KR20000076334A - 녹내장과 연관된 시신경 퇴화 방지용 약제를 제조하기 위한 나트륨 채널 차단제의 용도 - Google Patents

Abstract

막 분극소실, 비불활성화 Na⁺채널을 경유한 밀리몰 양의 Na⁺의 유입 및 Na⁺교환체의 역전으로 인한 세포 Ca²⁺의 치명적인 상승을 포함한 녹내장과 연간된 망막 신경절 세포에서의 일련의 이벤트를 변경하는 방법 및 조성물. 본 발명은 망막 신경절 세포에서의 Na⁺/Ca²⁺교환을 제한하고 망막 신경절 세포에서의 Ca²⁺수준이 치명적인 수준으로 상승하는 것을 방지하기 위하여 선택된 조성물을 투여하여 망막 신경절 세포에서 연관된 비불활성화 Na⁺채널을 차단하는 것을 포함한다. 시신경의 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는 화합물을 포유동물의 시신경에 투여하여 녹내장과 연관된 망막 신경절 세포의 치사를 방지하는 방법에 있어서의 결과. 다른 방법으로서, 본 발명은 망막 신경절 세포의 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는 화합물을 사람의 망막 신경절 세포에 투여하여 사람에 있어서 망막 신경절 세포의 사멸을 방지하는 방법에 관한 것이다.

Description

녹내장과 연관된 시신경 퇴화 방지용 약제를 제조하기 위한 나트륨 채널 차단제의 용도 {USE OF SODIUM CHANNEL BLOCKER IN THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR PREVENTING OPTIC NERVE DEGENERATION ASSOCIATED WITH GLAUCOMA}

발명의 분야

본 발명은 포유동물의 망막 신경절 세포에 이러한 세포 유형의 추정되는 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는 화합물을 투여하여 녹내장과 연관된 망막 신경절 세포 치사를 방지하는 방법에 관한 것이다.

종래기술의 간단한 설명

녹내장은 눈의 정상적인 기능에 비해 지나치게 높게 상승된 안내압과 연관된 시신경질환으로 회복 불가능한 시력상실을 낳는다. (참고: Dreyer et al "Elevated glutamate levels in the vitreous body of human and monkeys with glaucoma", Arch. Ophthalmology 114:299-305, 1996). 의학 분야에서는 40세 이상의 연령층에서 거의 2% 정도가 녹내장을 앓고 있는 것으로 집계되어 있으며 이에 따라 녹내장은 심각한 건강 문제인 것이다. 아직 회복불능의 손상은 일으키지 않은 안내고혈압, 즉 상승된 안내압의 상태는 녹내장의 초기 상태인 것으로 알려져 있다. 이 분야에서는 녹내장 및 이의 전단계로서 상승된 안내압의 상태를 치료 또는 완화하기 위한 많은 치료제가 개발되어 왔다.

원발성 개각 녹내장은 안내압의 상승과 연루되어 있다. 이러한 안내압의 상승은 시신경의 기능 상실로 이어지고 궁극적으로는 실명을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 안내압을 강하시키는 것은 원발성 개각 녹내장을 다루는데 중요한 요소가 된다. 그러나, 개인간에 차이가 있어서 안내압을 강하시키는 것으로 원발성 개각 녹내장과 연루된 실명을 예방하는데 충분하다거나 효과적인 것은 아니다.

랫트의 시신경에 내재된 새로운 부류의 나트륨 채널이 산소결핍증이나 저산소증 이후 랫트의 시신경에 손상을 입히는 것으로 생각된다. 그러나, 녹내장에서 시신경의 기능 상실을 유도하는 일련의 병리학적 이벤트는 알려져 있지 않고 있다.

현재 녹내장 치료제로 사용되고 있는 약물로는 축동제(예, 필로카핀, 카르바콜 및 아세틸콜린에스테라제 억제제), 교감신경흥분제(예, 에피네프린 및 디피발릴에피네트린), 베타-차단제(예, 베탁솔롤, 레보부놀롤 및 티몰롤), 알파-2 효능제(예, 파라-아미노 클로니딘) 및 카르보닉 안하이드라제 억제제(예, 아세파졸아미드, 메타졸아미드 및 에톡졸아미드)가 포함된다. 축동제 및 교감신경흥분제는 수성 체액의 유출량을 증가시킴으로써 안내압을 강하시키는 것으로 알려져 있다. 반면에, 베타-차단제, 알파-2 효능제 및 카르보닉 안하이드라제 억제제는 수성 체액의 형성을 감소시킴으로써 안내압을 강하시키는 것으로 알려져 있다. 이들 다섯 유형의 약물 모두는 부작용을 유발할 잠재성이 있다. 필로카르핀과 같은 축동제는 시력을 떨어뜨린다거나 기타 시각상에 부작용을 일으킬 수 있으며 이러한 부작용으로 인해 환자는 그러한 축동제의 약물 요법에 순응하지 못하거나 그러한 요법을 중단할 수 있다. 카르보닉 안하이드라제 억제제는 또한 환자의 적응에 영향을 미치거나 약물요법을 어쩔 수 없이 중단케 하는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 베타-차단제가운데 티몰롤은 폐조직의 베타-2 수용체에 영향을 미치는 심각한 폐 부작용과 상당한 연관성이 있다.

결국 프로스타글란딘 유도체, 무스카린성 길항제 등과 같은 새로운 녹내장 치료제가 개발되고 있다. 그러나, 이들 약물중 어떠한 것도 망막 신경절 세포와 이의 연관된 축색돌기와 직접적으로 상호작용하도록 고안된 것은 아니다.

따라서, 안방수 동력학을 조절하지 않고 그러므로써 안내압을 조절하지 않는 생물학적 기전에 의해 녹내장과 연관된 신경절 세포와 축색돌기의 기능 상실을 방지하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 포유동물의 망막 신경절 세포와 축색돌기를 직접 치료하여 녹내장 상태에 의한 그들의 파괴를 방지하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

놀랍게도 본 발명에서 포유동물의 시신경의 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는 나트륨 채널 차단제를 약제학적 조성물로 투여 및 적용하였을 때 망막신경절 세포의 상실을 방지하는데 효과적일 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 포유동물의 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는데 효과적인 양의 나트륨 채널 차단제를 포함하는 안구용 조성물을 포유동물의 눈에 전신적으로 또는 직접 투여하여 녹내장과 연관된 망막신경절 세포 및 이들과 연관된 축색돌기(시신경)의 상실을 방지하는 방법에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 녹내장성 시신경통과 연관될 수 있는 망막 신경절 세포에서의 가능한 일련의 병리학적 이벤트를 변경시키는 방법에 관한 것이다. 여기서 일련의 이벤트라 함은 망막 신경절 세포의 병리학적 분극소실, 비활성화 나트륨 채널을 경유한 밀리몰 양의 나트륨 유입 및 나트륨/칼슘 교환체의 역전을 포함한다. 막 분실소극과 증가된 세포내 나트륨 둘다에 의해 매개된 나트륨/칼슘 교환체의 역전은 세포내 칼슘의 독성상승을 일으킨다. 이러한 일련의 이벤트를 변경하는 방법은 나트륨/칼슘 이온 교환이 역전되고 이로 인하여 망막 신경절 세포내 칼슘 이온의 농도가 치명적인 수준으로의 상승하는 것을 방지하기 위하여 망막 신경절 세포내에 연관된 비활성화 나트륨 채널을 차단하는 단계를 포함한다.

특히 이러한 차단은 망막 신경절 세포에 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 나타내는 성분을 함유한 약제 조성물을 투여함으로써 달성된다.

이 조성물은 부정맥 치료제 또는 화합물, 예컨데 벤조티아졸, 릴루졸, 루벨레졸, RS6685, 페닐벤젠 아세트아미드 예컨데 PD85, 689, 리파리진(RS-87476), 디페닐피페라진, 진경제, 예컨데 페니토인, 카바메제핀, 라모트리진 및 이의 유도체를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 안내주사(intracameral injection)의 형태로 포유동물의 눈에 투여하도록 고안된 안액을 포함할 수 있으며 부정맥치료제와 같은 활성 성분이 0.001 내지 약 1 용적 중량% 만큼 존재할 수 있다.

망막 신경절 세포에 대한 직접적인 효과는 본 발명의 방법에서 중요한 발견이다. 그러나, 시력에 중요한 신경절 세포의 보통의 전기적 응자성은 영향을 받지 않는다.

또한, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물은 녹내장과 연관된 망막 신경절 세포의 치사를 방지하는데 유용하며 이의 활성성분과 함께 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 함유한다.

보다 특정적으로 본 발명은 사람을 포함한 포유동물의 망막 신경절 세포에 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물의 녹내장과 연관된 망막 신경절 세포 치사를 방지하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이점 및 특징은 첨부된 도면에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있을 것이다.

도1은 정상상태하의 망막 신경절 세포의 가정된 연관 수송 메카니즘의 다이아그램이다.

도2는 허혈상태하의 망막 신경절 세포의 다이아그램이다.

시신경을 포함한 축색돌기 및 연관된 세포체의 치사 또는 상실은 비불활성화 나트륨 이온 채널을 통한 나트륨 이온(Na⁺)의 유입에 의한 칼륨 이온(Ca²⁺)의 세포내 농도가 치명적으로 증가한 결과인 것으로 알려져 있다. 랫트의 시신경 절편에 대한 연구가 실시되었으나(Stys et al., 1995; Waxman, 1995) 신경절 세포에 관하여 실시된 것은 없다. 랫트의 시신경에 대한 초창기 실험을 근거로 산소결핍증후 망막세포의 치사를 방지하기 위하여 망막세포에서의 유사한 일련의 병리학적 이벤트를 변경하고자 하는 의도는 전혀 기대될 수 없었다. 그 이유는 (1) 유사한 일련의 이벤트가 녹내장 동안에 발생하는지 또는 (2) 비불활성화 Na 채널이 포유동물의 망막 신경절 세포에 존재하는지 존재한다면 이들 채널이 녹내장과 연관된 시력상실을 수반하는 망막 신경절 세포의 파괴에 역할을 하는지가 확실하지 않기 때문이다.

랫트의 망막 신경절 세포에서의 절차는 다음과 같다:

분극소실후 흥분하기 쉬운 전압-의존성 Na 채널은 약 1 밀리초동안 열린다음 닫친다. 만일 세포막이 분극소실된 상태로 남아 있다면 채널은 막이 이의 휴지상태로 재분극될때까지 다시열리지 않을 것이다. 정상적으로 흥분하는 Na 채널과는 대조적으로, 비불활성화 Na 채널은 정상적인 휴지 막전위에서 열릴 수 있으며 분극소실 전위에서 열린상태로 남아 있을 수 있다. 아데노신 트리포스페이트(ATP) 결핍 또는 지속된 분극소실과 같은 병생리학적 상태하에서 비불활성화 Na 채널을 통한 Na 유입은 실질적으로 세포내 Na를 증가시킬 수 있다. 이러한 세포내 Na의 증가는 전기발생적 Na/Ca²⁺교환을 일으킨다 (Ransom et al, 1993; Stys, 1995, Waxman et al, 1992). 이러한 교환은 정상적으로 작용하여 세포로부터 Ca²⁺의 유출을 촉진시키며 세포내 Ca²⁺농도의 다량 증가에 의한 작동을 역전시킨다. 세포의 Ca²⁺농도는 나노몰 수준에서 마이크로몰 수준으로 증가하면서 결국 신경세포가 치사할 수 있다. (세포내 Ca²⁺의 다량 증가는 신경세포의 치사와 연관되어 왔으며 세포내 Ca²⁺나 농도 증가의 방지는 충추신경계의 뉴우런과 랫트의 시신경을 보호하는 것으로 보여줘 왔다). 그러나, 시신경에 있어서, 세포내 Ca²⁺는 측정되지 않았다. 그러나, 뉴우런을 포함한 대부분의 세포 유형에서 정상 세포의 세포내 Ca²⁺는 약 1OO 내지 2OO 나노몰이다. Ca²⁺는 마이크로몰 수준으로 올라갈 때 독성을 나타낸다. 시신경에서 Ca²⁺수준이 어느 정도에서 세포 파괴를 일으키지는 지는 알려져 있지 않다.

따라서, 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 조성물에 사용된 화합물은 망막 신경절 세포의 비불활성화 나트륨 이온 채널을 차단하는 나트륨 채널 차단제이다. 본 발명의 나트륨 채널 차단제는 비불활성화 나트륨 채널을 통하여 신경 세포내로 나트륨 이온이 유입되는 것을 방지한다. 바람직하게는 본 발명의 나트륨 채널 차단제는 급속히 불활성화하는 전압-관문 나트륨 이온 채널과 상반되게 비불활성화 나트륨 채널만을 선택적으로 차단한다.

또한 나트륨 채널 차단제의 약적학적으로 허용되는 염이 본 발명에서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 활성을 유지하면서 이를 투여받는 대상에게 어떠한 부작용도 일으키지 않는 염은 어떠한 것도 될 수 있다.

이와 같은 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 염은 일가 또는 다가 이온일 수 있다. 산 작용으로 특히 관심 있는 것은 알카리 이온(예, 나트륨, 칼륨 등)과 같은 무기 이온이다. 유기 아민염은 아민, 특히 일-, 이- 및 트리-알킬 아민(예, 각각의 알킬 그룹이 6개 이하의 탄소원자를 포함하는 알킬 아민 또는 에탄올 아민)과 같은 암모늄염일 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자로 형성될 수 있다. 중요한 것은 본 발명의 조성물 또는 방법에 사용된 나트륨 채널 차단제 염의 양이온이 망막 신경절 세포의 비불활성화 나트륨 채널을 차단할 수 있어야 한다는 점이다.

포유동물의 눈에서 망막 신경절 세포가 손상되는 것을 방지하기 위하여 특히 시신경 상실을 일으키는 상태에 노출된 사람으로부터 망막 신경절 세포가 손실되는 것을 방지하기 위하여 활성 성분(또는 이의 혼합물 또는 염)을 안구적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하여 본 발명에 따라 눈에 투여한다. 담체는 적합한 것, 예를 들면 통상적이고 안구적으로 허용되는 것은 어느 것도 가능하다. 담체는 투여되는눈에 장기적으로 또는 영구적으로 해로운 효과를 나타내지 않는 다면 안구적으로 허용가능하다. 안구적으로 허용되는 담체의 예로는 물(증류 또는 탈이온 수), 염수 및 기타 수성 매개물이 포함된다. 본 발명에 따르면 활성 화합물은 이들의 투여를 위해 사용되는 담체에 용해되는 것이 바람직하다. 이에 따라 활성 화합물은 눈에 용액의 형태로 투여된다. 다른 방도로서, 적합한 담체중의 활성 화합물 또는 화합물들(또는 이의 염)의 현탁액도 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면 활성 화합물(또는 이의 혼합물 또는 염)은 이의 유효량을 눈의 시신경 부위에 전달되도록하기에 충분한 농도로 안구적으로 허용되는 담체에서 투여된다. 바람직하게는, 안구치료학적 용액은 하나 이상의 활성 화합물을 약 0.0001% 내지 약 1% (용적 중량)를 함유하며 더욱 바람직하게는 약 0.0005 내지 약0.1% (용적 중량)를 함유한다.

약물을 포유동물 눈의 망막 신경절 세포 부위에 투여하는 어떠한 방법도 본 발명에 따라 치료받을 눈에 활성 화합물(또는 화합물들)을 투여하는데 사용될 수 있다. 용어 "투여"는 화합물이 전신적으로 퍼질 수 있도록 하는 일반적인 전신 약물 투여 방식, 예를 들면 환자의 혈관내로 직접 주사, 구강 투여 등을 포함한다. 또한, 안구내 주사가 나트륨 채널 차단제를 망막 신경절 세포 부위에 전달하기 위해 사용될 수 있다. 포유동물의 눈에 활성화합물을 직접 투여하여 얻은 포유동물의 주요 효과는 시신경 상실의 예방이다. 바람직하게는 유용한 활성 화합물을 눈에 국부적으로 적용하거나 눈에 직접 주사한다.

안구제제, 예를 들면 드롭제, 겔제 또는 크림의 주입이 적용이 쉽고, 용량의 전달이 쉬우며 심장혈관의 혈압강하와 같은 전신성 부작용이 적기 때문에 사용될 수 있다. 대표적인 국부적 안구 제제가 하기 표 1에 나타나 있다. 약칭된 q.s.는 결과를 얻거나 용량을 만들기에 충분한 양을 의미한다.

표 1

여러 가지 보존제가 상기 표 1에 기술된 안구제제에 사용될 수 있다. 바람직한 보존제로는 이들로 한정되는 것은 아니나 벤잘코늄, 칼륨, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트가 포함된다. 유사하게, 여러 가지 바람직한 비히클이 상기 안구제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클에는 이들로 한정되는 것은 아니나 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴록사머, 카르복실메틸 셀룰로즈 및 하이드록시에틸 셀룰로즈가 포함된다.

삼투압 조정제는 필요에 따라 또는 편리에 따라 첨가될 수 있다. 이들의 예로는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨 등, 만니톨 및 글리세린 또는 기타 적합한 안구적으로 허용되는 삼투압 조정제를 들 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.

pH를 조정하기 위한 여러 가지 완충제 및 수단이 생성된 제제가 안구적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 따라서, 완충제로는 이들로 한정되는 것은 아니나 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액이 포함된다. 산 또는 염기가 필요한 경우 제제의 pH를 조정하기 위하여 사용될 수 있다.

유사하게, 안구적으로 허용되는 산화방지제로는 이들로 한정되는 것은 아니나 나트륨 메타비스설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸활 하이드록시아니솔 및 부틸화 해이드록시톨루엔이 포함된다.

당업자라면 투여 횟수는 활성 성분의 정확한 성질 및 이의 안약제중의 농도에 따라 결정된다 함은 잘 알 것이다. 비불활성화 Na 채널의 차단제인 화합물은 페니토인, 리도카인, 라모트리진, 멕실레틴, 프라말린, 토카이니드, QX-314, QX-222 및 기타 작용상 연관된 화합물과 같은 제I 부류의 부정맥치료제이다. 이들 치료제는 우선적으로 정상적인 전압-관문 Na 채널과 비교하여 비불활성화 Na 채널을 차단한다.

본 발명의 안구 조성물에서 유효 활성 성분으로서 사용되는 나트륨 채널 차단제의 특정 예로는 퀴니딘, 아말린, 프라말리륨, 프로카인아미드, 디소피라미드,프로파페논, 리도카인, 토카이니드, 멕실레틴, 페닐토인, 프렉카이니드, 로르카이 니드, 아프린딘, 엔카이니드, QX-314, 프로카인, QX-222, 테트라카인, 벤조카인, GEA-968, 아주레 A, 판쿠로늄,N-메틸스트리크닌, 포스페닐토인, CNA 1237, BW1003C87, BW619C89, U54494A, PD85639, 랄리토린, C1953, 리파리진, 조니스아미드 및 릴루졸을 들 수 있다.

본 발명에 따른 나트륨 채널 차단제는 문헌[The Extracellular Patch Clamp: A Method for Resolving Currents Through Individual Open Channels in Biological Membranes, Neher et al Pflugers Archiv V375 pp 219-228 (1978) 및 Improved Patch-Clamp Techniques for High-Resolution Current Recording from Cells and Cell-Free Membrane Patches, Hamill et al. Pflugers Archiv V391 pp 85-100 (1981)]. 이들 문헌은 본 발명에 유용한 나트륨 채널 차단제를 식별하는 방법을 제공하기 위한 것으로 본원의 명세서에 원용된다.

도1은 정상 상태의 망막 신경절 세포(10)와 나트륨, 칼륨 및 칼슘 성분과 세포의 전기 활성을 유지하는 역할을 하는 가정된 수성 기전 (12), (14), (16) 및 (18)을 도시한 것이다. 정상 상태에서 볼 수 있듯이 ATP 수준은 적절하고 K⁺및 Na⁺구배를 유지하는 Na⁺/K⁺펌프를 조정하는데 필요한 연료를 제공하며 K⁺의 세포내 농도를 세포외 농도에 비하여 상대적으로 높게 유지하고 Na⁺의 세포내 농도는 세포외 농도에 비하여 상대적으로 낮게 유지한다. 전압-관문 K⁺및 Na⁺채널(12) 및 (16)은 작용 전위를 구성하는 전류를 제공한다. 전기발생 Na⁺/Ca²⁺교환체(18)은 세포의 Ca²⁺수준을 생리학적 범위(나노몰)내로 유지시켜 준다.

그러나 만일 ATP 수준이 병생리학적 결함으로 인하여 떨어지는 경우 허혈 상태하에 있는 세포(2)에 대해 도 2에서 보여주는 바와 같이 축색돌기는 분극소실하고 Na⁺/K⁺구배는 Na⁺/K⁺펌프(14) 억제의 결과로서 시간이 경과함에 따라 붕괴된다. 세포의 Na⁺증가는 시간 경과에 따라 불활성화되지 않는 전압-관문 Na⁺채널의 서브세트에 의해 중재된다. 분극소실과 세포내 Na⁺증가는 신경절 세포가 Ca²⁺의 치사수준을 로딩하도록 Na⁺/Ca²⁺교환체(18)를 후퇴시키기(도 2)에 충분하다. 이러한 시나리오는 녹내장의 망막 신경절 세포에서 발생하는 것으로 추정된다.

따라서, 본 발명에 따라 비불활성화 타입에 대해 선택적인 Na⁺채널 차단제의 치료 농도의 존재하에서 다음과 같은 순서가 예상된다. 일차로, Na⁺채널 차단제는 정상적인 작용 전위에 별 영향을 미치지 않는다. 이것은 정상적인 신경절 세포의 기능을 위해 중요하다. 둘째로, Na⁺채널 차단제는 세포에 Na⁺가 유해하게 증가하는 것을 차단하며 이어서 세포에 Ca²⁺가 치명적으로 증가하는 것을 차단할 것이다. 따라서, 정상적인 신경절 세포의 기능장해는 최소화할 것이고 그럼으로써 녹내장과 연관된 시각 분야의 상실을 방지하는데 도움을 줄 것이다. 또한, 비불활성화 Na⁺채널의 차단제는 추가의 이점을 낳을 수 있다. 그 이유는 Na⁺채널이 허혈, 저산소증 및 기타 병리학적 상태동안에 신경 조직에서 발생하는 흥분독성 글루타메이트 분비를 방지하는 역할을 하는 것으로 생각되기 때문이다. 과다한 세포외 글루타메이트 수준은 신경을 파괴하며 그 결과로서 녹내장성 시신경질환에 관련이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 Na⁺의 과중 적재 및 세포외 글루타메이트의 흥분독성 증가는 치료 농도의 비불활성화 Na⁺채널의 차단제에 의해 방지될 수 있다.

상기 관점에서 본 발명의 범위는 하기 청구범위를 기초로 해석된다함은 명백하다.

Claims (10)

1. 신경절 신경단위 세포를 망막신경절 신경단위 세포에서 비불활성화 칼륨 채널 활성을 차단하기 위한 조성물과 접촉시킴을 특징으로 하여 일정 기간의 산소결핍증 후 신경절 세포에 정상적인 세포내 Na⁺와 Ca⁺를 유지하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 비불활성화 칼륨 채널 활성을 차단하기 위한 조성물이 벤조티아졸 릴루졸, 루벨레졸, 페닐 벤조티아졸 및 리파리진으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
3. 제2항에 있어서, 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 조성물이 부정맥 치료제인 방법.
4. 제1항에 있어서, 조성물이 안내주사의 형태로 포유동물의 눈에 투여하도록 고안된 안액을 포함하는 방법.
5. 활성성분으로서 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하여 포유동물의 눈에서 녹내장과 연관된 망막신경절 세포 치사를 방지하는 데 유용한 약제학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 비불활성화 칼륨 채널 활성을 차단하기 위한 조성물이 벤조티아졸 릴루졸, 루벨레졸, 페닐 벤조티아졸 및 리파리진으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
7. 제5항에 있어서, 조성물이 안구내 주사의 형태로 포유동물의 눈에 투여하도록 만들어진 안용액인 약제학적 조성물.
8. 사람을 포함한 포유동물의 신경절 시신경에 활성성분으로서 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 상기 동물에서 녹내장과 연관된 망막 신경절 세포 사멸을 방지하는 방법.
9. 사람에게 활성성분으로서 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 사람 눈의 망막 신경절 세포에 신경보호 효과를 제공하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 비불활성화 나트륨 채널 차단 활성을 나타내는 화합물이 벤조티아졸, 리루졸, 루벨레졸, 페닐 벤조티아졸 및 리파리진으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.