JPS61277685A - 新規インドリジジン誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規イントリジジン誘導体く関する。

さらに詳細には、この発明は免疫調節活性を有する新規
イントリジジン銹導体および医薬として許容されるその
塩類、およびその製造法ならびにそれを含有する組成物
に関する。

この発明の新規イントリジジン誘導体は下記一般式で示
される。

Ｒ’　　Ｒ倉 （Ｒ’Ｙｅ　）ｎ （式中　Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、　シアノ基、ハロ
ゲン、アシルオキシ基、アミノ基またはアルコキシ基；
Ｒ２はヒドロキシ基またはアシルオキシ基；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ基、アシルオキシ基またはハロゲン；Ｒ４
は低級アルキＶ基；Ｙけハロゲン；ｎｔｉ、整数０また
は１をそれぞれ意味し、妃がヒドロキシ基でありかつ　
　　　　　　　　。

ナ←つＲ”およびＩＮが共にヒドロキシ基である場合に
は、ｎは整数ｌであり、Ｒ１およびＲ８が共にアセトキ
シ基でありかつｎが整数零である場合にはＲ１はシアノ
基、ハロゲンまたはアセトキシを除くアセトキシ基を意
味する）。

以上および以下に記載された神々の定義の詳細および好
ましい例を以下説明する。

この明細書で使用される「低級」および「高級」とは、
特に指示がなければ、それぞれ炭素原子１〜６個および
炭素原子７〜２０個を有する基を意味するものとする。

（１）　　Ｒ’、Ｒ２、Ｒ１％ＲＡ、べ、Ｒ＞よびｇｃ
ｖアｖｖオキシ基のアシル部分について： アシル基として脂肪族アシル基、芳香族アシル基および
複素環アシル基が挙げられ、そのようなアシＶ基の例は
下記のとおりである。

脂肪族アシル基の好ましい例としては、例えばアセチル
、プロピオニル、第三級ブチリル、ピパロイル等の低級
アルカノイル基、例、ｔばミリストイル、バルミトイル
、ステアロイヤ等の高級アルカノイル基および例えばメ
ジＶ、エタンスル示ニル、グロバンスルホニル、イソ１
０ノ（ンスＶホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカ
ンスルホニＶ基が挙げられる。

芳香族アシル基とはフェ二Ｖ基のようなアリール基を有
する酸から誘導され大アシル基を意味し、その好ましい
例としては、例えばベンゾイル、トルオイル等のアロイ
ル基、例えばフェニルアセチル、フェニ１ｖ１０ピオニ
ル等のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシ
アセチｖ２フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ
（低級）アルカノイヤ基、例えばペンイルスルホニル、
トシＶ等のアレンスル基等が挙げられる。

複数環アシル基とは、窒素原子、酸素原子およびイオウ
原子から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個含む複
素環基を有する酸またはチオ酸から誘導されたアシル基
を意味し、その好ましい例トシては例えばテノイル、フ
ロイル、イミタソリＶカルボニＶ、イミダゾリルチオカ
ルボニル等の５〜６員複饋素環を有する複素環力Ｖボニ
ル基または複素環チオカルボニル基、例えはチェニヤア
セチル等の５〜６員複素環を有する複素環（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。

（２）　　Ｒ”、　Ｒ”、　ＲＡ、Ｒｌｔ、　Ｒ９，ａ
＞ヨヒｙ　Ｏハａ　ケンについて： ハロゲンの好ましい例としては塩素、フッ素、ルキル部
分およびＲ４の低級アルキルについて：アルキル基は低
級および高級アルキ〃基を含む。

低級アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチＶ
、ブチル、ベンチＶ、ヘキシＶ等が挙げられる。

高級アルキＶ基の好ましい例としては、ヘプチＶ、オク
チｖ１ドデｙｔｖ、ベンジデンル、ヘキサデシル、オク
タデシＶ等が挙げられる。

（４）Ｒ″のヒドロキシ保護基について：Ｒｂヒドロキ
シ保護基の好ましい例としては、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン等のような隣接するヒドロキシ基を保護する
慣用の基が挙げられる。

（５）　　化合物（１）の医薬として許容される塩につ
いて： 化合物（１）の医薬として許容される塩類の好ましい例
としては、マンイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸
、酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等のような
有機酸または無機酸との塩が挙げられる。

この明細書においては、目的とするイントリジジン誘導
体（１）は、イントリジジン環の１位、２位および８位
における不斉炭素原子の存在を考慮して、この立体異性
体を表わす六めに下記命名法を用いて立体化学的に命名
した。

（Ｒ’　ｙｅ）　ｎ すなわち上記式において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ８で表わ
されるような置換基の付加の方向がイントリジジン環の
平面の下方であればα−配置と命名し、置換基の方向が
イントリジジン環の平面の上方である場合にはβ−配置
と命名する。

この発明の化合物（１）およびその医薬として許容され
る塩類は、次に説明する種々の方法で製造することがで
きる。

（１）　　製造法１ （１）　　　　　　　　（１”） （２）製造法２ （Ｉｂ）（１”） （３）　　製造法３ 鈍 （１り　　　　　　　　　（１＞ （４）　　製造法４ （■ｃ）ｉＩｄ） （５）製造法６ 側　’ｏｎ　　　　　　ＣＩｌ　　ｏｎ（ＩＣ）　　　
　　　　（１） （７）製造法７ （８）　　製造法８ 麩 （１）　　　　　　　　　（Ｉｇ） （９）製造法９ （Ｉｈ）（丙 （１０）製造法１０ （厘）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１’）
（１１）製造法１１ （山　　　　　（Ｉｋ） （１２）製造法１２ 陀 （ｆｆ）　　　　　　　　　（１１） （１８）　製造法１３ （Ｉｍ）　　　　　　　　（１”） （１４）製造法１４ （マ）　　　　　　　　　（１’） （上記式中、ＲＡＲ二およびＲ：はそれぞれアシルオキ
シ基、ＲＡおよびＲＡ、はそれぞれ異なってハロゲン、
曵けＶアノ、ハロゲン、アシルオキシ、水素、アミノま
大はアルコキシ、Ｒ，Ｓはハロゲン、Ｒ’Ｈヒドロキシ
保護基をそれぞれ意味する）。

（１）　　製造法ｌ 化合物（［ａ）ま光はその塩は、化合物（１）またはそ
の塩をアシル化剤と反応させることにより製造すること
ができる。

化合物（Ｉａ）および（璽）の塩類の好ましい例として
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法において原料化合物として使用すべき化合物
（１）中、８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８β
−トリオ−Ｖは公知化合物であり、例えばオーストフリ
アン・ジャーナル・オグ・ケミストリー（Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈ＠ｍ１ｓｌｒｙ
　）第８２巻２２５７〜２２６４頁、１９７９年に記載
されている。

この製造法で使用されるアシル化剤としては、有機力Ｖ
ボン酸および対応するチオ酸のような有機酸が挙げられ
るが、さらに詳しくは、脂肪族カルボン酸、芳香族カル
ボン酸または複素環力Ｖボン酸および対応する千オカＶ
ボン酸およびそれらの反応性誘導体が挙げられる。

反応性誘導体としては、酸ハロゲン化゛物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等が例示される。

上記反応性誘導体は使用すべき酸の種類に応じて選択さ
れる。

この反応において、遊離酸をアシｖ化剤として使用する
場合、この製造法を慣用の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。

反応は通常、ジメチＶスＡ／ポキシド、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ピリジン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、ジメチルホルムアミド等のような溶媒中で行
なわれる。

この反応は、アシＶ化反応に使用される慣用の有機また
は無機塩基の存在下に行なうのが好ましい。

反応は好ましくは冷却下、室温または加温下のような若
干温和な条件下に行なわれる。

（２）製造法２ 化合物（［ａ）ま大はその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉｂ）の塩類の好ましい例としては、化合物（
１）と塩類と同じものを挙げることができる。

この製造法の原料化合物として使用すべき化合物（Ｉｂ
）中、ＲＨおよびＲＨがそれぞれアセトキシ基である化
合物は公知化合物であり、例えばオーストラリアン・ジ
ャーナＶ・オグ・ケミストリー（Ａｕ−ｓｔｒａｌｉａ
ｎ　Ｊｏｕｔｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第８
２巻、２２５７〜２２６４頁、１９７９年に記載されて
いる。

この製造法の反応は実質的に製造法１に準じて行なわれ
る。

（３）　　製造法８ 化合物（ＩＣ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をハロゲン化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

化合物（■０）の塩類の好ましい例としては、化合物（
１）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法で使用すべきハロゲン化剤の好ましい例とし
ては、例えば塩素、臭素等のハロゲン、例えば塩化チオ
二Ｖ等のハロゲン化チオニル、例えば塩化ナトリウム、
沃化す）　１７ウム、塩化リチウム等のアルカリハロゲ
ン化物、例えばフッ化第三級−ｎ−ブチＶアンモニウム
等のアルキルアンモニウムハロゲン化物等が挙げられる
。

反応は通常、ジメチＭスルホキシド、塩化１−ｙ−ジン
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン等のよ
う々溶媒中で行なわれる。

この反応は、この種の反応に常用てれる有機または無Ｗ
塩基の存在下に行なうのが好ましい。

反応は好ましくは、冷却下、室温または加温下のような
若干温和な条件下に行なわれる。

この発明においては、化合物（Ｉｂ）とハロゲン化剤と
の反応中に、イントリジジン環の８位の配Ｈの変化が起
る場合もこの発明の範囲内に包含される。

（４）製造法４ 化合物（１ｄ）またはその塩は、化合物（ＩＣ）または
その塩をシアン化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉｄ）の塩類の好ましい例としては、化合物（
１）と塩類と同じものが挙げられる。

この製造法において使用するシアン化剤の好ましい例と
しては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム
等のアンカリ金属シアン化物、例工ばシアン化ジエチＭ
アＭミニウム等のジアルキＶアＶミニウムシアン化物等
が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノ−Ｖ、エタノール、プロ
パノ−Ｍ等のアルコール、ジメチＶスＶホキシト、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン等のような溶媒中で行な
われる。

この反応は冷却下、室ａま六は加温下のような若干温和
な条件下に行なうのが好ましい。

この反応においては、化合物（１’）のシアン化剤との
反応中に、イントリジジン環・０８位に配置の変化が起
る場合も、この発明の範囲内に包含される。

（５）製造法５ 化合物（１”）またはその塩は、化合物（１）またはそ
のａｔアシキＭ化剤と反応させることによって製造する
ことができる。

化合物（１ｅ）の塩類の好ましい例としては化合物（１
）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法で使用するアルキル化剤の好ましい例として
は、例えば塩化メチル、臭化メチＭ、沃化エチル等の低
級アル上々ハロゲン化物等が挙げられる。

この製造法の反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール、グロバノーｖ等のアルコール、ジメチＶスルホ
キシド、テトラヒトフラン等のような溶媒中で行なわれ
る。

この反応は好ましくはアルキル化反応に常用される有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。

反応は冷却下、室温または加温下のような若干温和な条
件下に行なうのが好ましい。

（６）　　製造法６ 化合物（Ｉａ′）またはその塩は、化合物（ＩＣ）また
はその塩をハロゲンの交換反応に付すことにより製造す
ることができる。

この製造法で使用するハロゲン化剤としては、例えば塩
素、臭素、沃素等のハロゲン、例えば塩化ナトリウム、
沃化ナトリウム等のアルカリハロゲン化物等が挙げられ
る。

反応は通常、例えばメタノ−Ｖ、エタノール、グロバノ
ール等のアルコール、ジメチルヌ！レホキシド、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチフレ
エチルケトン等のような溶媒中で行なわれる。

この反応は冷却下、室温または加温下のような若干温和
な条件下に行なうのが好ましい。

（７）製造法７ 化合物（Ｉｈ）および（、ｈ／　）またはそれらの塩類
は、化合物（Ｉｆ）またはその塩をアシル化剤と反応さ
せることにより製造することができる。

化合物（内、（ｌりおよば（１”）の塩類の好ましい例
としては、化合物０）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法の反応は実質的に製造法ｌと同様ににして行
なわれる。アシル基がイントリジジン環の１位および２
位のヒドロキシ基の一つに導入きれ走化合物（Ｉｈ）お
よび（１”）は、前記製造法ｌの説明で述べたような反
応条件から適切な反応条件を選択することにより得るこ
とができる。

生成した化合物（Ｉｈ）および（Ｉｈ’）はそれぞれ、
クロマトグツフィーのような慣用の分離法によって反応
混合物から分離することができる。

（８）　　製造法８ 化合物（Ｉｇ）まｆｃはその塩は、化合物（Ｉｈ）また
はその塩をアシル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

化合物（ｔｇ）の塩類の好ましい例としては、化合物（
夏）の塩類と同じものを挙げることができる。

この製造法の反応は実質的に製造法ｌと同様にして行な
われる。

（９）　　製造法９ 化合物（Ｉｆ）まｆｃＦｉ、その塩は、化合物（Ｉｈ）
咬たはその塩をヒドロキシ基の脱離反応に付すことによ
ｖ製造することができる。

化合物（Ｉｔ）の塩類の好ましい例としては、化合物（
１）の塩類と同じものを挙げることができる。

脱離反応は、脱離する基を化合物（Ｉｈ）に導入し、次
いで生成した化合物を還元する方法等のような慣用の方
法によって行なわれる。

ヒドロキシ基に導入する好適な脱離する基としては、例
えばメシル、トリフルオロメタンヌＭホニル等の低級ア
ルカンスルホニｖ基、例えばトシル等のアレンスルホニ
ル基、例えばイミダゾリル−チオカルボニル等の複素環
−チオカルボニｖ基郷が挙げられる。

脱離する基の導入に使用する試薬としては、前記の脱離
する基のアシＶに対応する酸およびその反応性誘導体が
挙げられる。反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、
酸無水物等が例示される。

導入反応は、水、アルコール、ジメチＶスルホキシド、
ジクロロメタン、クロロホルム等のよウナ反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中、冷却下、室温または加温下のよう
な若干温和な条件下に行なうのが好ましい。

引続いて行なう還元は、例えば水素化）　＋７−　ｎ−
ブチルスズ等のアルキルスズ水素化物、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム等の金属水素化物を使用する化学的
還元のような慣用の方法で行なわれる。

この還元は、水、メタノール、エタノ−＆、ｌ−ルエン
、クロロホルム、エーテｖ１テトヲヒドロフラン等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、冷却下、室温ま
たは加温下のような若干温和な条件下に行なうのが好ま
しい。

（１０）製造法１０ 化合物（Ｉｆ）ｔたけその塩は、化合物（１）またはそ
の塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物（ｌＩ）の塩類の好ましい例としては、化合物（
１）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法の脱離反応は、加水分解、還元等の常法によ
って行なわれるが、その詳細を以下に説明する。

（１０−１）加水分解 加水分解は酸または塩基の存在下忙行なうのが好ましい
。

酸の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸等が挙げられる。

塩基の好ましい例としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ−まｆ
ｃハアＶカリ士金金属水酸化物たは対応する炭酸塩また
は岸酸水素塩、水酸化アンモニウム等のような無機塩基
；例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド
等の上記金属のアルコキシドまたはフェノキシト、例え
ばメチルアミン、エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチＶ−１
，３−フ”ロバンジアミン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン等の七ノー、ジーまたはトリーアＶキＶアミ
ン等のような有機塩基が挙げられる。

加水分解は、例えば水１、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノ−Ｖ等のアルコール、ジメチルスルホキク
ド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、冷却下、または加温下のような
若干温和な条件下に行なうのが好ましい。上記の液状の
酸および塩基も溶媒として使用することができる。

（１０−２）還　元 還元は化学的還元および接触還元を含み、常法によって
行なわれる。

化学的還元に使用される還元剤の好ましい例は、例えば
スズ、亜鉛、鉄等の金属、またはそのような金属および
／または例えば塩化クローム、酢酸クローム等の金属化
合物と例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、　ｐ　−）　ＩＶエンスＶホン酸、塩酸等の有機
酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される触媒の好ましい例は、例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金。

酸化白金等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素２コロイド
パラジウム等のパラジウム触ｇ等のような慣用の触媒で
ある。

還元は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、テトラヒドロフラン等のような溶媒中で行な
われる。

還元は冷却下、室温または加温下のような若干温和な条
件下に行なうのが好ましい。

その塩を脱アシル反応に付すことにより１１！！造する
では、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法の反応は実質的に製造法１０と同様にして行
なわれる。

（１２）製造法１２ 化合物（１）またはその塩は、化合物ＯＦ）またはその
塩を還元することにより製造することができる。

化合物（１）および（ｆｆ）の塩類の好ましい例とじて
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この製造法の還元は実質的に製造法（１０−２）と同様
にして行なわれる。

（１８）製造法１３ 化合物（１”）またはその塩は、化合物（Ｐ）またはそ
の塩をハロゲン化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（１”）および（Ｉｎ）の塩類の好ましい例とし
ては、化合物（夏）の樵と同じものを挙げることができ
る。

この製造法の反応は実質的に製造法３と同様にして行な
われる。

この製造法においては、化合物（Ｉｎ）がβ−配置また
Ｌα−配置である２−ヒドロキシ基にハロゲン化に先立
って脱離する基を導入することにより、梶のハロゲンが
α−配置ま六はβ−配置である化合物（１”）を選択的
に得ることができる。

好適な脱離する基およびそのような脱離する基の導入法
については、製造法９で述べた説明′ｆ：参照すればよ
い。

（Ｉ４）製造法１４ 化合物（１０）またはその塩は、化合物（マ）またはそ
の塩を異性化することにより製造することができる。

化合物（１”）および（マ）の塩類の好ましい例として
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応においては、化合物（りの水溶液ま７’（は、
例えばクロロホルム等の有機溶媒溶液を室温で放置する
ことにより、８β−ハロゲン−６β、７β一ジヒドロキ
シイントリジジン化合物（１０）は異性化して、８β−
ハロゲン−６β、７β−ジヒドロキシイントリジジン化
合物および８β−ハロゲン−１α、２α−ジヒドロキシ
イントリジジン化合物の混合物を生成する。

目的とする８β−ハロゲン−１α、２α−ジヒドロキン
イントリジジン化合物（Ｉ０）は生成した混合物から、
クロマトグラフィーのような常用の分離操作によって分
離することができる。

この発明において出発原料として使用する化合物中、化
合物（１）、（ＩＶ）および（マ）はそれぞれ新規化合
物であり、例えば後記製造例およびそれと同様な方法に
より製造することができる。

（４）製造法Ａ （１）　　　　　　　　　　（Ｉ　ａ）Φ）　製造法Ｂ ＯＩａ）（■ｂ） ０　製造法Ｃ （璽ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（厘Ｃ）■）製造法Ｄ ＠）　　Ｉｔ！造法Ｅ （ｌａ）　　　　　　　　　　　　　（マａ）促）　製
造法Ｆ Ｇ）製造法Ｇ （１”）　　　　　　　　（マｂ） （上記式中、ＨトＨｊ、　、　Ｒ３およびＲ５はそれぞ
れ前と同じ意味であり、略はアルコキシ基を意味する）
。

この発明の出発原料の製造法を以下説明する。

化合物（ｍ”）、（曹ｂ）、（ｍ’）、（ｗｄ）　、（
ｘｓ）、（ｗ”）オヨヒ（マｂ）の塩類の好ましい例と
しては、化合物（りの塩類と同じものが挙げられる。

囚　製造法人 化合物（璽”）またはその塩は、化合物（夏）ま光はそ
の塩をＲ６のヒドロキシ保護基の導入反応に付して製造
することができる。

この製造法の反応は、化合物（１）を式：　Ｒ１′＜１
ω）（式中Ｒ６は前と同じ意味であり、Ａは低級アルコ
キシ基またはハロゲンを意味する）を有する化合物と反
応させる方法のようなヒドロキシ保護基導入の慣用の方
法で行なわれる。

化合物（夏）と化合物（Ｗ）との反応は常法により行な
われる。

の塩をヒドロキシ基の脱離反応にけすことにより製造す
ることができる。

この製造法の反応は実質的に製造法９と同様にして行な
われる。

Ｄ　　ｌｌ１ｌ造法ｃ 化合物（１”）またはその塩は、化合物（１”）または
その塩をアルキル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

この製造法で使用されるアルキル化剤の好ましい例とし
ては、例えば沃化メチル、臭化ｎ−ヘキサデシル等のア
ルキルハロゲン化物等が挙げられる。

この製造法の反応は慣用の方法によって行なわれる。

わ）製造法Ｄ ｉ）化合物（ｌｄ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をアジド化合物と反応させることにより製造
することができる。

アジド化合物の好ましい例としては、例えばナトリウム
アジド等の金属アジド等が挙げられる。

この製造法の反応は慣用の方法によって行なわれる。

この製造法においては、アジド化合物との反応に先立っ
て、化合物（Ｉａ）のβ−配置をとっている８−ヒドロ
キシ基に製造法９で述べたように脱離する基を導入する
ことにより、８−アジド基がβ−配置である化合物（Ｉ
ｄ’）を選択的に得ることができる。

億ン　製造法Ｅ 化合物（マａ）またはその塩は、化合物（１”）または
その塩をハロゲン化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

この製造法の反応は実質的に製造法８と同様にして行な
うことができる。

この点に関連して、この製造法においては、ハロゲン化
に先立って化合物（１”）のそれぞれβ−配置またはα
−配置にある８−とドロキシ基に、製造法９で述べたよ
うに脱離する基を導入することＫより、８−ハロ基がα
−配置またはβ−配置をとる化合物（マａ）を選択的に
得ることが可能である。

促）　製造法Ｆ 化合物（１ｅ）まｆｃＦｉその塩は、化合物（１”）ま
たはその塩をアシＶ化剤と反応させることにより製造す
ることができる。

この製造法の反応は実質的に製造法１と同様にして行な
うことができる。

（２）製造法Ｇ 化合物（マｂ）またはその塩は、化合物（マａ）または
その壇をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

この製造法の反応は実質的に製造法１０と同様にして行
なうことができる。

目的化合物（１）は分子内の不斉炭素原子に基づく１個
以上の立体異性体を含み、そのような異性体はすべてこ
の発明の範囲内に包含されるものとする。

新規イントリジジン誘導体（りおよび医薬として許容さ
れるそれらの塩類は低下した免疫の回復のような免疫調
節活性を有し、免疫活性の低下による（または、伴なう
）疾患の薬物療法のための免疫調節剤として有用である
。

目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明の代
表的化合物の薬理学的試験データを以下に示す。

担癌マウスの血清から得られた免疫抑制因子に対する目
的化合物（１）の競合作用 試験法 １）担癌マウスの血清からの、免疫抑制因子の調製 マウス二８週令のＩＣＲ／ＪＣＬ糸雌マウスを糸間マウ
ス物協同組合から入手した。

腫瘍：ＩＣＲマウスの腹腔内で継代維持されたザルコー
マ１８０（Ｓ−１８０）を実験に使用した。

免疫抑制因子の調製 ＩＣＲマウスにＳ−１８０懸濁液（細胞数５×１０６個
／ｍ１）０，２ｗｔを腹腔内に移植した。Ｓ−１８０ｆ
：有するマウスの８朦から、移植後７〜９日の間に軽度
の麻酔下に滅菌シリンジで採血し、血清を調整した。

免疫抑制因子をＳ−１８０担癌マウスの血清から、セー
キユング・ＯＨおよびＦ、　Ｌ、モドゥＭトゥン（ジャ
ーナＶ・イムノロジ−１２７巻、２８００〜２３０７頁
、１９８１年）により記載された方法に従って部分Ｗ４
＃シた。血清（５０％）に４％燐タングステン酸１／１
０容および２Ｍ塩化マグネシウム１／４０容を加え、脂
質を除いて６０００ＸＧで１０分間遠心分離した。過剰
の燐タングステン酸およびマグネシウムイオンを、燐酸
塩緩衝食塩水（ＰＢＳ：０．１５Ｍ塩化すｌ−Ｕラムお
よび０、ＯＩＭ燐酸緩ｒｒ液、ｐＨ７，４＞に対して透
析して除去した。

次いで、部分膜脂質血清を硫酸アンモニウム５０％飽和
により沈殿させた。上清液を２００００ＸＧで８０分間
遠心分離して除去した。沈殿を少量の水に再溶解し、Ｐ
ＢＩに対し４°Ｃで一夜透析した。透析溶液をＰＢＳ中
でセファデックスＧ−２００によるカラムクロマトグラ
フィーに付シタ。

各溶出液（１５ｇ／）の免疫抑制活性を検定した。

２）免疫抑制活性検定法 免疫抑制活性をマイトジェン誘発マウス膵臓細胞増殖阻
止検定により測定し虎。

８）試験管内における免疫抑制因子によるマイトジェン
誘発マウスＩＩＩ！Ｉｔ！ｊ！細胞増殖抑制および目的
化合物（夏）によるその回復 試験管内におけるマウス膵臓細胞に対するマイトジェン
活性： （ａ）　　マウス：８週令のＢＡＬＢ／Ｃ系雌マウスを
使用した。

Φ）　組織培養培地：使用した組織培養培地としてＦｉ
、ロズウエル拳パーク・メモリアル・インスティチュー
１−　（ＲＰＭＩ）−１６４０で考案された完全培地を
使用した。使用した培地はすべて、ペニシリンＧ１００
単位／ｍｌおよびストレプトマイシン硫酸塩１００μｆ
　／　ｍｌならびにウシ胎児血清５％を含有するもので
あった。

（Ｃ）　　牌臓細胞の調製：膵臓を無菌条件下に切除し
、ハンクス溶液で洗浄し、次いでａｍ培養培地に入れた
。細胞は組織培養培地に細胞数５×１０″個／ｍｌ含有
するように懸濁し念。

（ｄ）　　培養条件二組織培養用マルチディツシュ（）
アルコンＩｆｘ　Ｂ　０４０　）の各穴に上記マウス牌
臓細胞懸濁液０．１ｇｔおよび所定濃度の化合物溶液０
．１ｍｌおよび／または所定濃度の前記免疫抑制因子溶
液０．１　ｍｌを分注した。さらにコンカナバリンＡｔ
−Ｍ胞刺戟のために、最終濃度でｌμｆ／／ｍｌ添加し
た。

培養物を炭酸ガス細胞培養恒温器中（空気９５％。

Ｃｏ、５％）３７℃で４８時間培養した。

（、）　　マイトジェン誘発マウスｕ＊ｍ胞増殖の検定
：マーイトシェン誘発マウス膵臓細胞増殖を、トリチウ
ム標識チミジン（”Ｈ−チミジン）の取込みにより検定
した。試験ではすべて１０マイクロキユーリー（μａｔ
）／ｗｌの”Ｈ−チミジン２０μｌを前述したマウス膵
臓細胞の４８時間培養液を含む各穴に加えた。そして嘔
らに２４時間培養し食後、ｍ−を濾紙、ワットマンＧＦ
　８８を用いて濾過し、食塩水および５９６）　１７ク
ロロ酢酸で順次洗浄しな。濾紙を乾燥し、シンチレータ
−（ｐ−ビス−（５−フェニルオキサゾール）ベンゼン
０．１ｆおよヒ２．５−ジフエニＶオキサゾール４ｆを
含むトルエンＩＩｌ〕中に入れ、ＤＮＡ中に組込まれた
８Ｈ−チミジンを測定した。

結果 担癌マウス血清から調製した免疫抑制因子は、マウス膵
臓細胞によるマイトジェン誘発８Ｈ−チミジン取込み促
進を著しく抑制した。

免疫抑制因子に対する目的化合物（１）の最小有効濃度
を測定し、結果を表１に示す。

表　　１ 試験化合物（実施例轟）　　最小有効濃度（μｆ　／ｍ
ｌ　）１　　　　　　　　　　　　０．００２２〉２ ８　　　　　　　　　　　　０．００２４　　　　　　
　　　　　　　　　０．００２５　　　　　　　　　　
　　　　　０．００２６　　　　　　　　　　　　　　
　０．００８７〉２ ６　　　　　　　　　　　　　　　０、００２９　　　
　　　　　　　　　　　　０．０８１０　　　　　　　
　　　　　０．１８１１　　　　　　　　　　　　　　
　　０．００２１２　　　　　　　　　　　　　　　０
．０８−０．０６１８　　　　　　　　　　　　　　　
　０、００４１４−１）　　　　　　　　　　０．２４
−４）　　　　　　　　　　０．０４８１５　　　　　
　　　　　　　　　　０．０６１７　　　　　　　　　
　　　　　　０．１２２１　　　　　　　　　　　　　
　　　０．０１６化合物（１）の尿中回収率 化合物（１）ｔ−マウスに経口投与した場合の尿中回収
率（実施例１の化合物）を対照化合物（８ａβ−イント
リジジン−１α、２α、８β−トリオール）のそれと比
較しな。

化合物（１ンおよび対照化合物を、生後５週齢のｄｄ７
系マウス５匹に、１＠Ｉ投与ｆｉ１０！５１／＆９テ経
ロ投与した。尿試料を投与後４時間、すなわち０時間目
から４時間目まで、採集した。総尿量を測定し、担癌マ
ウスの血清から得られた免疫抑制因子によるコンカナ／
＜リンＡ誘発マウス詳緘細胞増殖の抑制からの回復活性
により、尿中の物質量を生物学的に検定しな。

試験結果を表２に示す。

表　　２ 試験化合物　　　　　　尿中排出（ｎ＝５）（１０ｍ！
１／／＆ｇ） 実施例１　　　　　７５％ 対照化合物　　　　　　　３８％ この発明の免疫調整剤は１例えば、この発明の有効物質
を外用、経口または非経口投与に適した有機もしくは無
機担体もしくは賦形剤と混合して含有する固体状、半固
体状ま六は液体状の製剤の形で使用することができる。

有効成分は、例えば錠剤、ベレット、カブ化Ｖ、坐剤、
溶液、エマＶジッン、懸濁液および通常無毒で医薬とし
て許容される担体と混合して適当な剤形にして使用てれ
る。ここで担体としては水、ぶどう糖、乳糖、アラビア
ゴム、ゼラチン、マンニド−ｖｌでん粉ペースト、マグ
ネシウムトリシリケート、メルク、とうもろこしでん粉
、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素およ
び固体状、半固体状、または液体状の製剤を製造する際
使用に適した他の担体であり、さらにまた補助剤、安定
化剤、濃稠化剤および着点剤ならびに香料を使用しても
よい。

この免疫調整剤はまた、所望の製剤中の有効成分の活性
を安定に維持するために保存剤または静菌剤を含んでい
ることもできる。この免疫調整剤中に含有される有効な
目的化合物の量は、疾患の過程と状態に対して所望の治
療効果を発揮するのに充分な量である。

この免疫調整剤を人に適用する場合、静脈内。

筋肉内または経口投与により適用することが好ましい。

この発明の目的化合物の投与量または治療有効量は、処
置すべき個々の患者それぞれの年齢および条件によって
変化するが、大または動物に対して一般的には有効成分
１日投与量約０．１〜１００ｍ１／に’ｊが治療のため
に投与され、通常１口約５０１１ｙ、１００Ｗｖ、２５
０ｑ、５００岬が投与される。

合の併用割合は、病気の種類、薬剤の種類等によって異
なるが、一般的には目的化合物０）に対し併用する薬剤
０．００１〜１０程度が適当である。

この発明を、実施例によって説明する。

製造例１ ８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８β−トリオー
ル（８４６岬）、　２，２−ジメトキシプロパン（Ｌ２
４　Ｆ　）およびｐ−トルエンスル示ン酸・−水化物（
４００＃）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ゴ）中
混合物を室温で一夜撹拌する。この溶液に水＜５ｍ１）
を加え、混合物を炭酸水素ナト１７ウム飽和水溶液でｐ
Ｈ８に調整し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホル
ムで抽出し、抽出液を塩化ナトＩＦウム飽和水溶液で洗
浄する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサンか
ら結晶化させて１α、２α−イソプロビリデンジオキｖ
−８β−ヒドロキＶ−８ａβ−イソトリジジン＜ａＯＯ
ダ）を淡黄色針状晶として得る。

ｍｐ７　１０９−１１１℃ ＩＲ（ヌジ欝−ル）：　　３２９０，１３８Ｇ、１２５
０．１２００．１１４０．１１２０゜１０６０ａｌ−’ ＮＭＲｇＣＤＣＩ、δ）：　１．３１（３Ｈ，ｓ）、　
１．４−１４（７８，ｍ）。

１．４７（３Ｈ，ｓ）、　２．９８（ＩＨ，ｍ）、　３
．１２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１１Ｈ２，ＩＨり、　３．８４（ＩＨ，Ｉｎ）、　
４．６５（２）Ｌ　ｆｆ１）製造例２ １α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−ヒドロ
キシ−８ａβ−イソトリジジン（６００ｑ）および水素
化すｌ−１７ウム（８１＃）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５ｇ／）中混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで水浴中で冷却する。この溶液に沃化メチル（４
８Ｕ１１ｇ）を滴下し、混合物を水浴中で１時間攪拌し
、次いで室温で２時間攪拌する。

反応混合物に酢酸（０，６ｔｌ）を加え、溶媒を減圧下
に留去する。残渣にクロロホルム（５０＋ｗ／）および
塩化ナトＩＪウム飽和水溶液（８０ｇ／）を加え、溶液
を炭酸水素ナト１７ウム飽和水溶液でｐＨ８に調整する
。有磯智を分離し、水相をクロロホルム（５０ｔｔ）で
抽出する。有機抽出液を合わせて塩化す）　１７ウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。油状残渣をシリカゲル（８０Ｆ）を
使用するカラムクロマトグラフィーにけシ、クロロホル
ム−メタノール（８０：１）で溶出して、１日％２ａ−
イソプロピリデンジオキシ−８β−メトキシτ８ａβ−
イントリジジン（８０９１Ｆ）を淡黄色油状物として得
る。

ＩＲ（フィルム）：　　２９９０．１４８５．１４００
．１２３０．１１７５゜１１２５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ）：　１．３２（３Ｈ，８３，
１，４７（３Ｆ１．８）。

１．２−１４　（？Ｈ，ｍ）、　３．０３（２Ｈ，ｍ）
、　３．４２（３Ｈ，ａ　）。

３．４２（ＩＨ，ｍ）、　４．６２（２Ｈ，ｆｆ＋）製
造法３ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。

１）ｌａ％２α−イン１０ビリデンジオキシ−８β−ｎ
−へキシＶオキシー８ａβ−イントリジジン。

ＩＲ（純物質）：　　２９３０．１４６０．１３７５．
１２０５，１１５０．１１２５゜１０９５ａｓ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　δ）：　０．９０（３）Ｌ　ｍ）
、　１．３３（３Ｈ，Ｓ）。

、１．５１（３Ｈ，ｓ）、　１．２−１．９（１２Ｈ，
ｍ）＋　２．０−２．３（３Ｈ，ｍ）、　３．０１（２
Ｈ，ｍ）、　３．５８（３Ｈ，ｍ）４６４（２βｍ） ２）１α、２ａ−イソ１０ビリデンジオキシ−８β−ｎ
−ヘキサデシＶオキシー８ａβ−イントリジジン。

ＩＲ（スジ１−ル）：　　１２６０．１２０５．１１５
０．１１２５．１０９５ω″″１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　
Ｊ）？　０．８８（３Ｈ，ｍ）、　１．１−２．３（４
１Ｈ，ｍ）。

蓼 ２．９５（２Ｈ，ｍ）、　３．５６（３Ｈ，ｍ）、　４
．６１（２Ｈ，ｍ）製造例４ ｌα、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−ヒドロ
キシ−８ａβ−イントリジジン（１０７ｑ）と４−ジメ
チＶアミノピリジン（７８＃）とのジクロロエタン（５
ｓｔ）中混合物に、無水バルミチン酸（２９７ｗりのジ
クロロエタンＣ：ｄｓｌ）溶液を加え、混合物を室温で
４時間攪拌する。反応混合物をジクロロエタン（３０ｇ
／）で希釈し、溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水ｆ
４液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲル（８ｆ／）’ｆｒ−使用するカラムクロマトグツ
フィーにけし、クロロホルムで溶出して、１α、２α−
イ￥１０ビリデンジオキシー８β−パルミトイルオキシ
−８ａβ−イソトリジジン（１９８Ｍｇ）　ｅ［色の油
状物として得る。

ＩＲ（純物質）：　　２’ｌ１０．１７３０．１４６０
，１３７５．１２０５゜１１５０ｃ１１−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓａ）：　０．８６（３Ｈ，ｍ）、　
１．１−１．９（３５Ｈ，ｍ）。

１．４６（３Ｈ，ｓ）、　２．２３（４Ｈ，ｍ）、　３
．００（１）１．ｍ）。

３．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２Ｈ２）、　４．５８（
２Ｈ，ＩＴＩ）製造例５ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。

１α、２ａ−イソ１０ビリデンジオキシ−８β−ベンゾ
イルオキシ−８ａβ−インド「ｆジジン。

ｍｐ：　　８１−８３℃ ＩＲ（３１ジ＊−Ａｔ）：　　１７０５，１３１５．１
２７０．１１２０．７１０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
　ａ）：　１．２５（３１（、ｓ）、　１．４９（３）
（、ａ）。

１．３−２．４（７Ｈ，ｍ＞、　３．１２（２Ｔ（、ｍ
）、　４．６６（ＩＨ，ｍ）。

４．９−５．４　（２Ｈ，ｍ）、　７．５０（３Ｈ，ｍ
）、　８．０７　（２Ｈ，ｍ）φν造引例 ６１）１α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−
ヒドロキシ−８ａβ−イソトリジジン（５０Ｍｇ）と１
，１′−チオカＶポニｖジイミダゾール（１８８ダ）と
の１，２−ジクロロエタンＣａ５ｔ）中混合物を、窒素
雰囲気中、６時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲ／Ｌ’（２，５ｇ）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、１α
、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−（１−イミ
ダゾリルーチオカＶボニ／Ｌ／）オキシ−８ａβ−イン
トリジジン（４６■）を黄褐色油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）：　　１３３０．１３１０．１２５５
．１２４０ロ一１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ　δ）：　１．３２
（３Ｈ，ｓ）、　１．５３（３）１．　ｓ）。

１．４−２−８（７Ｈ，ｍ）、　３．０７（ＩＨ，ｍ）
。

３．２４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１１ＨＩ）、　４．６４（
２Ｈ，ｍ）。

５．５５（ＩＨ，ｍ）、　　７．０６（ＩＨ，Ｉｎ）、
　　７．５４（ＩＨ，ｍ）。

８．３３（ＩＨ，ｍ） （２）　　水素化トリーｎ−ブチルスズ（１ｓｔ）のト
ルエンＣ１ｏｔ）溶液を窒素雰囲気中、還流しながらこ
れに、１α、２α−イソ１０ビリデンジオキシ−８β−
（１−イミダゾリル−チオカルボニル）オキシ−８ａβ
−イソトリジジン（２９０ｗｇ）のトルエン（１５ｍ／
）溶液を１５分間かけて滴下する。

混合物をさらに２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に留去
する。油状残渣をアセトニトリ７Ｍ（８０＋ｗｔ）に溶
解し、ｎ−ヘキサン（３０冨ｌ）で洗浄してアセトニト
リル智を分取し、溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（１５Ｆ）を徒用するカラムクロマト
グラフィーにけし、クロロホルムで溶出して、ｌα、２
α−イソプロピリデンオキシ−８ａβ−イソトリジジン
（１６４１！ｙ）を淡褐色油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）：　　２９５０，１５１５．１４６０
，１４４５．１３８０．１２４０゜１２１０、１１１５
．１０８０国−１ ＨＭＲ（ＣＤＣＩ、　ａ）：　１．２−２．３（９Ｈ，
ｍ）、　ｔ３４（３Ｈ，ｓ）。

１．５４（３Ｈ，８）、　３．１６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−
１１Ｈ２）。

３．７８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−５Ｈり、　４．３３　（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−ＩＨＬ６ＩＵ　）、　４．５６　（
ＩＨ，ｍ）製造例７ （１）　　１α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８
β−ヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（８７０１１
ｇ）　ノヒリジン（ｌｈ／）溶液に、メタンスルホニル
クロリド（０，２７ｇ／）　ｔ”　５℃で加え、混合物
を水浴中４時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をクロロホルム（５０冨ｌ）に溶解する。クロロホルム
溶液を順次炭酸水素す）　１７ウム水溶液および塩化す
）　ＩＪウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（
１５Ｆ）を使用するカラムクロマトグツフィーに付し、
クロロホルムで溶出して１α、２ａ−イソプロビリデン
ジオキシ−８β−メタンスル示ニルオキシ−８ａβ−イ
ントリジジン（２９３゜５暫）を淡黄色油状物として得
る。

ＩＲ（純物質月　２９３０．２８００．１３５０．１２
０５．１１Ｂ５．１１５０゜９６０、９３０（１１−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　ａ）：　１．３０（３Ｈ，＠）、
　１．５０（３Ｈ，Ｓ）。

１．４−２．６　（７Ｈ，ｒｎ）、　３．０９　（３Ｈ
，８）、　２．９−３．２（２Ｈ，ｍ　）、　　４．６
９　（３Ｈ，ｍ）（２）ｌα、２α−イソプロピリデン
ジオキシ−８β−メタンスＩレホニルオキシ−８ａβ−
イントリジジン（４，１８ｆ　）とナトリウムアミド（
９，２９）とのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
ｍ＋／）中温合物を１００°Ｃに５時間加熱する。溶ｇ
を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル（２００寓／）に
溶解する。この溶液を順次水および塩化ナト１７ウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ１ｖ（１００Ｆ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムでｌＢ出ｆ；Ｅ、。

１α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−アジド
−８ａβ−イントリジジンがまず溶出され、淡黄色油状
物（５９０１１１’）として得られる。

ＩＲ（純物質）：　　２９３０．２７８０，２０９１３
，１３７０．１２６０．１２００゜１１４５、１１２０
０ｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　ａ）：　１．２１（ＩＨ，ｍ）、
　１．３１（３Ｈ，ａ）。

１．４８（３Ｈ，ｓ）、　１．６−１．９（４Ｈ，ｍ）
、　２．１４（ＩＨ，ｄ、　ｄ。

１１１ｍ３Ｈ２および１１Ｈｚ）、２．１４（ＩＨ，ｍ
）、３．０１（ＩＨ，ｍ）。

３゜１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ）、　３．２４Ｃ
ＩＨ，ｍ）。

４．６３（２Ｈ，ｍ） 次に６β、７β−イソ１０ビリデンジオキシ−８β−ア
ジド−８ａβ−イソトリジジンが溶出され、淡黄色油状
物（２，０５６ｆ）　　として得られる。

ＩＲ（純物質）：　　２９３０，２０９０，１３８０．
１２２０．１０１０５５ａ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，δ）：
　１．３９（３Ｈ，ｓ）、　１．５４（３Ｈ，ｓ）。

１．５４（ＩＨ，ｍ）、　１．８３（２Ｈ，ｒｎ）、　
１１５（ＩＨ，ｍ）−１２０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−９Ｈ
ｚおよび１１．５Ｈ！　）。

２．２９（ｔＨ，ｑ、　Ｊ−ｓ、ｓＨｚ　）、　２．４
３　（ＩＨ，ｄ、　ｔ。

Ｊ−１０Ｈ２および７Ｈり、２．９７（ＩＨ，ｍ）、３
．０８（１）Ｌ　ｄ、ｄ。

Ｊ−６，５Ｈ！および１１．５Ｈり、３．２５（ＩＨ，
ｄ、ｄ、Ｊ−１０Ｈ２および５Ｈｚ）、４．３４（ＩＨ
，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ−ｓＨｚおよび６．５Ｈ！および９Ｈ
！　）、　４．４１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−５Ｈ２）製造
例８ （１）　　１α、２α−イソプロビリデンジオキシ−８
β−ヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（９００１１
ｇ）のピリジン（２５譚ｌ）溶液に、ｐ　−）　ＩＶ工
ンスＶホニＶクロリド（１，ｏ　ｆ　）を加え、混合物
を室温で７０時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をクロロホルム（８０ｔ／）に溶解する。クロロホル
ム溶液を順次炭酸水素す）　ｌラム水溶液、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（４５ｇ）
’を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出して、１α、２α−イソプロピリデンジオ
キシ−８β−ｐ−トルエンスＶホニルオキシ−８ａβ−
イントリジジン（４８０１ｑ）ｅ黄褐色針状晶として得
る。

ｍｐ：　１１６−１１８℃ ＩＲ（スジ１−ル）：　　１１７０．９７０，９３０，
８３０．８０５０１１−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　ａ）：
　１．０４（３Ｈ，ｓ）、　１．２３（３１（、り。

１．２−１．９（６Ｈ，ｍ）、２．０８（ＩＨ，ｄ、ｄ
、Ｊ−１１ＨＩおよび４Ｈ！３．１４３（３Ｈ，ｆｉ）
、２．９４（ＩＨ，ｍ）、３．０５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．３８（３Ｈ，ｍｌ、７．２８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

７．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２） ン （２）　　１α、２α−イソ１０ビリデｄグオキシ−８
β−ｐ　−ト／Ｌ’エンスルホニルオキシー８ａβ−イ
ンドリジジン（４８０ｗｖ）と塩化リチウ（２７５η）
とのジメチルスＭホキシト（１０ｄ）中温合物ヲ７０°
Ｃに４時間加熱する。混合物をクロロホルム（５０ｔｅ
ｌ　）で希釈し、この溶液を順次水（３０ｔ／、２回）
および塩化す）Ｑラム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得る６β、
７β−イソプロピリデンジオキシ−８β−クロロ−８ａ
β−イントリジジン（４６１Ｗ）の淡黄色油状物を、さ
らに精製せずに次の工程に使用する。

ＩＲ（純物質）：　　２９２０，１３６５．１１４０．
１０３０ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、Ｊン：　　１．３
４（３Ｈ，ＩＩ）、１．５０（鉗、Ｓ）。

１．５−２．４　（７Ｈ，ｍ）、　３．００（ＩＨ，ｍ
）、　３．１２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１ｏＨｚ）、４．００（ＩＨ，ｍ）、４．６２（２
Ｈ，ｍ）製造例９ 粗製６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−ク
ロロ−８ａβ−イントリジジン（１５１１１Ｆ）の７５
％トリフＭオロ酢酸水溶＆（１０ｇ／）溶液を室温で一
夜攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残・渣をアンバー
フィトＩＲＡ４００（ＯＨ−型）（５ｇ／）のカラムク
ロマトグラフィーに付し・カラムを水（２０ｇ／）で溶
出する。溶出液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲ
ル（８ｆ）を使用するカラムクロマトグツフィーに付し
、クロロホルム−メタノ−Ｖ−水（６５：２５：４）で
溶出して、８β−クロロ−８ａβ−イントリジジン−６
β、７β−ジオ−ｖ（３０１１Ｆ）を白色結晶として得
る。

ｍｐ：　７３−７５℃ ＩＲ（ヌジ■−ル）：　　３３６Ｇ、１２１５，１１４
０，１１３０．１１００゜１０８５、７６０ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　Ｊ）＝　１．４−２．１（５Ｈ，
ｍ）、　２．２−２．６（２αｍ）。

３．０４（２Ｈ，ｍ）、　３．３５（ＩＨ，ｍ）、　４
．１０（２Ｈ，ｍ）。

４．３１（２Ｈ，ｍ） 実施例１ ８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８β−トリオ−
ｖ（ａＯｑ）のピリジン（ＯＪｘｔｌ）溶液に、塩化ベ
ンシイｖ（９０４）を攪拌下、０″Ｃで滴下し、混合物
を室温で２時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム希水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去して得る油
状物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグツフィ
ーで精製する。

クロロホルムで溶出ｔ、−’ｃ、　ｔα％２α、８β−
トリベンゾイルオキシ−８ａβ−イントリジジン（６８
Ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）＝　３０２０．２９５０．２８００
．１７２０．１２８５．１２７２゜７０３３−’ ＮＭＲＣＣＤＣｌ、）ａ：　＆００−７．００（１５Ｈ
，ｍ）、　５．８２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−５，６Ｈり、５６０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１，５，
６，８Ｈ２）。

５．３５（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ−５，１１，ＩＩＨり、
　３．３５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１，５，１１Ｈｚ　）、　３．２２−１．１０　（
８Ｈ，ｍ）実施例２ 実施例１と５ｉ！質的に同様にして、８ａβ−イントリ
ジジン−１α、２α、８β−トリオール（３０■）およ
び塩化バルミトイル（１５０Ｗ）から、１α、２α、８
β−トリバルミトイルオ等シー８ａβ−イントリジジン
（１０４ｗｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　２９３０．２８５０．１７３０
．１１８０ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：　５．
６７−４．７３（３Ｈ，ｍ）、　３．３０−２．００（
１２Ｈ，ｍ）、　２．００−０．８（９０１（、ｍ）実
施例８ 実施例１と実質的に同様にして、８ａβ−イントリジジ
ン−１α、２α、８β−トリオール（３０岬）および塩
化フェノキシアセチ７Ｌ／（１００１Ｂ５’）から、１
α、２α、８β−トリフエノキシアセトキシ−８ａβ−
イントリジジン（７４岬）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３０３０．２９５０．２８００
．１７６０．１１９５．１１８０゜６８５０１１−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　ａ：　７．４−６．６７（１５
Ｈ，ｍ）、　５．６０−４．８３（３）（、ｍ）。

４．６０（２Ｈ，Ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．５
ｏ（２Ｈ，ｓ）。

３．３０−１．４３（８Ｈ，ｍ） 実施例４ 実施例１と実質的に同様にして、８ａβ−イントリジジ
ン−１α、２α、８β−トリオール（３０ダ）および塩
化フェニルアセチｖ　（１００１ｑ）から、ｌα、２α
、８β−トリフェニルアセトキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（７０１１Ｉｙ）ｔ−得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）＝　２９６０．２８３０．１７４０
．１１６０．７００ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）ａ
　：　７．５ｏ−７，０（１５Ｈ，ｍ）、　ｓ、６−４
．８　（３Ｈ，ｍ）。

３．５０（６Ｈ，Ｉ）、３．３０−１．４０（９Ｈ，１
実施例５ 実施例１と実質的に同様にして、８ａβ−イントリジジ
ン−１α、２α、８β−トリオール（８０り）および塩
化２−テノイル（１００ｗｇ）から、１α、２α、８β
−（トリー２−チオフエンカＶボニルオキシ）−８ａβ
−イントリジジン（６６＃）を得る。

ｒＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９６０．２８００．１？２０
．１２８０．１１００ａ＋＋−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）
δ：　７．６７−６．７３（９Ｈ，ｍ）、　６．７０−
５．００（３Ｈ，ｍ）、　３．５０−１．５３（９Ｈ，
Ｉ’ｎ）実施例６ 実施例１と実質的に同様にして、８ａβ−イントリジジ
ン−１α、２α、８β−トリオール（８０１＃ｙ）およ
び塩化２−チェニルアセチＡ／（１１’０ダ）から、１
α、２α、８β−（トリー２−チエニＶアセトキシ）−
８ａβ−イントリジジン（６９■）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９５０．２８００．１７４０
．１１７５．６９５ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：
　７．５−６．８（９Ｈ，ｍ）、　５．６７−４．７６
（３Ｉ（、ｍ）。

３．８０（６Ｈ，ａ）、　３．４０−１．４０（９Ｈ，
ｍ）実施例７ ８＆β−イントリジジン−１α、２α、８β−トリオ−
Ｖ（８０Ｔｑ）と炭酸水素ナトリウム（８０１ｑ）との
・メタノ−／Ｌ／（１０ｊｌＦ）中継濁液に、沃化メチ
ル（１００〜）を攪拌下、室温で加える。混合物を同温
で１時間攪拌し、次いで濾過する。ろ液を濃縮して、４
−メチＡ／−８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８
β−トリオ−Ｖ・沃化物（４０岬）を得る。

ｆＲ（ヌジ自−ル）：　　３４２０．２９２５．２Ｂ５
０．１１６０．１１４０．１１１５゜１０９０、１０７
０．９７０３−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：　４．１−４．５　（２Ｈ
，ｍ）、　３．５−３．９　（３Ｈ，ｍ）。

３．３７　（３）Ｌ　ＩＩ　）、　１．３３−２．６７
（７Ｈ，ｍ）実施例８ １α、２α−ジアセトキシ−８ａβ−イントリジジン−
８β−オール（３０＃）およびチオカＶボニルジイミダ
ゾール（１５０ｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｇｔ）
溶液を８時間還流する。冷接、溶媒を減圧下に留去して
得る油状物をシリカゲルを使用するクロマトグラフィー
に付す。クロロホルムで溶出して、１α、２α−ジアセ
トキシ−８β−（１，３−イミダゾリＶチオカＶボニル
オキシ）−８ａβ−イントリジジン（８０岬）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９５０．２８００．１７４５
．１３ＱＯ，１３４５，１２８５゜１２５０−１０００
ａａ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　ａ　：　８．２７（ＩＨ，ｍ
）、　７．５３（ＩＨ，ｍ）。

フ、０３（ＩＨ，ｍ）、　　５．９３−５．１３（３Ｈ
，ｍ）、　　３．３３−１８６（２）１．ｍ）、２．８
０−１．５０（７Ｈ，ｍ）、２．０５（６Ｈ，Ｓ）実施
例９ １α％２α−ジアセトキシー８ａβ−イントリジジン−
８β−オーＡ／（２２５１！Ｖ）とピリジン（０，２ｍ
ｌ　）との塩化メチレン（１０ｇ／）中混合物に、塩化
チオニル（０，２胃／）を０℃で攪拌下に加える。この
混合物を同温で３時間攪拌する。反応混合物を順次炭酸
水素す）　ｌラム水溶液および水で洗浄、乾燥し、溶媒
を留去して油状残渣を得る。油状残ａｆＶ＋１カゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出して、８α−クロロ−１α、２α−ジアセトキシ−８
’ａβ−イントリジジン（８０１１ｙ）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９２０．２８００．１７４０
．１３６５．１２４０−１２００゜１０４５ａ１１−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　ａ：　５．５？（１１（、ｍ）
、　５．０５（ＩＨ，ｍ）、　３．７７（ＩＨ，ｍ）、
　３．３−１．４　（９Ｈ，ｍ）、　２．１７（３Ｈ，
ｓ）。

２．０　（３Ｈ，ＩＩ　） 実施例１０ ８α−クロロ−１α、２α−ジアセトキシ−８ａβ−イ
ントリジジン（１５ｇ／）とシアン化ナトリウム（２０
１ｑ）とのジメチｙ、ｚＩｖホキｓｚ）’（５阿／）中
混合物を、攪拌下、１１０°Ｃに２時間加熱する。

混合物を水（２０ｄ）中に注ぎ、クロロボルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去して油状残渣を
得る。油状残渣をシリカゲルを使用するカフムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、８β−ン
アノー１α、２α−ジアセトキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（８ｑ）を得る。

ＩＲＣＣＨＣＩ、）：　２９２０．２８００．２１７０
．１７４０．１３７０゜１２４０ｃｍ−’ 実施例１１ １α、２α−ジアセトキシ−８ａβ−イントリジジン−
８β−オーＡ／（２６１４）のビリジｙ（１ｍ／）溶液
に、塩化バルミトイル（１２０ｑ）を加える。

生成する溶液を室温で一夜放置する。ピリジンを減圧下
に留去し、残渣を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液中に注
ぐ。混合物を室温で１時間攪拌して酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去して残
渣を得る。残渣を調製薄脣のクロマトグラフィーで精製
し、酢酸エチＭ−クロロホルム（１：９）の混合物で溶
出して、ｌα、２（１−ジアセトキシ−８β−バルミト
イルオキシ−８ａβ−イントリジジン（３９■）ヲ得る
。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９３０．２Ｂ５０．１７３５
．１２６［＋３−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）７５．６−
４．８（３Ｈ，ｆｆ１）、　３．３−３．０Ｃ２Ｈ，ｍ
）。

２．８−１．１（３５Ｈ，ｍ）、２．１（３Ｈ，８）、
２．０６（３Ｈ，Ｓ）。

０．９５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ２） 実施例１２ ８α−クロロ−１α、２α−ジアセトキシ−８８β−イ
ントリジジン（１００ダ）、沃化ナトリウＡ（１２９ｗ
Ｉｙ）およびメチＶ　！　ｆ　／ｌ／ケト７（２４ｄ）
の混合物を９０℃に２４時間加熱する。メチＶエチルケ
トンを減圧下に留去し、残渣を酢酸メチＭで粉砕する。

生成する固体を炉去し、ＰＲを順次炭酸水素ナト１７ウ
ム水溶液、水で洗浄して乾燥する。酢酸メチＶを留去し
て残渣を得る。残渣を調製薄層クロマトグラフィーによ
り精製し、エーテル−四塩化炭素（１：１）の混合物で
溶出して、１α、２α−ジアセトキシ−８β−ヨウビー
８ａβ−イントリジジン（５８■）ｔｍる。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９３０．２８１０．１７４０
．１２４００１−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）７５．６−
４．９（２Ｈ，ｍ）、　４．０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１１，３Ｈ！３．３．３．−１．５　（９Ｈ，ｍ）
、λ２．（３Ｈ，８）。

２．０　（３Ｈ，８） 実施例１８ １α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−バＭミ
ドイルオキシー８ａβ−イントリジジン（１７０岬）の
７５％トリフＶオロ酢酸水溶液（１０ｍｌ　）溶液を室
温で３日間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をク
ロロホＶム（８００ｔｘｌ　）に溶解する。溶液を順次
炭酸水素す）　＋７ウム飽和水溶液および塩化すｌ−＋
７ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（１０ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーにけし、クロロ
ホμム、次いでクロロ示Ｍムーメタノー７Ｌ’（５０：
１）混合物で溶出して、８β−パシミトイ〃オキシー８
ａβ−イントリジジン−１α、２α−ジオ−ｖ（６７■
、４８．５％）を白色粉末として得る。

ｒｎｐ：　　５２−５５℃ ＩＲ（Ｘジー−ル）：　　３４１０，１７３０．１２６
０−１２１０．１１７５−１１１０ａｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、　Ｊ）：　０．８８（３Ｈ，ｒｒｌ）、　１．
１−２．６（３５Ｈ，ｍ）。

３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．００（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−
３Ｈｚおよび６）（り。

４．３２（ＩＨ，ｍ）、　４．８５（ＩＨ，ｍ）実施例
１４ 実施例１８と同様にして、下記化合物を得る。

（１）８β−メトキシ−８ａβ−イントリジジン−１α
、２α−ジオール。

ｒｎｐ：　　９１−９２℃ ＩＲ（ヌジ！ｌ−ル）　：　　３３００，１３３５，１
３１５．１１５０．１１３５．１１１０ａｍ−’ＮＭＲ
（鵡ＯＤ　ａ）７０．９−１．２（ＩＨ，ｍ）、　１．
３７（４Ｈ，ｍ）。

２．１−１５　（２）Ｌ　　ｍ）、　　２．９０（２Ｈ
，ｍ）、　　３．３４（ＩＨ，ｍ）。

３．４４　（３Ｈ，１１）、　４．１６　（２Ｈ，ｎｌ
）（２）　　８β−ｎ−へキシルオキシ−８ａβ−イン
トリジジン−１α、２α−ジオール。

ｍｐ：　６１−６２℃ ｒＲ（ヌジ叢−ｋ）：　　３３６０Ｉ３Ｑ８Ｇ、１３３
５１１３１５．１１５０．１１４０゜１１１５ｄｌ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｊ）：　０．８８（３Ｈ，ｍ）、　
１．１−２．０（１３Ｈ，ｍ）。

２．０−２．６　（２Ｋ　ｍ）、　３．０２（２Ｈ，ｍ
）、　３．５０（２）Ｌ　８）。

３．５４（３）！、ｍ）、　４．２３（２Ｈ，ｍ）（８
）　　８β−ｎ−ヘキサデシルオキシ−８ａβ−イント
リジジン−１α、２α−ジオ−ｖ６１１ｐ：　４９−５
０℃ ＩＲ（ヌジテール）：　　３４５０．３３９０，１１５
０．１１３５，１１２０．１０９０１０２０１８０５ｃ
７１％ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊　　Ｊ）＝　　１．８７（３′Ｈ，
ｍ）、１．ｌ−２−５（３５Ｈ，ｍ）。

２Ｊ５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，８）、３．５０
（３Ｈ，ｍ）。

４．１９（２Ｈ，ｍ） （４）８ａβ−イントリジジン−１α、２α−ジオ−Ａ
／。

１Ｍ’：　　Ｔ１−７４℃ ＩＲ（ヌジ■−ル）：　　３３５０．１２４５．１１２
０，１０６５．１０２Ｇ。

８９０■−１ ＮＭＲ（ＣＤ　　ＯＤ　　ａ）＝　　１．２−２．２（
８Ｈ，ｍ）、　２．３６（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ−１０Ｈｚ、　６Ｈｚ）、　２．９８（２Ｈ，ｍ）、
　３．９７（ＩＨ，ｄ、　ｄ。

Ｊ−７Ｈ２，４Ｈ１）、　４．２４　（ＩＨ，ｄ、　ｄ
、　ｄ、　Ｊ−２ＨＬ　４Ｈ２，６Ｈり（５）　　８β
−ベンゾイルオキシ−８ａβ−イントリジジン−１α、
２α−ジオール。

ｍｐ：　１８５−１８６℃ ＩＲ（スジ１−ル）：　　３４０Ｇ、３１９０．１７０
５．１２８０，１２７０．１１１０゜７１５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　　　ａ）：　　　Ｔ３−２．６（
７１（、ｍ）、　　３．０１（２１（、ｍ）。

４．０９（２Ｈ，ｍ）、　５．０７（ＩＨ，ｍ）、　７
．０５（３Ｈ，ｍ）。

８、ｏＨ２Ｈ，ｍ） （６）　　８β−アミノ−８ａβ−イントリジジン−１
α、２α−ジオ−Ａ／６ ｍｐ：　　１３Ｂ−１３９℃（ｄｅｃｏｍｐ）ｆＲ（Ｘ
ジ＊−Ｊｔｔ月　３３００．１６ＱＯ−１１４５，１（
１９５’ＮＭＲ（Ｄ、Ｏυ：　　１．０−２．２（６Ｈ
，ＩＴＩ）、　２．３−３．２＜４Ｈ，ｍ）。

４．２８（２Ｈ，ｍ） σ）　８β−クロロ−８ａβ−イントリジジン−１α、
２α−ジオール。

ｍｐ：　　１１４−１１７℃ ＩＲ（スジ１−ル）：　　３３５０．３４２０，１１６
１１．１０８０．９３０゜７７０ａｏ−’ 実施例１５ ８ａβ−イントリジジン−１α、２α−８β−トリオー
ル（８４６１１＃ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（
８０１１１Ｆ）および塩化ビパロイｖ　（２，５−）の
ピリジン（１（ｈ＋／）中混合物を７０°Ｃに１０時間
加熱する。反応混合物を炭酸水素すｌ−＋７ウム飽和水
溶液（２０ｍ／）中に注ぎ、溶液を酢酸エチル（８０ｇ
／。

２回）で抽出する。有機智を１頃次水および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（２［’）？
使用するカラムクロマトグラフィーに対し、クロロホル
ム−四塩化炭素（１：１）混合物で溶出して、１α、２
α、８β−トリピパロイルオキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（８０８９）を褐色油状物として得る。

ＩＲ（純物質つ：　　２９７（１，１７２５，ｆ４ｇ０
．１２８０．１１６０ｔｘ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ：１．δ
）：　１．１７（１８ルｓ）、　１．２６（９Ｈ，ｓ）
。

１．５−１．９　（３Ｈ，ｍ）、　１ｏ−１６（４Ｈ，
ｍ）、　２．９４（２Ｆ、　ｍ）。

４．８０（ＩＨ，ｍ）、　５．３４（２Ｈ，ｍ）実施例
１６ ８β−ベンゾイルオキシ−８ａβ−イントリジジン−１
α、２α−ジオール（８００ｊ１ｇ）と４−ジメチルア
ミノピリミジン（５０１１９）とのピリジン（１５ｇ／
）中混合物に、塩化ヘンジＡ’（４００ｑ）Ｃ＞ジクロ
ロメタン（８ｇ／）溶液を−１０”Ｃで滴下シ、混合物
を水浴中２時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム（５０ｇ＋／）に溶解する。クロロホルム溶液を
順次炭酸水素ナトＩＪウム飽和水溶液、塩化すｌ−Ｉｆ
ウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をシリカｔｙ’ｖ＜４ｏｙ）を使
用するカラクロマトグラフィーに対し、クロロホルムで
浴出する。

まず２α、８β−ジベンゾイルオキシ−８ａβ−インド
リジジン−１α−オーＶが溶出され、無色の油状物（６
６０１９，６０，１％）として得られる。

ＩＲ（フィルム）：　　３４００．１７１５，１７０５
，１４４５．１３１０．１２７５゜１１１０、１０７５
．１０１０２５ａ’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、δ）　：　１．
３６−２．５４（７１（、ｍ）、　３．０８（２Ｈｊｍ
）。

４．４８（１１（、ｍ）、　５．１９−５．５０２Ｈ，
ｍ）、　？、４ｏ（６）Ｔ、ｍ）。

７．８８（４Ｈ，ｍ） 次いで、１α、８β−ジベンゾイルオキシ−８ａβ−イ
ントリジジン−２α−オールが無色油状物（１９８Ｗ）
として溶出される。

ＩＲ（フイＪｌ／Ａ）：　　３４６０．１７１０，１３
１０．１２６５．１１１０，１０６５゜１０２０ａａ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　Ｊ）：　１．２５−２．８１（７
１（、ｍ）、　３．１１（１）Ｔ、ｍ）。

３．３６（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　１０Ｈｚ
）、　４．４０（ＩＨ，ｍ）。

５．０４（，５２（２Ｈ，ｍ）、　７．４１（６Ｈ，ｍ
）−８，０４（４Ｈ，ｍ） 実施例１７ １α、８β−ジベンゾイルオキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（１５０呼）のメタノ−ｖ（ＬＯｗｌ）溶液に、ナ
トリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（２０ダ）
を加え、混合物を室温で２日間攪拌する溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲル（８ｆ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ−Ｖ−
水（６５：２５：４）で溶出して、８ａβ−イントリジ
ジン−１α、８β−ジオール（４５１１１９）を淡黄色
結晶として得る。

ｍｐ：　　１４４−１４６（分解） ＩＲ（ヌジ瑠−ル）：　　３３６０，１４２５．１１１
５．１０６５，１０２０，１０００゜８９０Ｑ１１−’ ＮＭＲ（ＣＤρＤ　ａ）：　１．０−２．３（９Ｈ，ｍ
）、　３．０４（２Ｈ，ｍ）。

３．７５（ＩＨ，ｍ）、４．３８（ＩＨ，ｍ）実施例１
８ １α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−アジド
−８ａβ−イントリジジン（１，００ｆ）の、デトヲヒ
ドロフラン（２５ａｔ／）とＩＮ塩酸（２５露ｌ）との
混合物溶液を、１０％パラジウム−炭素（１００ｑ）の
存在下、室温、中圧（２気圧）で水素添加する。触媒を
炉去し、ｐ液を約２５ｍ１に濃縮する。

この溶液に濃塩酸＜７．５＊ｔ）を加え、溶液を室温で
一夜攪拌する。溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣ｆｙン
バーライ）　ＩＲＡ４００（ＯＨ−型）（１００＋／）
のカラムを通し、カラムを水（３００＋ｔ）で溶出する
。溶出液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで固化させて、
８β−アミノ−８＆β−イントリジジン−１α、２α−
ジオ−ｖ（５７０１１ｇ）淡黄褐色粉末として得る。

ｍｌ）：　　１３６−１３９℃（分解）ＩＲ（メジ１−
ル）：　　３３００．１６００．１１４５．１０１０９
５ａ’ＮＭＲ（Ｄ！Ｏδ）　：　１．０−２．２　（６
Ｈ，ｍ）、　２．３−３．２　（４Ｈ，ｍ）。

４．２８（２Ｈ，ｍ） 実施例１９ （１）８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８β−ト
リオ−Ｖのピリジン（８ｚｌ）溶液を水浴中で冷却し、
ｐ−トＶエンスルホニＭクロリド（１９１！ｑ）のジク
ロロメタン（８ｚｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で一
夜攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホル
ム（２０肩／）に溶解し、炭酸水素ナト＋７ウム水溶液
および塩化すＩ−＋７ウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲＶ（８ｆ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（４０：１）
で溶出シて、２α−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−８
ａβ−イントリジジン−１α、８β−ジオール（１０８
４）を淡赤色結晶として得る。

ｍｌ）：　１２６−１２８℃ ＩＲ（Ｘジｖａ−ｋ）：　　３３７０，２９５０，１３
６０．１１Ｂ０，１１００゜１０７０（！ｌ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ａ）：　１．７４（５Ｈ，ｍ）、　
２．２４（３Ｈ，Ｓ）。

２．２５（２Ｈ，ｍ）、　２．９ＨＩＨ，ｍ）、　３．
１ＨＩＨ，ｄ、　ｄ。

Ｊ−２Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．８３（ＩＨ，ｍ）、４．
３３（ＩＩＬ　　ｄ、ｄ。

Ｊ−６ＨＬ　４Ｈｚ）、　４．９０（ＩＨ，ｍ）、　７
．３２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−８Ｈり、７．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈり、（２）
　　２α−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−８ａβ−イ
ントリジジン−１α、８β−ジオ−Ｖ（２８７１１ｇ）
と塩化リチウム（２２０岬）とのジメチＭスルホキシド
（６ｚｌ）中混合物を１００℃に４時間加熱する。この
溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルム（５０
ｍ／）で抽出する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲル（１５Ｆ）を使用スルカラムクロマトグツフィー
に付Ｌ、クロロホルム−メタノ−／Ｌ／（５０：１）で
溶出して、２β−クロロー８ａβ−イントリジジン−１
α、８β−ジオ−７！／　（５６，４Ｈｚ　）を黄褐色
粉末として得る。

ｒ！Ｄ）：１２６−１２８℃ ＩＲ（Ｘジョーノリ：　　３３９０，１２５５．１１０
５．１０６５．１０２５ａ！ｌ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
δ）　：　１．２−２．２　（６Ｍ、　ｍ）、　２．３
０（ＩＨ，ｄ、　ｄ。

Ｊ−ａ６Ｈ１および９Ｈ２＞、２．９１（ＩＨ，ｍ）、
３．６３（２Ｈ，ｍ）。

３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．０６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−
８Ｈ２および７Ｈｚ）。

４．２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４Ｈｚ） イントリジジン−２α−オール（１９８１１ｇ）と１．
１′−チオカルボニルジイミダゾール（２２０りとの１
．２−ジクロロエタン（１０＋ｗｌ）中混合物を窒素雰
囲気中７時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲル（１（［’）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出して、１α、８β−
ジベンゾイルオキシ−２α−（１−イミダゾリルーチオ
力Ｖボニル）オキシ−８ａβ−インドリジジン（２４６
１１！１Ｊ）ｔ−淡黄色油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）：　　２９５０．１？３５．１３９０
，１２９０．１２７０，１１３０゜７５５、７１５ａｍ
’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、δ）　：　１．２−２．７　（６
Ｈ，ｍ）、　２．８２（ＩＨ，ｄ、　ｄ。

Ｊ−１１ＨＬ　６Ｈり、　３．１１（ＩＨ，ｍ）、　３
．４７（ＩＨ，ｄ、　ｄ。

Ｊ−１１Ｈ１，ＩＨ２）、　　５．２９（ＩＨ，ｍ）、
　　５．９５（２）Ｌ　　ｍ）。

６．８３（ＩＨ，ｍ）、　７．４０（７Ｈ，ｍ）、　７
．８７（４Ｈ，ｍ）。

８．１３（ＩＨ，ｌり （２）　　水素化トリｎ−１チルスズ（０，８６ｍｌ　
）の還流トルエン（５０ｍｌ＞溶液に窒素雰囲気中、１
α、８β−ジベンゾイルオキシ−２α−（ｌ−イミダゾ
リル−チオカルボニル）オキシ−８ａβ−イントリジジ
ン（２２０Ｗｖ）のトルエン（１０ｇ／）溶液を滴下し
、混合物を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲ／ｌ／（１０露ｔ）を使用するカラム
クロマトグラフィーにけし、四塩化炭累、次いでクロロ
ホルムで溶出する。目的とする両分を集め溶媒を減圧下
に留去する。油状残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて
、１α、８β−ジベンゾイノレオキシ−８ａβ−イント
リジジン（１６８ＪＩｇ）を白色針状晶として得る。

ｍｌＰ：　　８６−８７℃ ＩＲ（ｙｔジ！ｌ−ル）：　　１７２Ｂ、１２８０，１
１２５，７６０，７２０ｔｓ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊδ
）：　１．２−２．６（９Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈｊ
ｍ）。

５．２−５．６　（２Ｈ，ｍ）、　７．２４（６Ｈ，ｍ
）、　７．９２（４Ｈ，ｍ）実施例２１ ８β−クロロ−８ａβ−イントリジシン−６β、７β−
ジオールの１α、２α−ジヒドロキシ−８β−クロロ−
８ａβ−イントリジジンへの異性化はクロロホルム中室
温で起る。これら二つの異性体はシリカゲルカラムを使
用するクロマトグラフィーによす、クロロホルム−メタ
ノール（４０：１）で溶出することにより分離される。

原料化合物である８β−クロロ−８ａβ−イントリジジ
ン−６β、７β−ジオールがまず主成分として溶出され
、目的化合物である８β−クロロ−８ａβ−イントリジ
ジン−１α、２α−ジオールが次に白色結晶として溶出
される。

ｍＶ　１１４−１１７℃ ＩＲ（ヌジ纏−ル）：　　３３５０，３４２０，１１６
０，１０８０，９３０゜７７０ａｌ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、　　ａ　）　：　　１．５−２
．１　（３Ｈ，ｍ）、　　２．２−２．８（４Ｈ，ｍ）
。

３．００（２Ｈ，ｍ）、　３．ａ−４，２（３Ｈ，ｍ）
、　４．０７（２Ｈ，Ｓ）Ｍａｓｓ：　ｍ／ｅ　１９１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ
   ゲン、アシルオキシ基、アミノ基またはアルコキシ基；
   Ｒ＾２はヒドロキシ基またはアシルオキシ基；Ｒ＾３は
   水素、ヒドロキシ基、アシルオキシ基またはハロゲン；
   Ｒ＾４は低級アルキル基；Ｙはハロゲン；ｎは整数０ま
   たは１をそれぞれ意味し、Ｒ＾１がヒドロキシ基であり
   かつＲ＾２およびＲ＾３が共にヒドロキシ基である場合
   には、ｎは整数１であり、Ｒ＾２およびＲ＾３が共にア
   セトキシ基でありかつｎが整数零である場合にはＲ＾１
   はシアノ基、ハロゲンまたはアセトキシ基を除くアシル
   オキシ基を意味する）で示される化合物。