JP2001521500A - 緑内障に関連する視神経変性を防止する薬剤の製造におけるナトリウムチャンネル遮断剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 緑内障に関連する網膜神経節細胞における病理学的現象に想定される過程であって、膜脱分極、非不活性化Ｎａ⁺チャンネルからのｍＭ量のＮａ⁺流入、およびＮａ⁺交換輸送体逆転による細胞Ｃａ²⁺の致死上昇を包含する過程を変化させる方法および組成物。この方法は、選択した組成物の投与により、網膜神経節細胞の関連非不活性化Ｎａ⁺チャンネルを遮断することによって、網膜神経節細胞のＮａ⁺／Ｃａ²⁺交換輸送を制限し、網膜神経節細胞内Ｃａ²⁺レベルの致死レベルへの上昇を防止することを含んで成る。哺乳動物の視神経に、視神経の非不活性化ナトリウムイオンチャンネルを遮断する化合物を投与することにより、緑内障に関連する網膜神経節細胞死を防止する方法を提供する。また、本発明は、ヒトの網膜神経節細胞に、網膜神経節細胞の非不活性化ナトリウムイオンチャンネルを遮断する化合物を投与することにより、ヒト網膜視神経節細胞死を防止する方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障に関連する視神経変性を防止する薬剤の製造におけるナトリウムチャン ネル遮断剤の使用 発明の背景 発明の分野 本発明は、緑内障に関連する網膜神経節細胞死を防止する方法であって、哺乳 動物の網膜神経節細胞に、この種の細胞の想定される非不活性化ナトリウムイオ ンチャンネルを遮断する化合物を投与することによる方法に関する。 当分野の簡単な説明 緑内障は、高眼圧（眼が正常に機能するためには高過ぎる）を伴う視神経障害 で、不可逆的な視覚障害を招くものである。（例えば、Dreyerら、“Elevated g lutamate levels in the vitreous body of human and monkeys with glaucoma ”Arch．Ophthalmology、１１４：２９９−３０５、１９９６参照。）医学的に 、４０歳を越える人口の約２％が緑内障に罹患していると見られ、それ故、緑内 障は健康上の大きな問題である。高眼圧、すなわち眼圧が上昇した状態であって 、不可逆的障害をまだもたらしていないものは、最も初期の緑内障と考えられる 。緑内障、および緑内障に先立つ高眼圧症状を治療または軽減するために、これ までに多くの処置剤が開発され、発見されてきた。 原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇を伴う。このＩ ＯＰ上昇は、視神経機能低下（最終的には視力喪失を起こす）をもたらすと考え られる。従って、ＩＯＰ降下は、ＰＯＡＧ処置の重用な要素である。しかし、多 くの個体において、ＩＯＰ降下は、ＰＯＡＧに伴う視力喪失の防止に不充分また は無効である。 ラット視神経に存在する新規ナトリウムチャンネル群が、酸素欠乏または低酸 素後のラット視神経損傷に関与すると考えられる。しかし、緑内障において視神 経機能低下を導く病理学的現象の過程はわかっていない。 緑内障の処置に現在用いられている薬物は、縮瞳剤(例えば、ピロカルピン、 カルバコール、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)、交感神経興奮剤(例 えば、エピネフリンおよびジピバリルエピネフリン)、β遮断剤(例えば、ベタキ ソロール、レボブノロールおよびチモロール)、α₂作動剤(例えば、ｐ−アミノ クロニジン)、および炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド、メタゾラミ ドおよびエトクスゾラミド)を包含する。縮瞳剤および交感神経興奮剤は、房水 の流出を増加することによって眼圧を降下すると考えられ、β遮断剤、α₂作動 剤および炭酸脱水酵素阻害剤は、房水生成を低下することによって眼圧を降下す ると考えられる。上記５群の薬物はいずれも、強い副作用を有する。縮瞳剤(例 えば、ピロカルピン)は、視界の曇りおよび他の視覚的副作用を起こし得るので 、患者のコンプライアンスが悪化するか、または縮瞳剤処置を停止する必要を生 じることがある。炭酸脱水酵素阻害剤も、患者のコンプライアンスを損ない、お よび／またはその処置の停止を余儀なくするような、重篤な副作用を起こし得る 。β遮断剤の少なくとも１種(チモロール)は、肺組織のβ₂受容体への作用によ る重篤な肺の副作用との関連性が明らかになりつつある。 そこで、例えばプロスタグランジン誘導体、ムスカリン拮抗剤などのような更 なる抗緑内障薬物が開発されている。しかし、そのような薬物はいずれも、網膜 神経節細胞およびその関連軸索と直接相互作用するようには設計されていない。 従って、房水ダイナミクスおよびそれ故眼圧を変化することのない生物学的メ カニズムによって、緑内障に関連し得る神経節細胞体および軸索機能の損失を防 止することが望まれる。更に、哺乳動物の網膜神経節細胞体および軸索を直接に 処置して、緑内障症状によるそれらの損傷を防止することが望ましい。 発明の概要 驚くべきことに、哺乳動物の視神経の非不活性化ナトリウムイオンチャンネル を遮断するナトリウムチャンネル遮断剤を医薬組成物として投与および適用する と、網膜神経節細胞損失の防止に有効であり得ることが、本発明によりわかった 。すなわち本発明は、緑内障に関連する網膜神経節細胞および関連軸索（視神経 ）機能の損失を防止する方法であって、哺乳動物の上記神経節細胞の非不活性化 ナトリウムイオンチャンネルを遮断するのに有効なナトリウムチャンネル遮断剤 をある量で含有する眼用組成物を、全身的または直接に哺乳動物の眼に投与する こ とによる方法に関する。 とりわけ本発明は、緑内障性視神経障害に関連し得る網膜神経節細胞の病理学 的現象の起こり得る過程を変化させる方法に関する。この過程は、網膜神経節細 胞の病理学的脱分極、非不活性化ナトリウムチャンネルからのｍＭ量のナトリウ ムの流入、およびその後のナトリウム／カルシウムの交換輸送体の逆転を含む。 膜脱分極および細胞内ナトリウム増加の両方が仲介するナトリウム／カルシウム 交換輸送体の逆転が、有害な細胞内カルシウム蓄積を起こす。そのような過程を 変化させる方法は、ナトリウム／カルシウムイオン交換輸送体の逆転、およびそ の後の、網膜神経節細胞内におけるカルシウムイオン濃度の致死レベルに至る上 昇を防止するために、網膜神経節細胞の関連非不活性化ナトリウムチャンネルを 遮断することを含む。 この遮断はとりわけ、非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する活性 成分を含有する医薬組成物を、網膜神経節細胞に投与することにより達成される 。組成物は、次のような化合物を含有し得る：抗不整脈剤、または、ベンゾチア ゾール類のリルゾール（riluzole）、ルベレゾール（lubelezole）、ＲＳ６６８ ５、フェニルベンゼンアセトアミド、例えばＰＤ８５、６８９。リファリジン（ lifarizine）（ＲＳ−８７４７６）およびジフェニルピペラジン抗痙攣剤、例え ばフェニトインおよびカルバマゼピン。ラモトリジン（lamotrigine）およびそ の誘導体。 組成物は、眼内注射として哺乳動物の眼に投与するのに適した眼用溶液から成 り得、活性成分、例えば抗不整脈剤は０．００１〜約１％ｗ／ｖの量で存在し得 る。 網膜神経節細胞に直接作用し、視覚に重要な神経節細胞の正常な電気的興奮性 は損なわないということが、本発明方法の重要な発見である。 更に、緑内障に関連する網膜神経節細胞死を防止するのに有用な、本発明が提 供するある医薬組成物は、その活性成分と共に、非不活性化ナトリウムチャンネ ル遮断活性を有する化合物１種またはそれ以上を含有する。 とりわけ本発明は、哺乳動物（ヒトを包含する）の緑内障に関連する網膜神経 節細胞死を防止する方法であって、非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を 有する化合物１種またはそれ以上を活性成分として含有する医薬組成物を、哺乳 動物の網膜神経節細胞に投与することを含んで成る方法を提供する。 図面の簡単な説明 本発明の利点および特徴は、添付図面を参照すれば以下の説明からより理解し 易いであろう。 図１は、正常状態における網膜神経節細胞の、想定される関連の輸送メカニズ ムを示す図である。 図２は、虚血状態における網膜神経節細胞を示す図である。 発明の詳細な説明 理論による制限を意図するわけではないが、軸索および関連細胞体（視神経を 含む）の死滅または損失は、非不活性化ナトリウムイオンチャンネルからのナト リウムイオン（Ｎａ⁺）流入による細胞内カルシウムイオン（Ｃａ⁺²）濃度の致 死的上昇の結果起ると考えられる。ラット視神経セグメントに対する研究は行わ れているが（Stysら、１９９５；Waxman、１９９５）、神経節細胞については研 究されていない。ラット視神経に関する先の研究に基づいて、酸素欠乏後の網膜 細胞における同様の病理学的過程を変化させて網膜細胞死を防止することは予測 できない。なぜなら、（１）緑内障においても同様の過程が起こるか否かが不明 であり、また（２）非不活性化Ｎａチャンネルが哺乳動物網膜神経節細胞に存在 するか否かが不明であり、存在するとしても、緑内障に関連する視覚損失を伴う 網膜神経節細胞損傷における該チャンネルの関与も不明であるからである。 ラット網膜神経節細胞における状況を次に示す： 脱分極後、興奮性電位依存性Ｎａチャンネルは約１ミリ秒間開き、その後閉じ る。細胞膜が脱分極したままであれば、膜が静止状態に向けて再分極するまで、 チャンネルは再び開かない。正常興奮性Ｎａチャンネルとは異なり、非不活性化 Ｎａチャンネルは、正常静止膜電位において開くことができ、脱分極電位におい て開いたままでいることができる。病理生理学的状態（例えばアデノシン三リン 酸（ＡＴＰ）欠乏または長時間脱分極）においては、非不活性化Ｎａチャンネル からのＮａ流入が細胞内Ｎａを実質的に増加し得る。この細胞内Ｎａ増加は、起 電性Ｎａ／Ｃａ²⁺交換輸送体（Ransomら、１９９３；Stys、１９９５；Waxmanら 、１９９２）（通常は細胞からのＣａ²⁺流出を促進するよう機能する）を逆に機 能させ、その結果、細胞内Ｃａ⁺²濃度が大きく上昇する。該細胞のＣａ⁺²濃度は ｎＭからμＭレベルに上昇し得、前記ニューロン細胞が結果的に死滅する。（細 胞内Ｃａ⁺²の大幅増加はニューロン細胞死と関係付けられており、細胞内Ｃａ⁺² 濃度上昇防止は、中枢神経系ニューロンおよびラット視神経を保護することがわ かっている。）視神経標品において細胞内Ｃａ²⁺は測定されていないが、ニュー ロンを含む多くの細胞種における正常細胞Ｃａ²⁺は約１００〜２００ｎＭである 。Ｃａ²⁺がμＭレベルに上昇すると、毒性となる。正確にどのレベルのＣａ²⁺が 視神経において細胞損傷を引き起こすのかは知られておらず、少なくとも報告さ れてはいない。 すなわち、本発明の方法に従って、および本発明の組成物中に使用する化合物 は、網膜神経節細胞の非不活性化ナトリウムイオンチャンネルを遮断するナトリ ウムチャンネル遮断剤である。本発明のナトリウムチャンネル遮断剤は、非不活 性化ナトリウムチャンネルからのニューロン細胞内へのナトリウムイオン流入を 防ぐ。好ましくは、本発明のナトリウムチャンネル遮断剤は、電位依存性ナトリ ウムイオンチャンネル（短時間で不活性化する）に対して上記非不活性化ナトリ ウムチャンネルを選択的に遮断する。 ナトリウムチャンネル遮断剤の薬学的に許容し得る塩を、本発明に従って使用 してもよい。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を維持し、被投与体およ び投与環境に悪影響または不都合な作用を及ぼさない、いずれの塩であってもよ い。 そのような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。塩は、一価 または多価イオンから成り得る。酸官能基に対して特に好ましいものは、無機イ オン、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリイオンである。有機アミン塩 は、モノ、ジおよびトリアルキルアミン(例えば、各アルキル基の炭素原子数が ６までのもの)またはエタノールアミンのようなアミンから誘導する塩(特にアン モニウム塩)であり得る。カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子との塩を 形成してもよい。唯一重要なことは、本発明の組成物または方法において使用す るナトリウムチャンネル遮断剤の塩の陽イオンが、網膜神経節細胞の非不活性化 ナトリウムチャンネルを遮断できることである。 哺乳動物の眼を網膜神経節細胞損傷から保護するために、および特に視覚ニュ ーロン損失を起こす条件に曝されたヒトを網膜神経節細胞損失から保護するため に、本発明の活性化合物(またはその混合物もしくは塩)を、本発明に従って、眼 科学的に許容し得る担体と混合して眼に投与する。適当な(例えば従来の)眼科学 的に許容し得る担体のいずれを使用してもよい。被投与眼に対して、長期的また は永久的な悪影響を実質的に及ぼさない担体は、眼科学的に許容し得る。眼科学 的に許容し得る担体の例は、水(蒸留水または脱イオン水)、塩水および他の水性 媒体を包含する。本発明によると、活性化合物は好ましくは、溶液として眼に投 与できるように、投与に用いる担体に可溶である。しかし、活性化合物(または その混合物もしくは塩)の、適当な担体中の懸濁液を使用してもよい。 本発明によると、活性化合物の有効量を眼の視神経部位に投与するように、眼 科学的に許容し得る担体中に充分な濃度で存在する活性化合物(またはその混合 物もしくは塩)を投与する。眼用処置溶液は、１種またはそれ以上の活性化合物 を、好ましくは約０.０００１〜１％(w／v)、より好ましくは約０.０００５〜０ .１％(w／v)の濃度範囲で含有する。 本発明に従って活性化合物を処置する眼に投与するために、哺乳動物の眼の網 膜神経節細胞部位に薬物を投与するためのどのような方法を用いてもよい。「投 与」とは、結果として化合物が全身的に利用可能となる通常の全身的薬物投与方 法（例えば患者血管への直接注射、経口投与など）を包含することを意図する。 また、網膜神経節細胞部位にナトリウムチャンネル遮断剤を投与するのに、眼内 注射を行ってもよい。活性化合物を哺乳動物眼に直接投与することによる、哺乳 動物に対する主な作用は、視神経損失の防止である。好ましくは、有用な活性化 合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射する。 眼用の製剤、例えば点眼剤、眼用ゲルまたはクリームの使用は、適用、および デリバリーが容易で、全身的副作用(例えば、心臓血管血圧降下)が少ない故に行 い得る。眼用局所製剤の例を表Ｉに示す。略号q．s．は、所望の効果または体積 を達成するのに充分な量を意味する。 表Ｉ 成分 量(％w／v) 本発明による活性化合物 約０.０００１−１ 保存剤 ０−０.１０ 賦形剤 ０−４０ 浸透圧調節剤 １−１０ 緩衝剤 ０.０１−１０ pH調節剤 q．s．(pH４.５−７.５) 抗酸化剤 必要量 精製水 必要量(１００％とする) 表Ｉに記載の眼用製剤中に、種々の保存剤を使用し得る。好ましい保存剤は、 ベンザルコニウム・カリウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル 水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、それらに限定されない。同様に、上 記のような眼用製剤中に、種々の好ましい賦形剤を使用し得る。そのような賦形 剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシェ チルセルロースを包含するが、それらに限定されない。 浸透圧調節剤は、必要に応じて、または好都合に加え得る。浸透圧調節剤は、 塩(とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、マンニトールおよびグリセ リン、または他の適当な眼科学的に許容し得る浸透圧調節剤を包含するが、それ らに限定されない。 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、どのような緩衝剤およびpH 調節手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝 剤およびホウ酸緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。製剤のpHを調 節するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。 同様に、眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫 酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチ ル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。 当業者は理解するであろうが、投与頻度は、眼用製剤中の活性成分の性質およ び濃度によって変化する。非不活性化Ｎａチャンネル遮断剤である化合物は、ク ラスＩ抗不整脈剤、例えばフェニトイン、リドカイン、ラモトリジン、メキシレ チン、プラジマリン（prajmaline）、トカイニド（tocainide）、ＱＸ−３１４ 、ＱＸ−２２２および他の機能的に関連のある化合物である。これらの剤は、正 常な電位依存性Ｎａチャンネルと比較して、非不活性化Ｎａチャンネルを優先的 に遮断する。 本発明の眼用組成物中に有効な活性成分として使用するナトリウムチャンネル 遮断剤の例は、キニジン、アジマリン、プラジマリウム（prajmalium）、プロカ インアミド、ジソピラミド、プロパフェノン、リドカイン、トカイニド、メキシ レチン、フェニトイン、フレカイニド、ロルカイニド（lorcainide）、アプリン ジン、エンカイニド（encainide）、ＱＸ−３１４、プロカイン、ＱＸ−２２２ 、テトラカイン、ベンゾカイン、ＧＥＡ−９６８、アズールＡ、パンクロニウム 、Ｎ−メチルストリキニーネ、フォスフェニトイン（fosphenytoin）、ＣＮＳ１ ２３７、ＢＷ１００３Ｃ８７、ＢＷ６１９Ｃ８９、Ｕ５４４９４Ａ、ＰＤ８５６ ３９、ラリトリン（ralitoline）、Ｃ１９５３、リファリジン、ゾニサミドおよ びリルゾールである。 本発明によるナトリウムチャンネル遮断剤は、“The Extracellular Patch Cl amp:A method for Resolving Currents Through Individual Open Channels in Biological Membranes”、Neherら、Pflugers Archiv V375、第２１９〜２２８ 頁（１９７８）および“Improved Patch-Clamp Techniques for High-Resolutio n Current Recording from Cells and Cell-Free Membrane Patches”、Hamill ら、Pflugers Archiv V391、第８５〜１００頁（１９８１）に記載の方法によっ て同定し得る。それら文献を本発明の一部とし、本発明に有用なナトリウムチャ ンネル遮断剤同定方法を提供するものとする。実施例 図１は、正常状態の網膜神経節細胞（１０）と、ナトリウム（Ｎａ⁺）、カリ ウム（Ｋ⁺）およびカルシウム（Ｃａ²⁺）勾配の維持に関与する想定される関連 輸送メカニズム（１２、１４、１６、１８）と、該細胞の電気的活性を示すもの である。正常状態では、ＡＴＰレベルが充分で、Ｋ⁺およびＮａ⁺勾配を維持する Ｎａ⁺／Ｋ⁺ポンプ（１４）を機能させるのに必要なエネルギーが供給されて、対 応する細胞外濃度に比して細胞内のＫ⁺濃度が高く、Ｎａ⁺濃度が低く保たれる。 電位依存性Ｎａ⁺およびＫ⁺チャンネル（１２、１６）は、活動電位を成す電流を 生じる。起電性Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換輸送体（１８）は、細胞Ｃａ²⁺レベルを生理 学的範囲内（ｎＭ）に保つ。 しかし、何らかの病理生理学的傷害によってＡＴＰレベルが低下すると、虚血 状態の細胞（２０）を示す図２に示すように、軸索が脱分極し、Ｎａ⁺／Ｋ⁺ポン プ（１４）阻害の結果、時間と共にＮａ⁺／Ｋ⁺勾配が崩れ得る。時間を経ても不 活性化しない電位依存性Ｎａ⁺チャンネル群を介して、細胞Ｎａ⁺が上昇する。そ のようなＮａ⁺チャンネルは「非不活性化」と称される。膜脱分極と細胞内Ｎａ⁺ 上昇とが組み合わさって、神経節細胞が致死レベルのＣａ²⁺を取り込むようにＮ ａ⁺／Ｃａ²⁺交換輸送体（１８）を逆に機能させる（図２参照）。このような状 態が、緑内障において網膜神経節細胞内で生じると考えられる。 本発明により、非不活性化型に選択的なＮａ⁺チャンネル遮断剤が処置濃度で 存在することにより、次のようなことが期待される。第一に、そのようなＮａ⁺ チャンネル遮断剤は、正常活動電位に殆んどまたは全く影響しないであろう。こ のことは、正常な神経節細胞機能にとって重要である。第二に、細胞Ｎａ⁺の望 ましくない上昇を防ぎ、その結果、細胞Ｃａ²⁺の致死上昇を防ぐであろう。すな わち、正常神経節細胞機能不全は最小限とし、緑内障に関連する視野損失の防止 に寄与するであろう。更に、非不活性化Ｎａ⁺チャンネルの遮断剤は、更なる利 益をももたらし得る。なぜなら、Ｎａ⁺チャンネルは、虚血、低酸素および他の 病理生理学的条件下にニューロン組織中に起こる毒性刺激グルタメート放出の 防止に寄与すると考えられるからである。過度の細胞外グルタメートレベルは神 経破壊的であり、緑内障性視神経障害にも関係し得る。すなわち、Ｎａ⁺上昇と 、細胞外グルタメートの毒性刺激上昇とを、本発明に従って、処置濃度の一薬物 （非不活性化Ｎａ⁺チャンネル遮断剤）により防止し得る。 以上の説明から、請求の範囲は本発明の開示に照らして理解されるので、本発 明の範囲は請求の範囲にのみ基づいて解釈すべきであることが明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．酸素欠乏期間後に神経節細胞中の正常な細胞内Ｎａ⁺およびＣａ⁺を維持す る方法であって、該神経節ニューロン細胞を、網膜神経節ニューロン細胞の非不 活性化カルシウムチャンネルを遮断する活性を有する組成物と接触させることを 含んで成る方法。 ２．非不活性化ナトリウムチャンネルを遮断する組成物は、ベンゾチアルゾー ル・リルゾール、ルベレゾール、フェニルベンゾチオゾールおよびリファリジン から成る群から選択する請求項１記載の方法。 ３．非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する組成物は、抗不整脈剤 を含有する請求項２記載の方法。 ４．組成物は、哺乳動物の眼に眼内注射として投与するのに適当な眼用溶液か ら成る請求項１記載の方法。 ５．哺乳動物の眼において緑内障に関連する網膜神経節細胞死を防止するのに 有用な医薬組成物であって、非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する １種またはそれ以上の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。 ６．非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する化合物は、ベンゾチア ルゾール・リルゾール、ルベレゾール、フェニルベンゾチオゾールおよびリファ リジンから成る群から選択する請求項５記載の医薬組成物。 ７．組成物は、哺乳動物の眼に眼内注射として投与するのに適当な眼用溶液で ある請求項５記載の医薬組成物。 ８．ヒトを包含する哺乳動物において緑内障に関連する網膜神経節細胞死を防 止する方法であって、哺乳動物の神経節視神経に、非不活性化ナトリウムチャン ネル遮断活性を有する１種またはそれ以上の化合物を活性成分として含有する医 薬組成物を投与することを含んで成る方法。 ９．ヒトの眼の網膜神経節細胞に神経保護作用を提供する方法であって、非不 活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する１種またはそれ以上の化合物を活 性成分として含有する医薬組成物をヒトに投与することを含んで成る方法。 １０．非不活性化ナトリウムチャンネル遮断活性を有する化合物は、ベンゾチ アルゾール・リルゾール、ルベレゾール、フェニルベンゾチオゾールおよびリフ ァリジンから成る群から選択する請求項９記載の方法。