^a-NC(=O) (II)in der R^a wie in Formel (I) definiert ist oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R^b, R^y, G und Q wie in Formel (I) definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon; oder (b) wenn Y NH ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) R^a-NH₂ (IV)in der R^a wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) zusammen mit einem geeigneten Mittel zur Bildung eines Harnstoffs; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), R^a-Y-(C=O)-L² (V))in der R^a wie in Formel (I) definiert ist, Y -CH₂- ist und L² eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III); und gegebenenfalls anschließend: – Entfernen aller Schutzgruppen, – Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), – Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur therapeutischen Verwendung.
Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Depression.