KR100802531B1 - 4-히드록시기가 보호된 ｄ-에리트로즈 화합물의 합성 - Google Patents

4-히드록시기가 보호된 ｄ-에리트로즈 화합물의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)을 출발물질로 사용하여 카이랄 빌딩 블록(chiral building block)으로 단당류 또는 천연물의 합성에 유용하게 사용되는 하기 화학식 1의 화합물로 표시되는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(O-protected-D-erythrose)를 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저렴한 D-이소콜빈산(D-isoascorbic acid)로부터 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)를 제조한 후 디메틸하이드라진과 반응시켜 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 합성하고, 합성된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물의 4-히드록시기를 보호한 후 산화시켜 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006061573507-pat00001
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, 또는 R1 및 R2가 C4-C6의 알킬렌으로 연결될 수 있으며; R3는 히드록시기 보호기이다.]
4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물, 천연물, 단당류, 카이랄 빌딩 블록

Description

4-히드록시기가 보호된 Ｄ-에리트로즈 화합물의 합성{Process for the manufacture of 4-O-Protected-D-erythrose}
본 발명은 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)을 출발물질로 사용하여 카이랄 빌딩 블록(chiral building block)으로 단당류 또는 천연물의 합성에 유용하게 사용되는 하기 화학식 1의 화합물로 표시되는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저렴한 D-이소콜빈산(D-isoascorbic acid)로부터 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)를 제조한 후 디메틸하이드라진과 반응시켜 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 합성하고, 합성된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물의 4-히드록시기를 보호한 후 산화시켜 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
O-Protected-D-erythrose는 여러 종류의 chiral building block 중의 하나로 단당류(mannosaccharide)의 합성 및 천연물의 합성 등에 매우 중요하게 사용된다[Mukaiyama, T.; Suzuki, K.; Yamada, T.; Tabusa, F. Tetrahedron 1990, 46, 265-276.].
Figure 112006061573507-pat00002
지금까지 알려진 합성법은 thazolate를 이용한 합성법[Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Griesser, H.; Utz, R.; Beuttler, T.; Brtkowiak, F.; Synthesis 1986, 361-365], dithioacetal을 이용한 합성법[Kristina, M. K. K.; George, J.; Heterocycles 1999, 1409-1415., Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Griesser, H.; Utz, R.; Beuttler, T.; Brtkowiak, F.; Synthesis 1986, 361-365.], asymmetric dihydroxylation을 이용한 합성법[William, R. R.; Richard, J. B.; J. Org. Chem. 1982, 1373-1378., Albert, W. M. Lee.; Martin, V. S.; Masamune, S.; J. Am. Chem. Soc. 1982, 3515.], Wittig 반응을 이용한 합성법[Burgess, K.; Henderson, I.; Tetrahedron Lett. 1990, 31. 6949-6952.], 효소 를 이용한 합성법[Pottie, M.; Van der eycken, J.; Vandewalle, M.; Roeper, H.; Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 329-330., Schimizu, M.; Kawamoro, M.; Niwa, Y.; Chem. Commun. 1999, 1151-1151.], vinylsilane의 homologation을 이용한 합성법[Wicha, J.; Achmatowicz, B.; Raubo, P.; J. Org. Chem. 1992, 6593-6598.]이 알려져 있으나 상기에 언급된 다단계 반응에 의한 시간적, 경제적인 제한점과 이에 따른 수율 저하, large반응들은 scale 반응시의 문제점등이 해결되지 않고 있다.
하기에 dithioacetal을 이용한 합성법[Kristina, M. K. K.; George, J.; Heterocycles 1999, 1409-1415.] 및 Wittig 반응을 이용한 합성법[Burgess, K.; Henderson, I.; Tetrahedron Lett. 1990, 31. 6949-6952.]을 각각 도식화하였다.
Figure 112006061573507-pat00003
상기 dithioacetal을 이용한 합성법은 출발물질인 L-arabinose의 포밀기를 dithioacetal로 보호(i)하고, 4개의 히드록시기를 isopropylidene으로 보호(ii)한 후 4번 및 5번의 히드록시기를 선택적으로 탈보호(deprotection)(iii)하여 1개의 탄소를 줄여 가장 중요한 입체화학적 센터(stereochemical center)를 얻었다. NaIO4 및 pH 6.4 버퍼를 사용하여 isopropylidene이 깨지는 것을 방지하고 NaBH4로 환원시켜 디올화합물(iii)에서 알콜화합물(iv)을 형성한 후 말단에 존재하는 히드록시기를 p-메톡시페닐 보호기로 보호(v)하고 10% 아세톤 수용액에서 Hg(II)O 및 Hg(II)Cl2를 사용하여 알데히드의 탈보호로 인해 전체적으로 보호된 L-threose(vi)를 형성시켰다.
Figure 112006061573507-pat00004
상기 witting 반응을 이용한 합성법은 D-이소콜빈산으로부터 공지 방법으로 제조된 2,3-O-isopropylidene-D-erythrose의 락톨(lactol)화합물과 인 일라이드(Ph3P+-CH2 -)을 반응시켜 witting 반응에 의해 쉽게 고리가 열리면서 알켄화합물을 형성하고, 프탈이미드와 Mitsunobu 자리옮김을 한 후 오존화 반응을 거쳐 N-보호된 1,4-아미노알데히드를 형성한다.
따라서, 본 발명은 상기한 문제점들을 개선하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 D-erythrolactol을 출발물질로 하여 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)을 출발물질로 사용하여 카이랄 빌딩 블록(chiral building block)으로 단당류 또는 천연물의 합성에 유용하게 사용되는 하기 화학식 1의 화합물로 표시되는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저렴한 O-이소콜빈산(D-isoascorbic acid)로부터 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)를 제조한 후 디메틸하이드라진과 반응시켜 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 제조하고, 제조된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물의 4-히드록시기를 보호한 후 산화시켜 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006061573507-pat00005
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, 또는 R1 및 R2가 C4-C6의 알킬렌으로 연결될 수 있으며; R3는 히드록시기 보호기이다.]
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물(4-O-protected-D-erythrose)은 하기 반응식 1에 따라 제조되는 것으로,
a) 화학식 2의 o-이소프로필리덴-D-에리트로노락톨(O-Isopropylidene-D-erythronolactol)을 디메틸 하이드라진(N,N-dimethylhydrazine)과 반응시켜 화학식 3의 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 화학식 3의 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물의 히드록시기가 보호된 화학식 4의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 제조하는 단계;
c) 상기 화학식 4의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 산화하여 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하며, 상기 c) 단계에서 오존화 반응을 하는 것이 바람직하다.
[반응식 1]
Figure 112006061573507-pat00006
[상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, 또는 R1 및 R2가 C4-C6의 알킬렌으로 연결될 수 있으며; R3는 히드록시기 보호기이다.]
상기 화학식 1 내지 4에서 R1 및 R2가 메틸인 것이 바람직하며, R3는 히드록시기 보호기로서, 아세틸기(acetyl), 벤조일기(benzoyl), 벤질기(benzyl), 메톡시메틸기(methoxymethyl), 메틸티오메틸기(methylthiomethyl), t-부틸티오메틸기(t-butylthiomethyl), (페닐디메틸실릴)메톡시메틸기((phenyldimethylsilyl)methoxymethyl), 벤질옥시메틸기(benzyloxymethyl), p-메톡시벤질옥시메틸기(p-methoxybenzyloxymethyl), (4-메톡시페녹시)메틸기((4-methoxyphenoxy)methyl), 구아이야콜메틸기(guaiacolmethyl), t-부톡시메틸기(t-butoxymethyl), 4-펜테닐옥시메틸기(4-pentenyloxymethyl), 실록시메틸기(siloxymethyl), 2-메톡시에톡시메틸기(2-methoxyethoxymethyl), 2,2,2-트리클로 로에톡시메틸기(2,2,2-trichloroethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸기(bis(2-chloroethoxy)methyl), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl), 테트라하이드로피라닐기(tetrahydropyranyl), 3-브로모테트라하이드로피라닐기(3-bromotetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐기(tetrahydrothiopyranyl), 1-메톡시사이클로헥실기(1-methoxycyclohexyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐기(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐기(4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이도기(4-methoxytetrahydrothiopyranyl S,S-dioxido), 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일기(1-[(2-chloro-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl), 1,4-디옥산-2-일기(1,4-dioxan-2-yl), 테트라하이드로퓨라닐기(tetrahyerofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothuofuranyl), 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일기(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl), 트리메틸실릴기(trimethylsilyl), 트리에틸실릴기(triethylsilyl), 트리이소프로필실릴기(triisopropylsilyl), 디메틸이소프로필실릴기(dimethylisopropylsilyl), 디에틸이소프로필실릴기(diethylisopropylsilyl), 디메틸테실실릴기(dimethylthexylsilyl), t-부틸디메틸실릴기(t-butyldimethylsilyl), t-부틸디페닐실릴기(t-butyldiphenylsilyl), 트리벤질실릴기(tribenzylsilyl), 트리-p-자일릴실릴기(tri-p-xylysilyl), 트리페닐실릴기(triphenylsilyl), 디페닐메틸실릴기(diphenylmethylsilyl) 또는 t-부틸메톡시페닐실릴기(t- butylmethoxyphenylsilyl)이 있으며, 아세틸기(acetyl), 벤조일기(benzoyl), 벤질기(benzyl), t-부틸디메틸실릴기(t-butyldimethylsilyl) 또는 t-부틸디페닐실릴기(t-butyldiphenylsilyl)인 것이 바람직하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 D-에리트로락톨(D-erythrolactol)은 저렴한 D-이소콜빈산(D-isoascorbic acid)로부터 공지의 방법[Org. Synthesis. 1990, Coll, 7, 297-301.]을 바탕으로 하기 반응식 2로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112006061573507-pat00007
이하에서, 본 발명을 실시예에 의거하여 본 발명에 따른 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물의 제조방법을 예시한다. 그러나, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[실시예]
목적하는 화합물의 구조의 결정을 위해 1H NMR과 13C NMR스펙트럼은 Varian 사의 Gemini 200(200MHz)와 Bruker 사의 AMX 500(500MHz)을 사용하였고, 용매는 tetramethylsilane(TMS)을 내부표준물질로 하는 CDCl3를 사용하였다. IR 스펙트럼은 Shimadzu 사의 IR-435를 사용하였고 mass 스펙트럼은 Shimadzu 사의 GC/MS-QP1000과 Micromass 사의 AutoSpec을 사용하였다. 반응진행의 확인을 위해서는 Merk사의 silica gel 60F254를 입힌 TLC를 사용하였으며 반응물의 정제를 위해서 Merk사의 silica gel grade 9385(230~400 mesh)를 column chromatography의 충진제로 사용하였다.
[제조예 1] 2,3-O-Isopropylidene-D-erythronolactol(화합물 11)의 제조
Figure 112006061573507-pat00008
2,3-O- Isopropylidene -D- erythronolactone (화합물 14)의 제조
D-이소아스콜빈산(D-Isoascorbic acid) (12) (35.2 g, 0.2 mol)을 증류수 400 mℓ에 녹여 0 ℃에서 무수탄산나트륨(Na2CO3, anhydrous sodium carbonate) (42.4 g, 0.4 mol)을 조금씩 적가한 후 35% 과산화수소(H2O2, hydrogen peroxide) (41 mℓ, 0.45 mol)을 천천히 20분간에 걸쳐 적가하였다. 실온으로 올려 2시간 교반, 55 ℃에서 5시간 교반, 75 ℃에서 2시간 더 교반하면서 CO2 기체생성의 유무를 확인한 후 실온으로 식힌 뒤 중아황산나트륨(NaHSO3, sodium bisulfite) 0.2 g을 적가하고 NaI 포화 수용액(sat'd. NaI soln.)으로 과산화물(peroxide)의 잔존여부를 확인하여 용매를 감압으로 제거한 후 D-erythronalactone (13)을 얻었고 정제없이 다음반응단계로 진행하였다. 얻어진 D-erythronalactone (13)을 무수 아세톤 500 mℓ에 넣고 황산마그네슘(MgSO4, magnesium sulfate) 60 g과 p-톨루엔설폰산 1수화물(p-toluenesulfonic acid monohydrate)를 촉매량 적가하여 실온에서 18시간 교반한 후 여과하였다. 여과한 여액에 TEA(triethylamine) 61.3 mℓ를 적가하고 용매를 감압으로 제거하였다. 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2,3-O-iso-propylidene- D-erythronolactone (14) (20 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 4.44 (d, 2 H, J = 2Hz), 4.78 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H)
2,3-O- Isopropylidene -D- erythronolactol (화합물 11)의 제조
상기에서 얻어진 2,3-O-Isopropylidene-D-erythronolactone (14) (10.0 g, 0.06 mol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 DIBAL-H(66.0 mℓ, 0.044 mol)을 dropwise하고 3시간 교반한 후 MeOH로 quenching하여 실온으로 올렸다. 실리카 겔 을 넣고 수분동안 교반한 뒤 여과하고 용매를 감압증류하여 제거하고 숏 실리카 겔 컬럼(short silica gel column)으로 정제하여 2,3-O-Isopropylidene-D-erythronolactol (11) (9.1 g, 90%)을 얻었다.
[실시예 1] 4-O-(tert-Butyldiphenylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (화합물 41)의 제조
Figure 112006061573507-pat00009
2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (21)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrolactol (11) (5.0 g, 0.03 mol)을 absolute EtOH에 녹이고 N,N-디메틸하이드라진(2.51 mℓ, 0.033 mol)을 적가하고 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (5.74 g, 91%)을 얻어 정제 과정없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 3.66 (br, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H, J = 13 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 6.5Hz)
4-O-( tert - Butyldiphenylsilyl )-2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N-dimethylhydrazone (31)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (3.4 g, 16.8 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 TEA(triethylamine) (5.85 mℓ, 84 mmol)을 적가하고 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(tert-Butyldiphenylsilyl chloride) (5.02 mℓ , 20.16 mmol)를 dropwise 하였다. DMAP(dimethylaminopyridine)을 촉매량 가한 후 실온에서 8시간 교반하고 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색오일의 4-O-(tert-Butyldiphenylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (31) (5.31 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (s 9H), 1.37 (s 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.77 (s, 6 H), 3.68 (dd, 1 H, J = 4.68, J = 10.78 Hz), 3.80 (dd, 1 H, J = 5.9, 10.78 Hz), 4.26 (q, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 6.52 (d, 1 H, J = 7.32 Hz), 7.41 (m, 4 H), 7.66 (m, 4 H)
4-O-( tert - Butyldiphenylsilyl )-2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose (41)의 제조
4-O-(tert-Butyldiphenylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (31) (1.2 g, 2.72 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 오 존(ozonide) 발생기를 통해 3시간동안 오존(ozone)을 넣어주었다. 질소로 과량의 오존을 제거하고 실온으로 올려 메틸설파이드((CH3)2S, methylsulfide) 10 mℓ를 넣고 2시간 동안 교반한 후 용매를 제거하여 무색오일의 4-O-(tert-Butyldiphenylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (41) (0.91g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (s, 9 H), 1.39 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 3.72 (dd, 1 H, J = 2.31, 11.5 Hz), 3.82(dd, 1 H, J = 2.64, 11.5 Hz), 4.48 (m, 2 H), 7.38 (m, 6 H), 7.71 (m, 4 H), 9.88 (d, 1 H, J = 2.44 Hz)
[실시예 2] 4-O-(tert-Butyldimethylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (화합물 42)의 제조
Figure 112006061573507-pat00010
2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (21)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrolactol (11) (5.0 g, 0.03 mol)을 absolute EtOH에 녹이고 N,N-디메틸하이드라진(2.51 mℓ, 0.033 mol)을 적가하고 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고2,3-O- Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (5.74 g, 91%)을 얻어 정제 과정없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 3.66 (br, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H, J = 13 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 6.5Hz)
4-O-( tert - Butyldimethylsilyl )-2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N-dimethylhydrazone (32)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrol (21)(1.72 g, 8.52 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 이미다졸 (2.90 g, 42.6 mmol)을 적가한 후 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(tert-Butyldimethylsilyl chloride) (1.54 g, 10.2 mmol)을 적가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후 H2O/CH2Cl2로 추출하여 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색오일의 4-O-(tert-Butyldimethylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (32) (2.1 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 6 H), 0.82 (s, 9 H), 1.31 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 2.76 (s, 6 H), 3.57 (dd, 1 H, J = 5.73,10.96 (dd, 1 H, J = 7.29, 11.64 Hz), 3.67 (dd, 1 H, J = 4.83, 10.95 Hz), 4.16 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J = 7.22)
4-O-( tert - Butyldimethylsilyl )-2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose (42)의 제조
4-O-(tert-Butyldimethylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (32) (1.5 g, 5.46 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 오존(ozonide) 발생기를 통해 3시간동안 오존(ozone)을 넣어주었다. 질소로 과량의 오존을 제거하고 실온으로 올려 메틸설파이드((CH3)2S, methylsulfide) 10 mℓ를 넣고 2시간동안 교반한 후 용매를 제거하여 무색오일의 4-O-(tert-Butyldiphenylsilyl)-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (42) (5.31g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.34 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.68 (dd, 1 H, J = 2.7, 11.3 Hz), 3.73 (dd, 1 H, J = 3.9, 11.4 Hz), 4.41 (m, 2 H), 9.63 (d, 1 H, J = 2.1 Hz)
[실시예 3] 4-O-Acetyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (화합물 43)의 제조
Figure 112006061573507-pat00011
2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (21)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrolactol (11) (5.0 g, 0.03 mol)을 absolute EtOH에 녹이고 N,N-디메틸하이드라진(2.51 mℓ, 0.033 mol)을 적가하고 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (5.74 g, 91%)을 얻어 정제 과정없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 3.66 (br, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H, J = 13 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 6.5Hz)
4-O- Acetyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (33)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (2.37 g, 11.7mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 TEA(triethylamine) (4.89 mℓ 35 mmol)을 적가하고 무수아세트산(acetic anhydride) (1.32 mℓ 14.04 mmol)를 dropwise하였다. 실온에서 3시간 교반하고 H2O/CH2Cl2로 추출하여 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색오일의 4-O-Acetyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (33) (2.4 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 4.00 (dd, 1 H, J = 7.29, 11.64 Hz), 4.26 (m, 1 H, J = 4.16, 11.65 Hz), 4.43 (m, 1 H), 4.79(m, 1 H), 6.33 (d, 1 H, J = 7.28)
4-O- Acetyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose (43)의 제조
4-O-Acetyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (33) (1.5g, 6.14 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 오존(ozonide) 발생기를 통해 3시간동안 오존(ozone)을 넣어주었다. 질소로 과량의 오존을 제거하고 실온으로 올려 메틸설파이드((CH3)2S, methylsulfide) 10 mℓ를 넣고 2시간동안 교반한 후 용매를 제거하여 무색오일의 4-O-Acetyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (43) (1.03 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 4.02 (dd, 1 H, J = 4.81, 12.21 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 3.37, 12.14 Hz), 4.46 (m, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 9.71 (d, 1 H, J = 2.36)
[실시예 4] 4-O-Benzyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (화합물 44)의 제조
Figure 112006061573507-pat00012
2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (21)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrolactol (11) (5.0 g, 0.03 mol)을 absolute EtOH에 녹이고 N,N-디메틸하이드라진(2.51 mℓ, 0.033 mol)을 적가하고 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (5.74 g, 91%)을 얻어 정제 과정없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 3.66 (br, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H, J = 13 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 6.5Hz)
4-O- Benzyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (34)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (2.45 g, 12.1 mmol)을 무수 THF에 녹여 NaH(60% dispersion oil)을 적가하고 벤질브로마이드 (1.69 mℓ, 14.5 mmol)를 dropwise 하였다. 실온에서 1시간 교반하고 소량의 MeOH를 적가한 후 용매를 감압증류하여 제거하고 H2O/CH2Cl2로 추출하여 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색오일의 4-O-Benzyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (34) (3.0 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s ,3 H), 1.51 (s, 3 H), 2.77 (s, 6 H), 3.49 (dd, 1 H, J = 6.5, 10.5 Hz), 3.55(dd, 1 H, J = 4.5, 10.0 Hz), 4.42 (m, 1 H), 4.57 (ABq, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 6.40 (d, 1 H, J = 7.32), 7.31 (m, 5 H)
4-O- Benzyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose (44)의 제조
4-O-Benzyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (34) (1.0 g, 3.42 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 오존(ozonide) 발생기를 통해 3시간동안 오존(ozone)을 넣어주었다. 질소로 과량의 오존을 제거하고 실온으로 올려 메틸설파이드((CH3)2S, methylsulfide) 10 mℓ를 넣고 2시간동안 교반한 후 용매를 제거하여 무색오일의 4-O-Benzyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (44) (0.85 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 3.51 (dd, 1 H, J = 3.94, 10.63 Hz), 3.67 (d, 1 H, J = 3.96, 10.64 Hz), 4.45 (dd, 1 H, J = 2.21, 7.78 Hz), 4.50 (m, 2 H), 4.56(m, 1 H), 7.31(m, 5 H), 9.64 (d, 1 H, J = 2.22)
[실시예 5] 4-O-Benzyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (화합물 45)의 제조
Figure 112006061573507-pat00013
2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (21)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrolactol (11) (5.0 g, 0.03 mol)을 absolute EtOH에 녹이고 N,N-디메틸하이드라진(2.51 mℓ, 0.033 mol)을 적가하고 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (5.74 g, 91%)을 얻어 정제 과정없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 3.66 (br, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H, J = 13 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 6.5Hz)
4-O- Benzoyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose -N,N- dimethylhydrazone (35)의 제조
2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (21) (2.1 g, 10.3 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 TEA(triethylamine) (3.98 mℓ, 30.8 mmol)을 적가하고 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride) (1.69 mℓ, 14.5 mmol)를 dropwise 하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 H2O/CH2Cl2로 추출하여 컬럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색오일의 4-O-Benzoyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (35) (2.64 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s ,3 H), 1.53 (s, 3 H), 2.77 (s, 6 H), 4.32 (dd, 1 H, J = 5.72, 11.58 Hz), 4.44 (dd, 1 H, J = 4.93, 11.59 Hz), 4.49 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 6.43 (d, 1 H, J = 7.17), 7.26-7.56 (m, 3 H), 8.03 (m, 2 H)
4-O- Benzyl -2,3-O- Isopropylidene -D- erythrose (45)의 제조
4-O-Benzoyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose-N,N-dimethylhydrazone (35) (1.2g, 4.54 mmol)을 무수 CH2Cl2에 녹여 -78 ℃에서 오존(ozonide) 발생기를 통해 3시간동안 오존(ozone)을 넣어주었다. 질소로 과량의 오존을 제거하고 실온으로 올려 메틸설파이드((CH3)2S, methylsulfide) 10 mℓ를 넣고 2시간동안 교반한 후 용매를 제거하여 무색오일의 4-O-Benzoyl-2,3-O-Isopropylidene-D-erythrose (45) (5.31 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 4.33 (dd, 1 H, J = 3.86, 12.18 Hz), 4.58 (dd, 1 H, J = 2.20, 7.76 Hz), 4.67 (dd, 1 H, J = 3.72, 12.19 Hz), 4.73 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.51 (m, 2 H), 9.83 (d, 1 H, J = 2.18 Hz)
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물의 제조방법으로 여러 가지 카이랄 빌딩 블록(chiral building block) 중 하나로 사용되어 단당류나 천연물의 합성에 이용될 수 있는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 80%이상의 우수한 수율로 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. a) 화학식 2의 o-이소프로필리덴-D-에리트로노락톨(O-Isopropylidene-D-erythronolactol)을 디메틸 하이드라진(N,N-dimethylhydrazine)과 반응시켜 화학식 3의 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 3의 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물의 히드록시기가 보호된 화학식 4의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 제조하는 단계;
    c) 상기 화학식 4의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 산화하여 화학식 1의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007074333832-pat00014
    [화학식 2]
    Figure 112007074333832-pat00015
    [화학식 3]
    Figure 112007074333832-pat00016
    [화학식 4]
    Figure 112007074333832-pat00017
    [상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, 또는 R1 및 R2가 C4-C6의 알킬렌으로 연결될 수 있으며; R3는 히드록시기 보호기로 아세틸기(acetyl), 벤조일기(benzoyl), 벤질기(benzyl), 트리메틸실릴기(trimethylsilyl), 트리에틸실릴기(triethylsilyl), 트리이소프로필실릴기(triisopropylsilyl), 디메틸이소프로필실릴기(dimethylisopropylsilyl), 디에틸이소프로필실릴기(diethylisopropylsilyl), 디메틸테실실릴기(dimethylthexylsilyl), t-부틸디메틸실릴기(t-butyldimethylsilyl), t-부틸디페닐실릴기(t-butyldiphenylsilyl), 트리벤질실릴기(tribenzylsilyl), 트리-p-자일릴실릴기(tri-p-xylysilyl), 트리페닐실릴기(triphenylsilyl), 디페닐메틸실릴기(diphenylmethylsilyl) 또는 t-부틸메톡시페닐실릴기(t-butylmethoxyphenylsilyl)이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 c) 단계에서 화학식 4의 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈-N,N-디메틸하이드라진 화합물을 오존화 반응(ozonolysis)에 의하여 화학식 1의 알데하이드 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 방법.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    R3는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, t-부틸디메틸실릴기 또는 t-부틸디페닐실릴기인 것을 특징으로 하는 4-히드록시기가 보호된 D-에리트로즈 화합물을 제조하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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