JP2001521036A - スワインソニン塩の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ²およびＲ^{2 ′}が同じでありまたは異なりアルキル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはアリールを表すものである。）をＣ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解させてスワインソニンの結晶性塩を得ること、および任意選択でＣ_{1 〜 4}アルカノールからのスワインソニン塩を再結晶化することを含むスワインソニン塩およびその中間体を合成する方法。反応は、１つまたは複数の追加の反応ステップと組み合わせて使用することができる。 【化５６】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、スワインソニン、スワインソニンの誘導体、特にスワインソニンの
塩の合成方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） スワインソニン遊離塩基は、多数のマンノシダーゼの阻害を含めた生物活性を
有するインドリジジンアルカロイドである。遊離塩基アルカロイドの合成につい
ては、（ａ）ＰｅａｒｓｏｎおよびＨｅｍｂｒｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９９６，６１：７２１７−７２２１、（ｂ）Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｎ．Ｍ．他、
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，１９８９，３０：７２６１−７２６４、（ｃ）Ｂｅｎｎｅｔ
ｔ，Ｒ．Ｂ．，ＩＩＩ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８９，１１１：
２５８０−２５８２、（ｄ）Ｔａｋａｈａｒａ，Ｍ．他、Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏ
ｉｄｓ ４４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９
３），１８９、（ｅ）Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ａ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．，１９９０，１１２：８１００−８１１２、および（ｆ）Ｃｏｈｅｎ，Ｎ他、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５：３６６１−３６７２などに記
載されている。別の方法は、米国特許第５，１８７，２７９号（Ｃｈａ）および
第５，０７５，４４８号（Ｆｌｅｅｔ）に記載されている。Ｐｅａｒｓｏｎおよ
びＨｅｍｂｒｅは、１１ステップ、クロマトグラフィによる分離３回、結晶化４
回を必要とする方法を使用して、ラクトン中間体（２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−エリトロノラクトン）から２０％の収率でスワインソニン遊離塩基を４
．５ｇ生成することを、特許請求の範囲に記載している（７２１８、カラム２）
。ＰｅａｒｓｏｎおよびＨｅｍｂｒｅによれば、１９９６年の発表までに、最短
の周知の合成経路までも拡大しようとする試みは成功を収めていた（７２１７、
カラム１）。

【０００３】 （発明の概要） 本発明は、スワインソニン、その塩、スワインソニンの誘導体およびその塩の
合成方法を主要点とする。本発明方法の利点には、収率が高いこと、クロマトグ
ラフィによる分離の回数が少ないこと、反応時間が速いこと、高価な試薬が少な
いことが含まれる。本発明の方法は、塩素化した試薬、四酸化オスミウムなどの
毒性のある試薬、エネルギー集約的な極低温条件がないことも特徴とする。この
合成の生成物に対する興味が高まっていることに鑑み、本発明方法で提供される
利点はかなりの商業的な重要性を有している。この方法は大規模なプロセス（例
えば、最終生成物のスケールが２００〜２５０ｇ）に特に有用であり、高度に精
製された安定な生成物を提供するのに特に有用である。

【０００４】 本発明の方法は特に、スワインソニン塩の合成に利用される。特に、開示の方
法は、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン中間体から２０
％の収率でスワインソニン塩酸塩を提供する。

【０００５】 広義には、本発明は、 （ｉ）式Ｉの化合物であって、

【０００６】

【化２４】

【０００７】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アルケ
ニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表す化合物を、Ｃ_{1 〜 4}アル
カノールの存在下で酸加水分解にかけて、スワインソニンの結晶性の塩を得るこ
とと、任意選択で、 （ｉｉ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むスワインソニンの塩を合成する方法に関する。この反応は、下記の反応
ステップ（Ａ）から（Ｇ）の１つまたは複数と組み合わせて使用することができ
る。

【０００８】 本発明は特に、Ｒ²とＲ^{2 ′}が同じで、Ｃ_{1 〜 4}アルキルを表すか、あるいは、Ｒ ² とＲ^{2 ′}の一方がアルキルまたはアリールを表し、Ｒ²とＲ^{2 ′}の他方がアルコキ
シまたはハロゲンを表す方法を特に企図している。

【０００９】 一実施形態では、式Ｉの化合物は１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ−８
−ヒドロキシインドリジジン（すなわち、スワインソニンアセトニド）である。
特別な一実施形態では、本発明は、１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ−８
−ヒドロキシインドリジジン（すなわち、スワインソニンアセトニド）を、Ｃ_{1 〜 4} アルカノールの存在下で酸加水分解にかけて塩酸塩に変換して、スワインソ ニンの結晶性の塩酸塩を得ることと、任意選択で、塩をＣ_{1 〜 4}アルカノール中で
再結晶させることを含む、分離、精製したスワインソニンの結晶性の塩酸塩を調
製する方法に関する。本発明の方法は、９５％超、より好ましくは９８％超、最
も好ましくは９９．６％超の純度を有するスワインソニン塩酸塩の調製物を提供
する。

【００１０】 本発明はまた、 （Ａ）式ＩＩのラクトンであって、

【００１１】

【化２５】

【００１２】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、アルケニル、ハロ
ゲン、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表すラクトンを、有機溶媒
、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼンおよびｔ−ブチル
メチルエーテルからなる群から選択した有機溶媒中で、水素化ジイソブチルアル
ミニウムと反応させて、式ＩＩＩのラクトールであって、

【００１３】

【化２６】

【００１４】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りであるラクトールを得ることと、 （Ｂ）式ＩＩＩのラクトールを臭化ホスホニウム塩と反応させて、式ＩＶのオ
レフィンアルコールであって、

【００１５】

【化２７】

【００１６】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りであり、Ｒ³はＣ_{1 〜 10}アルキルまたはア
リールであるオレフィンアルコールを得ることと、 （Ｃ）式ＩＶのオレフィンアルコールをホスフィン、ジアルキルアゾジカルボ
キシレートおよびアジド源と反応させて、式Ｖのアジドであって、

【００１７】

【化２８】

【００１８】 上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りであるアジドを得ることと、 （Ｄ）式Ｖのアジドを好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベン
ゼン、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選択した非反応性
高沸点（例えば９０℃より高い）溶媒中で還流して、式ＶＩのイミノエステルで
あって、

【００１９】

【化２９】

【００２０】 上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りであるイミノエステルを形成 することと、 （Ｅ）式ＶＩのイミノエステルを、水と、混和性非反応性有機溶媒（例えばＣ _{1 〜 4} アルカノールまたはＴＨＦ）との混合物中でアルカリ金属水酸化物と反応さ
せ、反応混合物を酸性化して、式ＶＩＩのイミノ酸であって、

【００２１】

【化３０】

【００２２】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りであるイミノ酸を得ることと、 （Ｆ）式ＶＩＩのイミノ酸を、有機溶媒、好ましくはトルエン、ベンゼン、キ
シレン、クロロベンゼンおよびｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択し
た有機溶媒中で、触媒と共に還流することによって環化して、式ＶＩＩＩのエナ
ミドであって、

【００２３】

【化３１】

【００２４】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りであるエナミドを形成することと、 （Ｇ）式ＶＩＩＩのエナミドを、有機溶媒、好ましくはトルエン、ヘキサン、
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、石油エーテルのブレンド、エーテルおよ
びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択した有機溶媒中で、ボラン試薬
で還元し、得られたアルキルボランを過酸化物で酸化して、式Ｉの保護スワイン
ソニンであって、

【００２５】

【化３２】

【００２６】 上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである保護スワインソニンを得ることと
、 （Ｈ）保護スワインソニンをＣ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解にかけ
て、結晶性のスワインソニン塩を得ることと、任意選択で、 （Ｉ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むスワインソニン塩を調製する方法も提供する。

【００２７】 本発明の方法は、スワインソニン塩をスワインソニンに変換し、スワインソニ
ン塩またはスワインソニンからスワインソニンの誘導体を調製することをさらに
含むことができる。

【００２８】 本発明は、本発明に使用する中間体を調製する新規な方法も提供する。中間体
はスワインソニンまたはその誘導体を調製する従来の方法に使用することができ
る。

【００２９】 本発明はまた、本明細書に記載のように、ステップ（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）ま
たは（Ｈ）またはそれらの組合せ、例えば、ステップ（Ｆ）から（Ｈ）、ステッ
プ（Ｃ）、（Ｆ）および（Ｈ）、ステップ（Ｃ）から（Ｈ）または、ステップ（
Ａ）〜（Ｈ）を含む方法で得られるスワインソニン塩も主要点とする。この合成
は、本発明のいくつか開示した個々の変換、すなわち、本明細書に記載のステッ
プ（Ａ）から（Ｈ）、特にステップ（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｆ）および（Ｈ
）の多くの利点を例示している。本発明は、開示した個々のステップおよびそれ
らの追加の組合せを主要点とする。

【００３０】 本発明は、商業的に実行可能な方法で遊離塩基を含めた合成中間体を生成する
ための、具体的な変換（例えば、ステップ（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）また
は（Ｈ）単独）の個々に改善された条件およびそれらの有利な組合せを含む。

【００３１】 本発明の方法を使用して、スワインソニンの塩およびスワインソニンの誘導体
の塩の、分離され、高度に精製された安定な調製物を調製することができる。し
たがって、本発明は、分離され、高度に精製された安定なスワインソニンの塩お
よびスワインソニンの誘導体の塩を主要点とする。

【００３２】 （発明の詳細な説明） 本発明の方法および特定の改良方法はスワインソニン、スワインソニンの塩あ
るいはスワインソニンの誘導体またはその塩の合成に利用することができる。本
発明の方法は特にスワインソニンのハライド塩の製造に使用することができる。
「ハライド塩」の好ましい例として塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩が好ましい。本発明の方法
は特に結晶性塩の合成に有用であり、最も好ましいのはスワインソニンの塩酸ま
たは臭化水素酸結晶性塩である。「結晶性スワインソニン塩酸または臭化水素酸
塩」には単位格子中に水素結合による相互作用によって結合されたスワインソニ
ンの塩酸塩または臭化水素酸塩を含む。好ましくは結晶性塩酸または臭化水素酸
塩は単位格子中にスワインソニン塩酸塩または臭化水素酸塩を４分子含むものが
合成される。最も好ましくは、結晶性塩酸または臭化水素酸塩は単位格子中にス
ワインソニンの塩酸塩または臭化水素酸塩分子を４分子含む。結晶性スワインソ
ニン塩酸または臭化水素酸塩は空間群対称Ｐ２₁２₁２₁を有する。本発明の好ま しい実施形態において、スワインソニン塩酸または臭化水素酸塩の結晶は斜方晶
系単位格子を含む。スワインソニン塩酸塩結晶の単位格子は、ａ＝８．０９±０
．０１Å、ｂ＝９．３９±０．０１Å、ｃ＝１３．６２±０．０１Åの単位格子
長さを有する。

【００３３】 スワインソニンの誘導体と誘導体の塩は本明細書で説明する方法を用いて製造
でき、その方法で製造される誘導体と塩は本発明の意図するものである。スワイ
ンソニンの「誘導体」とはスワインソニンの生物学的活性と実質的に類似の生物
学的活性（機能上または構造上）を持つ化合物を指す。「誘導体」という語はス
ワインソニンの「変異体（variants）」、「類似体」あるいは「化学誘導体」を
含むことを意図している。「変異体」という語は構造と機能がスワインソニンま
たはその一部と実質的に似ている分子を指すことになる。例えば、もし両方の分
子が実質的に類似の構造を持つか、またはもし両方の分子が類似の生物学的活性
を有するとき、分子はスワインソニンと「実質的に類似」である。「類似体」と
いう語はスワインソニン分子と機能が実質的に類似の分子を指す。「化学誘導体
」という語は通常、もとの分子の一部ではない付加的な化学部位を含有する分子
を示す。

【００３４】 ステップＨおよびステップＩ 本発明の方法は式Ｉの保護したスワインソニンをＣ_{1 〜 4}のアルカノールの存在
中で酸加水分解にかけて結晶性のスワインソニン塩を得、さらに任意でＣ_{1 〜 4}の
アルカノールからスワインソニン塩を再結晶させるものである。

【００３５】

【化３３】

【００３６】 式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じものまたは異なるもので、アルキル、ハロゲン、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはアリールを示す。

【００３７】 本発明においてＲ²とＲ^{2 ′}が同じで、Ｃ_{1 〜 4}のアルキルであるか、Ｒ²とＲ^{2 ′} の一方がアルキルまたはアリール、他方がアルコキシまたはハロゲンである方法
は特に重要である。

【００３８】 純粋のスワインソニン塩は連続または段階的な方法で水を蒸発させてＣ_{1 〜 4}の
アルカノールと置換することによって製造することができる。この方法で、純粋
なスワインソニン塩は水の濃度が下がるのに伴ってアルカノール溶液から結晶と
なって出てくる。

【００３９】 これまでもそして今後も「アルキル」という語は、単独でも組み合わせでも、
一般的に１から１５個、好ましくは１から１０個の炭素原子を有する枝分かれま
たは直線状の炭化水素基を指す。一般的なアルキル基および置換アルキル基とし
ては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、２，
２，２−トリクロロエチル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
。好ましいアルキル基はメチル、エチル、イソプロピルである。

【００４０】 「アルコキシ」という語は親分子部分に酸素原子を介して結合しているアルキ
ルまたはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ビニロキシ、アリルオキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等がある。

【００４１】 「アルケニル」という語は、単独でも組み合わせでも、一般的に２から１５個
の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有する不飽和の枝分かれまたは直線状
の基を指す。アルケニル基と置換アルケニル基の例としてはエテニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、ヘキセニル、
ペンテニル、１−フェニルエチル、（４−メトキシフェニル）エチル、等を挙げ
られるがこれらに限定されるものではない。

【００４２】 「シクロアルキル」という語は環状炭化水素基を指し、例としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等があるが、これらに限定されない。

【００４３】 「ハロゲン」という語は、単独でも組み合わせでも、フッ素、塩素、臭素ある
いはヨウ素の仲間の一員を指し、好ましいのは塩素である。

【００４４】 「アリール」と言う語は、単独でも組み合わせでも、単環式または多環式基を
指し、好ましいのは単環式または二環式基である。アリール基はここに記すよう
に任意に置換される。アリール基および置換アリール基の例としては、フェニル
、ベンジル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ビフェニル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−
ニトロベンジル、ナフチル等がある。

【００４５】 本明細書並びに本明細書中で「アルキリデン保護スワインソニン」などの用語
で用いる「アルキリデン」という語は、メチレン、エチリデン、アセトニド（イ
ソプロピリデン）、１−ｔ−ブチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メト
キシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、シクロペンチ
リデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，
４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベ
ンジリデン等を含む。

【００４６】 有効な官能基を持つ、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}あるいはＲ³の１個または両方は、以下のよ うなもの、即ち、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、あるいはハ
ロゲン（それらに限定はされない。）を含めた置換基の１個以上と置換される。

【００４７】 本発明の好ましい実施形態において式Ｉの化合物は、１，２−Ｏ−イソプロピ
リデンジオキシ−８−ヒドロキシインドリジジンである。

【００４８】 酸加水分解は、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素、塩化水素また
は臭化水素を用いて無水または非無水の条件で実施する。本発明の方法で使用す
るＣ_{1 〜 4}アルカノールには、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等が含まれるが、好ましくはＣ_{1 〜 3}アルカノールであり、
最も好ましいのはイソプロパノールである。好ましい実施形態では、本方法はイ
ソプロパノールと６Ｍ塩酸中で行う。反応は−１０℃から６０℃の間、好ましく
は０℃から２５℃の間で行う。

【００４９】 この方法により、高度に精製され結晶化されたスワインソニン塩、好ましくは
塩酸スワインソニン塩の調製法が提供される。

【００５０】 ステップ（Ａ） 本発明には、式ＩＩのラクトンを有機溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウ
ムと反応させて式ＩＩＩのラクトールを得る方法が含まれる。有機溶媒としては
、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ｔ−ブチルメチルエーテル
からなる群から選択するのが好ましい。反応は乾燥が容易であり、ＴＨＦのよう
な従来使用していた溶媒より蒸発しにくいトルエンを使って行うのが好ましい。
この反応は−４０℃から０℃の間、最も好ましくは約−２０℃から−４０℃の間
で行う。

【００５１】 望ましくないゲル化反応物の生成を避けるために、少量の食塩水（すなわち、
＜１／２％の濃度のＮａＣｌ濃縮物）または濃縮したＮａＯＨを反応混合物中に
加える。特に、ＮａＣｌは沈殿が生成するまで粗製の反応生成物とかき混ぜ、水
／トルエン／ＴＨＦ反応生成物の混合物に乾燥剤（例えばＮａ₂ＳＯ₄）を加え、
時間をかけてかき混ぜる。その結果得られたＮａ₂ＳＯ₄の水和物は容易に濾過で
き、濾過物にはアルミニウムの副生物は含有しない。生成物は透明な溶液として
単離される。この試案はＭｇＳＯ₄を使いマグネシウムとアルミニウムの塩によ るゲルを生成する従来の方法とは異なる。

【００５２】 本発明の実施形態において、ステップ（Ａ）は（ｉ）２，３−Ｏ−アルキリデ
ン−Ｄ−エリトロラクトン、例えば２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリト
ロラクトン（（−）−（３ａＲ−ｃｉｓ）−ジヒドロ−２，２−ジメチルフロ［
３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４（３ａＨ）−オン）をトルエン中でモ
ル当量の水素化ジイソブチルアルミニウムと約−１０℃から０℃（本発明の実施
形態において好ましくは０℃）で反応させ、（ｉｉ）（ａ）メタノールを加え、
（ｉｉ）（ｂ）ＴＨＦと食塩水を加え、（ｉｉ）（ｃ）硫酸ナトリウム（disodi
um sulfate）を加え、（ｉｉ）（ｄ）沈殿、濾過によって無機塩を除去し、２，
３−Ｏ−アルキリデン−Ｄ−エリトロース（ラクトール）を生産することからな
る。

【００５３】 式ＩＩのラクトンは新規な方法を用いてＤ−イソアスコルビン酸から調製され
る（例えばスキームＩＶのステップ１と２を参照されたい）。特に、２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトンはエリトロン酸カリウムとケトン
またはオルトエステルから触媒の酸を用いて調製する。この方法は、（ａ）Ｄ−
イソアスコルビン酸を塩基（例えば、炭酸ナトリウム水溶液）と過酸化水素と反
応させ、（ｂ）過剰の塩基をプロトン酸（例えば塩酸）で中和してｐＨを３．５
と４．５、好ましくは３．５と４．２、より好ましくは３．８と４．０の間、最
も好ましくは４．０とし、（ｃ）混和性の有機溶媒で水を置換して沈殿した無機
塩を濾過し、（ｄ）触媒としてのケトンまたはオルトエステル中に融かしたスル
ホン酸と硫酸マグネシウムを加え、（ｅ）２，３−Ｏ−イソプロピリデンエリト
ロノラクトンを、好ましくはエーテル／ヘキサンまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ルとジイソプロピルエーテルのヘキサンまたは石油エーテルとの組み合わせから
結晶化させることからなる。

【００５４】 触媒となるスルホン酸の例としては、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、スルホン酸樹脂、酸性ゼオライト
またはクレーがある。ケトンとしてはアセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンが使えるがアセトンが好ましい。オルトエステルの例としては、トリメ
チルオルトエチル、オルトギ酸エステル、オルト酢酸エステル、オルト安息香酸
エステル、またはオルトプロピオン酸エステル等がある。溶媒は本発明の方法に
おける前後のステップで同じ溶媒が使用できるように選択する。一般に、不要な
塩を沈殿させるためには溶媒はできるだけ蒸発させることが重要である。従って
、生成物を高収率で単離するためには、継続的または段階を踏むやり方で、塩を
沈殿させ、同時に水を蒸発させることが望ましい。この方法を利用すれば実質的
に塩を含まない溶液が得られる。

【００５５】 ラクトンを得るためのこの方法は大きいスケールの工法として（例えば約１Ｋ
ｇスケール）特に有用であり、従来技術の方法と比較してラクトール化合物が高
収率（例えば約７７％）で得られる。

【００５６】 ステップ（Ｂ） 本発明には式ＩＩＩのラクトール化合物を臭化ホスホニウム塩（例えば、エチ
ル ４−トリフェニルホスホニウムブチレート臭化物塩）と反応させて、式ＩＶ
のオレフィンアルコールを得る方法が含まれる。この臭化ホスホニウム塩は、４
−ブロモ酪酸エチルをトリフェニルホスフィンと高沸点溶媒（例えば、酢酸ｎ−
ブチルまたはメチルエチルケトン）中で高温（例えば１３０℃）で反応させて臭
化ホスホニウム塩を生成することからなる新規な方法（例えばスキームＩＶを参
照されたい）を用いてつくる。この方法を用いると実質的に臭化ホスホニウム塩
は全部が溶液から沈殿し、高収率が得られる（＞９０％） 反応の段階で塩基としては、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（
ＨＭＤＳ）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳのような従来の方法で用い
られているより高価または扱いにくい化合物の代わりに、カリウムｔ−ブトキシ
ドを用いるのが好ましい。従って、反応は−１５℃から−２０℃の間で行う。生
成物はエタノールを加え、還流温度に加熱して所望のエチルエステ生成物をエス
テル交換した副生物から再生することによって単離させるのが好ましい。別に所
望するアルコールで還流すれば相当するエステル生成物ができる。この反応によ
れば約７０〜７５％の収率が可能であり、報告されている方法よりはるかに高い
。

【００５７】 ステップ（Ｃ） 式ＩＶのオレフィンアルコールはミツノブ反応を用いて式Ｖのアジドに転化す
る。特に、本発明の方法には、式ＩＶのオレフィンアルコールをホスフィン、ジ
アルキルアゾジカルボキシレートおよびアジド源と反応させて式Ｖのアジドを得
ることが含まれる。アジド生成物は低い周囲温度では安定な種になる。使用でき
るホスフィンの例としては、トリメチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィ
ン、およびトリフェニルホスフィン、トリベンジルホスフィン、パラメチルフェ
ニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンがある。この方法で用いること
ができるジアルキルアゾジカルボキシレートの例としては、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジブチルアゾジ
カルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等
がある。アジド源としては、アジドトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｎ₃）、ジフェ ニルホスホリルアジド、テトラブチルアンモニウムアジド、およびアジ化水素酸
がある。反応にはクラウンエーテルとカリウムアジド、リチウムアジドまたはナ
トリウムアジドを含む金属アジドを使用する。反応は一般的にＴＭＳ−Ｎ₃を用 いる場合、反応副生物を取り除くためにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＦ）を使用する。反応は一般に例えば１０から−２５℃の低温で行う。

【００５８】 ステップ（Ｃ）の実施形態は、（ｉ）式ＩＶのオレフィンアルコールをＴＨＦ
中のモル当量のトリフェニルホスフィン、モル当量のジイソプロピルアゾジカル
ボキシレートおよびトリメチルシリルアジドと反応させて、例えば（＋）−（４
Ｒ，ｃｉｓ）（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（４−カルベトキシ−１−ブテニ
ル）−１，３−ジオキソラン−４−アジドメタンのアルキルアジド生成物と、例
えば、Ｏ−トリメチルシリルで保護したオレフィンアルコールの副生物を生成さ
せ、（ｉｉ）粗製のアジド生成物中にＴＨＦに溶かしたフッ化テトラブチルアン
モニウムを加え、（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）で記した処理を繰り返し、それに
よって、Ｏ−トリメチルシリルで保護したオレフィンアルコールの副生物の一部
がアルキルアジド生成物に転化することを含む。

【００５９】 ステップ（Ｃ）により式Ｖの新規な化合物が製造される。

【００６０】

【化３４】

【００６１】 式中Ｒ²、Ｒ^{2 ′}、Ｒ³は上記で定義した通りである。実施形態によっては、Ｒ² 、Ｒ^{2 ′}は同一でありＣ_{1 〜 4}のアルキル基を示す。好ましい実施形態においては 、式Ｖの化合物は（Ｚ）−５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−ペンテン酸エチルであ
る。

【００６２】 ステップ（Ｄ） 本発明には、式Ｖのアジドを非反応性の高沸点（例えば＞９０℃）溶媒中で還
流させて式ＶＩのイミノエステルを生成する方法が含まれる。溶媒はトルエン、
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、およびジメチルホルムアミドからなる群
から選択する。溶剤としては本発明の方法における前後のステップで使用する溶
剤が好ましい。最も好ましいのはトルエンである。

【００６３】 ステップ（Ｄ）の実施形態は、精製したアジドをトルエン中で初期濃度が０．
３０Ｍと０．０５Ｍの間、好ましくは０．１Ｍと０．２Ｍの間で還流させて、例
えば（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−８−（３−カルベトキシ−１
−プロピル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−７
−エンのようなイミノエステルを生成することからなる。

【００６４】 ステップ（Ｅ） 本発明には、式ＶＩのイミノエステルを水および混和性のある非反応性有機溶
媒の混合系中でアルカリ金属水酸化物を反応させて反応混合物を酸性にし、式Ｖ
ＩＩのイミノ酸を得る方法が含まれる。混和性非反応性有機溶媒の例としては本
明細書で説明しているＣ_{1 〜 4}のアルカノールとＴＨＦがある。反応で用いるアル
カリ金属水酸化物としてはＮａＯＨ，ＬｉＯＨ、およびＫＯＨが含まれる。

【００６５】 ステップ（Ｅ）の実施形態は、（ｉ）式ＶＩのイミノエステルとモル当量のア
ルカリ金属水酸化物とを、水とＣ_{1 〜 4}のアルカノール（例えばエタノール）との
混合物中で反応させ、（ｉｉ）反応混合物をｐＨ３〜７、好ましくは６〜７の酸
性にして、例えば（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−８−（３−カル
ボキシ−１−プロピル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３．０］
オクト−７−エンのようなイミノ酸を得ることからなる。

【００６６】 ステップ（Ｆ） 本発明には、式ＶＩＩのイミノ酸を触媒と共に有機溶媒中で還流させて環化さ
せ、一方で反応中に生成する水を除去しながら、式ＶＩＩＩのエナミドを生成さ
せる方法が含まれる。有機溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼ
ン、およびｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択する。溶媒としては本
発明の方法における前後のステップで使用する溶媒が好ましい。エナミドを単離
し、選択した溶媒、好ましくはトルエン、を用いて無水の雰囲気中で溶解する。
触媒としてはルイス酸、とりわけ、カルボン酸またはスルホン酸があり、これら
には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリクロロ酢酸、
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸、安息香
酸、または塩酸ガスが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは触媒は低級
アルキルのカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
、またはトリクロロ酢酸がよい。

【００６７】 エナミドは、例えば、５、６、７または８位で置換しているスワインソニンの
誘導体またはその組み合わせを含むスワインソニンの種々の誘導体を合成する出
発物質として使用できる。

【００６８】 本発明の実施形態において、ステップ（Ｆ）は、式ＶＩＩのイミノ酸をトルエ
ン中で触媒量の低級アルキルカルボン酸と共に還流させて環化させ、例えば、（
−）−（７Ｓ，８Ｒ）−７，８−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ−２−オキソ−
１−アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンのようなエナミドを生成するこ
とからなる。

【００６９】 ステップ（Ｇ） 本発明には、式ＶＩＩＩのエナミドをボラン試薬を用いて有機溶媒中で還元し
、得られるアルキルボランを酸化（例えば過酸化物酸化）して、式Ｉの保護され
たスワインソニンを得る方法が含まれる。還元反応のためには、トルエン、ＴＨ
Ｆ、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、石油エーテルのブレンド、エーテル
、ｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸エチルのブレンド、酢酸エチル／ヘキサン、
酢酸エチル／石油エーテル、または酢酸エチル／ヘキサンからなる群から有機溶
媒を選択する。溶媒としては本発明の方法における前後のステップで使用する溶
媒と同じものが好ましく、トルエンが最も好ましい。使用できるボラン試薬は、
ボラン−ＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、またはメチルまたはジメ
チルテキシル、９−ＢＢＮ、またはモノクロロボランのようなモノまたはジ置換
ボラン等がある。

【００７０】 本発明におけるステップ（Ｇ）の実施形態は、（ｉ）エナミドをトルエン中で
、ボラン−ＴＨＦを用いて還元し、（ｉｉ）例えば、スワインソニンアセトニド
のようなアルキリデンジオキシ−８−ヒドロキシインドリジジンを、ｔ−ブチル
メチルエーテル、酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／石油エーテ
ル、または酢酸エチル／ヘプタン中から結晶化させることからなる。

【００７１】 好ましい実施形態の詳細な説明 スワインソニンハライド塩 本発明によってスワインソニンのハライド塩をつくる好ましい方法には、以下
に示す（Ａ）から（Ｈ）のステップがある。

【００７２】 （Ａ）（ｉ）２，３−Ｏ−アルキリデン−Ｄ−エリトロラクトン、例えば２，
３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロラクトン（（−）−（３ａＲ−ｃｉｓ
）−ジヒドロ−２，２−ジメチルフロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−
４（３ａＨ）−オン）をテトラヒドロフランまたは好ましくはトルエン中でモル
当量の水素化ジイソブチルアルミニウムと約−１０℃から０℃（本発明の実施形
態において好ましくは０℃）で反応させる。

【００７３】 （Ａ）（ｉｉ）（ａ）メタノールを加え、（ｉｉ）（ｂ）ゲル化するまで濃縮
し、（ｉｉ）（ｃ）ＴＨＦと食塩水を加え、（ｉｉ）（ｄ）硫酸ナトリウムを加
え、（ｉｉ）（ｅ）沈殿、濾過によって無機塩を除去し、２，３−Ｏ−アルキリ
デン−Ｄ−エリトロース（ラクトール）を得る。

【００７４】 （Ｂ）（ｉ）４−ブロモ酪酸エチルをリン酸トリフェニルと反応させて、ホス
ホニウムブロミド塩を生成する。

【００７５】 （Ｂ）（ｉｉ）ホスホニウム塩から発生するイリドを、２，３−Ｏ−アルキリ
デン−Ｄ−エリトロースと反応させて、オレフィンアルコールを生成する。

【００７６】 （Ｃ）（ｉ）オレフィンアルコールをＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン、モ
ル当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリメチルシリルアジド
と反応させて、例えば（＋）−（４Ｒ，ｃｉｓ）（Ｚ）−２，２−ジメチル−５
−（４−カルベトキシ−１−ブテニル）−１，３−ジオキソラン−４−アジドメ
タンのアルキルアジド生成物と、例えば、Ｏ−トリメチルシリルで保護したオレ
フィンアルコールの副生物を生成させる。

【００７７】 （Ｃ）（ｉｉ）粗製のアジド生成物中にＴＨＦに溶かしたフッ化テトラブチル
アンモニウムを加える。

【００７８】 （Ｃ）（ｉｉｉ）（Ｃ）（ｉ）と（Ｃ）（ｉｉ）で記した処理を繰り返し、そ
れによって、Ｏ−トリメチルシリルで保護したオレフィンアルコールの副生物の
一部がアルキルアジド生成物に転化する。

【００７９】 （Ｄ）精製したアジドをトルエン中で初期濃度が．０．３０Ｍと０．０５Ｍの
間で還流し、例えば、（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−８−（３−
カルベトキシ−１−プロピル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３
．０］オクト−７−エンのようなイミノエステルを生成する。

【００８０】 （Ｅ）（ｉ）イミノエステルをモル当量のアルカリ金属水酸化物と、水とＣ_{1 〜 3} のアルカノール（例えばエタノール）との混合物中で反応させる。

【００８１】 （Ｅ）（ｉｉ）反応混合物をｐＨ３〜７，好ましくは６〜７の酸性にして、例
えば（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−８−（３−カルボキシ−１−
プロピル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−７−
エンのようなイミノ酸を得る。

【００８２】 （Ｆ）イミノ酸をトルエン中で触媒量の低級アルキルカルボン酸と共に還流さ
せて環化させ、例えば、（−）−（７Ｓ，８Ｒ）−７，８−Ｏ−イソプロピリデ
ンジオキシ−２−オキソ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンのよ
うなエナミドを生成する。

【００８３】 （Ｇ）（ｉ）エナミドをトルエン中でボラン−ＴＨＦ錯体を用いて還元し、続
いて過酸化物酸化を行う。

【００８４】 （Ｇ）（ｉｉ）例えば、スワインソニンアセトニドのようなアルキリデンジオ
キシ−８−ヒドロキシインドリジジンを、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチ
ル、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／石油エーテル、または酢酸エチル／ヘ
プタン中から結晶化させる。

【００８５】 （Ｈ）（ｉ）アルキリデンジオキシ−８−ヒドロキシインドリジジンをＣ_{1 〜 3} のアルカノール（例えば、イソプロパノール）の存在下、室温で酸加水分解を行
い、スワインソニン塩に転化する。任意で、（Ｈ）（ｉｉ）スワインソニン塩を
Ｃ_{1 〜 3}のアルカノール（例えば、イソプロパノール）中で再結晶させる。

【００８６】 特定の実施形態においては、スワインソニン塩の合成には、ステップ（Ｈ）、
ステップ（Ｆ）および（Ｈ）、ステップ（Ｇ）および（Ｈ）、ステップ（Ｅ）お
よび（Ｈ）、ステップ（Ｃ）および（Ｈ）、ステップ（Ｃ）と（Ｄ）および（Ｈ
）、ステップ（Ａ）（ｉ）および（Ｈ）、ステップ（Ａ）および（Ｈ）、ステッ
プ（Ｂ）および（Ｈ）、ステップ（Ｃ）と（Ｄ）と（Ｅ）と（Ｆ）と（Ｇ）およ
び（Ｈ）、ステップ（Ａ）と（Ｂ）と（Ｄ）および（Ｈ）、ステップ（Ａ）と（
Ｂ）と（Ｃ）と（Ｄ）および（Ｈ）、またはステップ（Ｃ）と（Ｅ）と（Ｆ）お
よび（Ｈ）からなる方法が可能である。

【００８７】 例えば、スワインソニン臭化水素酸塩またはスワインソニン塩酸塩などスワイ
ンソニンハライド塩の特定の合成方法についてはスキームＩ〜ＩＩＩで説明して
いる。スキームＩではＤ−イソアスコルビン酸がＤ−エリトロノラクトールを経
由して２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトールに転化してい
る。スキームＩＩではラクトールをオレフィンアジドに取り込んでいる。スキー
ムＩＩＩではオレフィンアジドをスワインソニン塩酸塩に転化している。本発明
によって考案されたその他特殊な合成の道筋はスキームＩＶに示した。

【００８８】 より安全で最もコスト効率とエネルギー効率のよい合成方法は開示したステッ
プを全て利用すればよいことは容易にわかるが、１つまたはそれ以上のステップ
を選んで利点を生かすために、Ｃｈａ合成（Ｓｕｐｒａ）のような既知の合成法
に個々のステップを挿入することもできよう。またアルキリデン（例えばイソプ
ロピリデン）基以外の保護基を本明細書で詳細に説明した方法で使用できること
も評価できよう。

【００８９】 合成の詳細は、スキームＩからＩＶおよび表Ａに続ける。

【００９０】

【化３５】

【００９１】

【化３６】

【００９２】

【化３７】

【００９３】

【化３８】

【００９４】

【化３９】

【００９５】

【化４０】

【００９６】 表Ａ

【００９７】

【化４１】

【００９８】 ４−ブロモ酪酸エチル ４−ブロモブタン酸エチル 分子式：Ｃ₆Ｈ₁₁ＢｒＯ₂ 分子量：１９５．０５４ ｂｐ＝８０〜８２℃／１０ｍｍＨｇ

【００９９】

【化４２】

【０１００】 ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン 分子式：Ｃ₇Ｈ₁₀Ｏ₄ 分子量：１５８．１５２ ｍｐ＝６４〜６５℃ ［α]_D＝−１２０．２°（Ｃ１，Ｈ₂Ｏ） （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 フロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４（３ａＨ）−オン、ジヒドロ−
２，２−ジメチル−、（３ａＲ，６ａＲ）− 登録：２５５５８１−４１−３

【０１０１】

【化４３】

【０１０２】 ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクト−ル 分子式：Ｃ₇Ｈ₁₂Ｏ₄ 分子量：１６０．１６８ ｍｐ＝３０〜３２℃ ［α]_D＝−７９．３°（Ｃ１，Ｈ₂Ｏ） （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 １，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド、５−（ヒドロキシメチル）
−２，２−ジメチル−、（４Ｒ−ｃｉｓ）− 登録：５１６０７−１６−０ 表Ａ続き

【０１０３】

【化４４】

【０１０４】 臭化ホスホニウム塩 分子式：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｏ₂ＰＢｒ 分子量：４５７．３４０ Ｍｐ＝１５９〜１６０℃（ｎ−ＢｕＯＡｃ） （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 ホスホニウム、（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニル−、ブロミド 登録：５０４７９−１１−３

【０１０５】

【化４５】

【０１０６】 オレフィンアルコール 分子式：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｏ₅ 分子量：２５８．３１１ ペール油 ［α]_D＝−２９．３°（Ｃ３．３，ＣＨＣｌ₃） （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 ４−ペンテン酸、５−［５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル］−、エチルエステル、［４Ｓ−［４．アルファ．（
Ｚ），５．アルファ．］］− 登録：１１９０１１−３４−６

【０１０７】

【化４６】

【０１０８】 オレフィンアジド 分子式：Ｃ₁₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄ 分子量：２８３．３２４ （＋）−（４Ｒ，ｃｉｓ）（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（４−カルベトキシ
−１−ブテニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール エチル（Ｚ）−５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−ペンテン酸 表Ａ続き

【０１０９】

【化４７】

【０１１０】 イミノエステル 分子式：Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₄ 分子量：２５５．３１０ （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 ４Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−６−ブタン酸、３ａ，６ａ
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−、エチルエステル、（３ａＲ−ｃｉｓ）− 登録：１１９０１１−３３−５

【０１１１】

【化４８】

【０１１２】 イミノ酸 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＮＯ₄ 分子量：２２７．２５７ （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 ４Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−６−ブタン酸、３ａ，６ａ
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−、（３ａＲ−ｃｉｓ）− 登録：１１９０１１−３６−８

【０１１３】

【化４９】

【０１１４】 エナミド 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₃ 分子量：２０９．２４２ （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 １，３−ジオキソロ［４，５−ａ］インドリジン−６（４Ｈ）−オン、３ａ，７
，８，９ｂ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−、（３ａＲ−ｃｉｓ）− 登録：１３０４１２−７０−３

【０１１５】

【化５０】

【０１１６】 スワインソニンアセトニド 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₃ 分子量：２１３．２７４ ｍｐ＝１０１〜１０３℃（ＥｔＯＡｃ） ［α]_D＝−７２．８°（Ｃ０．４，ＭｅＯＨ） （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 １，３−ジオキソロ［４，５−ａ］インドリジン−９−オル、オクタヒドロ−２
，２−ジメチル−、［３ａＲ−（３ａ．アルファ．，９．アルファ．，９ａ．ア
ルファ．，９ｂ．アルファ．）］− 登録：８５６２４−０９−５

【０１１７】

【化５１】

【０１１８】 表Ａの続き スワインソニン 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₃ 分子量：２１３．２７４ （９ＣＩ）ＣＡインデックス名 １，２，８−インドリジントリオール、オクタヒドロ−、［１Ｓ−（１．アルフ
ァ．，２．アルファ．，８．ベータ．，８ａ．ベータ．）］− 登録：７２７４１−８７−８

【０１１９】

【化５２】

【０１２０】 スワインソニン塩酸塩 分子式：Ｃ₈Ｈ₁₆ＮＯ₃Ｃｌ 分子量：２０９．６７１ Ｍｐ＝１８９〜１９１℃ ［α]_D＝−６６°（Ｃ１，Ｈ₂Ｏ） 名称 １，２，８−インドリジニウム、オクタヒドロ−、［１Ｓ−（１．アルファ．，
２．アルファ．，８．ベータ．，８ａ．ベータ．）］−、クロリド 次の非制限的な実施例によって、本発明を説明する。

【０１２１】 実施例１ Ｄ−イソアスコルビン酸からのＤ−エリトロノラクトン 以下に記載した変法で、Ｄ−イソアスコルビン酸１７６．０ｇ（１．０モル）
、脱イオン水２．５リットル、Ｎａ₂ＣＯ₃２１２ｇ（２．０モル）、３０％のＨ ₂ Ｏ₂２２０ｍＬ（２．７モル）、およびノリトＡ（Ｎｏｒｉｔ Ａ）チャコール
４２ｇを用いて、Ｈ．Ｃｏｈｅｎ他（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３
），１０５：３６６１〜３６７２／Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．（１９８５），６３：
１２７〜１３５）の方法を行った。特に、用いる全炭酸塩からガス除去するため
、塩酸でｐＨを１以下に調整しなければならないＣｏｈｅｎの方法に対して、本
方法はｐＨを３．５に調整した。Ｃｏｈｅｎの方法では、水分を蒸発させるため
に、急速に褐変した非常に酸性の粗製物が得られた。一方、本発明によれば、ｐ
Ｈ３．５が炭酸塩からガス除去するのに十分であったため、それほど強い酸性で
はない粗製物が得られ、したがって褐変を受けにくかった。ｐＨは、二酸化炭素
発生の停止によって明らかであるように、ｐＨ３．９〜４．０の間に調整するの
が好ましい。あるいは、また、水分を除去する前に、ＮａＯＨで中和することを
検討してもよい。

【０１２２】 水分は、生成物および不溶性塩類の濃厚なスラリーが得られるまで、真空下で
除去した。その混合物を濾過し、残渣を加熱アセトンで洗浄した。濾液は、追加
の不溶性物質が濾過され得るまで、再び濃縮し、得られた残渣を加熱アセトンで
すすいだ。塩類が沈殿しなくなるまで、この工程を繰り返した。一般に、３回ま
たは４回繰り返すことによって、十分に水分および塩類を除去することができた
。得られた溶液を真空で乾燥し、その残渣を次のステップに用いた。その生成物
の物性は、文献で報告されているものと一致する。

【０１２３】 実施例２ Ｄ−エリトロノラクトンのイソプロピリデン化 アセトン（１０００ｍＬ）に溶解した実施例１で得られた粗製物質に、ＭｇＳ
Ｏ₄１００ｇを添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．１ｇを添加 した。２４時間室温で溶液を撹拌した後、ＴＬＣ（１：１：：酢酸エチル：トル
エン）により、ジオール（Ｒ_f＝０）が所望のアセトニド（Ｒ_f＝０．６）へ完全
に消費されたことがわかった。０℃に温度を維持しながら、トリエチルアミンを
用いてそのｐＨをｐＨ７へゆるやかに調整した。真空下での溶媒蒸発による濾過
によって、褐色油状物が得られた。ジエチルエーテルに溶解したその粗製物混合
物の溶液に室温でヘキサンを添加することによって結晶化を行った。他の実験に
おいては、その生成物を、ジエチルエーテルほど引火性でないｔ−ブチルメチル
エーテル（ＴＢＭＥ）／ヘキサン、またはＴＢＭＥ／ヘプタンから首尾よく結晶
化することができた。濾過、１：２のエーテル：ヘキサンを用いた洗浄、および
真空度下での乾燥によって、白色結晶１４９．１ｇが得られた（７７．４％、Ｄ
−イソアスコルビン酸から２ステップ）。全くほとんど、母液中に追加生成物は
検出されなかった。

【０１２４】 ２，２−ジメトキシプロパンを使用しない本方法によれば、非環式メチルエス
テル副産物、またはＬ．Ａ．ＦｌｉｐｐｉｎおよびＣ．Ｈ．Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ
，Ｏｒｇ−Ｓｙｎｔｈ．（１９８５）６３：１２７〜１３５に記載されている他
の副産物は全く検出不可能であった。ジメトキシプロパン／アセトンを含む、Ｃ
ｏｈｅｎ法に基づく比較実験では、対応する非環式メチルエステル副産物が、お
そらく、２，２−ジメトキシプロパンから生成される大量のメタノールにより約
１０％の収量で形成された。

【０１２５】 実施例１および２での組み合わせた変法により、収量が増加し、生成物品質が
向上し、よりきれいな物質への室温での結晶化が達成できた。他のアルキリデン
保護基が容易にイソプロピリデンに代替され得ることは理解できる。その生成物
の物性は、文献で報告されたものと一致する。

【０１２６】 実施例３ ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトール 低エネルギー所要量および低コストである２つの本発明の後述した方法である
実施例３ｃおよび３ｄの利点を示すため、比較実施例３ａおよび３ｂを示す。そ
の反応を無水トルエン中で０℃において実施した場合、実質的に定量的であった
（実施例３ｃ）。ＴＨＦはトルエンよりも大きな発熱量および低い収量（９０％
）を生じる一方、ＴＨＦでは、混合および溶媒除去の双方が容易であった（実施
例３ｄ）。大規模スケール（＞１ｋｇ）において、還元およびメタノールによる
クエンチの直後にできるだけトルエンを除去することは重要である。他の場合に
は、混合型アルミニュウム塩類の厚いゲルの形成において、ＴＨＦ１容量の添加
、続いて食塩水の添加が必要である。また、生成物の回収を維持するため、硫酸
ナトリウムの添加の後にさらなる撹拌が必要である。撹拌なしでは、濾過ケーキ
中のアルミニウム塩錯体内で所望の生成物が吸着されるかキレート環が作られる
可能性がある。

【０１２７】 実施例３ａ 無水トルエン（ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留）８００ｍＬに２，３−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン（５９ｇ、３７３ミリモル）を
溶解し、その溶液を−６０℃まで冷却した。低温を維持しながら、１時間かけて
、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ、４７６ｍＬ、トルエンに溶
解した１Ｍ溶液）をゆっくり添加した。ＤＩＢＡＬＨ添加が終わった後、その混
合物を−６０℃でさらに１．５時間撹拌した。メタノール５０ｍＬを添加するこ
とによってその反応を止め、ゲルが形成されるまで濃縮した（約２００ｍＬ混合
物容量）。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を添加し、続いて食塩水（２５ｍ
Ｌ）を添加した。この溶液は、白色固形物がもはや現れなくなるまで、約２０分
にわたり、次第に曇っていった。粉末状無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）を添加
した後、１５分間その溶液を撹拌し、ガラスファイバーフィルターパッドによっ
て濾過した。その濾液を蒸発させて、わずかに黄色の薄い油状物を得た。その油
状物を２日間真空下で乾燥させ、室温での静置により結晶化されたラクトールオ
イル５８．４ｇ（９７．７％収量）を得た。

【０１２８】 反応後に、１：１のトルエン：ＥｔＯＡｃを用いてＴＬＣを行った。ラクトン
は、わずかに微量の基線物質を伴って、ラクトールまで完全に変換された。ラク
トンのＲ_fは０．６３、ラクトール生成物のＲ_fは０．４４であった。その反応は
ＴＬＣにより相対的に完全であったが、Ｃｏｈｅｎ法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９８３）に記載されたオリジナルの方法によって得られる収量は、再
現不可能であった。また、抽出の後処理も効果的ではなかった。それに対し、上
述のプロトコルは完全で迅速にできた。同様に、ＰｅａｒｓｏｎおよびＨｅｍｂ
ｒｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６）による反応および処理法も同程度に
完全でなく、また、粗製溶液の濾過特性が良好でなかったため、処理が困難であ
った。

【０１２９】 実施例３ｂ−ＴＨＦ 実施例３ａの方法を２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン
１．０ｇのスケールにし、また、還元を−３０℃で実施した。分離された収量は
９８％であった。

【０１３０】 実施例３ｃ−０℃、トルエン 実施例３ａの方法を２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン
８１．０ｇのスケールにし、また、還元をトルエン中０℃で実施した。反応は、
２５分（ＤＩＢＡＬＨ添加の全時間）で完了し、ＴＬＣにより取り出した。分離
された収量は９９％だった。

【０１３１】 実施例３ｄ−０℃、ＴＨＦ 実施例３ａの方法を２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン
１．０ｇのスケールにし、また、還元（１．２当量ＤＩＢＡＬＨ）をＴＨＦ中０
℃で実施したところ、強い発熱量が生じた。その反応をメタノール１ｍＬで中止
した。食塩水５ｍＬを添加した後、２０分間撹拌し、１０ｇの粉末状Ｎａ₂ＳＯ₄ を添加した。さらに３０分間撹拌した後、１ミクロンの多孔性グラスファイバー
フィルターによってその溶液を濾過し、また溶媒を蒸発させた。分離された収量
は９９％であった。

【０１３２】 実施例４ エチルブチレート ４−トリフェニル臭化ホスホニウム塩 簡易に濾過のできる自由に流れる生成物のスラリーを保証するため、および酢
酸エチルを用いた洗浄を実現するために、過剰の溶媒（全試薬重量の推定２００
％〜３００％）を使用するべきである。生成物形成に伴う測定できないが、扱い
可能な結晶熱が生じる。

【０１３３】 実施例４ａ−中規模スケール ４−ブロモ酪酸エチル（２０４．８ｇ；１．０５モル）、およびトリフェニル
ホスフィン（２７５．０ｇ；１．０４８モル）を４時間１００℃まで加熱し、そ
の後、室温まで冷却した。得られた固形物を酢酸エチル中で粉砕し、濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、所望の塩を４３１．５ｇ（９０％）の収量で得た。

【０１３４】 実施例４ｂ−大規模スケール ５０Ｌのフラスコに、トリフェニルホスフィン３．６５ｋｇ、４−ブロモ酪酸
エチル２０００ｍＬ、およびｎ−酢酸ブチル５を充填した。加熱を開始すると同
時に、適度なスピードでその不均質な溶液を撹拌した。溶液は６３℃以上で透明
に変わった。２時間の加熱後にゆっくり１２６℃に達した後、その反応液は非常
に濃厚な白色スラリーであった。さらに加熱を１時間継続した。室温までの冷却
で（例えば２日）、そのスラリーは固形物まで硬化し、大きな匙で注意深く削り
とることによって、反応フラスコから取り出した。得られた生成物を粉砕し、大
きなブーフナー漏斗上で酢酸エチルを用いて簡単に洗浄した。最終生成物をトレ
ー上に置き、真空乾燥器（７０℃、２日）中で乾燥させて一切の酢酸ブチルを除
去し、６．１５ｋｇの白色の薄い固形物（９８％）を得た。

【０１３５】 実施例４ｃ−比較実施例（５ｇスケール） １００％（ｖｏｌ／ｗｔ）のｎ−酢酸ブチルを添加することによって、８０〜
１００℃で３時間後、ほぼ定量的収量の濾過可能な白色透明固形物を得た。メチ
ルエチルケトンの代用では、濾過後、９０％の収量が得られた。酢酸エチルで一
晩還流することによって（５０％および１００％（ｖｏｌ／ｗｔ））、冷却、濾
過後、所望のホスホニウム塩がわずか３５％の収率で得られた。ベンゼン、トル
エン、キシレンまたはヘキサンを溶媒として使用した時、収量は５０％から７０
％まで変動した。

【０１３６】 実施例５ オレフィンアルコールへのウィッティヒ鎖延長 実施例５ａ 無水ＴＨＦ（８．５Ｌ）に溶解した臭化ホスホニウム塩（５．０９ｋｇ、１０
．９モル、２当量）の撹拌懸濁液を１０℃まで冷却した。固形状のカリウムｔ−
ブトキシド（１．２２ｋｇ、１１．９モル）を２０分の間にわたって小分けでゆ
っくりと添加した。ほんの少しの（約２℃）発熱量が確認された。カリウムｔ−
ブトキシドを添加するにつれて、溶液は黄色からオレンジ色へなっていった。ラ
クトールを添加する前に、−５℃まで冷却すると同時に、その溶液をさらに２５
分間撹拌した。純ラクトール（９４０ｇ、５．８８モル）を無水ＴＨＦ５００ｍ
Ｌに溶解し、０℃以上の温度になることを回避するため、ホスホニウム塩混合物
へ滴下法によって添加した。ラクトールの添加は、特に添加の開始時に発熱性で
ある。ラクトール添加の終了後、その反応液は一晩撹拌して室温にした。その反
応は６時間で完全のように思われた。

【０１３７】 ０℃に反応を冷却し、ゆっくりと３．５倍モル以上の１５％ＮＨ₄Ｃｌ（８． ２Ｌ）を用いて中止した。第一番目の追加の１５％ＮＨ₄Ｃｌ１００ｍＬを添加 することによって、強い発熱量が確認された。その反応は、ＴＬＣ（２：３：：
酢酸エチル：ヘキサン、ラクトールに対するＲ_f＝０．４４、生成物に対するＲ_f ＝０．３８）でモニターし、所望の生成物へ非常に好適な変換が行われたように
思われた。しかしながら、クエンチング、仕上げ、クロマトグラフィの後に、複
数の不純物が所望の生成物とともに生じた。

【０１３８】 ＴＨＦ層を水層から分離した。その水層をトルエン（３．５Ｌ、３×２Ｌ）で
抽出した。ＴＨＦ層からの溶媒の蒸発により油状物が生じた。これを、上記のト
ルエン抽出物で再溶解した。その混合溶液を水（２×２５００ｍＬ）で抽出し、
さらに食塩水（１×１０００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をＭｇＳＯ₄上 で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、固形物トリフェニルホスフィンオキシドを含む
褐色のシロップ状物を得た。３０分間、室温にてｔ−ブチルメチルエーテル中の
粗製物シロップ状物を撹拌した後、予想したトリフェニルホスフィンオキシドの
濾過物がわずか１０％ｗｔ得られた。ＴＢＭＥ濾液および有機洗液の蒸発によっ
て褐色のシロップ状物（４ｋｇ）が得られ、週末にかけて室温で静置した際、多
くのＰｈ₃ＰＯを生じた。ＴＢＭＥを用いて繰り返し洗浄を行うことによって、 予測したＰｈ₃ＰＯの全量のさらに８％を取り出した。ＴＢＭＥ／ヘキサンを用 いたシリカゲルクロマトグラフィにより、わずかな量の副産物が含まれた所望の
生成物を６９５ｇ（４５％）が得られた。この物質を次の合成ステップに用いた
。

【０１３９】 実施例５ｂ 機械的な撹拌機、滴下漏斗および窒素入口が取り付けられた、３口フラスコに
、実施例４で得られたホスホニウム塩（３３９ｇ、０．８５モル）および乾燥Ｔ
ＨＦ（８００ｍＬ）を充填した。０℃までその溶液を冷却した後、３０分間にわ
たって、少量ずつカリウムｔ−ブトキシド（９５．４ｇ、０．８５モル）を添加
した。乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ
−エリトロノラクトール（６８．０ｇ、０．４２５モル）溶液を滴下法で添加す
る前に、得られた黄色／オレンジ色溶液をさらに１５分間撹拌した。内部温度は
、０〜５℃の間に維持した。１時間後、ＴＬＣ（２：３：：酢酸エチル：ヘキサ
ン）は、ラクトールの完全な消費を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去
した。トルエン（２Ｌ）中にその残渣を溶解し、水（３×７５０ｍＬ）および食
塩水（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。その有機混合物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、褐色の半固体まで蒸発させた。ｔ−ブチルメチルエーテルの勾配（０、
５、１０、２０、３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによってその生
成物を精製し、黄色の油状物（４６ｇ、４０％）を分離した。

【０１４０】 実施例５ｃ−大規模プロトコル（スキームＶ） スキームＶ

【０１４１】

【化５３】

【０１４２】 機械的撹拌機、コンデンサ、アルゴン入口、熱電対、および加熱／冷却浴を備
えた７２Ｌのフラスコに、エチル４−トリフェニルホスホニウムブチレート臭化
物塩（１２．８ｋｇ、２８．０モル）、および無水ＴＨＦ（３４Ｌ）を添加した
。アルゴン下で−１５℃〜−７℃の間にその混合物を冷却した後、−５℃未満の
反応温度を維持する速度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６７ｋｇ、３２
．７モル）を添加した。３０分後、−５℃未満で反応温度を維持するため、無水
ＴＨＦ（２．４Ｌ）に溶解した２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノ
ラクトール（２．１６９ｋｇ、１３．５５モル）を２時間にわたってオレンジ色
のイリド溶液に滴下した。その反応液は、撹拌しながら、一晩、室温（２１℃）
まで温めた。得られた混合物に、無水エタノール（６Ｌ）を添加した。その後、
２時間、６５〜６９℃にその混合物を加熱したところ、ｐＨはｐＨ１４からｐＨ
１１〜１２まで低下した。その溶液を冷却し、氷酢酸（６３０ｍＬ）を添加し（
温度：０〜５℃）、ｐＨを７に調整した。その混合物を５０Ｌの蒸留装置に移し
た。４Ｌのトルエンで反応フラスコを洗浄し、それを蒸留フラスコに加えた。そ
の反応液を減圧下で濃縮した（ポット温度：８℃から２０℃、約１０ｔｏｒｒ、
浴温度：２０℃から３０℃）。その後、残渣にトルエン２０Ｌを添加した。この
混合物の約半量（１１Ｌ）を３５Ｌの分液漏斗に移し、３回５Ｌの水で洗浄した
。２回目の洗浄中に、濃厚な第３の層が形成された。この第３の層を保存し、他
の水洗浄水は廃棄した。その後、もう１つの半量を３回５リットルの水で洗浄し
、２回目の洗浄から得られた第３の層を、第１回洗浄部分から得られた第３の層
と合わせた。合わせた（全３．５Ｌ）濃い油状の第３層を混合し、その容量の１
．５倍の酢酸エチル（５．２５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を水（３．５Ｌ
）で洗浄した。その酢酸エチルおよびトルエン溶液を混合し、減圧下（１０ｔｏ
ｒｒで１５℃から３０℃）にて濃縮することによって、１１．２ｋｇの濃い油状
物が得られた。その油状物を重量で１４．６ｋｇのシリカと混合した。２５．８
ｋｇの吸着されたシリカを３等分（８．６ｋｇ）し、各々を、個々に２．０ｋｇ
パッドの新しいシリカの上のステンレス鋼ＭＰＬＣユニットへドライパックした
。２０分間２５ｐｓｉで、そのシリカを窒素を用いてカラムに圧縮した。４００
ｍＬ／分（２時間、１５〜１６ＰＳＩ）の速度で、ｔ−ブチルメチルエーテル：
ヘキサン（２：８、１５Ｌ、次いで４：６、４５Ｌ）で各部分を溶出した。生成
物（ＴＬＣ）を含む混合溶出剤を減圧下で油状物まで濃縮した。さらに、その残
渣を１０ｍｍＨｇ未満で撹拌しながら２時間、さらに撹拌なしで一晩乾燥した。
ポリエチレン容器に、得られた黄色の油状物を移した。生成物は２．６３ｋｇ、
１０．２モル（７５％）であった。

【０１４３】 最終生産物に対するＮＭＲ結果は、混入物として検出可能なただ１つのトリフ
ェニルフォスフィンオキシドを含み、９２％以上の純度を示した。

【０１４４】 実施例６ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアジド調製 実施例６ｂに記載した本発明の再循環反応の利点を示すため、比較実施例（実
施例６ａ）を示す。

【０１４５】 実施例６ａ−アルコール再循環なし 純オレフィンアルコール（２１４ｇ、８２８ミリモル）およびトリフェニルホ
スフィン（２４８ｇ、９９４ミリモル、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（４Ｌ）に溶
解した。その溶液を０℃まで冷却し、５℃未満の温度を維持しながら１．２当量
のＤＩＡＤ（１９６ｍＬ）を滴下して添加した。温度を維持し続けながら１．６
当量のＴＭＳアジド（１７５ｍＬ、１．３モル）を滴下により添加することによ
って、濃厚な黄色の沈殿物が形成された。その最終反応溶液を４℃で一晩保存し
、さらに、ＴＭＳエーテル副産物がアルコールに変わるまでフッ化テトラブチル
アンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理した。濃縮後、ＴＢＭＥ（６００ｍＬ）で粗製
固形生成物を処理した。不溶性トリフェニルホスフィン／ジカルボイソプロポキ
シヒドラジン混合物（３０４ｇ）を濾過し、さらなるＴＢＭＥ（２×１５０ｍＬ
）で洗浄した。そのＴＢＭＥを蒸発させ、オレンジ色のシロップ状物（５０５ｇ
）を得、酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて、シリカの短いカラムを通すこと
によって２つのバッチに濾過し、溶媒除去後、所望のアジド１５７ｇ（６７％）
を得た。２５ｇスケールでの先の類似の試験では５９％の収量であった。

【０１４６】 実施例６ｂ−アルコール再循環 オレフィンアルコール（３０．０ｇ、０．１１６モル）およびＰｈ₃Ｐ（３６ ．５ｇ、０．１３９モル）の冷却した（０℃）乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に
、アルゴン下でゆっくりＤＩＡＤ（２７４ｍＬ、０．１３９モル）を添加した。
トリメチルシリルアジド（１８５ｍＬ、０．１３９モル）を滴下法により添加す
ることによって、黄色沈殿物が生じた。２０分後、ＴＬＣ（３：７：：酢酸エチ
ル：ヘキサン）は、アルコールの完全な消費を示し、所望のアジドおよびＴＭＳ
エーテル副産物が得られた。ＴＬＣによりモニターしながら３０ｍＬのＴＢＡＦ
（ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加することによって、ＴＭＳエーテルが再度アル
コールに変換された。濃縮残渣をシリカ（１０〜２０％のＴＢＭＥ／ヘキサン）
上でクロマトグラフィにより分離し、純アジドおよび再生アルコールを得た。次
に、そのアルコールを多数のアジドに変換した。さらなるトリフェニルホスフィ
ン（１１ｇ、０．０４２モル）、１，２−ジカルボエトキシヒドラジン（ＤＩＡ
Ｄ）（８３ｍＬ、０．０４２モル）、およびＴＭＳアジド（５６ｍＬ、０．０４
２モル）を添加した。０℃で一晩撹拌した後、さらなるＴＢＡＦ（２２ｍＬ、Ｔ
ＨＦ中１Ｍ）を添加した。３５分後、ＴＬＣによってＴＭＳエーテルは検出され
ず、少量の出発原料アルコールのみ検出された。その溶媒を蒸発させ、室温で一
晩静置した後、トリフェニルホスフィンオキシド／ジカルボイソプロポキシヒド
ラジン錯体沈殿物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、淡黄色油状物を得た。それを上
述のようにクマトグラフィにかけた。アジドの全収率は２７．８ｇ（８０％）で
あった。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：ｄ（ＣＤＣ₃）：１．２２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ
，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４
．２８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４５（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６４（ｍ，１Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ
）：ｄ（ＣＤＣｌ₃）：１４．２，２３．３，２５．３，２７．８，３３．７， ５１．６，６０．５，７２．９，１０９．１，１２５．６，１３３．１，１７２
．５．ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．２（Ｍ＋Ｎａ⁺），３０１．４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）， ２８４．２（Ｍ＋Ｈ⁺），２５６．０，２２６．０，２０８．０．ＦＴＩＲ（ｃ ｍ^-1，ｎｅａｔ）：２９８５（ｍ），２９３６（ｍ），２１０１（ｓ，Ｎ₃）， １７３４（ｓ，Ｃ＝０），１３７２（ｍ），１２４４，１２１４，１１６３，１
０８６。

【０１４７】 実施例６ｃ（スキームＶＩ） スキームＶＩ

【０１４８】

【化５４】

【０１４９】 アルゴン雰囲気で満たし、機械的スターラーおよび付加漏斗が取り付けられた
７２Ｌのフラスコに、オレフィンアルコール２１１０ｇ（８．１７モル、１当量
）、無水ＴＨＦ３４Ｌ、およびトリフェニルフォスフィン２．３６ｋｇ（９．０
０モル、１．１当量）を加えた。−３℃まで得られた混合物を冷却した後、温度
≦１０℃を維持する速度で１．９０ｋｇ（約９モル、１．１当量）のジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％）を添加した
。５０分間５〜１５℃でその混合物を撹拌した後、０℃に反応液を冷却した。１
℃から８℃の間にポット温度を維持しながら、冷却した混合物に、２５分間かけ
てトリメチルシリルアジド１．０８ｋｇ（約９モル、１．１当量）を添加した。
アルコールの消費がＴＬＣによって完全であると思われるまで、得られた混合物
を５℃で１時間撹拌した。５℃に反応物を冷却し、完全に形成されたＴＭＳエー
テル副産物が消費されるまで、合計２．２Ｌのテトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモ
ニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。その反応液に最初に８０１ｇ（
３．０５モル、０．３７当量）のトリフェニルホスフィン、および６７０ｇ（３
．１５モル、０．３８５当量）のＤＩＡＤを添加することによって、この反応順
序を繰り返した。１時間混合物を撹拌した後、０〜２℃にポット温度を維持する
ような速度で３８７ｇ（３．３６モル、０．４１当量）のＴＭＳアジドを添加し
た。１時間、その反応液を撹拌した。その後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）の合計
０．９８Ｌを添加することによって、ＴＭＳエーテル副産物を消費した。その反
応混合物は、撹拌しながら室温（２０℃）で温めた。真空蒸留でＴＨＦを除去し
、反応容器はアルゴンを用いて排気した。得られた残渣に、８０：２０のＭＴＢ
Ｅ：ヘキサン混合物１０Ｌを添加した。１８時間、得られたスラリーを撹拌し、
濾過した。その濾過ケーキ（Ｐｈ₃ＰＯ：ジカルボイソプロポキシヒドラジン錯 体が１：１の錯体）を８０：２０のＭＴＢＥ：ヘキサン混合物８Ｌですすいだ。
濾液を合わせ、水４Ｌで２回洗浄し、テトラブチルアンモニウム塩を除去した。
その有機相を真空蒸留によって濃縮し、３０６０ｇの粘着性油状物を得た。得ら
れた残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３．６７ｋｇと混合し、易流
動性物質を得た。粗製アジドは、以下のように、大きいＭＰＬＣカラム（オレフ
ィンアルコールの場合と同様）でシリカゲル濾過／クロマトグラフィによって精
製した。その吸着シリカ混合物は、２つの不同部分に分けた。きれいなシリカゲ
ル５ｋｇを含む１４．５×９３ｃｍの長さのステンレス鋼カラム（容量１５．９
Ｌ）へ第１の部分４．５９ｋｇを充填した。２０ｐｓｉの窒素圧により、３％酢
酸エチル：ヘキサン混合物２４Ｌ、および５％酢酸エチル：ヘキサン混合物１５
Ｌを用いて生成物を溶出した。粗製アジドが吸着された残りの２．１４ｋｇのシ
リカ、１９ｋｇのきれいなシリカゲルを使用して、第２のカラムを実施した。生
成物を含む画分を合わせ、真空蒸留によって濃縮し、１１４０ｇの生成物を得た
。収量＝４９％。（¹Ｈ−ＮＭＲによる純度は９５％以上）。

【０１５０】 実施例７ アジドからスワインソニンアセトニド 実施例７ａ−イミノエステルへの付加環化 アジド（１５６ｇ、０．５２４モル）を無水トルエン（３．５Ｌ）中で９５時
間還流した。溶媒蒸発により粗製物１４３ｇが得られ、それ以上の精製を行わな
いで次のステップに用いた。粗製物混合物の薄層クロマトグラフィは、副産物の
非常に微量な痕跡とともに、所望の生成物への完全な変換を示した（基線＋Ｒ_f ＝０．２８）。この反応を様々なスケールおよび濃縮（＜０．２５Ｍ）で５回繰
り返し、一貫して成果が得られた。

【０１５１】 実施例７ｂ−イミノエステルのけん化 熱電対、スターラーおよび付加漏斗を装備した５Ｌのフラスコ内で、エタノー
ル（８００ｍＬ）に粗製イミノエステル（１４１ｇ、０．５５モル、実施例７）
を溶解した。３０℃未満の温度を維持しながら、２０分間かけて水酸化ナトリウ
ム（２Ｎ、３２５ｍＬ、０．６３モル）水溶液をゆっくり添加した。ＴＬＣ（３
：２：：酢酸エチル：ヘキサン）がエステルの消費を示すまで（Ｒ_f＝０．３） 、室温で１時間その混合物（ほぼｐＨ１４）を撹拌し、新規の基線物質が得られ
た。その混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、トルエンで抽出し、少量の有機不
純物を除去した。その水層を０℃まで冷却し、その後、ゆっくりと塩酸（５５ｍ
Ｌ、２Ｎ）で中和した（ｐＨ６．５〜７）。その水層を真空下で蒸発させ（＜３
０℃）、所望のイミノ酸および無機塩の粗製混合物を暗色湿性油状物（１５６ｇ
）として得た。後続の試験では、有機溶媒を用いて抽出する前に、水で反応液を
希釈する必要がないことを示した。数回の小規模スケール試験において、得られ
た粗製物残渣は暗色油状物ではなくわずかに灰色がかった白の固形物であり、暗
色油状物は、オレフィンアルコールから生じた一部の不純物によって引き起こさ
れたものである。

【０１５２】 実施例７ｃ−エナミドへの縮合／環化 実施例７ｂの油状物にトルエン（３．５Ｌ）を添加した。ディーン−スターク
トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）で共沸的に除去された残留水分４
５ｍＬを用いて、その溶液を２時間還流した。酢酸（２０ｍＬ）を添加し、１６
時間還流を継続した。酢酸は縮合を触媒し、酸触媒を用いた場合わずか１０時間
を要することが示されたが、これは小規模スケール（１４ｇ）で酢酸を用いない
場合に６０時間を要するのとは対照的である。ＴＬＣは、小量の未反応のベース
ラインにある物質と共に、所望のエナミドへの完全な変換を示した。その混合物
にセライト（２００ｇ）および粗いシリカゲル（１５０ｇ）を加えた。３０分間
撹拌した後、その懸濁液を濾過し、トルエン（３Ｌ）でそのケーキを洗浄し、濾
液を真空下で濃縮した。無水ＴＨＦにその粗製物（９２ｇ、８０％）を溶解し、
それ以上の精製を行わないで次のステップに用いた。酸による触媒の後の選択的
（また望ましい）作業には、トルエン溶液からの無機塩の濾過、およびその溶液
の次のステップへの利用が含まれる。

【０１５３】 実施例７ｄ―スワインソニンアセトニド 無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に、回収された粗製エナミドを（９０ｇ、０．４３
モル）を溶解し、０℃までその溶液を冷却し、ＴＨＦ（１６５０ｍＬ）の中で１
．０ＭのＢＨ₃でゆっくりと処理し、その後、一晩撹拌しながら室温に達するよ うに放置した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、新規の生成物は出発物質の痕跡な
く、溶媒の先端まで移動した。真空下でその透明溶液から溶媒を除去した。エタ
ノール（１８００ｍＬ）を添加し、さらにＮａＯＨ（６４ｇ、１．４モル）およ
び３０％過酸化水素（１８０ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間還流した。薄
層クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により、所望のスワインソニンアセトニド（
Ｒ_f＝０．３）へエナミド（Ｒ_f＝０．７）が完全に変換されていることが示され
た。エナミド調製物中に存在するベースラインの不純物は、それらの量または移
動度においていずれの顕著な変化を示すことなく維持されていた。

【０１５４】 その溶液を固形ＮａＣｌで飽和し、その後、酢酸エチル（５×３５０ｍＬ）で
抽出した。得られた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮す ることによって、わずかに灰色がかった白色の固形物（４８ｇ、４１％−アジ化
物から全体として４ステップ）が得られた。この物質をＴＢＭＥから結晶化し、
微小の白色針状物として純生成物１８．６ｇを得た。その母液を蒸発させ、残渣
を加熱酢酸エチルに溶解させ、加温したヘキサンで処理した。その溶液を除き、
冷却、濾過後にさらなる純生成物１４．８ｇを得た。また、母液を蒸発させ、ク
ロマトグラフィにかけ、さらなる純生成物７．４ｇを得た（全生成物４０．８ｇ
）。

【０１５５】 実施例７ｅ スワインソニンアセトニドへのイミノエステルの変換 エタノール（５０ｍＬ）にイミノエステル（１３．１ｇ、５１．３ミリモル、
約９５％純度）を溶解した。３０℃未満の温度を維持しながら、２０分間かけて
水酸化ナトリウム（２Ｎ、３５ｍＬ、６８ミリモル）をゆっくり添加した。その
混合物を室温で２０時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ（３：２：：酢酸エチ
ル：ヘキサン）は、エステル（Ｒ_f＝０．３）が消費され、新規にベースライン にある物質が得られたことを示した。

【０１５６】 ０℃までその混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６．０に調整した。
エタノールはロータリーエバポレータにより除去し（水吸引、＜３０℃）、水分
は凍結乾燥により除去して、わずかに灰色がかった白色の固形物として、所望の
イミノ酸および無機塩類の粗製混合物を得た。この粗製物質、乾燥トルエン（３
００ｍＬ）および氷酢酸（３ｍＬ、１当量）を２４時間または一晩、アルゴン雰
囲気下で還流した。縮合反応によって生じた水は、ディーンスタークトラップ（
Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて除去した。薄層クロマトグラフィ（
ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ）により、所望のエナミド（Ｒ_f＝０．７）へのイ ミノ酸の消費が示された。その薄い色のトルエン溶液をガラスファイバーフィル
ターを通して濾過し（懸濁されたＮａＣｌの除去）、２００ｍｌまで濃縮して溶
液の乾燥を確実にし、ディーンスタークトラップで収集し得なかった微量の剰余
の酢酸すべてを除去した。得られた溶液には有意な量の酸が少しも含まれていな
いことが確認され、次のステップにそのまま用いた。

【０１５７】 アルゴン雰囲気下において、０℃までエナミド／トルエン溶液を冷却し、ＢＨ ₃ （ＴＨＦ（１５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して反応させた。その溶液を一 晩（約１８時間）撹拌しながら室温まで温めた。得られた溶液を蒸発乾固させ、
淡黄色油状物を得た。その油状物をエタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯ
Ｈ（７．２ｇ、０．１８モル）、さらに３０％のＨ₂Ｏ₂（２２ｍＬ）で処理した
。この混合物を３時間還流し、溶媒混合物を蒸発させた。食塩水（３０ｍＬ）を
添加し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）でその生成物を抽出した。有機抽出物をま
とめ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、わずかに灰色 がかった白色の結晶固形物として粗製スワインソニンアセトニド７．５８ｇを得
た（粗製イミノエステルから６９％、３ステップ）。そのスワインソニンアセト
ニドを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、５．５ｇ（５０％）を得た。

【０１５８】 実施例８ オレフィンアジドからのスワインソニンアセトニドの別法による沈澱（スキー
ムＶＩＩ）

【０１５９】

【化５５】

【０１６０】 オレフィンアジド［１１３１ｇ（３．９９モル）］をトルエン２８Ｌ（アジド
０．１４モル）中に入れ、１０６℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、イ
ミンへの環化が完全であることが示された。トルエンは減圧蒸留によって除去し
た。このイミンを、エタノール５．７Ｌと２ＮのＮａＯＨ ２．０Ｌ（４モル、
１．０２当量）に溶解した。ＴＬＣによって決定される、完全なけん化の後（最
終ｐＨ＝１１）、この反応を２ＮのＨＣｌ ４００ｍＬ（０．８モル）で中和し
てｐＨ６にし、室温で一晩放置した。減圧蒸留によって蒸発させると、油状の残
渣が得られた。この残渣をトルエン２３Ｌ中に入れ、反応器に凝縮器およびディ
ーンスタークトラップを取り付けた。残留エタノールおよび水を、トルエン共沸
混合物として除去した。次いで酢酸（２．３０ｍＬ、全体の約１％ｖ／ｖ）を添
加し、エナミドへの閉環は、ＴＬＣにより判断すると、２時間以内で９０％が完
了した。この反応を一晩還流して撹拌した。水および酢酸を共沸混合物として共
に蒸留した。留出物はｐＨが２であり、溶液は、ｐＨ５〜６であった（湿潤試験
片）。冷却後、この混合物を水４Ｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（１
ｋｇ）上で乾燥し、セライトが詰められたインラインガラスフィルタを通して、
アルゴン雰囲気で満たされた７２Ｌのフラスコ内に簡単に濾過した。このフィル
タを、トルエン約１５００ｍＬですすいだ。反応混合物を０℃に冷却した。反応
温度を−１０℃以下で維持しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍを１３
．６Ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、１３．６モル、ボラン３．４当量）をゆっくり添加し
た。この反応混合物を、一晩約１０℃に温めた。翌朝、反応混合物を１０℃以下
に維持する速さで、エタノール（２．８Ｌ）を添加した（冷却しながら）。次い
で溶液を減圧蒸留によって濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（１７Ｌ）に溶解した
。ＮａＯＨ（６Ｎを１．７Ｌ）をＴＨＦ溶液にゆっくり添加し、その後、３０％
過酸化水素１．７Ｌを、温度が３５℃未満に保たれるような速度で添加した。次
いで得られた溶液を、６３℃に約１．５時間加熱し、次いで３０℃に冷却した。
残留過酸化物を、固体ＮａＨＳＯ₃（１８２ｇ）で消失させた。次いで得られた 混合物を、固体ＮａＣｌ（７３２ｇ）で飽和させた。得られた２相混合物を分液
漏斗に移した。有機相を除去し、水相をトルエン１〜２リットルで３回洗浄した
。合わせられた有機相を減圧蒸留により濃縮し、高真空中で３日間乾燥して、ワ
ックス状の灰色がかった白色の固体３７７．８ｇが得られた。残渣を熱い酢酸エ
チル３３４ｍＬに溶解し、加熱されたフィルタ漏斗を通して濾過した。濾液を、
周囲温度に一晩で冷却させた。結晶化したスワインソニンアセトニド生成物を濾
過によって収集し、冷たい酢酸エチル：ヘキサン混合物ですすいで（５０ｍＬで
３回）結晶の初期産出物が得られ、これを真空中で３時間乾燥した（収量２３３
．８ｇ）。洗浄液および母液を合わせ、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得ら
れた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １５０Ｌ ＭＰＬＣシステムを使
用し、６０：４０から９０：１０のヘキサン：酢酸エチルで段々に溶離する、シ
リカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物（ＴＬＣ）を含有するカラム画分
を減圧蒸留によって濃縮して、白色固体２５．４グラムが得られた。この材料を
、熱い酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、そこにヘキサン７０ｍＬを添加した。周囲
温度に冷却した後、得られた結晶性物質を真空濾過によって収集し、酢酸エチル
とヘキサンの５０：５０混合物５０ｍＬで２回すすぎ、真空中で乾燥して、スワ
インソニンアセトニドの第２産出物１６．９ｇが得られた。両方の産出物を合わ
せた収量は２５０．７ｇ、１．１７モルで、スワインソニンアセトニドからの収
量が２９．３％であった。両方の産出物は、¹Ｈ−ＮＭＲによる純度が９８％を 超えていた。

【０１６１】 実施例９−アセトニドの加水分解 スワインソニンアセトニド（３１ｇ；０．１４５モル）をイソプロパノール（
３００ｍＬ）に溶解した。酸（６Ｎ ＨＣｌ；３００ｍＬ）を添加し、この溶液
を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィによれば、いくらかの（約２０％
）アセトニドが未反応であることが示された。アセトン副生物およびＨＣｌを含
む溶媒を、真空中で蒸発させ（４０〜５０℃）、反応を進めて完了した。ガラス
状固体を、熱いイソプロパノール（１５０ｍＬ）に溶解し、生成物が結晶化する
間そのままにした。黄色溶液を濾過し、真空中で一晩乾燥させた後（５０℃）、
白色結晶性固体として最終生成物が得られた（２８ｇ；９１％）。融点は１８９
〜１９０℃であることが決定された。加水分解反応を、７：２：１のＥｔＯＡｃ
：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨのＴＬＣによって監視した。プレートの視覚化は、ヨウ 素によって最良に実現された。スワインソニンおよびアセトニドのＲ_f値はそれ ぞれ０．２９および０．７３であった。

【０１６２】 水の全ての痕跡を除去することは、良好な結晶化収量を確実にするために重要
である。わずかに不純なアセトニドから始めると暗色になり（場合によっては褐
色から赤色から黒色）、結晶化収量が減少する。このように得られた結晶は、再
結晶するべきである。スワインソニン塩酸塩は、イソプロパノールに事実上不溶
である。再結晶は、最小限のメタノール（約１０％ｗ／ｖ）に溶解し、濾過し、
次いで等量のジエチルエーテル（クリアプリズム；７５〜８０％回収）をゆっく
り添加することによって、飽和沸騰エタノール（変性）溶液から、またはメタノ
ール／エーテルから行うことができる。

【０１６３】 純度を決定するためのＨＰＬＣプロトコル カラム：４．６×２５０ｍｍ、０．５ｃｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｐｒｏｄ
ｉｇｙ ５ ＯＤＳ−２ 溶媒：５％アセトニトリル／９５％ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液（ｐＨ９．０）、１ｍＬ
／分 検出：ＵＶ、２０５ｎｍ 保持時間：５．５分 実施例１０ 脱アセトン化反応 スワインソニンアセトニド（２３７．４ｇ、１．１１モル）を、機械的スター
ラ、凝縮器、熱電対、および加熱／冷却浴が取り付けられた２２Ｌフラスコ中で
撹拌しながら２−プロパノール（２．４７Ｌ）に溶解した。容器を７℃に冷却し
、冷却した６Ｎ ＨＣｌ溶液（１．２４Ｌ）を、添加用漏斗を介して撹拌しなが
らゆっくり添加した。得られた混合物を、一晩（１５時間）撹拌しながら温めて
周囲温度（１９℃）にした。ＴＬＣによれば、反応が９０％完了したことが示さ
れた。体積を減圧蒸留によって約１．３Ｌに凝縮した（ポット温度は２０〜２５
ｔｏｒｒで２２〜３５℃、留出物３．６Ｌが収集された）。次いで２−プロパノ
ールおよび蒸留溶媒を繰り返し添加することによって、水を除去した。

【０１６４】

【表１】

【０１６５】 反応混合物を１９℃に冷却し、生成物を、インラインの目の粗いフリットガラ
ス濾過ユニットにより濾過することによって収集した。濾過ケーキを、冷却した
（１０から１５℃）２−プロパノール５００ｍＬですすいだ。生成物を乾燥して
一定重量にするために、フィルタユニットを封止して排気した（４日かけて２０
から１ｔｏｒｒに下げる）。薄片状の白色生成物を褐色のガラス瓶に移し、アル
ゴン雰囲気中で保管した。試料をＮＭＲおよび検定にかけた。収量＝２１７．２
ｇ（８９％）。融点＝１８８〜１９０℃。

【０１６６】 結晶性生成物は、ＰＣＴ／ＣＡ９８／００３６０に報告された性質を有する。
特に、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−１，２，８−トリヒドロキシオ
クタヒドロ−インドリジジン塩酸塩（スワインソニン塩酸塩）は白色から灰色が
かった白色の結晶性固体であり、分子量２０９．６７、ｐＫａ７．４であった。

【０１６７】 実施例１１−イソプロピリデンエリトロノラクトンへの代替経路 エリトロン酸カリウム（potassium erythronate）（Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗａｕｋｅｇａｎ、１Ｌ）（２．０ｇ、１１．５ミ
リモル）を、熱い試薬級のアセトン（５０〜５５℃）５０ｍｌに入れて少し撹拌
した。ｐ−トルエンスルホン酸（２．３ｇ）を添加した後、この溶液を１．５時
間還流した。溶液を冷却し、不溶なカリウムトシレートおよび未反応のエリトロ
ン酸カリウムを、濾過することによって除去した。濾液を濃縮して水を除去し、
アセトン５０ｍｌに再度溶解した。無水硫酸マグネシウム（２．５ｇ）を添加し
、ｐＨをｐ−トルエンスルホン酸で５．５に調整した。１．５時間還流した後、
ＴＬＣおよびＧＣ−ＭＳによれば変換が完全に行われたことが示され、溶液を室
温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を少量のトリエチルアミンでｐＨ
７．０に調整した。濃縮後、最小限のｔ−ブチルメチルエーテルに残渣を再度溶
解した。溶液が濁るまでヘキサンを添加した。３０分間静置した後、綿状の固体
を濾過して真空中で乾燥し、１．１ｇ（６０％）が得られた。母液からより多く
の生成物を回収する試みはしなかった。

【０１６８】 実施例１２−イソプロピリデンエリトロノラクトンへの代替経路 この実施例は、水を除去するために最初にアセトンを蒸発させた後、トルエン
３０ｍｌを添加して蒸発させてさらに水を除去し、その後でアセトン５０ｍｌを
再度溶解する他は、実施例１１と同一であった。単離した収量が１．０ｇ（５６
％）であった。

【０１６９】 この反応は、例えば、５．５より低いｐＨ（１．０から５．０の間や２．５か
ら４．０の間など）を確立するためにより多くのｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴ
ＳＡまたは硫酸などのその他のプロトン酸）を使用すること、１．５時間より長
くアセトン中で還流すること、トリエチルアミンなどの塩基によるｐＴＳＡの中
和を、固体の重炭酸ナトリウムを含む仕上げおよび濾過で置き換えること、また
は溶解度を向上させるためにアセトン化プロセス中に少量の水を添加することに
よって、改善することができる。追加の水は、アセトンと共に蒸発させることが
でき、または硫酸マグネシウムで除去することができる。

【０１７０】 その他の実施形態 上記の実施例および説明に基づき、本発明の当業者は、本発明の本質的な特徴
を容易に理解するであろうし、また本発明の精神および範囲を超えることなく本
発明を様々な使用および条件に適合させることができるであろう。

【０１７１】 特に、上記合成変換の変形例および代替例は、有機化学の当業者に明らかにさ
れる。

【０１７２】 全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出
願のそれぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれることを示された場合と
同様な範囲にまで、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 (72)発明者 シャフ ラジャン エヌ． カナダ エム５エス ２エックス１ オン タリオ トロント チャールズ ストリー ト ウェスト 57 アパートメント ナン バー1109 (72)発明者 シャルマ プラディープ カナダ エヌ３アール ３アール４ オン タリオ ブラントフォード コーチウッド ロード 36イー Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB04 DD01 EE02 HH01 JJ03 KK01 LL03 PP01 QQ01 QQ02 4C086 AA04 CB05 CB22 GA15 NA05 ZC02 ZC20

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ｉ）式Ｉの化合物を、 【化１】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
   ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表す。］ Ｃ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解にかけて、スワインソニンの結晶性の
   塩を得ることと、任意選択で、 （ｉｉ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むことを特徴とするスワインソニンの塩を合成する方法。
2. 【請求項２】 Ｒ²およびＲ^{2 ′}は同じであり、Ｃ_{1 〜 4}アルキルを表すことを
   特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒ²とＲ^{2 ′}の一方がアルキルまたはアリールを表し、Ｒ²と Ｒ^{2 ′}の他方がアルコキシまたはハロゲンを表すことを特徴とする請求項１に記 載の方法。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物が１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ−８
   −ヒドロキシインドリジジンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 １，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ−８−ヒドロキシイ
   ンドリジジンを、Ｃ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解により塩酸塩に変換
   して、スワインソニンの結晶性の塩酸塩を得ることと、任意選択で、塩をＣ_{1 〜 4} アルカノール中で再結晶させることを含むことを特徴とする分離、精製したスワ
   インソニンの結晶性の塩酸塩を調製する方法。
6. 【請求項６】 酸加水分解が塩酸を含むことを特徴とする請求項１から５の
   いずれか一項に記載の方法。
7. 【請求項７】 酸加水分解がフッ化水素または臭化水素を含むことを特徴と
   する請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
8. 【請求項８】 （ｉ）式ＶＩＩのイミノ酸を、 【化２】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
   ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表す。］ 有機溶媒中で触媒と共に還流して、式ＶＩＩＩの化合物を形成することと、 【化３】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （ｉｉ）式ＶＩＩＩのエナミドを有機溶媒中、ボラン試薬で還元し、得られた
   アルキルボランを過酸化物で酸化して、式Ｉの保護スワインソニンを得ることと
   、 【化４】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （ｉｉｉ）保護スワインソニンを、Ｃ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解
   にかけて、スワインソニンの結晶性の塩を得ることと、任意選択で、 （ｉｖ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むことを特徴とするスワインソニン塩を調製する方法。
9. 【請求項９】 （ｉ）式ＩＶのオレフィンアルコールを、 【化５】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
   ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｒ³はＣ_{1 〜 10}アル
   キルまたはアリールである。］ ホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびアジド源と反応させて、
   式Ｖのアジドを得ることと、 【化６】 ［上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りである。］ （ｉｉ）式Ｖのアジドを非反応性高沸点溶媒中で還流して、式ＶＩのイミノエ
   ステルを形成することと、 【化７】 ［上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りである。］ （ｉｉｉ）式ＶＩのイミノエステルを、水および混和性非反応性有機溶媒の混
   合物中でアルカリ金属水酸化物と反応させ、反応混合物を酸性化して、式ＶＩＩ
   のイミノ酸を得ることと、 【化８】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （ｉｖ）式ＶＩＩのイミノ酸を、有機溶媒中で触媒と共に還流することによっ
   て環化して、式ＶＩＩＩのエナミドを形成することと、 【化９】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （ｖ）式ＶＩＩＩのエナミドを、有機溶媒中でボラン試薬で還元し、得られた
   アルキルボランを過酸化物で酸化して、式Ｉの保護スワインソニンを得ることと
   、 【化１０】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （ｖｉ）保護スワインソニンをＣ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解にか
   けて、結晶性のスワインソニン塩を得ることと、任意選択で、 （ｖｉｉ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むことを特徴とするスワインソニンの塩を調製する方法。
10. 【請求項１０】 （Ａ）式ＩＩのラクトンを、 【化１１】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、アルケニル、ハ
    ロゲン、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表す。］ 有機溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式ＩＩＩのラクト
    ールを得ることと、 【化１２】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （Ｂ）式ＩＩＩのラクトールを臭化ホスホニウム塩と反応させて、式ＩＶのオ
    レフィンアルコールを得ることと、 【化１３】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りであり、Ｒ³はＣ_{1 〜 10}アルキルまたは
    アリールである。］ （Ｃ）式ＩＶのオレフィンアルコールをホスフィン、ジアルキルアゾジカルボ
    キシレートおよびアジド源と反応させて、式Ｖのアジドを得ることと、 【化１４】 ［上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りである。］ （Ｄ）式Ｖのアジドを非反応性高沸点溶媒中で還流して、式ＶＩのイミノエス
    テルを形成することと、 【化１５】 ［上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りである。］ （Ｅ）式ＶＩのイミノエステルを、水および混和性非反応性有機溶媒の混合物
    中でアルカリ金属水酸化物と反応させ、反応混合物を酸性化して、式ＶＩＩのイ
    ミノ酸を得ることと、 【化１６】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （Ｆ）式ＶＩＩのイミノ酸を、有機溶媒中で触媒と共に還流することによって
    環化して、式ＶＩＩＩのエナミドを形成することと、 【化１７】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （Ｇ）式ＶＩＩＩのエナミドを有機溶媒中でボラン試薬で還元し、得られたア
    ルキルボランを過酸化物で酸化して、式Ｉの保護スワインソニンを得ることと、 【化１８】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ （Ｈ）保護スワインソニンをＣ_{1 〜 4}アルカノールの存在下で酸加水分解にかけ
    て、結晶性のスワインソニン塩を得ることと、任意選択で、 （Ｉ）スワインソニン塩をＣ_{1 〜 4}アルカノールから再結晶させることと を含むことを特徴とするスワインソニンの塩を調製する方法。
11. 【請求項１１】 式Ｖの化合物を調製する方法であって、 【化１９】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
    ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｒ³はＣ_{1 〜 10}アル
    キルまたはアリールである。］ 式ＩＶのオレフィンアルコールを、 【化２０】 ［上式中、Ｒ²、Ｒ^{2 ′}およびＲ³は上記定義の通りである。］ ホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびアジド源と反応させて、
    式Ｖの化合物を得ることを含むことを特徴とする方法。
12. 【請求項１２】 式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法であって、 【化２１】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
    ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表す。］ 式ＶＩＩのイミノ酸を、 【化２２】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は上記定義の通りである。］ 有機溶媒中で触媒と共に還流して、式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含むこ
    とを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 式Ｖの化合物。 【化２３】 ［上式中、Ｒ²とＲ^{2 ′}は同じまたは異なっており、アルキル、ハロゲン、アル
    ケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｒ³はＣ_{1 〜 10}アル
    キルまたはアリールである。］
14. 【請求項１４】 （Ｚ）−５［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−２
    ，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−１−イル］−４−ペンテン酸エチル。
15. 【請求項１５】 スワインソニン塩を合成する方法であって、前記方法が、 （Ｈ）（ｉ）Ｃ_{1 〜 3}アルカノール溶媒の存在下、室温で、酸化水分解により、
    アルキリデンで保護されたスワインソニンをスワインソニン塩に変換するステッ
    プと、（Ｈ）（ｉｉ）Ｃ_{1 〜 3}アルカノール溶媒からスワインソニン塩を再結晶さ
    せるステップとを含むことを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （Ｅ）（ｉ）水とＣ_{1 〜 3}アルカノール溶媒の混合物中で、イミノエステル（−
    ）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジアルキル−８−（３−カルベキトキシ−１−プ
    ロピル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−７−エ
    ンをモル当量のアルカリ金属水酸化物と反応させるステップと、（Ｅ）（ｉｉ）
    反応混合物を約ｐＨ６〜７に酸性化して、イミノ酸を得るステップとをさらに含
    むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （Ｆ）トルエン中で、触媒量の低級アルキルカルボン酸と共に、イミノ酸（−
    ）−（１Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジアルキル−８−（３−カルボキシ−１−プロピ
    ル）−７−アザ−２，４−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−７−エンを
    還流することにより、エナミドを形成するステップをさらに含むことを特徴とす
    る請求項１５に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （Ｇ）（ｉ）トルエン中で、式（−）−（７Ｓ，８Ｒ）−７，８−Ｏ−アルキ
    リデンジオキシ−２−オキソ−１−アザビシクロ［４．３．０］−ノナ−５−エ
    ンのエナミドをジボラン−ＴＨＦで還元するステップと、 （Ｇ）（ｉｉ）ｔ−ブチルメチルエーテル中または酢酸エチル／ヘキサン中で
    粗製固体を結晶化させるステップと をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （Ｃ）（ｉ）オレフィンアルコール（＋）−（４Ｒ，ｃｉｓ）（Ｚ）−２，２
    −ジアルキル−５−（４−カルベトキシ−１−ブテニル）−１，３−ジオキソラ
    ン−４−メタノールを、ＴＨＦ中でモル当量のトリフェニルホスフィン、モル当
    量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびトリメチルシリルアジドと
    反応させるステップと、 （Ｃ）（ｉｉ）フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液をアジドに加え
    るステップと、 （Ｃ）（ｉｉｉ）ステップ（Ｃ）（ｉｉ）の反応生成物混合物を用いて、ステ
    ップ（Ｃ）（ｉ）および（Ｃ）（ｉｉ）を繰り返して、アジド生成物を形成する
    ステップと をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記ステップ（Ｃ）の後に、 （Ｄ）精製後、トルエン中、初期濃度０．３０Ｍから０．０５Ｍで前記アジド
    を還流して、イミノエステルを形成するステップ をさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （ａ）Ｄ−イソアスコルビン酸を重炭酸ナトリウム水溶液および過酸化水素と
    反応させるステップと、 （ｂ）過剰の炭酸塩をプロトン酸でｐＨ３．５から４．２まで中和するステッ
    プと をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
22. 【請求項２２】 （ａ）と（ｂ）の後に、 （ｃ）粗エリトロノラクトンをアセトン中の触媒量のスルホン酸と硫酸マグネ
    シウムに反応させるステップと、 （ｄ）エーテル／ヘキサンまたはｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから２
    ，３−Ｏ−アルキリデンエリトロノラクトンを結晶化させるステップと をさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記ステップ（Ｈ）の前に、 （Ｃ）（ｉ）オレフィンアルコールを、ＴＨＦ中で、モル当量のトリフェニル
    ホスフィン、次いでモル当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート、次いで
    トリメチルシリルアジドと反応させるステップと、 （Ｃ）（ｉｉ）ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えるステップ
    と、 （Ｃ）（ｉｉｉ）ステップ（Ｃ）（ｉｉ）の反応生成物混合物を用いて、ステ
    ップ（Ｃ）（ｉ）および（Ｃ）（ｉｉ）を繰り返して、アジド生成物を形成する
    ステップと、 （Ｄ）精製後、トルエン中、初期濃度０．３０Ｍから０．０５Ｍで前記アジド
    を還流して、イミノエステルを形成するステップと、 （Ｅ）水とエタノールの混合物中で前記イミノエステルをモル過剰のアルカリ
    金属水酸化物と反応させ、次いで、反応混合物を約ｐＨ６〜７まで酸性化して、
    イミノ酸を得るステップと、 （Ｆ）前記イミノ酸をトルエン中で触媒量の低級アルキルカルボン酸と共に還
    流することによって環化して、エナミドを形成するステップと、 （Ｇ）前記エナミドをトルエン中でジボラン−ＴＨＦで還元し、粗製固体をｔ
    −ブチルメチルエーテル中または酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化させるステッ
    プと をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
24. 【請求項２４】 ステップ（Ｃ）の前に、 （Ａ）（ｉ）トルエンまたはテトラヒドロフラン中、約０℃で、２，３−Ｏ−
    アルキリデン−Ｄ−エリトロラクトンをモル当量の水素化ジイソブチルアルミニ
    ウムと反応させるステップと、 （Ａ）（ｉｉ）（ａ）メタノールを加え、（ｉｉ）（ｂ）濃縮してゲルとし、
    （ｉｉ）（ｃ）ＴＨＦと食塩水を加え、（ｉｉ）（ｄ）硫酸ナトリウムを加え、
    （ｉｉ）（ｅ）濾過により無機酸を除去するステップと、 （Ｂ）（ｉ）４−ブロモ酪酸エチルをリン酸トリフェニルと反応させて、臭化
    ホスホニウム塩を形成するステップと、 （Ｂ）（ｉｉ）前記ホスホニウム塩を２，３−Ｏ−アルキリデン−Ｄ−エリト
    ロースと反応させるステップと をさらに含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
25. 【請求項２５】 ステップ（Ｈ）の前に、触媒の酸を使用してエリトロ酸カ
    リウムおよびアセトンから２，３−Ｏ−イソプロピリデンエリトロノラクトンを
    調製するステップ（ｅ）をさらに含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法
    。