JP5248487B2 - 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子 - Google Patents
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Description
特に、本発明は、ポリDL−乳酸又はポリ(DL−乳酸/グリコール酸)共重合体の代わりにL体であるポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体を使用することにより徐放性効果が一層優れていることが特徴である。
さらに本発明は、当該ナノ粒子を有効成分とする静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤を提供する。
(1)陰荷電基を持つ低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体、及びポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(2)さらに、塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(3)さらに界面活性剤を配合することからなる上記1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(4)粒子の直径が20〜300nm、好ましくは50〜200nmである上記1〜3のいずれかに記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(5)金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの1種又は2種以上である上記1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(6)陰荷電基を持つ低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする上記1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(7)陰荷電基を持つ低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である上記1、2又は6に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(8)ポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が3,000〜30,000である上記1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(9)塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである上記2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(10)界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される1種又は2種以上のものである上記3に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子;
(11)上記1〜10に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤;
(12)製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である上記11に記載の非経口投与用製剤;
(13)陰荷電基を持つ低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体、及びポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて混合することを特徴とする上記1に記載された陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(14)上記13の製造方法において、さらに塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記13に記載された陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(15)塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである上記14に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
したがって、これまで十分に達成されていなかった陰荷電基を持つ低分子薬物のターゲッティング及び徐放性を向上させ、さらに肝臓集積による副作用を軽減し、さらに血中濃度を向上させるものである。
ポリ−L−乳酸はポリ−DL−乳酸に比し、有機溶媒への溶解性が異なり、また結晶性が高いことが知られている。本発明では、ポリ−L−乳酸を、ポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体と共に混合しナノ粒子を形成させることにより、ポリ−L−乳酸の水相での結晶化を抑止し、安定に分散可能なナノ粒子を調製することができる。
ポリ−L−乳酸は、アセトンに不溶性であるため、その溶解性を上げるために、アセトン/ジオキサンあるいはアセトン/テトラヒドロフランの混合液を使用して、ナノ粒子を調製した。
すなわち、陰荷電基を持つ低分子薬物と金属イオンを、有機溶媒又は含水有機溶媒の溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体、さらにポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加えて攪拌し、この溶液を水中に添加、拡散することにより調製することができる。
このような塩基性低分子化合物としては(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン等を挙げることができ、好ましくは、2級又は3級アミン類であり、ジエタノールアミンが特に好ましい。
例えば、薬物を関節炎、癌、閉塞性動脈硬化症などに使用する場合には、50〜200nmの粒径を有するナノ粒子を静脈注射することが好ましい。この粒径は、PDLLA−PEG若しくはPLLA−PEG又はPDLLGA−PEG若しくはPLLGA−PEGを溶解する溶媒、好ましくはアセトン又はジオキサンの量を調節することにより調整することができ、アセトン又はジオキサンの量を多くすることにより小さな粒径のナノ粒子が得られる。また、ナノ粒子の粒径が大きくなるほど薬物の封入率が高くなる傾向にある。
メトキシ−PEG40g(Mw5200、日本油脂社製)、D、L−ラクチド40g(Purac社製)、オクチル酸スズ(400mg)を二口丸底フラスコに入れ十分に混合した。油圧ポンプにて脱気後、オイルバスにて110℃で加熱し溶解した。溶解後155℃に昇温し、4時間反応させた。反応物(固形物)を冷却後、250mL程度のジクロロメタンに溶解し、氷冷したイソプロパノール2.5Lに徐添加で再沈精製し、凍結乾燥することでポリDL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体(PDLLA−PEG)を合成した。合成物は、ゲルろ過クロマトグラフィー(GPC)あるいはプロトンNMRにて評価した。
さらに、D,L−ラクチドをD,L−ラクチドとグリコライドの混合物に変更した以外は上記と同様に操作して、PDLLGA−PEGを合成した。
PLLA(多木化学社製)を所定量計り、225μLのジオキサンに溶解した。実施例1で合成したPDLLA−PEGを所定量計り、アセトン175μLに溶解し、前記のジオキサン溶液とともに混合した。この混合液に、5mgのPGE1を溶解した250μLのアセトン溶液を添加し、つづいて所定量のジエタノールアミンを溶解した100μLのアセトン溶液を添加した。直ちに、500mMの無水塩化第二鉄アセトン溶液を所定量加えて混和し、室温で10分間放置した。50mLのサンプル瓶に25mLの水を入れ2cmのスターラーバーで攪拌しながら、そこに26G注射針をつけた3mLシリンジで上記の反応液を徐々に滴下した(スターラー回転数:1000rpm、注射針:26G、シリンジ:ニプロ3mL、滴下速度:48L/hr)。得られた懸濁液に500mMのEDTA水溶液(pH7)を2.5mL及び200mg/mLのTween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート]水溶液を12μL添加した。限外濾過(YM−50、アミコン社製)にて濃縮後、50mMのEDTA水溶液(pH7)を添加し、再び濃縮を行った(これを2回繰返した)。得られた濃縮懸濁液を超音波照射30秒後、遠心(1000rpm、5分)にて凝集塊を除去し、動的光散乱測定装置で粒径測定及び粒子内のPGE1の封入量をHPLCにて定量した。
また、上記表1〜3中のいずれの粒子においても、PDLLA−PEGを用い粒子を調製することにより、水中でもPLLAが結晶化せず、粒径維持が可能な安定な粒子が調製できた。
実施例2において、PGE1を5mg、PLLAを13mg、PDLLA−PEGを12mg、ジエタノールアミンを4.7mg及び塩化第二鉄を7.5μmol使用した以外は同様の方法によりPGE1を封入したPLLAとPDLLA−PEGからなるナノ粒子(PLLA粒子という)を作製した。
対照として、PLLAの代わりにDL−体であるポリDL−乳酸(PDLLA)を使用することにより、PGE1を封入したPDLLAとPDLLA−PEGからなるナノ粒子(PDLLA粒子という)を作製した。
その結果を表4に示した。
蛍光色素であるローダミンを封入したナノ粒子は、アセトン溶液にローダミンを添加したこと以外は、実施例3と同じ方法により調製した。また対照として、PDLLA−PEGを用いずに、PLLAのみからなるローダミン及びPGE1封入ナノ粒子を同様に調製した。得られたそれぞれのナノ粒子をRAW細胞(マウスマクロファージ様細胞)に添加し、37℃で2時間インキュベート後、細胞を蛍光顕微鏡により観察した。
PLLA(多木化学社製)を36mg計り、450μLのジオキサンに溶解した。実施例1で合成したPDLLA−PEGを14mgおよびジエタノールアミン7.5mg計りアセトン1050μLに溶解し、前記のジオキサン溶液とともに混合した。この混合液に1M塩化亜鉛水溶液68μLを添加し、続いて350mg/mLのリン酸ベタメサゾン水溶液28μLを添加した。室温にて30分程度静置した。50mLのサンプル瓶に25mLの水を入れ2cmのスターラーバーで攪拌しながら、そこに26G注射針をつけた3mLシリンジで上記の反応液を徐々に滴下した(スターラー回転数:1000rpm、注射針:26G、シリンジ:ニプロ3mL、滴下速度:48L/hr)。得られた懸濁液に0.5Mクエン酸ナトリウム水溶液(pH7)500μLおよびTween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート]水溶液(200mg/mL)水溶液を125μL添加した。限外濾過(YM−50、アミコン社製)にて濃縮後、水を添加し、再び濃縮を行った(これを2回繰返した)。得られた濃縮懸濁液を超音波照射30秒後、遠心(1000rpm、5分)にて凝集塊を除去した。
上記実施例5と同様の方法により、PLLA(多木化学社製)、実施例1で合成したPDLLA−PEG、ジエタノールアミンをアセトンに溶解し、PLLAのジオキサン溶液とともに混合した。この混合液に1M塩化亜鉛水溶液を添加し、続いてリン酸プレドニゾロン水溶液を添加し、その後実施例5と同様に処理を行い、リン酸プレドニゾロン封入ナノ粒子を得た。
得られたナノ粒子の粒径を動的光散乱測定装置で測定し、リン酸プレドニゾロンのナノ粒子内への封入率をHPLCで定量した結果、封入率は8.5重量%で粒径は約100nmであり、PLLAとPDLLA−PEGの粒子にリン酸プレドニゾロンを封入したナノ粒子が調製された。
Claims (14)
- 陰荷電基を持つ低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体、及びポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させ、さらに塩基性低分子化合物を混合することにより得られる陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- さらに界面活性剤を配合することからなる請求項1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 粒子の直径が20〜300nmである請求項1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 粒子の直径が50〜200nmである請求項1又は2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、マンガンイオン又はコバルトイオンの1種又は2種以上である請求項1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 陰荷電基を持つ低分子薬物が、金属イオンにより疎水化されるためのリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする請求項1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 陰荷電基を持つ低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である請求項1又は6に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- ポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が3,000〜30,000である請求項1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである請求項1に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質−ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸−ポリエチレングリコール共重合体から選択される1種又は2種以上のものである請求項2に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分とする非経口投与用製剤。
- 製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤である請求項11に記載の非経口投与用製剤。
- 陰荷電基を持つ低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリL−乳酸又はポリ(L−乳酸/グリコール酸)共重合体、及びポリDL−又はL−乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(DL−又はL−乳酸/グリコール酸)−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加え、さらに塩基性低分子化合物を加えて混合することを特徴とする請求項1に記載された陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
- 塩基性低分子化合物が、(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌクリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、ナフチルアミン、モルホリン、アマンタジン、アニリン、スペルミン、スペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、プトレシン、カダベリン、フェネチルアミン、ヒスタミン、ジアザビシクロオクタン、ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンから選択される1種又は2種以上のものである請求項13に記載の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
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