JP2007217437A - カリウムチャンネル遮断剤の投与により、哺乳動物の眼圧を降下する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】哺乳動物の緑内障および／または高眼圧を処置する。
【解決手段】哺乳動物の緑内障および／または高眼圧を処置するための、薬剤組成物と、本発明の薬剤組成物を哺乳動物の眼に投与することによる方法とを開示する。本発明の薬剤組成物は、カリウムチャンネル遮断活性を有する化合物１種またはそれ以上を活性成分として含有する。本発明の薬剤組成物および処置方法において使用するカリウムチャンネル遮断剤の例は、キニーネ、振戦誘発性インドールアルカロイド、例えばペニトレムＡおよびパスパリシン、並びに昆虫毒素、例えばカリブドトキシンおよびイベリオトキシンである。
【選択図】図２

Description

本発明は、毛様体上皮カリウムチャンネルの遮断能(例えば、上皮におけるカリウムイオンの輸送および液分泌の阻害能)を有する１種またはそれ以上の化合物を活性成分として含有する薬剤組成物、主として、局所適用用の眼用組成物に関する。本発明の薬剤組成物は、哺乳動物の眼圧降下に有用である。更に、本発明は、そのような製剤および組成物を、哺乳動物(ヒトを包含する)に、眼圧降下のために投与することにも関する。

緑内障は高眼圧を伴う視神経障害で、そのような眼圧は、眼が正常に機能するためには高過ぎ、不可逆的な視覚障害を招くものである。医学的に、４０歳を越える人口の約２％が緑内障に罹患していると見られ、それ故、緑内障は健康上の大きな問題である。高眼圧、すなわち眼圧が上昇した状態であって、不可逆的障害をまだもたらしていないものは、最も初期の緑内障と考えられる。緑内障、および緑内障に先立つ高眼圧症状を治療または軽減するために、これまでに多くの処置剤が開発され、発見されてきた。

原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇を伴う。このＩＯＰ上昇は、視神経機能低下（最終的には視力喪失を起こす）をもたらすと考えられる。従って、ＩＯＰ降下は、ＰＯＡＧ処置の重用な要素である。

基本的に、ＩＯＰは房水流入を抑制するか、または逆に房水流出を促進することによって降下し得る。房水流入は、毛様体上皮のイオン輸送が仲介する。毛様体上皮によって生成された房水は、分泌後、小柱網を経てシュレンム管へと眼から排出される（房水流出）。

イオン輸送が房水分泌を仲介するので、関連イオンチャンネルまたは担体を遮断または調節すれば、房水生成を抑制または低減し、それによりＩＯＰを降下することができるであろう。一方、小柱網（ＴＭ）は房水流出の主な障害物（抵抗経路）となっているので、その房水通過抵抗を低下すれば、房出流出が向上し、ＩＯＰが低下するはずである。すなわち、ＴＭ細胞の体積または大きさを小さくすることによって、房水通過抵抗の低下による流出促進が可能なはずである。細胞の体積／大きさは、イオンの流入と流出のメカニズムのバランスによって決まる。すなわち、ＴＭ細胞体積の縮小は、この種の細胞において、イオン流出の促進、またはイオン流入メカニズムの抑制によって達成することができる。

緑内障の処置に現在用いられている薬物は、縮瞳剤(例えば、ピロカルピン、カルバコール、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)、交感神経興奮剤(例えば、エピネフリンおよびジピバリルエピネフリン)、β遮断剤(例えば、ベタキソロール、レボブノロールおよびチモロール)、α_２作動剤(例えば、p−アミノクロニジン)、および炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびエトクスゾラミド)を包含する。縮瞳剤および交感神経興奮剤は、房水の流出を増加することによって眼圧を降下すると考えられ、β遮断剤、α_２作動剤および炭酸脱水酵素阻害剤は、房水生成を低下することによって眼圧を降下すると考えられる。上記５群の薬物はいずれも、強い副作用を有する。縮瞳剤(例えば、ピロカルピン)は、視界の曇りおよび他の視覚的副作用を起こし得るので、患者のコンプライアンスが悪化するか、または縮瞳剤処置を停止する必要を生じることがある。炭酸脱水酵素阻害剤も、患者のコンプライアンスを損ない、および／またはその処置の停止を余儀なくするような、重篤な副作用を起こし得る。β遮断剤の少なくとも１種(チモロール)は、肺組織のβ_２受容体への作用による重篤な肺の副作用との関連性が明らかになりつつある。

そこで、例えばプロスタグランジン誘導体、ムスカリン様拮抗剤などのような更なる抗緑内障薬物が開発されている。

上記のような背景から考えて、抗緑内障および眼圧降下用の前記および他の従来の化合物および剤は、緑内障および高眼圧の、すべての点で満足できる処置および治療を提供していないので、前記のような副作用を回避または軽減し、患者のコンプライアンスを向上する、より強力な抗緑内障組成物が新たに必要とされていることが明らかである。すなわち、薬理学および関連の分野および科学において、新しい、より良好な抗緑内障および眼圧降下剤の探索が続けられている。

クロリドチャンネル遮断剤、例えば５−ニトロ−２−(３−フェニルプロピルアミノ)−ベンゾエート(ＮＰＰＢ)は、ラット腸においてＣl⁻輸送および液分泌／吸収を抑制することが示されている［例えば、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ(Ａcta Ｐhysiol Ｓcand)、第１４９号、１９９３、第３６５〜３７６頁、フライクランド(Ｆryklund)ら、「インビボおよびインビトロの腸の液およびイオン輸送に対する、カリウム輸送抑制剤の作用（Ｔhe effects of potassium transport inhibitors on intestinal fluid and ion transport in vivo and in vitro)」参照]。

哺乳動物の眼圧降下にクロリドチャンネル遮断剤を使用することは、米国特許出願第３４６６６０号［アドランテ（Adrante）らにより、１９９４年１１月３０日出願］に開示および特許請求されている。該出願全体を引用により本発明の一部とする。
更に、ＰＣＴ出願公開ＷＯ ８９／１０７５７には、カリウムチャンネル開放剤を緑内障処置に使用することが開示されている。

発明の概要
驚くべきことに、カリウムチャンネル遮断剤は、薬剤組成物(好ましくは局所的眼用組成物)として哺乳動物の眼に適用すると、抗緑内障剤として、および眼圧降下剤として有効であるということが、本発明によってわかった。すなわち、本発明は、有効量のカリウムチャンネル遮断剤を含有する眼用組成物を哺乳動物の眼に局所投与することによって、緑内障または高眼圧を処置する方法に関する。とりわけ、房水生成を抑制するためには（流入抑制）、無色素性毛様体上皮細胞(ＮＰＥ)の基底外側膜に存在するカリウムチャンネルを遮断し得る。ＮＰＥ細胞のカリウムチャンネルを遮断すると、正味溶質およびＨ_２Ｏ流出（すなわち、房水分泌）を抑制し得、それによりＩＯＰを降下し得ると考えられる。カリウムチャンネル遮断剤の好ましいいくつかの例は、キニーネ、振戦誘発性（tremogenic）インドールアルカロイド、例えばペニトレム（Penitrem）Ａおよびパスパリシン（paspalicine）、並びに昆虫毒素、例えばカリブドトキシン（charybdotoxin）およびイベリオトキシン（iberiotoxin）である。とりわけ、振戦誘発性インドールアルカロイドが、ＮＰＥ細胞のカリウムチャンネル遮断に特に有効であり得る。なぜなら、そのような化合物はＣａ^２＋依存性（Ｃａ^２＋−gated）Maxiカリウムチャンネルを非常に特異的に遮断するからである：ＮＰＥ細胞のカリウムチャンネルは、Ｃａ^２＋依存性Maxiカリウムチャンネルであると見られる。このように、ＮＰＥ細胞のカリウムチャンネル遮断によって、房水分泌を抑制し、それにより眼圧（ＩＯＰ）を降下する。

本発明の眼用組成物は、活性成分を約０.０００１〜０.１％(w／v)の濃度範囲で含有する。本発明の組成物は、活性成分に加えて、当分野において眼用組成物(特に眼用溶液)の調製のためによく知られた賦形剤をも含有する。本発明の方法によると、本発明の眼用組成物、好ましくは眼用溶液を、哺乳動物の眼に１日当たり約１または２回局所適用する。

発明の詳細な説明
本発明の方法に従って、および本発明の薬剤組成物中に使用する化合物は、カリウムチャンネル遮断剤である。ここで、「カリウムチャンネル遮断剤」は、生体膜のカリウム特異的通路(チャンネル、膜内在性タンパク質)からの正味カリウム移動(流動)を抑制する化合物または剤であると定義する。本発明に従って使用するカリウムチャンネル遮断剤の特定の好ましい例は前記の通りである。

カリウムチャンネル遮断剤の薬学的に許容し得る塩を、本発明に従って使用してもよい。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を維持し、被投与体および投与環境に悪影響または不都合な作用を及ぼさない、いずれの塩であってもよい。

そのような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから成り得る。酸官能基に対して特に好ましいものは、無機イオン、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリイオンである。有機アミン塩は、モノ、ジおよびトリアルキルアミン(例えば、各アルキル基の炭素原子数が６までのもの)またはエタノールアミンのようなアミンから誘導する塩(特にアンモニウム塩)であり得る。カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子との塩を形成してもよい。本発明の組成物および方法において使用するカリウムチャンネル遮断剤のどのような塩の陽イオンでも、毛様体上皮のカリウムチャンネルを遮断できさえすればよい。

哺乳動物の眼圧を降下するために、および特にヒトの緑内障を治療するために、本発明の活性化合物(またはその混合物もしくは塩)を、本発明に従って、眼科学的に許容し得る担体と混合して眼に投与する。適当な(例えば従来の)眼科学的に許容し得る担体のいずれを使用してもよい。被投与眼に対して、長期的または永久的な悪影響を実質的に及ぼさない担体は、眼科学的に許容し得る。眼科学的に許容し得る担体の例は、水(蒸留水または脱イオン水)、塩水および他の水性媒体を包含する。本発明によると、活性化合物は好ましくは、溶液として眼に投与できるように、投与に用いる担体に可溶である。しかし、活性化合物(またはその混合物もしくは塩)の、適当な担体中の懸濁液を使用してもよい。

本発明によると、活性化合物の有効量を眼に投与するように、眼科学的に許容し得る担体中に充分な濃度で存在する活性化合物(またはその混合物もしくは塩)を投与する。眼用処置溶液は、１種またはそれ以上の活性化合物を、好ましくは約０.０００１〜１％(w／v)、より好ましくは約０.０００５〜０.１％(w／v)の濃度範囲で含有する。

本発明に従って活性化合物を処置する眼に投与するために、哺乳動物の眼に薬物を直接投与するためのどのような方法を用いてもよい。「直接投与」とは、結果として化合物が全身的に利用可能となる通常の全身的薬物投与方法（例えば患者血管への直接注射、経口投与など）を除外することを意図する。活性化合物を哺乳動物眼に直接投与することによる、哺乳動物に対する主な作用は、好ましくは眼圧降下である。より好ましくは、有用な活性化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射する。活性化合物を眼用溶液(すなわち、点眼剤)として眼に局所適用した場合に、特に有用な結果が得られる。

眼用の局所製剤、例えば点眼剤、眼用ゲルまたはクリームは、適用、投与およびデリバリーが容易で、全身的副作用(例えば、心臓血管血圧降下)が少ない故に好ましい。眼用局所製剤の例を表１に示す。略号q．s．は、所望の効果または体積を達成するのに充分な量を意味する。

表１に記載の眼用製剤中に、種々の保存剤を使用し得る。好ましい保存剤は、ベンザルコニウム・カリウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、それらに限定されない。同様に、上記のような眼用製剤中に、種々の好ましい賦形剤を使用し得る。そのような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを包含するが、それらに限定されない。

浸透圧調節剤は、必要に応じて、または好都合に加え得る。浸透圧調節剤は、塩(とりわけ、ナトリウム、カリウムの塩など)、マンニトールおよびグリセリン、または他の適当な眼科学的に許容し得る浸透圧調節剤を包含するが、それらに限定されない。

眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、どのような緩衝剤およびpＨ調節手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。製剤のpＨを調節するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。

同様に、眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。

本発明の眼用溶液(点眼剤)は、哺乳動物の眼に、許容レベルの眼圧を維持するのに必要な頻度で投与し得る。換言すれば、カリウムチャンネル遮断剤を活性成分として含有する眼用溶液(または他の製剤)を、哺乳動物の眼に、活性成分の有益な眼圧降下作用を維持するのに必要な頻度で投与する。投与頻度は、活性成分の正確な性質、および眼用製剤中の活性成分濃度によって変化することを、当業者は理解するであろう。このような条件に沿って、本発明の眼用製剤は、哺乳動物眼に、１日約１回または２回投与し得ると考えられる。

本発明の眼用組成物中の有効活性成分として使用するカリウムチャンネル遮断剤の例は、前記の通りである。

本発明によるカリウムチャンネル遮断剤は、シングル−チャンネル・レコーディング（Single-Channel Recording）［サックマン（Sakmann）ら、プレナン・プレス（Plenum Press）発行］に記載の方法によって同定し得る。第２１章のカマード（Camardo）らの「シングル−チャンネル・アナリシス・イン・アプリシア・ニューロンズ・ア・スペシフィックＫ^＋チャンネル・イズ・モジュレーテッド・バイ・セロトニン・アンド・サイクリックＡＭＰ（Single-Channel Analysis in Aplysia Neurons A Specific K^＋ Channel Is Modulated by Serotonin and Cyclic AMP）」参照。
カリウムチャンネル遮断剤は、以下の実施例に記載の方法に従って同定してもよい。

実施例
本発明を、インビトロおよびインビボのデータによって説明する。図１によると、ウシ無色素性毛様体上皮（ＮＰＥ）細胞の低張膨潤の後に起こる調節体積減少（ＲＶＤ）を、１００μＭのキニーネが抑制した。この例において、ＮＰＥ細胞を低張（１９８mＯsm）溶液に懸濁させる前に、１００μＭキニーネ含有等張（２９５mＯsm）溶液に３０分間懸濁させた。対照細胞は、同じ低張溶液で処理したが、媒体中にキニーネは加えなかった。コールター・チャンネライザー（Ｃoulter Ｃhannelyzer）に接続したコールター・カウンターを用いて、細胞体積の変化を測定した。浸透圧的膨潤の後、対照細胞は元の等張体積を回復するが、キニーネ処理細胞は膨潤したままであることがわかる。上記知見は、キニーネは、カリウムチャンネルの遮断によって、溶質、および浸透圧に従うＨ_２Ｏの流出を抑制することを示すものである。ＮＰＥ細胞の浸透圧的膨潤後に活性化されるカリウム依存性イオン流出路は、房水分泌に関与するから、キニーネは房水生成を抑制し、それ故ＩＯＰを降下し得る。

インビボ試験においては、正常眼圧のウサギの眼房内に、１ｍＭキニーネを注射した。図２によると、１ｍＭキニーネはＩＯＰを７mmＨg降下し、ＩＯＰ降下は２４時間維持された。上記インビトロおよびインビボ試験の結果を総合すると、毛様体上皮のカリウムイオンチャンネルの遮断が、ＩＯＰ降下をもたらし得ることがわかる。

カリウムチャンネル遮断が他のＩＯＰ降下処置法に勝る点は、受容器よりも効果器(すなわち、イオンチャンネルまたは担体)が標的であるということである。効果器抑制は直接的であるので、房水分泌の抑制、およびそれによるＩＯＰ降下の、最も強力で有効な方法であるはずである。一方、効果器抑制のために受容器を標的とすることは間接的であって、効果器抑制の前に、一連の細胞機能(細胞内メッセンジャー／シグナル)の働きが必要で、それに影響される。
以上の説明から、請求の範囲は開示に照らして理解されるので、本発明の範囲は請求の範囲にのみ基づいて解釈すべきであることが明らかである。

図１は、ウシ無色素性毛様体上皮(ＮＰＥ)細胞の調節体積減少(ＲＶＤ；正味イオンおよびＨ_２Ｏ流出の誘導)に対する、薬物キニーネの効果を示すグラフである。キニーネがＲＶＤ抑制をもたらすことは、毛様体上皮の溶質および水の移動（分泌）にＣａ^２＋依存性Ｋチャンネルが重要であるという考え方と矛盾しない。 図２は、ウサギ眼の眼圧(ＩＯＰ)に対する、薬物キニーネの眼房内投与効果を示すグラフである。

Claims (11)

1. 哺乳動物の眼圧を降下するのに有用な薬剤組成物であって、活性成分として、Ｃａ^２＋依存性Maxiカリウムチャンネルを非常に特異的に遮断する化合物から成る群から選択する化合物１種またはそれ以上を処置有効量で含有する薬剤組成物。
2. カリウムチャンネル遮断活性を有する化合物はカリブドトキシンまたはイベリオトキシンである請求項１記載の薬剤組成物。
3. 哺乳動物の眼に点眼剤として投与するのに適した眼用溶液である請求項１記載の薬剤組成物。
4. カリウムチャンネル遮断活性を有する化合物を、０.０００１〜１％(w／v)含有する請求項１記載の薬剤組成物。
5. 前記化合物は、ペニトレムＡおよびパスパリシンから成る群から選択する請求項１記載の薬剤組成物。
6. 前記化合物は、振戦誘発性インドールアルカロイドから成る群から選択する請求項１記載の薬剤組成物。
7. Ｃａ^２＋依存性Maxiカリウムチャンネルの遮断によってヒトを包含する哺乳動物の眼圧を降下する目的で哺乳動物を処置する方法であって、活性成分として、ペニトレムＡ、パスパリシン、カリブドトキシンおよびイベリオトキシンから成る群から選択する化合物１種またはそれ以上を処置有効量で含有する薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップを含んで成る方法。
8. カリウムチャンネル遮断活性を有する化合物はカリブドトキシンである請求項７記載の方法。
9. 前記組成物は、哺乳動物の眼に点眼剤として投与するのに適した眼用溶液である請求項７記載の方法。
10. 前記組成物は、カリウムチャンネル遮断活性を有する化合物を、０.０００１〜１％(w／v)含有する請求項７記載の方法。
11. 前記化合物は、ペニトレムＡおよびパスパリシンから成る群から選択する請求項７記載の方法。

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