JPS63313728A - プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 - Google Patents

プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物

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JPS63313728A
JPS63313728A JP63081167A JP8116788A JPS63313728A JP S63313728 A JPS63313728 A JP S63313728A JP 63081167 A JP63081167 A JP 63081167A JP 8116788 A JP8116788 A JP 8116788A JP S63313728 A JPS63313728 A JP S63313728A
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 明のバック　ラウン゛ 本発明は、米国Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌ
ｔｈ　ａｎｄ　Ｈｕ−１＋１ａｎ　５ｅｒｖｉｃｅｓ、
　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈ
ｅａｌｔｈ。
Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｙｅ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅの認可
用ＥＶ　００３３３号の下に米国政府の援助を受けてな
されたものである。
したがって米国政府は本発明に関する権利を分は持つも
のである。
緑内障は、霊長類を始めとして哺乳類全般が罹息する目
の病気であり、眼内圧（眼圧）の上昇（眼圧亢進）をそ
の特徴とする病気である。人間の場合、このような眼圧
亢進は、毛様上皮から後眼房内へ分泌される房水の分泌
速度と、前房から主としてシュレンム管（靭帯）を介し
て排除去される房水の排液抵抗とのバランスがくずれた
結果として起こる。一般に、このバランスがくずれる主
要な原因は、房水の排液経路がつまってその流出抵抗が
増大するためであると考えられる。
典型的な慢性の緑内障は、ゆっくりではあるが次第に視
野が狭くなり、放っておけば最終的には失明に至る。通
常、初期の治療では、自律神経作用因子のアゴニスト（
作動薬）またはアンタゴニスト（拮抗薬）、特にピロカ
ルピンまたはチモロールを局所投与する。このような薬
の局所投与による治療が効果を示さないときには、カル
ボニックアンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素）阻害剤を全身
投与することもできる。このような処置が功を奏さない
とき緑内障の治療には外科（手術）またはレーザーによ
る処置が必要となるであろう。
エイコサノイド類およびその誘導体にはたくさんの生物
学的に有用な物質が含まれる。たとえば、天然に存在す
る環式脂肪酸であるプロスタグランジン（ＰＧ）類は多
様な生物活性を有していることが知られている。最初ヒ
ツジ精嚢およびヒト精嚢から脂溶性の抽出物として単離
されたプロスタグランジン類は、はとんどの哺乳類組織
で産生されることが判明している。
いろいろなプロスタグランジンの活性の中には、平滑筋
の刺激または弛緩（緩和）、細動脈の拡張、気管支の拡
張、血圧の降下、胃液分泌、脂肪分解および血小板凝集
の抑制（阻害）、ならびに分娩、流産および月経の誘発
（促進）がある。
ＰＧ類がブドウ膜強膜流出を増大させることによって眼
圧を降下させるという証拠が次第に蓄積されて来ている
。これはＥ型とＡ型のＰＧのどちらにもいえることであ
り、したがってＥ型とＢ型のＰＧにもいえることであろ
う。１９８６年７月８日に発行された米国特許第４，５
９９，３５３号および１９８６年３月１３日に出願され
た同時係属中の米国特許出願第８３９．０５６号も参照
されたい。これらの開示内容はここで言及したことによ
って本明細書中に含まれるものとする。たとえば、ピロ
カルビンによって誘発される毛様筋の収縮はブドウ膜強
膜流出を低下させるかまたは遮断する。一方、ブドウ膜
強膜流出は毛様筋の弛緩によって増加すると考えられる
。この理由は、ブドウ膜強膜流出の経路が毛様体の筋肉
部を経由しているためである。すなわち、筋肉の弛緩に
よりこの組織の筋繊維間の細胞外空間が増大するのに対
し、筋肉が収縮するとこの空間が減少し、したがってこ
の流路が減少または消失する。
ＰＧ類は以下のふたつの機序のどちらかによつて毛様筋
を弛緩させることができるであろう。すなわち、毛様筋
内に含まれているアドレナリン性神経終末からカテコー
ルアミン類を放出させることによってか、あるいは毛様
筋に直接作用してそのＭｔＨ１ｆ１表面のＰＧ受容体（
レセプター）との相互作用によって弛緩を生じさせる。
前者の場合、アドレナリン性遮断剤、特にβ遮断薬は、
ＰＧに誘導されたブドウ膜強膜流出の増大を遮断するで
あろう。後者の場合β遮断薬は、ＰＧの有益な眼圧降下
効果を遮断することはないであろう。
したがってＰＧは、局所投与するとカテコールアミン類
の放出を通じて毛様筋を弛緩させることによって眼圧を
降下させるであろうが、アドレナリン性遮断剤とＰＧ類
とを組合せた療法は逆効果になるであろう。というのは
、アドレナリン性遮断剤がＰＧの眼圧降下効果を遮断す
るであろうからである。しかしながら、もしＰＧ類がカ
テコールアミノ類を媒介することなく毛様筋に直接作用
するのであれば、アドレナリン性遮断剤がＰＧ類の眼圧
降下効果に干渉することはないであろう。
眼圧を降下させる最も有効な方法は圧力方程式Ｐ＝Ｆｘ
Ｒの両辺を変動させることである。この圧力方程式中で
、Ｒは房水の流出に対する抵抗であり、Ｆは流量（すな
わち、房水の分泌速麿に等しい）であり、Ｐは抵抗部位
を横切る有効圧力勾配（すなわち、眼圧−強膜静脈圧）
に等しい。最近受は入れられている考え方によると、目
からの房水の流出部位は２カ所あり、すなわち、小柱網
目（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ　ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を介す
る通常の流出と、毛様筋を介する上述のブドウ膜強膜流
とがある。
ピロカルビンは小柱綱目を介する通常の流路の抵抗を低
下させ、したがってアドレナリン性遮断剤と組合せると
有効に作動する。しかしながら、ピロカルビンは同時に
毛様筋を収縮させることによっでブドウ膜強膜を介する
流出を低下させる。緑内障は、症例によっては、小柱網
目を介した流れが非常に低くなってピロカルビンでは有
効に増加できない程にまでなった場合、ピロカルビンで
はそれ以上有益な効果がほとんど追加できなくなったり
、あるいは有益な効果を発揮するどころか毛様筋を介し
たもうひとつの流路を低減させることによってむしろ悪
影響を及ぼすことになる場合もある。したがって、アド
レナリン性遮断剤とＰＧ類との組合せのように、房水の
分泌を低下させることによって作用する薬剤を組合せて
使用すること、すなわち投薬療法が理想的であろう。た
だし、そのアドレナリン性遮断剤はＰＧ類の眼圧降下効
果を遮断しないことが示せるものでなければならない。
したがって、緑内障の治療においては、単独の薬剤では
有効な眼圧コントロールが維持できない場合が多いので
通常併用療法が必要となる。本明細書中に記載した実験
によって、アドレナリン性遮断剤とＰＧ類とを組合せて
使用すると、生理学的観点から多大な利点が得られるこ
とが確かめられた。というのは、アドレナリン性遮断剤
がＰＧ類の眼圧降下効果を遮断しないということが確か
められたからであり、また、これらのアドレナリン性遮
断剤は房水の分泌を低下させることによって作用し、一
方ＰＧ類は上述したようにブドウ膜強膜を介する流出を
増大せしめることによって作用するからである。加えて
、アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンとを、各
々、もし別々に眼圧亢進や緑内障の治療に使用するなら
ば必要となるであろう濃度より低い濃度で組合せて使用
すると、目の不快感、刺激性の過敏性反応、粘膜充血お
よび心血管応答などのような副作用が大巾に低減される
であろう。
発明の概要 本発明は、被検体（患者である動物または人間）の目の
眼圧孔道または緑内障を治療する方法を提供する。この
方法は、目の表面を、アドレナリン性遮断剤とプロスタ
グランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物
を眼薬として適合し得る担体（キャリヤ）中に眼圧降下
有効量で含む組成物と接触させて、目の眼圧を降下させ
、かつそのように降下した眼圧を維持することからなる
。
本発明はまた、眼圧孔道または緑内障の局所治療用組成
物も提供する。この組成物は、アドレナリン性遮断剤と
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と
の混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効
量で含んでいる。
さらに本発明は、霊長類の被検者の目の眼圧亢進または
緑内障を治療する方法を提供するが、この方法は、目の
表面を、塩酸レボブノロールとＰＧＦヶ−１−イソプロ
ピルエステルとの混合物を眼薬として適合し得る担体中
に眼圧降下有効量で溶解させてなる組成物と接触させて
、目の眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を
維持することからなる。
また本発明は、さらに、眼圧孔道または緑内障の局所治
療用組成物を提供するが、この組成物は、眼薬として適
合し得る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レボ
ブノロールとＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステルと
の混合物を含んでいる。
発明の詳細な説明 本発明は、被検者の目の眼圧亢進または緑内障の治療方
法を提供する。この方法は、アドレナリン性遮断剤とプ
ロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との
混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量
で含む組成物を、目の表面と接触させて、目の眼圧を降
下させ、かつそのように降下した眼圧を維持することか
らなる。
好ましい態様においては、被検者が霊長類、特にヒトで
ある。
本発明を実施するにはアドレナリン性の遮断剤のいずれ
を使用してもよいが、好ましいアドレナリン性遮断剤は
β遮断薬である。現状で好ましいβ遮断薬は、マレイン
酸チモロール、塩酸ベタキソロール、および塩酸レボブ
ノロールである。さらに、いずれのプロスタグランジン
またはプロスタグランジン誘導体を使用して本発明を実
施してもよいが、現状で好ましいプロスタグランジンま
たはプロスタグランジン誘導体はＡ型、Ｆ型またはＦ型
である。これらのタイプの中で、ＰＧＦあまたはＰＧＦ
ヶ誘導体が特に有用であり、とりわけＰＧＦ、−１−イ
ソプロピルエステルがある。
また、本発明の実施の際、アドレナリン性遮断剤はある
範囲の濃度で使用できる。しかし、混合物中に存在する
好ましい量は約０．０１１Ｊ！Ｊ〜約ｉ、ｏｏ。
ｎであり、特に約５埒〜約５００埒である。
混合物中に存在するプロスタグランジンまたはプロスタ
グランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量は
約ｏ、　ｏｉＩＩｇ〜約１　、　ＯＯＯＩｌｇであり、
特に約０．１〜〜約５０ｎである。
眼薬として適合し得る担体は周知の担体のいずれでもよ
い。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましいの
は水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保存
剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための可
溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水溶
液などがある。
好ましい態様においては、混合物を眼薬として適合し得
る担体中に溶解して用いる。
被検者の目の眼圧六進または緑内障を治療するのにはさ
まざまな処置方法が使用できる。好ましい態様では、目
の表面すなわち角膜を、周期的に、好ましくは少な（と
も毎日、眼圧を降下するのに有効な量の、アドレナリン
性遮断剤とプロスタグランジンまたはプロスタグランジ
ン誘導体との混合物に接触させる。
本発明はさらに、被検者の目の眼圧亢進または緑内障の
局所治療用組成物を提供する。この組成物は、眼薬とし
て適合し得る担体中に、アドレナリン性遮断剤とプロス
タグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合
物を、眼圧を降下するのに有効な聞で含んでいる。
好ましい態様においては、組成物中に存在するアドレナ
リン性遮断剤はβ遮断薬であり、組成物中に存在するプ
ロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体はＡ
型、Ｅ型またはＦ型である。
現状で好ましいβ遮断薬は、マレイン酸チモロール、塩
酸ベタキソロール、および塩酸レボブノロールである。
現状で好ましいプロスタグランジン＝　１９− またはプロスタグランジン誘導体はＰＧＦ２ＱまたはＰ
ＧＦヶ誘導体であり、特にＰＧＦ、−ｔ−イソプロピル
エステルである。
組成物中に存在するアドレナリン性遮断剤の現状で好ま
しい有効量は約０．０１１Ｊ９〜約１，０００＃であり
、特に約５ｐ９〜約５００１１ｇである。
組成物中に存在するプロスタグランジンまたはプロスタ
グランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量は
約ｏ、　ＯＩ１１ｇ〜約ｉ　、　０００１であり、特に
約０．１／ｊ９〜約５ｏ１１ｇである。
眼薬として適合し得る担体は周知の担体のいずれでもよ
い。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましいの
は水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保存
剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための可
溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水溶
液などがある。
好ましい態様においては、混合物は眼薬として適合し得
る担体中に溶解されている。
また本発明は、霊長類の被検者の目の眼圧亢進または緑
内障を治療する方法も提供するが、この方法は、レボブ
ノロールとＰＧＦ、−１−イソプロピルエステルとの混
合物が眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量で
溶解されている組成物を、目の表面と接触させて、目の
眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持す
ることからなる。
さらに本発明は、眼圧亢進または緑内障の局所治療用組
成物を提供するが、この組成物は、服薬として適合し得
る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レボブノロ
ールとＰＧＦヶ−１−イソプロピルエステルとの混合物
を含んでいる。
最後に本発明は、被検者の目の眼圧亢進または緑内障の
治療方法を提供する。この方法は、眼薬として適合し得
る担体中に眼圧降下量で含まれるアドレナリン性遮断剤
と、同様に眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下量で
含まれるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン
誘導体とを、それぞれ別々に目の表面に接触させて、眼
圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持する
ことからなる。
実　　験　　結　　果 材　　　料 本発明の実施に際して使用した以下の材料は市販されて
いる。すなわち、マレイン酸チモロールは、米国ヘンシ
ルヘニア用−ｅｓｔ　Ｐｏ１ｎｔ（Ｆ）　Ｈｅｒｃｋ＆
　ＣＯ，Ｉｎｃ、のＨｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏ
ｈｍｅ　ＤｉｖｉｓｉｏｎがらＴｉｍｏｐｔｉｃＴＨと
して、塩酸ベタキンロールは、米国テキサス州Ｆｏｒｔ
　１１０ｒｔｈのＡＩｃｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓがらＢｅｔｏｐｔｉｃとして、またレボブノロールＨ
Ｃｉ！は、プエルトリコ国Ｈｏｒｍ　ｉｇｕｅｒｏｓの
Ａｌ１ｅｒＱａｎ　ＡｍｅｒｉｃａがらＢｅｔａｇａｎ
”として市販されている。
方　　　法 すべての実験を通じて、前眼房の発赤拡張または細胞浸
潤のような眼球炎症の生体顕微鏡的徴候を示している、
訓練した麻酔をかけてないネコ（１，５〜３．０？ｒ９
）を使用した。各組の実験で８匹のネコを用いた。Ａｌ
ｃｏｎ　ｆｌｏａｔｉｎｏ　ｔｉｐ　Ａｐｐｌａｎａ−
ｔｉｏｎ　Ｐｈｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈを用いて眼
圧（ｌ０Ｐ）を測定した。瞳孔の水平方向の幅をミリメ
ーター瞳孔ゲージで測定した。ＩＯＰと瞳孔直径を薬剤
の投与前と投与後何回か測定した。ＰＧ投与前ならびに
投与３時間後、６時間後および２４時間後に生体顕微鏡
で前眼房を検査した。
ＰＧＦ、−１−イソプロピルエステル（ＰＧＦ２ｆｋ−
ＩＥ）はスフェーデン国ＵｐｐＳａｌａのＰｈａｒｍａ
ｔｊａ＾Ｇから供給されている。これは、ｏ、　ｏｉ％
塩化ベンザルコニウムを含有する通常の生理食塩水中で
０．５％ポリソルベート８０に溶解してあった。希釈は
すべてこのベヒクル溶液を用いて行なった。
マレイン酸チモロール粉末は米国ペンシルベニア州Ｗｅ
ｓｔ　Ｐｏ１ｎｔのＨｅｒｃｋ、　５ｈａｒｐ　ａｎｄ
　Ｄｏｈｍｅがら入手し、０．０１％塩化ベンザルコニ
ウムを含む正常生理食塩水中の０．５％ポリソルベート
８ｏに溶解したくそれぞれ４０り／　ｄおよび２０〜／
ｄ）。塩酸ベタキソロール（米国テキサス州Ｆｏｒｔ　
ＷｏｒｔｈのＡｌｃｏｎ製Ｂｅｔｏｐｔ＋Ｃ）は濃度０
．５％（５１ｆｔｇ／ｄ）で、また塩酸レボブナロール
（米国カリフォルニア州ｒｒｖｒｎｅのＡｌｌｅｒｇａ
ｎ製　Ｂｅｔａｇａｎ　）は濃度　０．５％（５ＩＩｔ
ｇ／ｄ）ｔ’、それぞれｐｈａｒ＋ｎａｃｙがら入手し
た。
はとんどの実験（第１図、第３図、第４図）で、最初、
ベースラインのＩＯＰと瞳孔直径を測定した直後に、容
量２５にのβアドレナリン性遮断剤の１種（５００／１
１のＢｅｔｏｐｔｉｃまたは　１２５１１！ｉのＢｅｔ
ａｏａｎ）をネコの両目に投与した。２時間後、ＩＯＰ
と瞳孔直径をもう一度測定した直後に、容量２５成の０
．５１１９（０，２％）のＰＧＦ　　−ＩＥをネコの片
目に投与り し、残りの目にはベヒクル溶液を２５成投与した。
ＩＯＰおよび瞳孔直径の測定ならびに前眼房の生体顕微
鏡観察は上記の通りにして行なった。
ネコ８匹の１群には、４％チモロールと０゜４％ＰＧＦ
　　　ＩＥとを等容量で混ぜた混合物を２５ＩＩＲ一 （投与量はチモロールが５００ｕｉでＰＧＦ　　−ＩＦ
が０．５ｘ）投与し、一方２％チモロールを２５屑（５
００履）投与した。上記と同様にしてＩＯＰと瞳孔直径
を測定した。
考　　　察 β遮断薬のマレイン酸チモロールはＰＧＦ２ｃｋ−１−
イソプロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった
。第１図に示しであるように、適当な水性ベヒクルに溶
かした２％チモロール溶液をネコの両目に投与したとき
、２時間後両目の眼圧は多少降下した。しかし、その後
ＰＧＦ２α−１−イソブロピルエステル０．５ＩＩ！ｌ
（これはこの種ではＰＧＦ２Ｑの眼圧降下に有効な閾値
投与量である）で処置した目では、眼圧は１時間以内に
さらに大幅に降下した。２時間前、にチモロールを投与
しただけの残りの目では、最初の２時間内に見られた圧
力低下と比較して眼圧はほんの少しだけさらに降下した
。
さらに、第２図に示しであるように、マレイン酸チモロ
ールく最終濃度２．０％）とＰＧＦヶ−１−イソプロピ
ルエステル（最終濃度０．００２％）とを両方とも含有
するベヒクル溶液２５μで処置したネコの目では、マレ
イン酸チモロールのみを含有する溶液を等しい容量で用
いて処置した目と比較して、眼圧降下が顕著であった。
ネコのアドレナリン性受容体は他の種と同じ特性をもっ
ており、したがってマレイン酸チモロールはこの種でも
アドレナリン性遮断剤と見なされなければならないとい
うことに注意すべきである。しかし、マレイン酸チモロ
ールの圧力降下剤としての有効性はネコではヒトより低
いことが周知である。したがって、ヒトの場合、チモロ
ールとＰＧ類との組合せはネコの場合より大きな効果を
示すはずである。マレイン酸チモロールは、ヒトの場合
もネコの場合と同様に、房水の産生速度を低下させるこ
とによって作用し、ＰＧ類は、チモロールがＰＧ類の毛
様筋に対する弛緩効果を遮断しない限り、ブドウ膜強膜
を介する流出を増大せしめることによって作用するので
、これらの２種の薬剤の効果は少なくとも相加的である
はずである。
塩酸ベタキソロールと塩酸レボブノロールも本発明の実
施に使用した。すなわち、それぞれ、■ Ｂｅｔｏｐｔ＋ｃ　　とａｅｔａｇａｎ■の０．５％の
臨床的に使用されている溶液を２５１Ｊｆ！用いた。第
３図と第４図に示しであるように、塩酸ベタキソロール
も塩酸レボブノロールもＰＧＦ、−１−イソプロピルエ
ステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。これは塩酸レ
ボブノロールが併用療法に使用するのに非常に都合がよ
いことを示唆している。というのは、このβ遮断薬で予
め処置しておいた目にＰＧＦお−１−イソプロピルエス
テル０，５埒を局所投与した後１時間以内に見られる眼
圧降下が、ＰＧＦあ−１−イソプロピルエステルを同じ
用量で用いたときに普通得られる降下よりずっと顕著で
あったからである。たとえば、塩酸ベタキソロールで前
処置した目におけるこの用量のＰＧＦお−１−イソプロ
ピルエステルに対する眼圧降下応答（第３図）は、塩酸
レボブノロールで前処置した目における同様の応答（第
４図）に比較して非常に小さい。
塩酸レボブノロールとＰＧＦヶ−１−イソプロピルエス
テルとの間に見られる正の相互作用は、ＰＧＦ、−７−
イソプロピルエステルが０．５埒より低いＰＧＦ、−１
−イソプロピルエステル用量の時でさえ有効な眼圧降下
作用を示し得るということを示唆している。０．５Ｉｉ
！ｉというのはＰ　Ｇ　Ｆ　２α、　−１−イソプロピ
ルエステルの用量としてすでに非常に小さい値であり、
この用量でもさらに降下が認められるということは臨床
的に非常に有意義なことであろう。というのは、ヒトの
目に関するＡｌｍとＶｉ　ｌ　Ｉｕｍｓｅｎの研究（Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎ−ａ
ｔｉｏｎａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｙｅ　Ｒｅ
５ｅａｒ’ｃｈ、　Ｖｏｌ、ＩＶ、　＃１８：１５．５
ｅｖｅｎｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇ
ｒｅｓｓ　ｏｆ　ＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ、名古屋、日
本、１９８６年）によって、ＰＧＦ２．−１−イソプロ
ピルエステルの用量を２．５Ｎから０．５埒に減らすと
、主として粘膜の充血という副作用を顕著に低下させる
のに充分であることが示されているからである。したが
って、レボブノロールまたはその他のある種のβ遮断薬
と組合せた併用療法においてＰＧＦヶ−１−イソプロピ
ルエステルの用量が減ると、ＰＧＦ、−１−イソプロピ
ルエステルの望ましくない副作用が大幅に低減するであ
ろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は、２％チモロール溶液、および２％チモロール
溶液と０，５埒のＰＧＦ、−１−イソプロピルエステル
との組合せがそれぞれネコの目の眼圧に及ぼす効果を示
す図である。２％チモロール溶液で処置済みの目に０．
５ｐ！ＩのＰＧＦお−１−イソプロピルエステルを投与
すると、眼圧は１時間以内にさらに大きく降下した。 第２図は、チモロール（濃度２．０％）とＰＧＦ２Ｑ−
１−イソプロピルエステル（最終濃度０．００２％）と
を両方とも含有する溶液の、ネコの目に対する眼圧降下
効果を、チモロールのみを投与した場合の眼圧降下効果
と比較して示す図である。 第３図は、２時間前に０．５％ベタキソロール溶液で前
処置したネコの目に及ぼす、ＰＧＦ、−１−イソプロピ
ルエステルの眼圧降下効果を示す図である。 第４図は、２時間前に０．５％レボブノロール溶液で前
処置したネコの目に及ぼす、ＰＧＦ２（Ｏｋ−１−イソ
プロピルエステルの眼圧降下効果を示す図である。 手続補正書（方式） ２９発明の名称　　プロスタグランジンとアドレナリン
性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　　　ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア・
ユニヴアーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューΦ
ヨーク （ほか１名） ４、代　理　人　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号
　山田ビル５、補正指令の日付　　　昭和６３年６月８
日６、補正の対象　　願書中、出願人の代表者の欄、図
面及び委任状７、補正の内容 （１）黒色で鮮明に描いた適正な図面を別紙の通り補充
する。 （内容に変更なし）

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンまた
    はプロスタグランジン誘導体との混合物を眼薬として適
    合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む組成物を、被検
    体の目の表面に接触させて眼圧を降下させ、そのように
    降下した眼圧を維持することからなる、被検体の眼圧亢
    進または緑内障の治療方法。
  2. （２）アドレナリン性遮断剤がβ遮断薬である請求項１
    記載の方法。
  3. （３）β遮断薬がマレイン酸チモロールである請求項２
    記載の方法。
  4. （４）β遮断薬が塩酸ベタキソロールである請求項２記
    載の方法。
  5. （５）β遮断薬が塩酸レボブノロールである請求項２記
    載の方法。
  6. （６）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘
    導体がＡ型、Ｅ型またはＦ型である請求項１記載の方法
    。
  7. （７）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘
    導体がＰＧＦ＿２＿αまたはＰＧＦ＿２＿α誘導体であ
    る請求項６記載の方法。
  8. （８）ＰＧＦ＿２＿α誘導体がＰＧＦ＿２＿α−１−イ
    ソプロピルエステルである請求項７記載の方法。
  9. （９）アドレナリン性遮断剤が約０．０１μｇ〜約１，
    ０００μｇの量で混合物中に存在する請求項１記載の方
    法。
  10. （１０）アドレナリン性遮断剤が約５μｇ〜約５００μ
    ｇの量で混合物中に存在する請求項９記載の方法。
  11. （１１）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体が約０．０１μｇ〜約１，０００μｇの量で混合
    物中に存在する請求項１記載の方法。
  12. （１２）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体が約０．１μｇ〜約５０μｇの量で混合物中に存
    在する請求項１１記載の方法。
  13. （１３）眼薬として適合し得る担体が水溶液からなる請
    求項１記載の方法。
  14. （１４）水溶液が、眼薬として適合し得る保存剤、界面
    活性剤、および、溶液の粘度を増大するための可溶性ポ
    リマーなどのような試薬を含有する生理食塩水溶液であ
    る請求項１３記載の方法。
  15. （１５）混合物が眼薬として適合し得る担体中に溶解さ
    れている請求項１記載の方法。
  16. （１６）接触を周期的に行なう請求項１記載の方法。
  17. （１７）周期的な接触を１日に少なくとも１回行なう請
    求項１記載の方法。
  18. （１８）被検体が霊長類である請求項１記載の方法。
  19. （１９）アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンま
    たはプロスタグランジン誘導体との混合物を、眼薬とし
    て適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む眼圧亢進ま
    たは緑内障の局所治療用組成物。
  20. （２０）アドレナリン性遮断剤がβ遮断薬である請求項
    １９記載の組成物。
  21. （２１）β遮断薬がマレイン酸チモロールである請求項
    ２０記載の組成物。
  22. （２２）β遮断薬が塩酸ベタキソロールである請求項２
    ０記載の組成物。
  23. （２３）β遮断薬が塩酸レボブノロールである請求項２
    ０記載の組成物。
  24. （２４）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体がＡ型、Ｅ型またはＦ型である請求項１９記載の
    組成物。
  25. （２５）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体がＰＧＦ＿２＿αまたはＰＧＦ＿２＿α誘導体で
    ある請求項２４記載の組成物。
  26. （２６）ＰＧＦ＿２＿α誘導体がＰＧＦ＿２＿α−１−
    イソプロピルエステルである請求項２５記載の組成物。
  27. （２７）アドレナリン性遮断剤が０．０１μｇ〜約１，
    ０００μｇの量で混合物中に存在する請求項１９記載の
    組成物。
  28. （２８）アドレナリン性遮断剤が約５μｇ〜約５００μ
    ｇの量で混合物中に存在する請求項２７記載の組成物。
  29. （２９）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体が約０．０１μｇ〜約１，０００μｇの量で混合
    物中に存在する請求項１９記載の組成物。
  30. （３０）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    誘導体が約０．１μｇ〜約５０μｇの量で混合物中に存
    在する請求項２９記載の組成物。
  31. （３１）眼薬として適合し得る担体が水溶液からなる請
    求項１９記載の組成物。
  32. （３２）水溶液が、眼薬として適合し得る保存剤、界面
    活性剤、および、溶液の粘度を増大するための可溶性ポ
    リマーなどのような試薬を含有する生理食塩水溶液であ
    る請求項３１記載の組成物。
  33. （３３）混合物が眼薬として適合し得る担体中に溶解さ
    れている請求項１９記載の組成物。
  34. （３４）塩酸レボブノロールとＰＧＦ＿２＿α−１−イ
    ソプロピルエステルとの混合物を眼薬として適合し得る
    担体中に眼圧降下有効量で溶解させてなる組成物を、被
    検体の目の表面に接触させて眼圧を降下させ、そのよう
    に降下した眼圧を維持することからなる、被検体の眼圧
    亢進または緑内障の治療方法。
  35. （３５）塩酸レボブノロールとＰＧＦ＿２＿α−１−イ
    ソプロピルエステルとの混合物を、眼薬として適合し得
    る担体中に眼圧降下有効量で溶解させてなる、眼圧亢進
    または緑内障の局所治療用組成物。
  36. （３６）眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下量で含
    まれるアドレナリン性遮断剤およびプロスタグランジン
    またはプロスタグランジン誘導体を、それぞれ別々に被
    検体の目の表面に接触させて眼圧を降下させ、そのよう
    に降下した眼圧を維持することからなる、被検体の眼圧
    亢進または緑内障の治療方法。
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