JP2001517615A - ポリマーを基剤とした制御された放出製剤の製造方法 - Google Patents
ポリマーを基剤とした制御された放出製剤の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス、活性剤の徐放のためのデバイスの形成方法及び使用方法に関する。ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを形成するための本発明の改良された方法は、ポリマーと、連続相と、活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成することを含む。連続相は、１種以上のポリマー溶媒、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物又はポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有しうる。連続相がポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有する場合、活性剤は、溶液状ではなく微細粒子として存在しうる。次いで、連続相を、ポリマー／活性剤溶液から除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する。
Description
【０００１】 発明の背景 病気又は症状の多くは、最も効果的な予防又は治療の効果を得るために、薬物
又は生物学的に活性な成分の連続的又は持続的なレベルの投与を必要とする。こ
れは、反復投与療法（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）によ
り、又は薬物を徐放的に放出するシステムを用いることにより達成しうる。
又は生物学的に活性な成分の連続的又は持続的なレベルの投与を必要とする。こ
れは、反復投与療法（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）によ
り、又は薬物を徐放的に放出するシステムを用いることにより達成しうる。
【０００２】 持続的なレベルの薬物を輸送するためのシステムでは、薬物をカプセル化する
ポリマー等の生分解性材料が用いられている。例えば、微細粒子又は微小担体の
形態の生分解性ポリマーの使用は、薬物の放出を制御するためにポリマーの固有
の生分解性を利用することによって、より連続的、持続的なレベルの薬物を与え
、かつ患者のコンプライアンスを改善することにより、薬物の徐放を提供する。
ポリマー等の生分解性材料が用いられている。例えば、微細粒子又は微小担体の
形態の生分解性ポリマーの使用は、薬物の放出を制御するためにポリマーの固有
の生分解性を利用することによって、より連続的、持続的なレベルの薬物を与え
、かつ患者のコンプライアンスを改善することにより、薬物の徐放を提供する。
【０００３】 ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの製造方法のあるものは、溶媒にポリマ
ーを溶解する工程、取り込むべき活性剤をポリマー溶液に添加する工程、及び混
合物から溶媒を除去することによりポリマーと、マトリックス全体に分散された
活性剤とのマトリックスを形成する工程とを含む。
ーを溶解する工程、取り込むべき活性剤をポリマー溶液に添加する工程、及び混
合物から溶媒を除去することによりポリマーと、マトリックス全体に分散された
活性剤とのマトリックスを形成する工程とを含む。
【０００４】 ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを製造するこれらの方法の多くは、ポリ
マーを可溶化するが取り込まれるべき活性剤は可溶化することができない溶媒又
は溶媒の混合物を使用する。したがって、これらの方法は、例えば、活性剤及び
ポリマーの両方を溶解することができ、かつ非毒性で生体適合性であり、最終生
成物から容易に排除されうる適当な溶媒がない点；活性剤を活性な形態で可溶化
する点；及び所望の放出特性を有するデバイスを得るために、活性剤のカプセル
化効率を最適化する点において不都合を有する。
マーを可溶化するが取り込まれるべき活性剤は可溶化することができない溶媒又
は溶媒の混合物を使用する。したがって、これらの方法は、例えば、活性剤及び
ポリマーの両方を溶解することができ、かつ非毒性で生体適合性であり、最終生
成物から容易に排除されうる適当な溶媒がない点；活性剤を活性な形態で可溶化
する点；及び所望の放出特性を有するデバイスを得るために、活性剤のカプセル
化効率を最適化する点において不都合を有する。
【０００５】 したがって、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス、特に活性剤の含有量が多
いデバイスの改良された製造方法が必要である。
いデバイスの改良された製造方法が必要である。
【０００６】 発明の要旨 本発明は、ポリマー及び活性剤の両方を可溶化できる連続相を、デバイスの製
造方法に用いると、ポリマーを基剤とした徐放性の改良されたデバイスが得られ
得るという発見に基づいている。意外なことに、こうして得られる徐放性デバイ
スの利点は、活性剤の含有量が多いということである。例えば、デバイスは、ポ
リマー総重量のうち、過剰な活性剤の相対重量を達成し（例えば、デバイスの総
重量の約５０重量％以上存在する）、改善されたカプセル化効率及び改善された
徐放特性を有する。
造方法に用いると、ポリマーを基剤とした徐放性の改良されたデバイスが得られ
得るという発見に基づいている。意外なことに、こうして得られる徐放性デバイ
スの利点は、活性剤の含有量が多いということである。例えば、デバイスは、ポ
リマー総重量のうち、過剰な活性剤の相対重量を達成し（例えば、デバイスの総
重量の約５０重量％以上存在する）、改善されたカプセル化効率及び改善された
徐放特性を有する。
【０００７】 本発明の別の利点は、カプセル化された薬物を含み、かつ改善された輸送特性
を示す小さな微細粒子の製造を可能にすることである。さらなる利点は、活性剤
の粒径に影響を与えるために活性剤の可溶性を利用することができ、さらに輸送
特性の改善が可能になることである。さらに、微細粒子の製造方法は、その能力
が成分を濾過滅菌処理すること又はポリマー／活性剤溶液又は分散液の霧化を容
易にすることを可能にすることにより改良されうる。
を示す小さな微細粒子の製造を可能にすることである。さらなる利点は、活性剤
の粒径に影響を与えるために活性剤の可溶性を利用することができ、さらに輸送
特性の改善が可能になることである。さらに、微細粒子の製造方法は、その能力
が成分を濾過滅菌処理すること又はポリマー／活性剤溶液又は分散液の霧化を容
易にすることを可能にすることにより改良されうる。
【０００８】 したがって、本発明は、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス、及び活性剤の
徐放のための前記デバイスの形成方法及び使用方法に関する。ポリマーを基剤と
した徐放性デバイスを形成するための本発明の改良された方法は、ポリマーを溶
解し、かつポリマー溶液に活性剤を可溶化するために、例えば、１種以上のポリ
マー溶媒、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物又はポリマー溶媒／活性剤非溶
媒混合物を含有する連続相を用いる。また、連続相がポリマー溶媒／活性剤非溶
媒混合物を含有し、かつ活性剤が微粒子として存在する方法も、本明細書に記載
された本発明に包含される。本発明の目的のために、「微粒子」という用語は、
活性剤が、活性剤の可溶化にほぼ等しい活性剤濃度で連続相に分散された場合、
又は活性剤が、分散された微粒子及び溶解した活性剤の両方を組み合わせとして
存在する場合をいう。典型的には、微粒子は、活性剤非溶媒を、活性剤を含む溶
液と混合することにより、部分的、又は完全な活性剤の沈殿をもたらすことによ
り形成される（「微粒子法」ともいう）。
徐放のための前記デバイスの形成方法及び使用方法に関する。ポリマーを基剤と
した徐放性デバイスを形成するための本発明の改良された方法は、ポリマーを溶
解し、かつポリマー溶液に活性剤を可溶化するために、例えば、１種以上のポリ
マー溶媒、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物又はポリマー溶媒／活性剤非溶
媒混合物を含有する連続相を用いる。また、連続相がポリマー溶媒／活性剤非溶
媒混合物を含有し、かつ活性剤が微粒子として存在する方法も、本明細書に記載
された本発明に包含される。本発明の目的のために、「微粒子」という用語は、
活性剤が、活性剤の可溶化にほぼ等しい活性剤濃度で連続相に分散された場合、
又は活性剤が、分散された微粒子及び溶解した活性剤の両方を組み合わせとして
存在する場合をいう。典型的には、微粒子は、活性剤非溶媒を、活性剤を含む溶
液と混合することにより、部分的、又は完全な活性剤の沈殿をもたらすことによ
り形成される（「微粒子法」ともいう）。
【０００９】 一態様において、方法は、（ａ） ポリマーと、１種以上のポリマー溶媒を含
有する連続相と、活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成
する工程（ここで、ポリマー及び活性剤は、最終生成物が活性剤を約５０重量％
以上含むような相対濃度で存在する）；並びに、（ｂ） 工程（ａ）の連続相を
除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程を含
む。
有する連続相と、活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成
する工程（ここで、ポリマー及び活性剤は、最終生成物が活性剤を約５０重量％
以上含むような相対濃度で存在する）；並びに、（ｂ） 工程（ａ）の連続相を
除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程を含
む。
【００１０】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００１１】 連続相が１種以上のポリマー溶媒を含有する場合、混和性で、かつポリマー及
び活性剤の両方を溶解し得るポリマー溶媒の任意の組み合わせが、本発明におけ
る使用に好適である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯともいう）は、多くのポ
リマー、並びにペプチド、抗原及び小分子薬剤等の水溶性剤を含む活性剤に対し
て良溶媒であるため好ましい。他の好適な溶媒、特にＰＬＧＡポリマーに対して
は、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサ
フルオロイソプロパノール、アセトン、及びそれらの組み合わせがあげられる。
好ましくは、ポリマー溶媒は薬学的に許容されうる。
び活性剤の両方を溶解し得るポリマー溶媒の任意の組み合わせが、本発明におけ
る使用に好適である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯともいう）は、多くのポ
リマー、並びにペプチド、抗原及び小分子薬剤等の水溶性剤を含む活性剤に対し
て良溶媒であるため好ましい。他の好適な溶媒、特にＰＬＧＡポリマーに対して
は、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサ
フルオロイソプロパノール、アセトン、及びそれらの組み合わせがあげられる。
好ましくは、ポリマー溶媒は薬学的に許容されうる。
【００１２】 他の態様において、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法は：（ａ
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含
有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程（
ここで、ポリマー非溶媒の量は、実質的にポリマーの沈殿を生じないで活性剤の
可溶化がなされるように規定される）；並びに（ｂ） ポリマー／活性剤溶液か
ら工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリッ
クスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物すなわち
デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含
有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程（
ここで、ポリマー非溶媒の量は、実質的にポリマーの沈殿を生じないで活性剤の
可溶化がなされるように規定される）；並びに（ｂ） ポリマー／活性剤溶液か
ら工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリッ
クスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物すなわち
デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
【００１３】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００１４】 ポリマー非溶媒は、ポリマー溶媒と混和性で、実質的にポリマーの沈殿が生じ
ない、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好ましくは、ポリマー溶媒
及びポリマー非溶媒は、薬学的に許容されうる。
ない、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好ましくは、ポリマー溶媒
及びポリマー非溶媒は、薬学的に許容されうる。
【００１５】 好適なポリマー非溶媒に、例えば、エタノール、メタノール、水、アセトニト
リル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチルエーテル、ペンタ
ン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン等のアルカン類、並びに鉱油、魚油、シ
リコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合わせがあげられる。オリーブ
油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイル、綿実油、ココナツオイル
、亜麻仁油、コーン油、ひまし油、パーム油、又はそれらの組み合わせ等の植物
油が、本発明における使用に好適である。特定の態様では、ポリマー溶媒がＤＭ
ＳＯであり、非溶媒がエタノール又は水である。
リル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチルエーテル、ペンタ
ン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン等のアルカン類、並びに鉱油、魚油、シ
リコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合わせがあげられる。オリーブ
油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイル、綿実油、ココナツオイル
、亜麻仁油、コーン油、ひまし油、パーム油、又はそれらの組み合わせ等の植物
油が、本発明における使用に好適である。特定の態様では、ポリマー溶媒がＤＭ
ＳＯであり、非溶媒がエタノール又は水である。
【００１６】 別の態様において、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法は：（ａ
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有
する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤混合物を形成する工程（
ここで、活性剤非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされるか、あるいは、活性剤
を、ポリマーを含む連続相において微粒子とすることにより規定される）；並び
に（ｂ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤
マトリックスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物
すなわちデバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有
する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤混合物を形成する工程（
ここで、活性剤非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされるか、あるいは、活性剤
を、ポリマーを含む連続相において微粒子とすることにより規定される）；並び
に（ｂ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤
マトリックスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物
すなわちデバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
【００１７】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は蒸発及び抽出の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００１８】 活性剤非溶媒は、ポリマー溶媒と混和性で、実質的にポリマーの沈殿が生じな
い、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好適な活性剤非溶媒は、活性
剤の性質に依存し、ペプチドに対しては、例えば、アセトン、エタノール及び塩
化メチレンをあげることができる。
い、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好適な活性剤非溶媒は、活性
剤の性質に依存し、ペプチドに対しては、例えば、アセトン、エタノール及び塩
化メチレンをあげることができる。
【００１９】 別の局面において、本発明は、本発明の方法により製造される、ポリマーを基
剤とした徐放性デバイスに関する。デバイスは、ポリマーマトリックス、及びマ
トリックス内に分散された活性剤を含有する。本発明の方法により形成されるデ
バイスは、特有の微構造を示し、その多孔率は、量、ポリマー濃度及び用いる連
続相の型の相関的要素として変化する。
剤とした徐放性デバイスに関する。デバイスは、ポリマーマトリックス、及びマ
トリックス内に分散された活性剤を含有する。本発明の方法により形成されるデ
バイスは、特有の微構造を示し、その多孔率は、量、ポリマー濃度及び用いる連
続相の型の相関的要素として変化する。
【００２０】 ポリマーを基剤とした徐放性の本発明のデバイスの使用方法は、対象に一回用
量の前記ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを投与することにより、治療上有
用な期間、対象において活性剤の徐放的輸送を提供することを含む。また、本発
明は、特定の用途、例えば、化学塞栓形成（ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏ
ｎ）、ワクチン輸送又は細胞の取込み等、微細粒子の大きさが性能に直接影響す
る用途における使用のための、大きさ及び／又は形態の異なる微細粒子を製造す
る方法を提供する。
量の前記ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを投与することにより、治療上有
用な期間、対象において活性剤の徐放的輸送を提供することを含む。また、本発
明は、特定の用途、例えば、化学塞栓形成（ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏ
ｎ）、ワクチン輸送又は細胞の取込み等、微細粒子の大きさが性能に直接影響す
る用途における使用のための、大きさ及び／又は形態の異なる微細粒子を製造す
る方法を提供する。
【００２１】 発明の詳細な説明 本発明の特徴及び他の詳細を、請求の範囲とともにここに、より詳細に記載し
、示す。本発明の特定の態様は、本発明を限定するものとしてでなく、説明のた
めに示されることは理解されよう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲を逸脱す
ることなく、種々の態様において用いられうる。
、示す。本発明の特定の態様は、本発明を限定するものとしてでなく、説明のた
めに示されることは理解されよう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲を逸脱す
ることなく、種々の態様において用いられうる。
【００２２】 本明細書で定義される溶液は、１種以上の物質（溶質と称する、例えば、ポリ
マー及び活性剤）が１種以上の他の物質（一又は複数の溶媒と称する、例えば、
ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ及び塩化メチレンの組み合わせ）に溶解した混合物である
。本発明の目的のため、「連続相」は、ポリマー溶媒又はその混合物、並びにポ
リマー溶媒及び非溶媒の混合物等の溶液の主要成分をいう。
マー及び活性剤）が１種以上の他の物質（一又は複数の溶媒と称する、例えば、
ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ及び塩化メチレンの組み合わせ）に溶解した混合物である
。本発明の目的のため、「連続相」は、ポリマー溶媒又はその混合物、並びにポ
リマー溶媒及び非溶媒の混合物等の溶液の主要成分をいう。
【００２３】 本明細書で使用される「非溶媒」という用語は、第二又は基準物質を実質的に
溶解しない材料をいう。本発明の目的のため、非溶媒は、活性剤又はポリマーに
対する非溶媒でありうる。
溶解しない材料をいう。本発明の目的のため、非溶媒は、活性剤又はポリマーに
対する非溶媒でありうる。
【００２４】 本明細書で使用される「微小滴」という用語は、約１０００μｍ以下の大きさ
を有する任意の形態の小滴をいう。
を有する任意の形態の小滴をいう。
【００２５】 本明細書に記載の実施例の多くで使用される、活性剤、アザリンＢは、ＬＨＲ
Ｈペプチドアナログであり、その構造は、例えば、キャンペン（Ｃａｍｐｅｎ）
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０：１３１３−１
３２１，１９９５に記載されており、それは以下のように示すことができる： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ1 −Ｄ−Ｃｐａ2 −Ｄ−Ｐａｌ3 −Ｓｅｒ4 −Ａｐｈ5 （ａｔ
ｚ）−Ｄ−Ａｐｈ6 （ａｔｚ）−Ｌｅｕ7 −Ｉｌｙｓ8 −Ｐｒｏ9 −Ｄ−Ａｌａ 10 （Ａｃ＝アセチル、Ｎａｌ＝３−（２’−ナフチル）−アラニン、Ｃｐａ＝４−
クロロ−フェニルアラニン、Ｐａｌ＝３−（３’−ピリジル）−アラニン、Ａｐ
ｈ＝４−アミノ−フェニルアラニン、ａｔｚ＝５’−（３’−アミノ−１Ｈ−１
’，２’，４’−トリアゾール）、Ｉｌｙｓ＝Ｎ’−イソプロピル−リジン）。 アザリンＢは酢酸塩等の塩の形態であってもよい。
Ｈペプチドアナログであり、その構造は、例えば、キャンペン（Ｃａｍｐｅｎ）
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０：１３１３−１
３２１，１９９５に記載されており、それは以下のように示すことができる： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ1 −Ｄ−Ｃｐａ2 −Ｄ−Ｐａｌ3 −Ｓｅｒ4 −Ａｐｈ5 （ａｔ
ｚ）−Ｄ−Ａｐｈ6 （ａｔｚ）−Ｌｅｕ7 −Ｉｌｙｓ8 −Ｐｒｏ9 −Ｄ−Ａｌａ 10 （Ａｃ＝アセチル、Ｎａｌ＝３−（２’−ナフチル）−アラニン、Ｃｐａ＝４−
クロロ−フェニルアラニン、Ｐａｌ＝３−（３’−ピリジル）−アラニン、Ａｐ
ｈ＝４−アミノ−フェニルアラニン、ａｔｚ＝５’−（３’−アミノ−１Ｈ−１
’，２’，４’−トリアゾール）、Ｉｌｙｓ＝Ｎ’−イソプロピル−リジン）。 アザリンＢは酢酸塩等の塩の形態であってもよい。
【００２６】 一局面において、本発明は、ポリマーを溶解し、かつ活性剤をポリマー溶液に
可溶化するため、１種以上のポリマー溶媒、１種以上のポリマー溶媒と１種以上
のポリマー非溶媒との混合物、又は１種以上のポリマー溶媒と１種以上の活性剤
非溶媒との混合物を含有する連続相の使用を含む、ポリマーを基剤とした徐放性
デバイスの改良された製造方法を提供する。連続相が、ポリマー溶媒／活性剤非
溶媒を含有する場合、活性剤が微細粒子として存在するときも本明細書に記載の
本発明に包含される。
可溶化するため、１種以上のポリマー溶媒、１種以上のポリマー溶媒と１種以上
のポリマー非溶媒との混合物、又は１種以上のポリマー溶媒と１種以上の活性剤
非溶媒との混合物を含有する連続相の使用を含む、ポリマーを基剤とした徐放性
デバイスの改良された製造方法を提供する。連続相が、ポリマー溶媒／活性剤非
溶媒を含有する場合、活性剤が微細粒子として存在するときも本明細書に記載の
本発明に包含される。
【００２７】 一態様において、方法は、（ａ） ポリマーと、１種以上のポリマー溶媒を含
有する連続相と、活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成
する工程（ここで、ポリマー及び活性剤は、最終生成物すなわちデバイスが活性
剤を約５０重量％以上含むような相対濃度で存在する）；並びに、（ｂ） 工程
（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリックスを
形成する工程を含む。
有する連続相と、活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成
する工程（ここで、ポリマー及び活性剤は、最終生成物すなわちデバイスが活性
剤を約５０重量％以上含むような相対濃度で存在する）；並びに、（ｂ） 工程
（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリックスを
形成する工程を含む。
【００２８】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００２９】 連続相が１種以上のポリマー溶媒を含有する場合、混和性で、かつポリマー及
び活性剤の両方を溶解し得るポリマー溶媒の任意の組み合わせが、本発明におけ
る使用に好適である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯともいう）は、多くのポ
リマー、並びにペプチド、抗原及び小分子薬剤等の活性剤に対して良溶媒である
ため好ましい溶媒である。他の好適な溶媒、特にＰＬＧＡポリマーに対しては、
例えば、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘ
キサフルオロイソプロパノール及びアセトンがあげられる。好ましくは、ポリマ
ー溶媒は薬学的に許容されうる。
び活性剤の両方を溶解し得るポリマー溶媒の任意の組み合わせが、本発明におけ
る使用に好適である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯともいう）は、多くのポ
リマー、並びにペプチド、抗原及び小分子薬剤等の活性剤に対して良溶媒である
ため好ましい溶媒である。他の好適な溶媒、特にＰＬＧＡポリマーに対しては、
例えば、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘ
キサフルオロイソプロパノール及びアセトンがあげられる。好ましくは、ポリマ
ー溶媒は薬学的に許容されうる。
【００３０】 １種以上のポリマー溶媒が連続相として使用されうる方法は、本明細書では、
「ポリマー溶媒法」と称することができ、方法の連続相の主要成分が、１種以上
のポリマー溶媒を含有するか、又は本質的にそれらからなることを示す。１種以
上のポリマー溶媒が用いられる場合、ポリマー溶媒の１種は、活性剤が連続相に
可溶性である限り、活性剤に対する非溶媒でありうることが理解されよう。
「ポリマー溶媒法」と称することができ、方法の連続相の主要成分が、１種以上
のポリマー溶媒を含有するか、又は本質的にそれらからなることを示す。１種以
上のポリマー溶媒が用いられる場合、ポリマー溶媒の１種は、活性剤が連続相に
可溶性である限り、活性剤に対する非溶媒でありうることが理解されよう。
【００３１】 他の態様において、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法は：（ａ
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含
有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程（
ここで、非溶媒の量は、実質的にポリマーの沈殿を生じることなく、活性剤の可
溶化がなされるように規定される）；並びに（ｂ） ポリマー／活性剤溶液から
工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリック
スを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物すなわちデ
バイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含
有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程（
ここで、非溶媒の量は、実質的にポリマーの沈殿を生じることなく、活性剤の可
溶化がなされるように規定される）；並びに（ｂ） ポリマー／活性剤溶液から
工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マトリック
スを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物すなわちデ
バイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
【００３２】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００３３】 連続相がポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有する方法は、「ポリマー
溶媒／ポリマー非溶媒法」と称することができる。連続相の主要成分が、ポリマ
ー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有するか、又は本質的にそれらからなる場合
、１種以上のポリマー溶媒と１種以上のポリマー非溶媒との組み合わせを用いる
ことができる。ポリマー非溶媒の量及び型は、ポリマー溶媒と完全に又は実質的
に混和性で、実質的にポリマーの沈殿が生じない、かつ活性剤に有害でないよう
に選択され得る。好ましくは、ポリマー溶媒及びポリマー非溶媒は、薬学的に許
容されうる。連続相における溶剤の一方又は両方は、活性剤を可溶化するのに役
立ちうる。
溶媒／ポリマー非溶媒法」と称することができる。連続相の主要成分が、ポリマ
ー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有するか、又は本質的にそれらからなる場合
、１種以上のポリマー溶媒と１種以上のポリマー非溶媒との組み合わせを用いる
ことができる。ポリマー非溶媒の量及び型は、ポリマー溶媒と完全に又は実質的
に混和性で、実質的にポリマーの沈殿が生じない、かつ活性剤に有害でないよう
に選択され得る。好ましくは、ポリマー溶媒及びポリマー非溶媒は、薬学的に許
容されうる。連続相における溶剤の一方又は両方は、活性剤を可溶化するのに役
立ちうる。
【００３４】 本発明における使用に好適なポリマー非溶媒には、例えば、エタノール、メタ
ノール、水、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
エチルエーテル、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン又はヘプタン等のアルカン
類、並びに鉱油、魚油、シリコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合わ
せがあげられる。オリーブ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイル
、綿実油、ココナツオイル、亜麻仁油、コーン油、ひまし油、パーム油、又はそ
れらの組み合わせ等の植物油が、本発明における使用に好適である。特定の態様
では、ポリマー溶媒がＤＭＳＯであり、非溶媒がエタノール又は水である。
ノール、水、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
エチルエーテル、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン又はヘプタン等のアルカン
類、並びに鉱油、魚油、シリコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合わ
せがあげられる。オリーブ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイル
、綿実油、ココナツオイル、亜麻仁油、コーン油、ひまし油、パーム油、又はそ
れらの組み合わせ等の植物油が、本発明における使用に好適である。特定の態様
では、ポリマー溶媒がＤＭＳＯであり、非溶媒がエタノール又は水である。
【００３５】 別の態様において、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法は：（ａ
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有
する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤混合物を形成する工程（
ここで、活性剤非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされるか、あるいは、活性剤
を、ポリマーを含む連続相において微粒子とすることにより規定される）；並び
に（ｂ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤
マトリックスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物
すなわちデバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有
する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤混合物を形成する工程（
ここで、活性剤非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされるか、あるいは、活性剤
を、ポリマーを含む連続相において微粒子とすることにより規定される）；並び
に（ｂ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤
マトリックスを形成する工程を含む。さらなる態様では、活性剤は、最終生成物
すなわちデバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような濃度で存在する。
【００３６】 方法は、連続相を除去する前に、ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
をさらに含みうる。また、方法は、連続相を除去する前に、小滴を凍結する工程
を含みうる。本発明の方法では、小滴は、微小滴でありうる。小滴を形成した後
、凍結する特定の態様では、連続相は、抽出工程により除去されうる。あるいは
、連続相は、蒸発工程、又は抽出及び蒸発の組み合わせ工程により除去されうる
。
【００３７】 活性剤非溶媒の量及び型は、ポリマー溶媒と混和性で、実質的にポリマーの沈
殿が生じない、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好適な活性剤非溶
媒は、活性剤の性質に依存し、ペプチドに対しては、例えば、アセトン、エタノ
ール及び塩化メチレンをあげることができる。
殿が生じない、かつ活性剤に有害でないように選択され得る。好適な活性剤非溶
媒は、活性剤の性質に依存し、ペプチドに対しては、例えば、アセトン、エタノ
ール及び塩化メチレンをあげることができる。
【００３８】 以下に記載のように、他の賦形剤がポリマー／活性剤溶液に存在しうる。これ
らの賦形剤は、連続相に可溶性である必要はないが、そうであることが好ましい
。
らの賦形剤は、連続相に可溶性である必要はないが、そうであることが好ましい
。
【００３９】 本発明の活性剤は、固体（微粉末等として）若しくは純粋な（ｎｅａｔ）液体
として、又は、活性剤のポリマー溶媒若しくは非溶媒の溶液としてのいずれかで
添加しうる。
として、又は、活性剤のポリマー溶媒若しくは非溶媒の溶液としてのいずれかで
添加しうる。
【００４０】 ポリマー／活性剤溶液を形成する際に、例えば、ポリマー溶媒が活性剤を所望
の程度まで可溶化しない場合、活性剤に対する溶媒であるポリマー非溶媒を、ポ
リマー溶媒に添加することが望ましいこともある。ポリマー非溶媒は、ポリマー
溶媒と混和性で、活性剤の可溶化を補助しなければならず、また、実質的にポリ
マーの沈殿が生じない、かつ活性剤に有害であってはならない。かかる態様の例
は、ＰＬＧＡ及びｔＲＮＡの溶液の形成におけるものである。ＤＭＳＯは、ＰＬ
ＧＡに対しては良溶媒であるが、ｔＲＮＡは十分に可溶化しない。例えば、水（
ｔＲＮＡに対して良溶媒であり、ＤＭＳＯ及びポリマーに対する非溶媒と混和性
）の含有は、ＰＬＧＡ、ｔＲＮＡ、ＤＭＳＯ及び水を含有する光学的に透明な溶
液をもたらす。したがって、この態様における連続相は、非溶媒がポリマーに対
する非溶媒であるポリマー溶媒／非溶媒混合物を含有する。含まれるポリマー非
溶媒の量は、少なくとも活性剤の可溶化が所望の程度になされるのに必要な量で
あるが、実質的にポリマーの沈殿を生じる量を越えない。
の程度まで可溶化しない場合、活性剤に対する溶媒であるポリマー非溶媒を、ポ
リマー溶媒に添加することが望ましいこともある。ポリマー非溶媒は、ポリマー
溶媒と混和性で、活性剤の可溶化を補助しなければならず、また、実質的にポリ
マーの沈殿が生じない、かつ活性剤に有害であってはならない。かかる態様の例
は、ＰＬＧＡ及びｔＲＮＡの溶液の形成におけるものである。ＤＭＳＯは、ＰＬ
ＧＡに対しては良溶媒であるが、ｔＲＮＡは十分に可溶化しない。例えば、水（
ｔＲＮＡに対して良溶媒であり、ＤＭＳＯ及びポリマーに対する非溶媒と混和性
）の含有は、ＰＬＧＡ、ｔＲＮＡ、ＤＭＳＯ及び水を含有する光学的に透明な溶
液をもたらす。したがって、この態様における連続相は、非溶媒がポリマーに対
する非溶媒であるポリマー溶媒／非溶媒混合物を含有する。含まれるポリマー非
溶媒の量は、少なくとも活性剤の可溶化が所望の程度になされるのに必要な量で
あるが、実質的にポリマーの沈殿を生じる量を越えない。
【００４１】 また、ポリマー／活性剤溶液を形成する際に、例えば、ポリマー溶媒が活性剤
を所望の程度を超えて可溶化する場合、活性剤に対する非溶媒であるポリマー非
溶媒を、ポリマー溶媒に添加することが望ましいこともある。例えば、かかる態
様において、活性剤は、方法の抽出工程の間、ポリマー溶媒とともに微小滴から
「溶出」することがある。活性剤非溶媒の添加は、この溶出（ｅｆｆｅｃｔ）を
最小限にしうる。ポリマー非溶媒は、ポリマー溶媒と混和性で、かつ得られるポ
リマー溶媒／非溶媒混合物における活性剤の可溶化の低下を補助しなければなら
ない。
を所望の程度を超えて可溶化する場合、活性剤に対する非溶媒であるポリマー非
溶媒を、ポリマー溶媒に添加することが望ましいこともある。例えば、かかる態
様において、活性剤は、方法の抽出工程の間、ポリマー溶媒とともに微小滴から
「溶出」することがある。活性剤非溶媒の添加は、この溶出（ｅｆｆｅｃｔ）を
最小限にしうる。ポリマー非溶媒は、ポリマー溶媒と混和性で、かつ得られるポ
リマー溶媒／非溶媒混合物における活性剤の可溶化の低下を補助しなければなら
ない。
【００４２】 要するに、本発明の一局面は、適当な溶媒又は溶媒の組み合わせを選択するこ
とにより、連続相におけるポリマー及び活性剤の可溶性を最大にすることに関す
る。従って、適当な溶媒、補助溶媒若しくは非溶媒の添加又は選択は、本明細書
に記載の改良された微細粒子をもたらす。
とにより、連続相におけるポリマー及び活性剤の可溶性を最大にすることに関す
る。従って、適当な溶媒、補助溶媒若しくは非溶媒の添加又は選択は、本明細書
に記載の改良された微細粒子をもたらす。
【００４３】 連続相は、ポリマーのポリマー溶媒への添加の前、後又は同時に形成されうる
。活性剤は、固体、純粋な液体として、又は溶液の状態で、ポリマー溶液に混合
されうる。活性剤が溶液の状態で添加される場合、活性剤溶液の溶媒は、ポリマ
ー非溶媒、ポリマー溶媒又はその組み合わせでありうる。さらに、活性剤が、ポ
リマー溶液に可溶性でない固体又は純粋な液体として添加される場合、活性剤を
可溶化する付加的なポリマー溶媒、ポリマー非溶媒、又はその組み合わせを添加
しうる。
。活性剤は、固体、純粋な液体として、又は溶液の状態で、ポリマー溶液に混合
されうる。活性剤が溶液の状態で添加される場合、活性剤溶液の溶媒は、ポリマ
ー非溶媒、ポリマー溶媒又はその組み合わせでありうる。さらに、活性剤が、ポ
リマー溶液に可溶性でない固体又は純粋な液体として添加される場合、活性剤を
可溶化する付加的なポリマー溶媒、ポリマー非溶媒、又はその組み合わせを添加
しうる。
【００４４】 例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）をＤＭＳＯに溶解し、活性剤及び
卵白アルブミンを、最小量の水（ポリマー非溶媒）に予備溶解させ、ポリマー溶
液に添加し、ポリマー／活性剤溶液を形成することにより、ポリマー溶媒／ポリ
マー非溶媒混合物を含有する連続相を得た。
卵白アルブミンを、最小量の水（ポリマー非溶媒）に予備溶解させ、ポリマー溶
液に添加し、ポリマー／活性剤溶液を形成することにより、ポリマー溶媒／ポリ
マー非溶媒混合物を含有する連続相を得た。
【００４５】 他の実施例では、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）をＤＭＳＯに溶解し、活
性剤及びｔＲＮＡを、最小量の水に予備溶解させ、ポリマー溶液に添加し、ポリ
マー／活性剤溶液を形成した。
性剤及びｔＲＮＡを、最小量の水に予備溶解させ、ポリマー溶液に添加し、ポリ
マー／活性剤溶液を形成した。
【００４６】 さらに別の態様では、活性剤を、固体として、ポリマーが溶解したポリマー溶
媒／ポリマー非溶媒の混合物に添加しうる。固体は混合物に可溶性である。特定
の態様では、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有する連続相は、ＤＭＳ
Ｏ及びエタノールである。より特定の態様では、ポリマー溶液のポリマーに、Ｄ
ＭＳＯ／エタノール混合物に溶解したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）があげ
られ、活性剤がアザリンＢである。これらの態様の各々において、結果は、ポリ
マー及び活性剤の両方が可溶化された単一の連続相であり、それにより、２以上
の相に特徴づけられる従来工程が不要となった。溶媒及び／又は非溶媒は、容量
で、例えば、約１：１０〜約１０：１、又は約１：３〜約３：１（これが適当で
ある）を含む広範囲の相対量で添加しうる。
媒／ポリマー非溶媒の混合物に添加しうる。固体は混合物に可溶性である。特定
の態様では、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有する連続相は、ＤＭＳ
Ｏ及びエタノールである。より特定の態様では、ポリマー溶液のポリマーに、Ｄ
ＭＳＯ／エタノール混合物に溶解したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）があげ
られ、活性剤がアザリンＢである。これらの態様の各々において、結果は、ポリ
マー及び活性剤の両方が可溶化された単一の連続相であり、それにより、２以上
の相に特徴づけられる従来工程が不要となった。溶媒及び／又は非溶媒は、容量
で、例えば、約１：１０〜約１０：１、又は約１：３〜約３：１（これが適当で
ある）を含む広範囲の相対量で添加しうる。
【００４７】 ポリマー／活性剤溶液を形成した後、それを、処理して微小滴を形成しうる。
これらの微小滴は、次いで適当な手段によって凍結することにより、微細粒子を
形成しうる。ポリマー／活性剤溶液を処理して小滴を形成するための方法の例に
は、溶液を超音波ノズル、圧力ノズル、レイレイジェット（Ｒａｙｌｅｉｇｈ
ｊｅｔ）に通すこと、又は、ゴンボッツ（Ｇｏｍｂｏｔｚ）らに付与された米国
特許第５，０１９，４００号、１９９５年５月１８日に出願された係属中の米国
特許出願第０８／４４３，７２６号、及び１９９６年５月１４日に出願された係
属中の米国特許出願第０８／６４９，１２８号等に記載のもの等の、溶液から小
滴を形成するための公知の他の手段があげられ、これらのすべての教示は、その
全体を参照により本明細書に取り込む。
これらの微小滴は、次いで適当な手段によって凍結することにより、微細粒子を
形成しうる。ポリマー／活性剤溶液を処理して小滴を形成するための方法の例に
は、溶液を超音波ノズル、圧力ノズル、レイレイジェット（Ｒａｙｌｅｉｇｈ
ｊｅｔ）に通すこと、又は、ゴンボッツ（Ｇｏｍｂｏｔｚ）らに付与された米国
特許第５，０１９，４００号、１９９５年５月１８日に出願された係属中の米国
特許出願第０８／４４３，７２６号、及び１９９６年５月１４日に出願された係
属中の米国特許出願第０８／６４９，１２８号等に記載のもの等の、溶液から小
滴を形成するための公知の他の手段があげられ、これらのすべての教示は、その
全体を参照により本明細書に取り込む。
【００４８】 微小滴を、次いで、微細粒子を形成するための適当な手段により凍結する。小
滴を凍結して微細粒子を形成するための適当な手段には、小滴を、液体アルゴン
及び液体窒素等の液化ガスに入れるか、又は近づけて凍結微小滴を形成した後、
液体ガスから分離することがあげられる。次いで、凍結微小滴は、通常ポリマー
に対して不良溶媒であり、融点が連続相より低く、かつ固体及び／又は解凍され
た連続相を凍結微細粒子から抽出するための連続相との十分な混和性を有する、
抽出溶媒又は硬化溶媒若しくは相にさらされる。
滴を凍結して微細粒子を形成するための適当な手段には、小滴を、液体アルゴン
及び液体窒素等の液化ガスに入れるか、又は近づけて凍結微小滴を形成した後、
液体ガスから分離することがあげられる。次いで、凍結微小滴は、通常ポリマー
に対して不良溶媒であり、融点が連続相より低く、かつ固体及び／又は解凍され
た連続相を凍結微細粒子から抽出するための連続相との十分な混和性を有する、
抽出溶媒又は硬化溶媒若しくは相にさらされる。
【００４９】 第一の方法では、ゴンボッツ（Ｇｏｍｂｏｔｚ）らに付与された米国特許第５
，０１９，４００号（その全内容を参照により本明細書に取り込む）に記載のよ
うに、液化ガスで凍結した抽出溶媒を覆う。第二の方法では、１９９５年５月１
８日に出願された係属中の米国特許出願第０８／４４３，７２６号（その内容を
参照により本明細書にその全体を取り込む）に記載のように、液化ガス及び冷却
した抽出溶媒を、別個の「凍結ゾーン」及び「抽出ゾーン」に保持する。上述の
ように、抽出溶媒の目的は、凍結微小滴中のいかなる連続相をも、固体及び／又
は液体として、除去又は抽出することにより、活性剤含有微細粒子を形成するこ
とである。典型的には、抽出溶媒又は硬化相は、上述の一種以上のポリマー非溶
媒から選択される。それは、本明細書に述べられる様に連続相に用いられるいず
れかのポリマー非溶媒と同じであっても異なってもよい。それは、任意で、さら
に活性剤非溶媒も含む。典型的な抽出溶媒には、例えば、エタノール、メタノー
ル、エチルエーテル、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン等のアルカ
ン類、並びに鉱油、魚油、シリコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合
わせがあげられる。オリーブ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイ
ル、綿実油、ココナツオイル、パーム油、又はそれらの組み合わせ等の植物油が
好ましい。一般に、抽出溶媒又は硬化相は、連続相と同じ、好ましくは連続相よ
り低い融点を有することが望ましい。したがって、抽出工程は、抽出溶媒又は硬
化相が液体で、かつ微小滴（連続相を含む）が凍結された温度で行うこと又は開
始することができる。エタノールと、ヘキサン、ヘプタン又はペンタンを含むア
ルカン類等の他の好適な抽出溶媒との混合は、得られる微小球のカプセル化効率
、形態、及びその粘稠性に直接影響しうるとともに、ポリ（ラクチド−コ−グリ
コリド）ポリマー等の特定のポリマーからエタノール単独によりなされるものを
超える溶媒抽出速度の不測の増加を引き起こしうる。
，０１９，４００号（その全内容を参照により本明細書に取り込む）に記載のよ
うに、液化ガスで凍結した抽出溶媒を覆う。第二の方法では、１９９５年５月１
８日に出願された係属中の米国特許出願第０８／４４３，７２６号（その内容を
参照により本明細書にその全体を取り込む）に記載のように、液化ガス及び冷却
した抽出溶媒を、別個の「凍結ゾーン」及び「抽出ゾーン」に保持する。上述の
ように、抽出溶媒の目的は、凍結微小滴中のいかなる連続相をも、固体及び／又
は液体として、除去又は抽出することにより、活性剤含有微細粒子を形成するこ
とである。典型的には、抽出溶媒又は硬化相は、上述の一種以上のポリマー非溶
媒から選択される。それは、本明細書に述べられる様に連続相に用いられるいず
れかのポリマー非溶媒と同じであっても異なってもよい。それは、任意で、さら
に活性剤非溶媒も含む。典型的な抽出溶媒には、例えば、エタノール、メタノー
ル、エチルエーテル、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン等のアルカ
ン類、並びに鉱油、魚油、シリコーン油、植物油等の油類、又はそれらの組み合
わせがあげられる。オリーブ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ピーナツオイ
ル、綿実油、ココナツオイル、パーム油、又はそれらの組み合わせ等の植物油が
好ましい。一般に、抽出溶媒又は硬化相は、連続相と同じ、好ましくは連続相よ
り低い融点を有することが望ましい。したがって、抽出工程は、抽出溶媒又は硬
化相が液体で、かつ微小滴（連続相を含む）が凍結された温度で行うこと又は開
始することができる。エタノールと、ヘキサン、ヘプタン又はペンタンを含むア
ルカン類等の他の好適な抽出溶媒との混合は、得られる微小球のカプセル化効率
、形態、及びその粘稠性に直接影響しうるとともに、ポリ（ラクチド−コ−グリ
コリド）ポリマー等の特定のポリマーからエタノール単独によりなされるものを
超える溶媒抽出速度の不測の増加を引き起こしうる。
【００５０】 他の方法では、１９９６年５月１４日に出願された係属中の米国特許出願第０
８／６４９，１２８号（これらの全教示を、参照により本明細書にその全体を取
り込む）に記載のように、上述のようにして形成されるポリマー／活性剤マトリ
ックスを、ポリマー／活性剤マトリックスのガラス転移温度より低い温度で細分
化することにより、ポリマー／活性剤微細粒子を形成する。
８／６４９，１２８号（これらの全教示を、参照により本明細書にその全体を取
り込む）に記載のように、上述のようにして形成されるポリマー／活性剤マトリ
ックスを、ポリマー／活性剤マトリックスのガラス転移温度より低い温度で細分
化することにより、ポリマー／活性剤微細粒子を形成する。
【００５１】 小滴の大きさを変えることにより、例えば、超音波ノズルの周波数または直径
を変えることにより、幅広い範囲の大きさのポリマーを基剤とした徐放性デバイ
スを作製しうる。大きなデバイスが望ましい場合、ポリマー／活性剤溶液を、注
射器等を介して冷却した液に直接通過させることにより処理しうる。あるいは、
溶液を、滴下又はその他の方法で冷却した液に添加しうる。ポリマー／活性剤溶
液の粘度の増加は、デバイスの大きさも増加しうる。本発明の方法により製造さ
れるデバイスの大きさは、例えば、直径が約１０００マイクロメートルより大き
なものから約１マイクロメートルの範囲の微細粒子である。
を変えることにより、幅広い範囲の大きさのポリマーを基剤とした徐放性デバイ
スを作製しうる。大きなデバイスが望ましい場合、ポリマー／活性剤溶液を、注
射器等を介して冷却した液に直接通過させることにより処理しうる。あるいは、
溶液を、滴下又はその他の方法で冷却した液に添加しうる。ポリマー／活性剤溶
液の粘度の増加は、デバイスの大きさも増加しうる。本発明の方法により製造さ
れるデバイスの大きさは、例えば、直径が約１０００マイクロメートルより大き
なものから約１マイクロメートルの範囲の微細粒子である。
【００５２】 本明細書で定義される「ポリマーを基剤とした徐放性デバイス」という用語は
、ポリマー及び活性剤を含有する（本明細書では、「ポリマー／活性剤マトリッ
クス」ともいう）。本発明のポリマーは、一般に、生体適合性である。好適な生
体適合性ポリマーは、生分解性若しくは非生分解性ポリマー又はその混合物若し
くはコポリマーでありうる。
、ポリマー及び活性剤を含有する（本明細書では、「ポリマー／活性剤マトリッ
クス」ともいう）。本発明のポリマーは、一般に、生体適合性である。好適な生
体適合性ポリマーは、生分解性若しくは非生分解性ポリマー又はその混合物若し
くはコポリマーでありうる。
【００５３】 ポリマー及びポリマーのいかなる分解生成物が受容者に対して実質的に非毒性
であり、かつ受容者の体に対し、投与部位における有意な免疫学的反応等の許容
できない、有害な又は不利な影響を示さない場合、ポリマーは生体適合性である
。
であり、かつ受容者の体に対し、投与部位における有意な免疫学的反応等の許容
できない、有害な又は不利な影響を示さない場合、ポリマーは生体適合性である
。
【００５４】 本明細書で定義される生分解性とは、組成物が、インビボで分解又は腐食し、
生体代謝可能な（ｂｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｚａｂｌｅ）及び／又は排出可能な、
より小さな化学種を形成することを意味する。分解は、例えば、酵素的、化学的
及び／又は物理的プロセスの結果によるものである。好適な生体適合性、生分解
性ポリマーは、例えば、ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類、ポリ（ラ
クチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸）類、ポリ
（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリカプロラクトン類、ポリカーボネート類、
ポリエステルアミド類、ポリアンヒドリド類、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエ
ステル類、ポリアセタール類、ポリシアノアクリレート類、ポリエーテルエステ
ル類、ポリ（ジオキサノン）類、ポリ（アルキレンアルキレート）類、ポリエチ
レングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、
混合物及びそのコポリマーがあげられる。
生体代謝可能な（ｂｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｚａｂｌｅ）及び／又は排出可能な、
より小さな化学種を形成することを意味する。分解は、例えば、酵素的、化学的
及び／又は物理的プロセスの結果によるものである。好適な生体適合性、生分解
性ポリマーは、例えば、ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類、ポリ（ラ
クチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸）類、ポリ
（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリカプロラクトン類、ポリカーボネート類、
ポリエステルアミド類、ポリアンヒドリド類、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエ
ステル類、ポリアセタール類、ポリシアノアクリレート類、ポリエーテルエステ
ル類、ポリ（ジオキサノン）類、ポリ（アルキレンアルキレート）類、ポリエチ
レングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、
混合物及びそのコポリマーがあげられる。
【００５５】 徐放性デバイスに適する生体適合性、非生分解性ポリマーには、ポリアクリレ
ート、エチレン−酢酸ビニルのポリマー及びアシル置換酢酸セルロース、非分解
性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ（ビ
ニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン類、ポリエチレンオキ
シド、混合物及びそのコポリマーからなる群より選ばれた非生分解性ポリマーが
あげられる。
ート、エチレン−酢酸ビニルのポリマー及びアシル置換酢酸セルロース、非分解
性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ（ビ
ニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン類、ポリエチレンオキ
シド、混合物及びそのコポリマーからなる群より選ばれた非生分解性ポリマーが
あげられる。
【００５６】 さらに、ポリマーの末端官能基又はペンダント基は、例えば、親水性、疎水性
を改変するため、及び／又は、活性剤と相互作用しうる部分を提供、除去又はブ
ロックするために修飾しうる（例えば、イオン結合又は水素結合を介して）。
を改変するため、及び／又は、活性剤と相互作用しうる部分を提供、除去又はブ
ロックするために修飾しうる（例えば、イオン結合又は水素結合を介して）。
【００５７】 本発明で使用されるポリマーについて許容される分子量は、所望のポリマー分
解速度、機械強度等の物性、及び溶媒中でのポリマー溶解速度等の因子を考慮す
ることにより、当業者により決定されうる。典型的には、分子量の許容範囲は、
約２，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの範囲である。好ましい
態様では、ポリマーは、生分解性のポリマー又はコポリマーである。より好まし
い態様では、ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である（以下、「
ＰＬＧＡ」という）。
解速度、機械強度等の物性、及び溶媒中でのポリマー溶解速度等の因子を考慮す
ることにより、当業者により決定されうる。典型的には、分子量の許容範囲は、
約２，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの範囲である。好ましい
態様では、ポリマーは、生分解性のポリマー又はコポリマーである。より好まし
い態様では、ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である（以下、「
ＰＬＧＡ」という）。
【００５８】 本明細書で定義される「活性剤」という用語は、インビボで放出された場合、
所望の生物学的活性、例えば、インビボでの治療的、診断的及び／又は予防的性
質を有する剤又はその薬学的に許容されうる塩である。生物学的活性剤の例には
、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン
、ケモカイン）、インターロイキン、インターフェロン、エリトロポエチン、ヌ
クレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、インスリン、酵素（例えば、ス
ーパーオキシドジスムターゼ、プラスミノーゲン活性化因子）、腫瘍サプレッサ
ー、血液タンパク質、ホルモン及びホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン、
副腎皮質刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びアザリ
ンＢ）等のタンパク質、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原及びウイルス抗
原）、抗原、血液凝固因子；成長因子；タンパク質インヒビター、タンパク質ア
ンタゴニスト及びタンパク質アゴニスト等のペプチド；アンチセンス分子等の核
酸；オリゴヌクレオチド；並びにリボザイムが挙げられる。本発明での使用に適
する低分子量の薬剤には、塩酸ブレオマイシン、メトトレキサート及びアドリア
マイシン等の抗腫瘍剤；ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン及びアンピシリ
ン等の抗生物質；解熱剤、鎮痛剤及び抗炎症剤；塩酸エフェドリン、塩酸メチル
フェドリン、塩酸ノスカピン及びリン酸コデイン等の鎮咳薬及び去痰薬；塩酸ク
ロルプロマジン、塩酸プロクロルペラジン及び硫酸アトロピン等の鎮静薬；塩化
ツボクラリン等の筋弛緩薬；フェントインナトリウム及びエトスクシミド等の抗
癲癇薬；メトクロプラミド等の抗潰瘍剤；クロミプラミン等の抗うつ薬；ジフェ
ンヒドラミン等の抗アレルギー剤；テオフィロール等の強心薬；塩酸プロプラノ
ロール等の抗不整脈剤；等の塩酸ジルチアゼム及び硫酸バメタン等の血管拡張薬
；ペントリニウム、塩酸エカラジン等の降圧性利尿薬；メトホルミン等の抗利尿
剤；クエン酸ナトリウム及びヘパリンナトリウム等の抗凝血薬；トロンビン、メ
ナジオン重亜硫酸ナトリウム及びアセトメナフトン等の止血剤；イソニアジド及
びエタンブトール等の抗結核剤；リン酸プレドニゾロンナトリウム及びメチマゾ
ール等のホルモン；並びに塩酸ナロルフィン等の麻薬性拮抗薬があげられる。
所望の生物学的活性、例えば、インビボでの治療的、診断的及び／又は予防的性
質を有する剤又はその薬学的に許容されうる塩である。生物学的活性剤の例には
、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン
、ケモカイン）、インターロイキン、インターフェロン、エリトロポエチン、ヌ
クレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、インスリン、酵素（例えば、ス
ーパーオキシドジスムターゼ、プラスミノーゲン活性化因子）、腫瘍サプレッサ
ー、血液タンパク質、ホルモン及びホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン、
副腎皮質刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びアザリ
ンＢ）等のタンパク質、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原及びウイルス抗
原）、抗原、血液凝固因子；成長因子；タンパク質インヒビター、タンパク質ア
ンタゴニスト及びタンパク質アゴニスト等のペプチド；アンチセンス分子等の核
酸；オリゴヌクレオチド；並びにリボザイムが挙げられる。本発明での使用に適
する低分子量の薬剤には、塩酸ブレオマイシン、メトトレキサート及びアドリア
マイシン等の抗腫瘍剤；ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン及びアンピシリ
ン等の抗生物質；解熱剤、鎮痛剤及び抗炎症剤；塩酸エフェドリン、塩酸メチル
フェドリン、塩酸ノスカピン及びリン酸コデイン等の鎮咳薬及び去痰薬；塩酸ク
ロルプロマジン、塩酸プロクロルペラジン及び硫酸アトロピン等の鎮静薬；塩化
ツボクラリン等の筋弛緩薬；フェントインナトリウム及びエトスクシミド等の抗
癲癇薬；メトクロプラミド等の抗潰瘍剤；クロミプラミン等の抗うつ薬；ジフェ
ンヒドラミン等の抗アレルギー剤；テオフィロール等の強心薬；塩酸プロプラノ
ロール等の抗不整脈剤；等の塩酸ジルチアゼム及び硫酸バメタン等の血管拡張薬
；ペントリニウム、塩酸エカラジン等の降圧性利尿薬；メトホルミン等の抗利尿
剤；クエン酸ナトリウム及びヘパリンナトリウム等の抗凝血薬；トロンビン、メ
ナジオン重亜硫酸ナトリウム及びアセトメナフトン等の止血剤；イソニアジド及
びエタンブトール等の抗結核剤；リン酸プレドニゾロンナトリウム及びメチマゾ
ール等のホルモン；並びに塩酸ナロルフィン等の麻薬性拮抗薬があげられる。
【００５９】 ポリマーを基剤とした徐放性デバイスに含まれる活性剤の量は、体重、処置さ
れるべき状態、使用されるデバイスの型及びデバイスからの放出速度等の因子を
考慮することにより、当業者により決定されうる治療又は予防有効量である。
れるべき状態、使用されるデバイスの型及びデバイスからの放出速度等の因子を
考慮することにより、当業者により決定されうる治療又は予防有効量である。
【００６０】 本発明の高分子薬物輸送デバイスは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ
／ｗ）の活性剤（ポリマー／活性剤の総重量）を含みうる。剤の量は、剤の所望
の効果、計画された放出レベル及び剤が放出される期間により変化する。充填さ
れる剤の少ない量の範囲は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）であり
うる。少ない量の範囲の剤が望ましい処置において、好ましい範囲は、約０．５
％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）である。剤の多い量の範囲は、約５０％以上
である。多い量の範囲の剤が用いられる処置において、好ましい範囲は、約５０
％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約５０％（ｗ／ｗ）
〜約７０％（ｗ／ｗ）である。
／ｗ）の活性剤（ポリマー／活性剤の総重量）を含みうる。剤の量は、剤の所望
の効果、計画された放出レベル及び剤が放出される期間により変化する。充填さ
れる剤の少ない量の範囲は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）であり
うる。少ない量の範囲の剤が望ましい処置において、好ましい範囲は、約０．５
％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）である。剤の多い量の範囲は、約５０％以上
である。多い量の範囲の剤が用いられる処置において、好ましい範囲は、約５０
％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約５０％（ｗ／ｗ）
〜約７０％（ｗ／ｗ）である。
【００６１】 活性剤の徐放は、担体内における分散液又は溶液としての活性剤を同様に投与
した場合よりも長期間にわたって行なわれる放出である。一般に、徐放性デバイ
スは、活性剤を少なくとも約７日間、好ましくは約３ヶ月までの期間、輸送され
うる。
した場合よりも長期間にわたって行なわれる放出である。一般に、徐放性デバイ
スは、活性剤を少なくとも約７日間、好ましくは約３ヶ月までの期間、輸送され
うる。
【００６２】 本発明のポリマーを基剤とした徐放性デバイスは、フィルム、ペレット、柱体
、ウェハ、ディスク又は微細粒子等の多くの形状に形成されうる。微細粒子は、
一般に、約１ミリメートル未満の直径を有する。微細粒子は、一般に、球形、非
球形又は不定形を有する。典型的には、微細粒子は、注射に適した大きさである
。微細粒子の好ましい大きさの範囲は、直径約１〜２５０ミクロンである。例え
ば、ウェハ又はディスクの形の徐放性デバイスは、典型的には、移植に適した大
きさであり、例えば、微細粒子を圧縮することにより製造されうる。
、ウェハ、ディスク又は微細粒子等の多くの形状に形成されうる。微細粒子は、
一般に、約１ミリメートル未満の直径を有する。微細粒子は、一般に、球形、非
球形又は不定形を有する。典型的には、微細粒子は、注射に適した大きさである
。微細粒子の好ましい大きさの範囲は、直径約１〜２５０ミクロンである。例え
ば、ウェハ又はディスクの形の徐放性デバイスは、典型的には、移植に適した大
きさであり、例えば、微細粒子を圧縮することにより製造されうる。
【００６３】 本発明は、広範囲の活性剤を取り込むため、及び輸送するために使用しうる。
ほとんどの場合、本発明の組成物は、治療、予防、衛生、鎮痛、化粧等の目的の
ために、活性剤をヒト又は他の動物に輸送するために使用される。組成物がヒト
又は他の動物に輸送されるこのような使用は、一般に、インビボ用途といわれる
。また、本発明の組成物は、農薬の徐放において又は診断において等、ヒト又は
他の動物以外の環境又はシステムに活性物質が輸送されるインビトロ用途も有す
る。本発明の組成物の主なインビボ用途の１つは、薬剤及び他の医薬用薬剤のヒ
トへの輸送及び家畜への適用である。インビボ及びインビトロ用途の両方におい
て、組成物は、活性物質を周囲の環境に輸送する。
ほとんどの場合、本発明の組成物は、治療、予防、衛生、鎮痛、化粧等の目的の
ために、活性剤をヒト又は他の動物に輸送するために使用される。組成物がヒト
又は他の動物に輸送されるこのような使用は、一般に、インビボ用途といわれる
。また、本発明の組成物は、農薬の徐放において又は診断において等、ヒト又は
他の動物以外の環境又はシステムに活性物質が輸送されるインビトロ用途も有す
る。本発明の組成物の主なインビボ用途の１つは、薬剤及び他の医薬用薬剤のヒ
トへの輸送及び家畜への適用である。インビボ及びインビトロ用途の両方におい
て、組成物は、活性物質を周囲の環境に輸送する。
【００６４】 意外にも、上記の方法は、非常に高い充填量（ｌｏａｄ）（少なくとも５０％
（ｗ／ｗ）以上）でも持続的輸送デバイスを形成することが可能であり、例えば
図１及び２に示すように、放出特性及び放出期間が改善された。また、デバイス
の形態は、活性剤の量すなわち充填量により変わることがわかった。デバイス、
すなわち微細粒子は、低い充填量（例えば、１０％〜３０％）では、公知の方法
で得られる微細粒子を類似の多孔性であった。しかしながら、高い充填量（例え
ば、５０％〜９０％）では、微細粒子は、高密度であった。したがって、本発明
は、本発明の方法により製造される微細粒子すなわち徐放性デバイスを含む。
（ｗ／ｗ）以上）でも持続的輸送デバイスを形成することが可能であり、例えば
図１及び２に示すように、放出特性及び放出期間が改善された。また、デバイス
の形態は、活性剤の量すなわち充填量により変わることがわかった。デバイス、
すなわち微細粒子は、低い充填量（例えば、１０％〜３０％）では、公知の方法
で得られる微細粒子を類似の多孔性であった。しかしながら、高い充填量（例え
ば、５０％〜９０％）では、微細粒子は、高密度であった。したがって、本発明
は、本発明の方法により製造される微細粒子すなわち徐放性デバイスを含む。
【００６５】 また、本発明は、少なくとも約５０重量％（ｗ／ｗ）以上の活性剤を内部に含
むポリマーを基剤とした徐放性デバイスである改良された徐放性デバイス（「高
充填量」ともいう）を含む。好ましい範囲は、約５０％（ｗ／ｗ）〜約８５％（
ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約５０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）であ
る。一般に、これらの高充填量微細粒子は、従来法を用いて製造することは困難
であり、高いカプセル化効率がみられることは期待されない。さらに、高充填量
微細粒子は、より低充填量の活性剤の場合よりも改良された活性剤の徐放性を示
すことは期待されないであろう。特定の態様では、ポリマーを基剤とした徐放性
デバイスは、高充填量のアザリンＢを有する。より特定の態様では、徐放性デバ
イスのポリマーは、高充填量のアザリンＢを有するポリ（ラクチド−コ−グリコ
リド）である。
むポリマーを基剤とした徐放性デバイスである改良された徐放性デバイス（「高
充填量」ともいう）を含む。好ましい範囲は、約５０％（ｗ／ｗ）〜約８５％（
ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約５０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）であ
る。一般に、これらの高充填量微細粒子は、従来法を用いて製造することは困難
であり、高いカプセル化効率がみられることは期待されない。さらに、高充填量
微細粒子は、より低充填量の活性剤の場合よりも改良された活性剤の徐放性を示
すことは期待されないであろう。特定の態様では、ポリマーを基剤とした徐放性
デバイスは、高充填量のアザリンＢを有する。より特定の態様では、徐放性デバ
イスのポリマーは、高充填量のアザリンＢを有するポリ（ラクチド−コ−グリコ
リド）である。
【００６６】 さらなる態様では、改良されたポリマーを基剤とした徐放性デバイスは、活性
剤をポリマー溶液に可溶化しない方法によって製造されたデバイスの場合よりも
、増大した徐放期間及び／又はバイオアベイラビリティーを有する。例えば、ア
ザリンＢを含む微細粒子を、塩化メチレンを単独のポリマー溶媒として用いて製
造した場合、活性剤は可溶化されない（本明細書では「微粒子法」という）。こ
れらの微細粒子からの活性剤の放出を、ＤＭＳＯを連続相（活性剤は可溶化され
ている）として用いて製造した場合との比較が、図１及び２を比較することによ
り可能である。明らかに、活性剤が可溶化される方法により製造されたポリマー
を基剤とした徐放性デバイス（図２）は、活性剤を可溶化しない単一のポリマー
溶媒が用いられたデバイス（図１）よりも、徐放期間がのびている。
剤をポリマー溶液に可溶化しない方法によって製造されたデバイスの場合よりも
、増大した徐放期間及び／又はバイオアベイラビリティーを有する。例えば、ア
ザリンＢを含む微細粒子を、塩化メチレンを単独のポリマー溶媒として用いて製
造した場合、活性剤は可溶化されない（本明細書では「微粒子法」という）。こ
れらの微細粒子からの活性剤の放出を、ＤＭＳＯを連続相（活性剤は可溶化され
ている）として用いて製造した場合との比較が、図１及び２を比較することによ
り可能である。明らかに、活性剤が可溶化される方法により製造されたポリマー
を基剤とした徐放性デバイス（図２）は、活性剤を可溶化しない単一のポリマー
溶媒が用いられたデバイス（図１）よりも、徐放期間がのびている。
【００６７】 特定の説に拘束されることなく、生物学的活性剤の放出は、少なくとも２つの
異なるメカニズムにより起こりうると考えられる。第一に、放出は、ポリマーの
分解により起こりうる。第二に、生物学的活性剤は、薬剤輸送デバイスの合成中
、活性剤の溶解によって又はポリマー／活性剤溶媒の除去によって生じる隙間又
は孔等により、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス内に生じるチャネルを介し
た拡散により放出されうる。
異なるメカニズムにより起こりうると考えられる。第一に、放出は、ポリマーの
分解により起こりうる。第二に、生物学的活性剤は、薬剤輸送デバイスの合成中
、活性剤の溶解によって又はポリマー／活性剤溶媒の除去によって生じる隙間又
は孔等により、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス内に生じるチャネルを介し
た拡散により放出されうる。
【００６８】 分解の速度は、ポリマーの水和及び／又は分解の速度に影響するポリマーの性
質を変えることにより制御しうる。これらの性質には、例えば、ポリマーを構成
する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｉｇ）ラクチド及びグリコリド等の異なるモノマーの
比率；Ｌ−又はＤ−異性体又はキラルモノマーのラセミ混合物；例えば、疎水性
又は親水性末端基を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー等のポリ
マー；例えば、製造時のポリマーに対する溶媒の選択により影響されるような粒
子の形態；並びにポリマーの分子量があげられる。これらの性質は、親水性及び
結晶性に影響し得、それらはポリマーの水和速度を制御する。また、水和を増加
させるため、塩、炭化水素及び界面活性剤等の親水性賦形剤を含んでもよく、そ
れらはポリマーの腐食速度を変化させうる。
質を変えることにより制御しうる。これらの性質には、例えば、ポリマーを構成
する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｉｇ）ラクチド及びグリコリド等の異なるモノマーの
比率；Ｌ−又はＤ−異性体又はキラルモノマーのラセミ混合物；例えば、疎水性
又は親水性末端基を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー等のポリ
マー；例えば、製造時のポリマーに対する溶媒の選択により影響されるような粒
子の形態；並びにポリマーの分子量があげられる。これらの性質は、親水性及び
結晶性に影響し得、それらはポリマーの水和速度を制御する。また、水和を増加
させるため、塩、炭化水素及び界面活性剤等の親水性賦形剤を含んでもよく、そ
れらはポリマーの腐食速度を変化させうる。
【００６９】 さらに、本発明の徐放性デバイス中の活性剤は、安定剤、バルキング（ｂｕｌ
ｋｉｎｇ）剤又は凝集安定剤等の他の賦形剤も含みうる。安定剤は、デバイスの
製造中、保存中、及び剤の放出期間において、生物学的活性剤の効力を維持する
ために添加される。適当な安定剤に、例えば、当業者に公知の炭化水素、アミノ
酸、脂肪酸及び界面活性剤があげられる。アミノ酸、脂肪酸、並びにスクロース
、ラクトース、マンニトール、イヌリン、マルトース、デキストラン及びヘパリ
ン等の炭化水素では、炭化水素の生物学的活性剤に対する質量比は、典型的には
、約１：１０〜約２０：１の間である。ポリソルベート（例えば、ＴｗｅｅｎTM ）並びにポロキサマー及びポロキサミン（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃTM）等の界
面活性剤では、界面活性剤の剤に対する質量比は、典型的には、約１：１０００
〜約１：２の間である。
ｋｉｎｇ）剤又は凝集安定剤等の他の賦形剤も含みうる。安定剤は、デバイスの
製造中、保存中、及び剤の放出期間において、生物学的活性剤の効力を維持する
ために添加される。適当な安定剤に、例えば、当業者に公知の炭化水素、アミノ
酸、脂肪酸及び界面活性剤があげられる。アミノ酸、脂肪酸、並びにスクロース
、ラクトース、マンニトール、イヌリン、マルトース、デキストラン及びヘパリ
ン等の炭化水素では、炭化水素の生物学的活性剤に対する質量比は、典型的には
、約１：１０〜約２０：１の間である。ポリソルベート（例えば、ＴｗｅｅｎTM ）並びにポロキサマー及びポロキサミン（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃTM）等の界
面活性剤では、界面活性剤の剤に対する質量比は、典型的には、約１：１０００
〜約１：２の間である。
【００７０】 凝集安定剤は、徐放期間において、かなりのインビボ凝集に対して生物学的活
性剤を可溶化する剤である。典型的には、凝集安定剤は、生物学的活性剤の可溶
性を低減し、剤の塩を沈殿させるか、又は剤の複合体を形成する。凝集安定剤及
び生物学的活性剤は、凝集安定剤の粒子と別の生物学的活性剤の粒子とを含むデ
バイス等のように、薬剤輸送デバイス内に別々に含まれてもよく、及び／又は、
凝集安定剤及び生物学的活性剤の両方を含む複合体又は粒子の状態で組み合わさ
れてもよい。
性剤を可溶化する剤である。典型的には、凝集安定剤は、生物学的活性剤の可溶
性を低減し、剤の塩を沈殿させるか、又は剤の複合体を形成する。凝集安定剤及
び生物学的活性剤は、凝集安定剤の粒子と別の生物学的活性剤の粒子とを含むデ
バイス等のように、薬剤輸送デバイス内に別々に含まれてもよく、及び／又は、
凝集安定剤及び生物学的活性剤の両方を含む複合体又は粒子の状態で組み合わさ
れてもよい。
【００７１】 また、凝集安定剤の使用は、ともに１９９５年６月７日に出願された係属中の
米国特許出願第０８／４７８，５０２号及び０８／４８３，３１８号、並びに１
９９５年８月３１日に出願された米国特許出願第０８／５２１，７４４号に記載
されており、その教示を参照により本明細書にその全体を取り込む。
米国特許出願第０８／４７８，５０２号及び０８／４８３，３１８号、並びに１
９９５年８月３１日に出願された米国特許出願第０８／５２１，７４４号に記載
されており、その教示を参照により本明細書にその全体を取り込む。
【００７２】 金属カチオンは凝集安剤として好適でありうる。これらの金属カチオンには、
Ｚｎ+2、Ｃｕ+2、Ｃｏ+2、Ｆｅ+3及びＮｉ-2等の遷移金属のカチオンがあげられ
る。また、金属カチオンの凝集安定剤としての使用は、１９９４年７月２５日に
出願された係属中の米国特許出願第０８／２７９，７８４号、１９９５年８月３
１日に出願された係属中の米国特許出願第０８／５２１，７４４号、１９９５年
６月７日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７３４８号、ジョ
ンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）らに付与された米国特許出願第５，６５４，０１０号
及びジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）らに付与された米国特許出願第５，６６７，
８００号にも記載されており、その教示を参照により本明細書にその全体を取り
込む。
Ｚｎ+2、Ｃｕ+2、Ｃｏ+2、Ｆｅ+3及びＮｉ-2等の遷移金属のカチオンがあげられ
る。また、金属カチオンの凝集安定剤としての使用は、１９９４年７月２５日に
出願された係属中の米国特許出願第０８／２７９，７８４号、１９９５年８月３
１日に出願された係属中の米国特許出願第０８／５２１，７４４号、１９９５年
６月７日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７３４８号、ジョ
ンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）らに付与された米国特許出願第５，６５４，０１０号
及びジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）らに付与された米国特許出願第５，６６７，
８００号にも記載されており、その教示を参照により本明細書にその全体を取り
込む。
【００７３】 また、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスは、ポリマー内に分散された金属
カチオン成分を含みうる。この金属カチオン成分は、ポリマーマトリックスから
の生物学的活性剤の放出を調節する作用を行なう。
カチオン成分を含みうる。この金属カチオン成分は、ポリマーマトリックスから
の生物学的活性剤の放出を調節する作用を行なう。
【００７４】 放出の調節に使用される金属カチオン成分は、典型的には、少なくとも１種の
多価金属カチオンを含む。生物学的活性剤の放出を調節するのに適した金属カチ
オン成分の例には、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）2 、ＭｇＣＯ3 （４ＭｇＣＯ3 ．Ｍｇ
（ＯＨ）2 ・５Ｈ2 Ｏ等）、ＺｎＣＯ3 （３Ｚｎ（ＯＨ）2 ・２ＺｎＣＯ3 等）
、ＣａＣＯ3 、Ｚｎ3 （Ｃ6 Ｈ5 Ｏ7 ）2 、Ｍｇ（ＯＡｃ）2 、ＭｇＳＯ4 、Ｚ
ｎ（ＯＡｃ）2 、ＺｎＳＯ4 、ＺｎＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 及びＭｇ3 （Ｃ6 Ｈ5 Ｏ 7 ）2 があげられる。金属カチオン成分のデバイスに対する好適な重量比は、約
１：９９〜約１：１である。最適比は、用いるポリマー及び金属カチオンに依存
する。
多価金属カチオンを含む。生物学的活性剤の放出を調節するのに適した金属カチ
オン成分の例には、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）2 、ＭｇＣＯ3 （４ＭｇＣＯ3 ．Ｍｇ
（ＯＨ）2 ・５Ｈ2 Ｏ等）、ＺｎＣＯ3 （３Ｚｎ（ＯＨ）2 ・２ＺｎＣＯ3 等）
、ＣａＣＯ3 、Ｚｎ3 （Ｃ6 Ｈ5 Ｏ7 ）2 、Ｍｇ（ＯＡｃ）2 、ＭｇＳＯ4 、Ｚ
ｎ（ＯＡｃ）2 、ＺｎＳＯ4 、ＺｎＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 及びＭｇ3 （Ｃ6 Ｈ5 Ｏ 7 ）2 があげられる。金属カチオン成分のデバイスに対する好適な重量比は、約
１：９９〜約１：１である。最適比は、用いるポリマー及び金属カチオンに依存
する。
【００７５】 ポリマーマトリックスからの生物学的活性剤の放出を調節するための分散され
た金属カチオン成分を含むポリマーマトリックスは、さらに、ベルンスタイン（
Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ）らに付与された米国特許第５，６５６，２９７号、及び係
属中のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５５１１号に記載されており、そ
の教示を参照により本明細書にその全体を取り込む。
た金属カチオン成分を含むポリマーマトリックスは、さらに、ベルンスタイン（
Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ）らに付与された米国特許第５，６５６，２９７号、及び係
属中のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５５１１号に記載されており、そ
の教示を参照により本明細書にその全体を取り込む。
【００７６】 第三の局面において、本発明は、投薬量の前記ポリマーを基剤とした徐放性デ
バイスを対象に投与することにより、治療上有用な期間、対象において活性剤の
持続的な輸送速度を与えることを含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを
使用する方法を提供する。
バイスを対象に投与することにより、治療上有用な期間、対象において活性剤の
持続的な輸送速度を与えることを含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスを
使用する方法を提供する。
【００７７】 本発明の徐放性デバイスは、ヒト又は他の動物に、注射、移植（例えば、皮下
、筋肉内、腹腔内、頭蓋内、眼内、膣内及び皮内）、粘膜への投与（鼻腔内又は
座薬により）、若しくはインサイチュー輸送（例えば、浣腸又はエーロゾル噴霧
）により投与することにより、その剤により種々の医学的状態を治療するための
公知の要因に基づいた所望の用量の活性剤を与えうる。
、筋肉内、腹腔内、頭蓋内、眼内、膣内及び皮内）、粘膜への投与（鼻腔内又は
座薬により）、若しくはインサイチュー輸送（例えば、浣腸又はエーロゾル噴霧
）により投与することにより、その剤により種々の医学的状態を治療するための
公知の要因に基づいた所望の用量の活性剤を与えうる。
【００７８】 本発明をある程度特定して記載してきたが、先の開示に鑑みて、多くの変形、
修正及びバリエーションが、当業者に明らかであろう。したがって、本発明の趣
旨及び範囲に含まれる、かかるすべての代替、修正及び改変は、定められた請求
の範囲に包含される。
修正及びバリエーションが、当業者に明らかであろう。したがって、本発明の趣
旨及び範囲に含まれる、かかるすべての代替、修正及び改変は、定められた請求
の範囲に包含される。
【００７９】 本発明を以下の実施例により詳細に記載する。
【００８０】 実施例 方法 以下の実施例で使用したポリマーを、下記に記載する： Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから購入。 ＲＧ５０２Ｈ：１０Ｋ ＭＷ、５０：５０ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコ リド）（ＰＬＧＡ）、親水性末端基 ＲＧ５０１Ｈ：５Ｋ ＭＷ、５０：５０ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリ ド）（ＰＬＧＡ）、親水性末端基 Ｒ１０４：５Ｋ ＭＷ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
【００８１】 Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ａｌａｂａｍａから購入。 Ｌｏｔ １１２−４３−１：５Ｋ ＭＷ、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）
【００８２】 実施例１： ポリマー溶媒法 ポリマー／活性剤溶液を、活性剤も可溶化できる１種以上のポリマー溶媒を含
有する連続相に、適量のポリマーと活性剤を溶解することによって形成し得る。
１種以上のポリマー溶媒を使用する場合、両方が活性剤を溶解する必要はない。
次いで、ポリマー／活性剤溶液を、噴霧し、凍結し得る小滴にし得る。次いで、
溶媒を凍結小滴から除去し、ポリマー溶媒のポリマー非溶媒相すなわち硬化相へ
の拡散によって、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する。硬化相は、単一の
溶媒または溶媒の混合物からなり得る。粒子を濾過によりポリマー非溶媒から回
収し、残留するポリマー溶媒及び非溶媒を蒸発により除去する。乾燥した生成物
を、注射可能な生成物を製造するために、適切なサイズのメッシュでふるい分け
した。 方法は、以下のように要約することができる： ・ＤＭＳＯ中に、ＰＬＧＡコポリマー（３〜２８％（ｗ／ｖ））及び活性剤を
溶解することによる、ポリマー／活性剤溶液の形成。 ・超音波処理によるポリマー活性剤溶液の噴霧、及び液体窒素との接触による
小滴の凍結。 ・８０℃エタノール硬化溶媒中でのポリマー／活性剤溶媒の抽出によるポリマ
ー活性剤マトリックスの形成。 ・濾過による、粒子の硬化溶媒からの単離。 ・蒸発による、残留溶媒の除去。 ・注射可能な生成物を製造するための、適当な大きさのメッシュを通すことに
よる、粒子の整粒。
有する連続相に、適量のポリマーと活性剤を溶解することによって形成し得る。
１種以上のポリマー溶媒を使用する場合、両方が活性剤を溶解する必要はない。
次いで、ポリマー／活性剤溶液を、噴霧し、凍結し得る小滴にし得る。次いで、
溶媒を凍結小滴から除去し、ポリマー溶媒のポリマー非溶媒相すなわち硬化相へ
の拡散によって、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する。硬化相は、単一の
溶媒または溶媒の混合物からなり得る。粒子を濾過によりポリマー非溶媒から回
収し、残留するポリマー溶媒及び非溶媒を蒸発により除去する。乾燥した生成物
を、注射可能な生成物を製造するために、適切なサイズのメッシュでふるい分け
した。 方法は、以下のように要約することができる： ・ＤＭＳＯ中に、ＰＬＧＡコポリマー（３〜２８％（ｗ／ｖ））及び活性剤を
溶解することによる、ポリマー／活性剤溶液の形成。 ・超音波処理によるポリマー活性剤溶液の噴霧、及び液体窒素との接触による
小滴の凍結。 ・８０℃エタノール硬化溶媒中でのポリマー／活性剤溶媒の抽出によるポリマ
ー活性剤マトリックスの形成。 ・濾過による、粒子の硬化溶媒からの単離。 ・蒸発による、残留溶媒の除去。 ・注射可能な生成物を製造するための、適当な大きさのメッシュを通すことに
よる、粒子の整粒。
【００８３】 図１及び図３に関連する「粒子法」は、前記で要約したものと類似の方法であ
るが、ここではポリマー溶液に活性剤を固体として添加し、方法を通じて、固形
又は微粒子形（すなわち、溶解しない）のままである。
るが、ここではポリマー溶液に活性剤を固体として添加し、方法を通じて、固形
又は微粒子形（すなわち、溶解しない）のままである。
【００８４】 実施例１．１： ６３％（ｗ／ｗ）ペプチド充填、ＰＬＧＡ微粒子、エタノール
硬化相 ＰＬＧＡ及びアザリンＢを含有する高充填微粒子を、以下のように調製した： １） ＤＭＳＯ（０．７０１ｍｌ）、ＰＬＧＡ（０．０４３ｇ）（１０Ｋ ＭＷ
、親水性末端基）及び酢酸アザリンＢ（０．１８５ｇ）を室温で、成分を混合す
ることによって調製した。 ２） 工程１の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）により、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧し
た。 ３） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（１００％エタノール）上に配置した。 ４） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発させ、硬化相としてエタ
ノールを用いて、−８０℃で１８時間にわたる放置（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）時
間で、ポリマー／活性剤溶媒（ＤＭＳＯ）を凍結小滴から抽出した。 ５） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ６） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
硬化相 ＰＬＧＡ及びアザリンＢを含有する高充填微粒子を、以下のように調製した： １） ＤＭＳＯ（０．７０１ｍｌ）、ＰＬＧＡ（０．０４３ｇ）（１０Ｋ ＭＷ
、親水性末端基）及び酢酸アザリンＢ（０．１８５ｇ）を室温で、成分を混合す
ることによって調製した。 ２） 工程１の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）により、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧し
た。 ３） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（１００％エタノール）上に配置した。 ４） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発させ、硬化相としてエタ
ノールを用いて、−８０℃で１８時間にわたる放置（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）時
間で、ポリマー／活性剤溶媒（ＤＭＳＯ）を凍結小滴から抽出した。 ５） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ６） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００８５】 実施例１．２： ６３％（ｗ／ｗ）ペプチド充填、ＰＬＧＡ微粒子、ヘプタン／
エタノール硬化相 １） ＤＭＳＯ（５０．０ｍｌ）及びＰＬＧＡ（５．０ｇ）（１０Ｋ ＭＷ、親
水性末端基）コポリマーを含有する溶液を、室温で調製した。３．０ｍｌのポリ
マー溶液に０．２３３ｇの酢酸アザリンＢを添加し、溶解させた。 ２） 工程１の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧
した。 ３） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（７５％ヘプタン；２５％エタノール、ｖ／ｖ
）上に配置した。 ４） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を
、−８０℃で融解させ、硬化相としてヘプタン／エタノール（７５：２５）の混
合物を用いて、−８０℃での１８時間にわたる放置時間で、ポリマー／活性剤溶
媒（ＤＭＳＯ）を凍結小滴から抽出した。 ５） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ６） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
エタノール硬化相 １） ＤＭＳＯ（５０．０ｍｌ）及びＰＬＧＡ（５．０ｇ）（１０Ｋ ＭＷ、親
水性末端基）コポリマーを含有する溶液を、室温で調製した。３．０ｍｌのポリ
マー溶液に０．２３３ｇの酢酸アザリンＢを添加し、溶解させた。 ２） 工程１の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧
した。 ３） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（７５％ヘプタン；２５％エタノール、ｖ／ｖ
）上に配置した。 ４） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を
、−８０℃で融解させ、硬化相としてヘプタン／エタノール（７５：２５）の混
合物を用いて、−８０℃での１８時間にわたる放置時間で、ポリマー／活性剤溶
媒（ＤＭＳＯ）を凍結小滴から抽出した。 ５） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ６） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００８６】 ４９％及び４１％充填のアザリンＢを含有する微粒子（図３）もまた、実施例
１．１の方法を使用して調製した。
１．１の方法を使用して調製した。
【００８７】 実施例２： ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒 ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒の混合物を使用した、微粒子の形成のための一
般的な手順は、連続相がポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有することを
除いて、前記のポリマー溶媒法に類似している。この方法は、ポリマー溶媒に容
易に可溶化しない、ｔＲＮＡ及び卵白アルブミン等の活性剤の可溶化を与える。
下記に示す実施例において、使用したポリマー非溶媒は水である。
般的な手順は、連続相がポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有することを
除いて、前記のポリマー溶媒法に類似している。この方法は、ポリマー溶媒に容
易に可溶化しない、ｔＲＮＡ及び卵白アルブミン等の活性剤の可溶化を与える。
下記に示す実施例において、使用したポリマー非溶媒は水である。
【００８８】 ポリマー溶媒／水混合物を、水のシステムへの添加が活性剤の溶解度を増加す
るように配合したが、ポリマーの沈殿がかなり生じるであろう濃度は越えなかっ
た。さらに、ポリマー非溶媒は、活性剤を予備溶解するのに使用できる；次いで
、一時的な連続相とするように得られた溶液をポリマー溶液に添加し得る。一時
的な連続相は、活性剤又はポリマーの沈殿の前に、さらなる処理をし得る。
るように配合したが、ポリマーの沈殿がかなり生じるであろう濃度は越えなかっ
た。さらに、ポリマー非溶媒は、活性剤を予備溶解するのに使用できる；次いで
、一時的な連続相とするように得られた溶液をポリマー溶液に添加し得る。一時
的な連続相は、活性剤又はポリマーの沈殿の前に、さらなる処理をし得る。
【００８９】 この方法の具体例は、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ（１００％Ｄ，Ｌ−ポリ（乳酸），５Ｋ
ＭＷ）及び１％（ｗ／ｗ）充填での卵白アルブミンを含有するデバイスの製造
である。 １） ＤＭＳＯ１ｍｌあたり５０ｍｇのＤ，Ｌ−ＰＬＡで、ＤＭＳＯにＤ，Ｌ−
ＰＬＡを溶解することにより、５％（ｗ／ｖ）のＤ，Ｌ−ＰＬＡ溶液を調製した
。 ２） 活性剤卵白アルブミンを、１００ｍｇ／ｍｌの濃度で脱イオン水に溶解し
た。水溶液２０マイクロリットルを、３９．６ｍｌのポリマー溶液に混合しなが
ら滴下により添加した。 ３） 工程２の溶液を、空気噴霧によって噴霧した。噴霧小滴を−７０℃の硬化
相（エタノール）にて回収すると、薬剤が全体に分散されたポリマーマトリック
スが形成された。 ４） 微粒子を、濾過によって硬化相から分離し、凍結乾燥した。 ５） 乾燥粒子を、１８０μｌメッシュのふるいを通してふるい分けした。
ＭＷ）及び１％（ｗ／ｗ）充填での卵白アルブミンを含有するデバイスの製造
である。 １） ＤＭＳＯ１ｍｌあたり５０ｍｇのＤ，Ｌ−ＰＬＡで、ＤＭＳＯにＤ，Ｌ−
ＰＬＡを溶解することにより、５％（ｗ／ｖ）のＤ，Ｌ−ＰＬＡ溶液を調製した
。 ２） 活性剤卵白アルブミンを、１００ｍｇ／ｍｌの濃度で脱イオン水に溶解し
た。水溶液２０マイクロリットルを、３９．６ｍｌのポリマー溶液に混合しなが
ら滴下により添加した。 ３） 工程２の溶液を、空気噴霧によって噴霧した。噴霧小滴を−７０℃の硬化
相（エタノール）にて回収すると、薬剤が全体に分散されたポリマーマトリック
スが形成された。 ４） 微粒子を、濾過によって硬化相から分離し、凍結乾燥した。 ５） 乾燥粒子を、１８０μｌメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００９０】 実施例３： ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒 ポリマー溶媒及びポリマー非溶媒の混合物を使用した、微粒子の形成のための
一般的な手順は、連続相がポリマー溶媒及びポリマー非溶媒、例えば、ＤＭＳＯ
及びエタノールからなることを除いて、前記に詳細に述べたポリマー溶媒法に類
似している。この実施例で、ポリマー非溶媒がまた活性剤非溶媒であることも理
解できるだろう。
一般的な手順は、連続相がポリマー溶媒及びポリマー非溶媒、例えば、ＤＭＳＯ
及びエタノールからなることを除いて、前記に詳細に述べたポリマー溶媒法に類
似している。この実施例で、ポリマー非溶媒がまた活性剤非溶媒であることも理
解できるだろう。
【００９１】 この方法の具体例は、６０％（ｗ／ｗ）充填でＰＬＧＡ及び酢酸アザリンＢを
含有する徐放デバイスの製造である。 １） ＤＭＳＯ／エタノール（７５：２５ｖ／ｖ）混合物中、ＰＬＧＡコポリマ
ー（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）の１０％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、およそ室温でポリマー溶液に溶解し、ポ
リマー溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇの酢酸アザリンＢを得た。 ３） 工程２の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧
した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（１００％エタノール）上に配置した。 ５） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発した。凍結非溶媒相を、
−８０℃で融解させ、硬化相としてエタノールを用いて、−８０℃での１８時間
にわたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／エタノール）を
凍結小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
含有する徐放デバイスの製造である。 １） ＤＭＳＯ／エタノール（７５：２５ｖ／ｖ）混合物中、ＰＬＧＡコポリマ
ー（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）の１０％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、およそ室温でポリマー溶液に溶解し、ポ
リマー溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇの酢酸アザリンＢを得た。 ３） 工程２の溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速で、噴霧
した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（１００％エタノール）上に配置した。 ５） 凍結小滴を含有する液体窒素層を−８０℃で蒸発した。凍結非溶媒相を、
−８０℃で融解させ、硬化相としてエタノールを用いて、−８０℃での１８時間
にわたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／エタノール）を
凍結小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、硬化相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００９２】 ５４％及び６８％充填のアザリンＢを含む微粒子（図２に示す）もまた、この
方法を使用して、調製した。
方法を使用して、調製した。
【００９３】 実施例４： ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（オリーブ油硬化相） ポリマー溶媒／活性剤非溶媒の混合物を使用した、微粒子の形成の一般的な手
順は、連続相がポリマー溶媒／活性剤非溶媒を含有することを除いて、前記に詳
細に述べたポリマー溶媒法に類似している。
順は、連続相がポリマー溶媒／活性剤非溶媒を含有することを除いて、前記に詳
細に述べたポリマー溶媒法に類似している。
【００９４】 この方法の具体例は、ＰＬＧＡ及び７０％（ｗ／ｗ）活性剤充填でアザリンＢ
を含有する徐放デバイスの製造である。 １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物中、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ 親水性末端基）の１０％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２で得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速
で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却（４℃）オリーブ油と接触させると凍結した。 ５） ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を、凍結小滴から４
℃で７日間の放置時間で混合しながら抽出した。 ６） 微小球を含む油相である乳液の形成によって、油から分離した微粒子を、
すばやく４倍容量のヘプタン／エタノール混合物（７５：２５ｖ／ｖ）と混合し
た。微粒子を、乳液相から濾過によって分離した。乳化／濾過の手順を３回繰り
返した。 ７） 微粒子を、最終の乳液相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ８） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
を含有する徐放デバイスの製造である。 １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物中、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ 親水性末端基）の１０％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２で得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速
で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却（４℃）オリーブ油と接触させると凍結した。 ５） ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を、凍結小滴から４
℃で７日間の放置時間で混合しながら抽出した。 ６） 微小球を含む油相である乳液の形成によって、油から分離した微粒子を、
すばやく４倍容量のヘプタン／エタノール混合物（７５：２５ｖ／ｖ）と混合し
た。微粒子を、乳液相から濾過によって分離した。乳化／濾過の手順を３回繰り
返した。 ７） 微粒子を、最終の乳液相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ８） 乾燥生成物を、１８０μｍメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００９５】 実施例４．１： ポリマー溶媒／活性剤非溶媒６５％（ｗ／ｗ）充填（ヘプタン
／エタノール７５：２５硬化相） １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物に、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ 親水性末端基）を溶解することにより、１０％（ｗ／ｖ）ＰＬ
ＧＡコポリマー溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２で得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速
で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（７５：２５％ｖ／ｖヘプタン：エタノール）
上に配置した。 ５） 凍結小滴を含む液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を、−
８０℃で融解させ、硬化相としてヘプタン／エタノール（７５：２５）の混合物
を用いて、−８０℃での１８時間にわたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非
溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を凍結小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、非溶媒相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、１８０μｍのメッシュのふるいを通してふるい分けした。
／エタノール７５：２５硬化相） １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物に、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ 親水性末端基）を溶解することにより、１０％（ｗ／ｖ）ＰＬ
ＧＡコポリマー溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２で得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流速
で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（７５：２５％ｖ／ｖヘプタン：エタノール）
上に配置した。 ５） 凍結小滴を含む液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を、−
８０℃で融解させ、硬化相としてヘプタン／エタノール（７５：２５）の混合物
を用いて、−８０℃での１８時間にわたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非
溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を凍結小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、非溶媒相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、１８０μｍのメッシュのふるいを通してふるい分けした。
【００９６】 実施例４．２： ポリマー溶媒／活性剤非溶媒６８％（ｗ／ｗ）充填（エタノー
ル硬化相） １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物に、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）を溶解することにより、１０％（ｗ／ｖ）ＰＬ
ＧＡコポリマー溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２から得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流
速で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（エタノール）上に配置した。 ５） 凍結小滴を含む液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を、−
８０℃で融解させ、硬化相としてエタノールを用いて、−８０℃で、１８時間に
わたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を凍結
小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、非溶媒相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、穏やかに手で粉砕し、１８０μｍメッシュのふるいを通し
てふるい分けした。
ル硬化相） １） ＤＭＳＯ／アセトン（８０：２０ｖ／ｖ）混合物に、ＰＬＧＡコポリマー
（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）を溶解することにより、１０％（ｗ／ｖ）ＰＬ
ＧＡコポリマー溶液を調製した。 ２） 乾燥粉体形の酢酸アザリンＢを、室温でポリマー溶液に溶解し、ポリマー
溶液１ｍｌ中終濃度０．２３３ｇのアザリンＢを得た。 ３） 工程２から得られた溶液を、超音波噴霧プローブ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ ＃６３０−０５０７）によって、０．３ｍｌ／分の一定の流
速で、噴霧した。 ４） 噴霧小滴を、冷却窒素ガス相、次いで、液体窒素中を通過させると凍結し
た。液体窒素層を、凍結非溶媒相（エタノール）上に配置した。 ５） 凍結小滴を含む液体窒素層を−８０℃で蒸発させた。凍結非溶媒相を、−
８０℃で融解させ、硬化相としてエタノールを用いて、−８０℃で、１８時間に
わたる放置時間で、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒（ＤＭＳＯ／アセトン）を凍結
小滴から抽出した。 ６） 微粒子を、非溶媒相から濾過によって分離し、凍結乾燥した。 ７） 乾燥生成物を、穏やかに手で粉砕し、１８０μｍメッシュのふるいを通し
てふるい分けした。
【００９７】 実施例５： 「微粒子法」ポリマー溶媒／活性剤非溶媒を使用した無菌生成物の
製造 この方法は、さらなる加工処理の前に、ポリマー／活性剤溶液の無菌濾過（０
．２μｍ）を可能にすることによって、無菌生成物を製造するために使用し得る
。
製造 この方法は、さらなる加工処理の前に、ポリマー／活性剤溶液の無菌濾過（０
．２μｍ）を可能にすることによって、無菌生成物を製造するために使用し得る
。
【００９８】 例えば、無菌の１５％（ｗ／ｗ）充填の酢酸アザリンＢ／ＰＬＧＡ配合物の製
造を、以下のように行なった。 １） ＰＬＧＡコポリマー（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）の２０％（ｗ／ｖ）
ジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン１ｍｌあたり０．２ｇのＰＬＧＡを溶解
することによって調製した。ポリマー溶液（６３９ｍｌ）を、０．２２μｍの濾
過を使用して、ローター−ステーターホモジナイザーを備えた滅菌容器に導入し
た。ポリマー溶液を、約−７７℃に冷却した。 ２） ＤＭＳＯ１ｍｇ当たり０．１２５ｇのアザリンＢを溶解することにより、
ＤＭＳＯ中１２．５％（ｗ／ｗ）の濃度でアザリンＢを溶解した。 ３） １３５ｇのアザリンＢ溶液を、ポリマー溶液の入った滅菌槽に、０．２２
μｍの濾過を介してゆっくり導入した。ローター−ステーターホモジナイザーを
ポリマー溶液に浸して作動させ、温度をアザリンＢ／ＤＭＳＯ溶液の添加の間、
約−７７℃に維持した。 ４） ＤＭＳＯ／アザリンＢ溶液は、冷却ポリマー溶液に導入すると凍結し、ロ
ーター−ステーターホモジナイザーの動作により、ジクロロメタンポリマー溶液
の全体に分散した。ＤＭＳＯ及びジクロロメタンを混合すると、ペプチドが微懸
濁物として沈殿した。 ５） 得られた微懸濁物を空気噴霧により噴霧し、小滴を液体窒素との接触によ
って凍結させた。 ６） 凍結小滴を過剰量のエタノールと混合すると、ＤＭＳＯとジクロロメタン
が抽出されて、全体的に分散された活性剤を有するポリマーマトリックスが生成
した。
造を、以下のように行なった。 １） ＰＬＧＡコポリマー（１０Ｋ ＭＷ、親水性末端基）の２０％（ｗ／ｖ）
ジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン１ｍｌあたり０．２ｇのＰＬＧＡを溶解
することによって調製した。ポリマー溶液（６３９ｍｌ）を、０．２２μｍの濾
過を使用して、ローター−ステーターホモジナイザーを備えた滅菌容器に導入し
た。ポリマー溶液を、約−７７℃に冷却した。 ２） ＤＭＳＯ１ｍｇ当たり０．１２５ｇのアザリンＢを溶解することにより、
ＤＭＳＯ中１２．５％（ｗ／ｗ）の濃度でアザリンＢを溶解した。 ３） １３５ｇのアザリンＢ溶液を、ポリマー溶液の入った滅菌槽に、０．２２
μｍの濾過を介してゆっくり導入した。ローター−ステーターホモジナイザーを
ポリマー溶液に浸して作動させ、温度をアザリンＢ／ＤＭＳＯ溶液の添加の間、
約−７７℃に維持した。 ４） ＤＭＳＯ／アザリンＢ溶液は、冷却ポリマー溶液に導入すると凍結し、ロ
ーター−ステーターホモジナイザーの動作により、ジクロロメタンポリマー溶液
の全体に分散した。ＤＭＳＯ及びジクロロメタンを混合すると、ペプチドが微懸
濁物として沈殿した。 ５） 得られた微懸濁物を空気噴霧により噴霧し、小滴を液体窒素との接触によ
って凍結させた。 ６） 凍結小滴を過剰量のエタノールと混合すると、ＤＭＳＯとジクロロメタン
が抽出されて、全体的に分散された活性剤を有するポリマーマトリックスが生成
した。
【００９９】 以下の表は、実施例１〜５により調製されたＰＬＧＡ微粒子をまとめる。充填
％及びカプセル化効率は、Ｅｘｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｌ
ｏｗｅｌｌ，ＭＡから入手し得るＣＥ−４４０元素分析器を用いた、微粒子の窒
素含有量の分析によって測定した。
％及びカプセル化効率は、Ｅｘｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｌ
ｏｗｅｌｌ，ＭＡから入手し得るＣＥ−４４０元素分析器を用いた、微粒子の窒
素含有量の分析によって測定した。
【０１００】
【表１】
【０１０１】 インビボデータ 実施例６： ラット発情モデル ラット発情期モデルは、Ｈａｈｎら、ＬＨＲＨ及びそのアナログの特徴づけを
利用した生物学的分析のＬＨＲＨ及びそのアナログ、避妊及び治療上の適用（Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ Ｕｔｉｌｉｚｅｄ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔ
ｅｒｉｚｅ ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ． Ｉｎ： ＬＨＲＨ
ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ， Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｖｉｃｋｅｒｙ ＢＨ，
Ｎｅｓｔｏｒ ＪＪ，及びＨａｆｅｚ ＥＳＥ編）４９−６０頁、ＭＴＰ Ｐｒ
ｅｓｓ Ｌｔｄ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４）に詳細に述
べられており、その内容が本明細書中に参照として組み込まれる。本発明の徐放
性デバイスの投与によって供給されるアザリンＢの有効血清濃度（少なくとも２
．０ｎｇ／ｍｌ）が、ラットの発情周期に対して有する薬力学的効果を評価する
のに、このモデルを使用する。アザリンＢの最少有効濃度が血清中に存在する場
合、ラットの発情周期の発情期は抑制され、ラットは発情周期の発情間期のまま
である。
利用した生物学的分析のＬＨＲＨ及びそのアナログ、避妊及び治療上の適用（Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ Ｕｔｉｌｉｚｅｄ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔ
ｅｒｉｚｅ ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ． Ｉｎ： ＬＨＲＨ
ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ， Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｖｉｃｋｅｒｙ ＢＨ，
Ｎｅｓｔｏｒ ＪＪ，及びＨａｆｅｚ ＥＳＥ編）４９−６０頁、ＭＴＰ Ｐｒ
ｅｓｓ Ｌｔｄ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４）に詳細に述
べられており、その内容が本明細書中に参照として組み込まれる。本発明の徐放
性デバイスの投与によって供給されるアザリンＢの有効血清濃度（少なくとも２
．０ｎｇ／ｍｌ）が、ラットの発情周期に対して有する薬力学的効果を評価する
のに、このモデルを使用する。アザリンＢの最少有効濃度が血清中に存在する場
合、ラットの発情周期の発情期は抑制され、ラットは発情周期の発情間期のまま
である。
【０１０２】 アザリンＢの有効量を含む微粒子を上記「微粒子法」及び実施例１と３の方法
によって調製した。アザリンＢ活性の存在を、発情周期の発情間期のままの試験
群の１００分率より測定した。微粒子にカプセル化されているか、又はカプセル
化されていない、どちらかのアザリンＢを、等量、動物に皮下注射した。注射に
は、生理食塩水中３％のカルボキシメチルセルロース（低粘度）及び１％のＴｗ
ｅｅｎ−２０のビヒクルを用いた。結果を図１及び図２に示す。ここで、それぞ
れの配合物について、発情間期の処理群あたりの動物の１００分率の対時間のプ
ロットを示す。図１は、微粒子の配合物で処理したラットが、８〜１０日後、発
情周期を開始したことが観察されたことを示す。本発明、具体的には実施例１と
３の方法によって調製した微粒子で処理したラットは、図２で示されるように、
発情周期の開始がさらに遅延し、有効血清濃度の存在が長期間あることを示して
いる。
によって調製した。アザリンＢ活性の存在を、発情周期の発情間期のままの試験
群の１００分率より測定した。微粒子にカプセル化されているか、又はカプセル
化されていない、どちらかのアザリンＢを、等量、動物に皮下注射した。注射に
は、生理食塩水中３％のカルボキシメチルセルロース（低粘度）及び１％のＴｗ
ｅｅｎ−２０のビヒクルを用いた。結果を図１及び図２に示す。ここで、それぞ
れの配合物について、発情間期の処理群あたりの動物の１００分率の対時間のプ
ロットを示す。図１は、微粒子の配合物で処理したラットが、８〜１０日後、発
情周期を開始したことが観察されたことを示す。本発明、具体的には実施例１と
３の方法によって調製した微粒子で処理したラットは、図２で示されるように、
発情周期の開始がさらに遅延し、有効血清濃度の存在が長期間あることを示して
いる。
【０１０３】 実施例７： アザリンＢ血清濃度の評価 微粒子を、前記「微粒子法」及び実施例１と３の方法を使用して処理した。微
粒子にカプセル化されているか、又はカプセル化されていない、どちらかのアザ
リンＢを、等量、動物に皮下注射した。注射には、生理食塩水中３％のカルボキ
シメチルセルロース（低粘度）及び１％のＴｗｅｅｎ−２０のビヒクルを用いた
。血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、２８日間にわたって様々な時点で測定し、結果を
図３に、時間に対するアザリンＢの濃度（ｎｇ／ｍｌ）のプロットとして示す。
血清濃度を、電気化学発光イムノアッセイ法を用いて測定した。この方法では、
アザリンＢに特異的な抗体を使用して定量を行ない、標準曲線との比較によって
濃度を測定した。
粒子にカプセル化されているか、又はカプセル化されていない、どちらかのアザ
リンＢを、等量、動物に皮下注射した。注射には、生理食塩水中３％のカルボキ
シメチルセルロース（低粘度）及び１％のＴｗｅｅｎ−２０のビヒクルを用いた
。血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、２８日間にわたって様々な時点で測定し、結果を
図３に、時間に対するアザリンＢの濃度（ｎｇ／ｍｌ）のプロットとして示す。
血清濃度を、電気化学発光イムノアッセイ法を用いて測定した。この方法では、
アザリンＢに特異的な抗体を使用して定量を行ない、標準曲線との比較によって
濃度を測定した。
【０１０４】 簡単に、動物をハロタンで麻酔し、血液サンプルを側尾静脈から採取した。血
液を室温で凝固させ、約５分間、およそ６０００×ｇで遠心分離し、分析を行う
まで、−７０℃で保存した。
液を室温で凝固させ、約５分間、およそ６０００×ｇで遠心分離し、分析を行う
まで、−７０℃で保存した。
【０１０５】 図３は、アザリンＢの血清濃度の時間に対するグラフである。図は、実施例１
と３の方法によって調製した高充填微粒子の放出プロフィールが、「粒子法」に
よって調製された微粒子で見られるものよりも改善されたことを示している。
と３の方法によって調製した高充填微粒子の放出プロフィールが、「粒子法」に
よって調製された微粒子で見られるものよりも改善されたことを示している。
【０１０６】 本発明は、参照として、その好ましい態様で示し、述べてきたが、添付の特許
請求の範囲に限定された本発明の精神及び範囲を逸脱することなしに、形態や、
詳細の様々な変更がここでなされ得ることが、当業者に理解されるであろう。
請求の範囲に限定された本発明の精神及び範囲を逸脱することなしに、形態や、
詳細の様々な変更がここでなされ得ることが、当業者に理解されるであろう。
【図１】 図１は、発情間期の処理群あたりの動物の、本明細書に記載した微粒子法を用
いて製造した微細粒子で処理したラット群に対する割合の、指示量のアザリンＢ
対時間のグラフである。
いて製造した微細粒子で処理したラット群に対する割合の、指示量のアザリンＢ
対時間のグラフである。
【図２】 図２は、発情間期の処理群あたりの動物の、本明細書に記載の実施例１及び３
による本発明の方法を用いて製造したアザリンＢを指示量有する微細粒子で処理
したラット群に対する割合の、指示量のアザリンＢ対時間のグラフである。
による本発明の方法を用いて製造したアザリンＢを指示量有する微細粒子で処理
したラット群に対する割合の、指示量のアザリンＢ対時間のグラフである。
【図３】 図３は、微粒子法、及び本明細書に記載の実施例１及び３による本発明の方法
を用いて製造した微細粒子を含むアザリンＢで処理した動物群におけるアザリン
Ｂの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、指示量のアザリンＢ対時間のグラフである。
を用いて製造した微細粒子を含むアザリンＢで処理した動物群におけるアザリン
Ｂの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、指示量のアザリンＢ対時間のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 37/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハーバーガー，ジョン，ディー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 93021 ムア パーク，ウィロー クリーク レ ーン 4009 (72)発明者 バーク，ポール，エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 93035 オクスナード，メルローズ ドライブ 261 (72)発明者 ハーバート，ポール，エフ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01778 ウェイランド，オーク ヒル ロ ード ４ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA61 AA94 BB16 CC01 CC03 CC04 CC11 CC14 CC15 CC16 CC27 CC30 CC31 EE16 EE24 EE48 FF31 4C084 AA02 AA17 BA03 CA18 DB09 MA05 NA12 ZA062 ZA072 ZA122 ZA362 ZA372 ZA392 ZA422 ZA532 ZA542 ZA632 ZA682 ZA832 ZA942 ZB112 ZB132 ZB262 ZB352 ZC032 4C085 AA03 BA07 BA51 BB01 EE05 GG04
Claims (93)
- 【請求項１】 ａ） ポリマーと、１種以上のポリマー溶媒を含有する連続相と、有効量の活
性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程、ここで、
ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような相対濃
度で存在する；並びに ｂ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マ
トリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項２】 連続相がＤＭＳＯを含有する請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；及び ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、工程（ａ）及び
（ｂ）は、連続相を除去する前に行われる；並びに ｃ） 抽出溶媒を用いる抽出により連続相を除去する工程、 をさらに含む請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 小滴が微小滴である請求項３記載の方法。
- 【請求項５】 抽出工程で用いられる抽出溶媒が油である請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項１記
載の方法。 - 【請求項７】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項１記載の方法。
- 【請求項８】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項７記載の方法。
- 【請求項９】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類、
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸）
類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからなる
群より選ばれる、請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 ａ） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物
を含有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工
程、ここで、非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、かつ実質的にポリマーの
沈殿が生じないものである；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項１１】 ポリマー溶媒がＤＭＳＯである請求項１０記載の方法。
- 【請求項１２】 ポリマー非溶媒がエタノールである請求項１１記載の方法
。 - 【請求項１３】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程は連続相を除去する前に行われる、 をさらに含む請求項１０記載の方法。 - 【請求項１４】 小滴が微小滴である請求項１３記載の方法。
- 【請求項１５】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項１
０記載の方法。 - 【請求項１６】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項１０記載の方法。
- 【請求項１７】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項１６記載の方
法。 - 【請求項１８】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１９】 ａ） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を
含有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程
、ここで、非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、かつ実質的にポリマーの沈
殿が生じないものである；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項２０】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程は連続相を除去する前に行われる、 をさらに含む請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 小滴が微小滴である請求項２０記載の方法。
- 【請求項２２】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項１
９記載の方法。 - 【請求項２３】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項１９記載の方法。
- 【請求項２４】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項２３記載の方
法。 - 【請求項２５】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２６】 ａ） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を
含有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程
、ここで、非溶媒の量は、活性剤を連続相において微粒子とし、かつ実質的にポ
リマーの沈殿が生じないものである；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項２７】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程は連続相を除去する前に行われる、 をさらに含む請求項２６記載の方法。 - 【請求項２８】 小滴が微小滴である請求項２７記載の方法。
- 【請求項２９】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項２
６記載の方法。 - 【請求項３０】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項２６記載の方法。
- 【請求項３１】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項３０記載の方
法。 - 【請求項３２】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項２６記載の方法。 - 【請求項３３】 ａ） ポリマーと、１種以上のポリマー溶媒を含有する連続相と、有効量の活
性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程、ここで、
ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような相対濃
度で存在する； ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｃ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項３４】 連続相がＤＭＳＯを含有する請求項３３記載の方法。
- 【請求項３５】 連続相は抽出により除去されるが、連続相を除去する前に
ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、 をさらに含む請求項３４記載の方法。 - 【請求項３６】 連続相が蒸発により除去される請求項３３記載の方法。
- 【請求項３７】 小滴が微小滴である請求項３３記載の方法。
- 【請求項３８】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項３
３記載の方法。 - 【請求項３９】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項３３記載の方法。
- 【請求項４０】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項３９記載の方
法。 - 【請求項４１】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項３３記載の方法。 - 【請求項４２】 ａ） ポリマーと、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有する連続相と
、有効量の活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工
程、ここで、ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含む
ような相対濃度で存在し、かつ非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、かつ実
質的にポリマーの沈殿が生じないものである；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項４３】 ポリマー溶媒がＤＭＳＯである請求項４２記載の方法。
- 【請求項４４】 ポリマー非溶媒がエタノールである請求項４３記載の方法
。 - 【請求項４５】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程は連続相を除去する前に行われる、 をさらに含む請求項４２記載の方法。 - 【請求項４６】 小滴が微小滴である請求項４５記載の方法。
- 【請求項４７】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項４
２記載の方法。 - 【請求項４８】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項４２記載の方法。
- 【請求項４９】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項４８記載の方
法。 - 【請求項５０】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項４２記載の方法。 - 【請求項５１】 ａ） ポリマーと、有効量の活性剤（ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性
剤を約５０重量％以上含むような相対濃度で存在する）と、ポリマー溶媒／活性
剤非溶媒混合物を含有する連続相（非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、か
つ実質的にポリマーの沈殿が生じないものである）とを混合することにより、ポ
リマー／活性剤溶液を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液から工程（ａ）の連続相を除去することにより固
形の、ポリマー／活性剤マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項５２】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程は連続相を除去する前に行われる、 をさらに含む請求項５１記載の方法。 - 【請求項５３】 小滴が微小滴である請求項５２記載の方法。
- 【請求項５４】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項５
１記載の方法。 - 【請求項５５】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項５２記載の方法。
- 【請求項５６】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項５５記載の方
法。 - 【請求項５７】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項５１記載の方法。 - 【請求項５８】 ａ） ポリマーと、ＤＭＳＯと、有効量の活性剤とを混合することにより、ポ
リマー／活性剤溶液を形成する工程、ここで、ポリマー及び活性剤は、デバイス
が活性剤を約５０重量％以上含むような相対濃度で存在する；並びに ｂ） 工程（ａ）のＤＭＳＯを除去することにより固形の、ポリマー／活性剤
マトリックスを形成する工程、 を含む、ポリマーを基剤とした徐放性デバイスの形成方法。 - 【請求項５９】 ａ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程；並びに ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程、ここで、前記形成する工
程及び凍結する工程はＤＭＳＯを除去する前に行われる、 をさらに含む請求項５８記載の方法。 - 【請求項６０】 ＤＭＳＯが油を用いる抽出により除去される請求項５９記
載の方法。 - 【請求項６１】 ＤＭＳＯがアルカン／エタノール混合物を用いる抽出によ
り除去される、請求項５９記載の方法。 - 【請求項６２】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項５８記載の方法。 - 【請求項６３】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である請求項５
８記載の方法。 - 【請求項６４】 活性剤がＬＨＲＨアナログである請求項５８記載の方法。
- 【請求項６５】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである請求項６４記載の方
法。 - 【請求項６６】 ａ） ポリマーと、１種以上のポリマー溶媒を含有する連続相と、有効量の活
性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程、ここで、
ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むような相対濃
度で存在する； ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程； ｃ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程；並びに ｄ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マ
トリックスを形成する工程、 により製造される、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項６７】 デバイスが微細粒子の形態である、請求項６６記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項６８】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項６６記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項６９】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である、請求項
６６記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７０】 活性剤がＬＨＲＨアナログである、請求項６６記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７１】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである、請求項７０記載の
ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７２】 投薬量の請求項６６記載のポリマーを基剤とした徐放性デ
バイスを対象に投与することを含む、持続的な期間、対象において活性剤の治療
有効レベルを与える方法。 - 【請求項７３】 ａ） ポリマーと、ポリマー溶媒／ポリマー非溶媒混合物を含有する連続相と
、有効量の活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工
程、ここで、ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含む
ような相対濃度で存在し、ポリマー非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、か
つ実質的にポリマーの沈殿が生じないものである； ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程； ｃ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程；並びに ｄ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マ
トリックスを形成する工程、 により製造される、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７４】 デバイスが微細粒子の形態である、請求項７３記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７５】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項７３記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７６】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である、請求項
７３記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７７】 活性剤がＬＨＲＨアナログである、請求項７３記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７８】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである、請求項７３記載の
ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項７９】 投薬量の請求項７３記載のポリマーを基剤とした徐放性デ
バイスを対象に投与することを含む、持続的な期間、対象において活性剤の治療
有効レベルを与える方法。 - 【請求項８０】 ａ） ポリマーと、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を含有する連続相と、
有効量の活性剤とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程
、ここで、ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むよ
うな相対濃度で存在し、ポリマー非溶媒の量は、活性剤の可溶化がなされ、かつ
実質的にポリマーの沈殿が生じないものである； ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程； ｃ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程；並びに ｄ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マ
トリックスを形成する工程、 により製造される、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８１】 デバイスが微細粒子の形態である、請求項８０記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８２】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項８０記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８３】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である、請求項
８０記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８４】 活性剤がＬＨＲＨアナログである、請求項８０記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８５】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである、請求項８０記載の
ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８６】 投薬量の請求項８０記載のポリマーを基剤とした徐放性デ
バイスを対象に投与することを含む、持続的な期間、対象において活性剤の治療
有効レベルを与える方法。 - 【請求項８７】 ａ） ポリマーと、有効量の活性剤と、ポリマー溶媒／活性剤非溶媒混合物を
含有する連続相とを混合することにより、ポリマー／活性剤溶液を形成する工程
、ここで、ポリマー及び活性剤は、デバイスが活性剤を約５０重量％以上含むよ
うな相対濃度で存在し、ポリマー非溶媒の量は、活性剤を連続相において微粒子
とし、かつ実質的にポリマーの沈殿が生じないものである； ｂ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を形成する工程； ｃ） ポリマー／活性剤溶液の小滴を凍結する工程；並びに ｄ） 工程（ａ）の連続相を除去することにより固形の、ポリマー／活性剤マ
トリックスを形成する工程、 により製造される、ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８８】 デバイスが微細粒子の形態である、請求項８７記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項８９】 ポリマーが：ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類
、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸
）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、混合物、及びそのコポリマーからな
る群より選ばれる、請求項８７記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項９０】 活性剤がペプチド、抗原、又は小分子薬剤である、請求項
８７記載のポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項９１】 活性剤がＬＨＲＨアナログである、請求項８７記載のポリ
マーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項９２】 ＬＨＲＨアナログがアザリンＢである、請求項８７記載の
ポリマーを基剤とした徐放性デバイス。 - 【請求項９３】 投薬量の請求項８７記載のポリマーを基剤とした徐放性デ
バイスを対象に投与することを含む、持続的な期間、対象において活性剤の治療
有効レベルを与える方法。
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