JP2001512832A - 熱可塑材中に埋め込まれた抗原 - Google Patents
熱可塑材中に埋め込まれた抗原Info
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Abstract
Description
生物医学的な応用に関する。
検定する手段が用いられてきた。もっとも一般的な免疫学的検定技術には抗原か
抗体の何れかが結合した固体相マトリックスがある。抗原または抗体を固体相に
取り付けるための多くの方法が公知でありいくつかは幅広く使用されているが、
取り付け技術は免疫学的検定の調製において重要な工程を残している。確かに、
抗体または抗原の固体相への固定は通常免疫学的検定を調製する時の第1工程の
1つである。
学カップリング剤を用いて化学的にカップリングすることを開示している。
相を形成すること開示している。このポリマーはそれ自身固体相上に塗布されて
いる。ベースの固体相はポリスチレンでもよい。固体ポリマーを形成する材料に
は多くのゲル等がある。
牛血清アルブミンで覆われている)上に吸着させることを開示している。
/10138号は、カルジオリピン、ホスファチジルコリン(phoshatidylcholine) および/またはコレステロールのポリスチレンプレートへのELISA(酵素結
合免疫ソルベント(sorbent)検定)の目的での非活性な吸着または化学的カッ プリングを開示している。すべての塗布およびカップリングはプラスチックプレ
ートが形成された後で生じると記されている。
示している。抗原は固体相上に非活性的に吸着している。いろいろな抗リン脂質
抗体間を識別する検定能力を記載している。
国特許第4,031,201号は抗体または抗原を導入する繊維の調製を開示している。 この繊維はいろいろな免疫学的検定における固体相を含む多くの目的のために使
用されている。活性な物質(付着材でもよい)をポリマーと混合し、ついで混合
物を凝固浴をとおして紡ぎ、繊維状の固体相を形成する。ポリマーはポリスチレ
ンでもよいと記載されている。繊維は多孔性で微細孔を有している。
別の固体支持体上に塗布されている。ポリマーは可逆的に水溶性であり化学的に
抗原/付着材に結合されている。
の被覆を開示している。生物学的に活性な材料を溶剤に溶解して固体相上に塗布
する。
Behringwerke Aktiengesellshaft)の米国特許第4,118,349号は抗体または抗原
を固定した固体相を化学的にポリスチレン固体相に結合された免疫学的検定を開
示している。抗体または抗原は化学的カップリング化合物を通じてポリスチレン
キャリアーに化学的にカップリングされる。
示している。
195,127号はポリウレタンフォーム生成物中に抗体または抗原を有する固定した プロテインを開示している。抗体または抗原をモノマーまたはプレポリマーと混
合し次いで反応させる。化学的に共役な抗原とプレポリマーを次に重合してポリ
ウレタンフォームを形成する。そしてこの固体相は多くの用途に使用することが
できる。抗体または抗原を化学的にポリマー分子にカップリングする。
4,609,707号および4,752,638号は、抗体または抗原をモノマーに直接または間接
的に化学的に反応させてモノマー/抗体または抗原コンジュゲート−を形成し、
次いでモノマーを重合することによって、ポリマー−抗体またはポリマー−抗原
固体材料を形成することを開示している。そしてこの材料は免疫学的検定におい
て固体相として用いることができる。固体相はいかなる形態でもよい。
る。この例は付着材がポリマーの外側表面上の反応部分に化学的にカップリング
されることを教えている。面白いことに、ジョンソンらは不特定に結合した付着
材を洗い流すまたはゆっくりと固体相からろ過除去してもよいので付着材を固体
相に化学的に結合さす必要性を強調している。
,390,343号は、抗体または抗原/付着材をゲル、例えばアガロース、ゼラチンま
たはPVP中に導入したディップスティックタイプの分析要素を開示している。
れかの性的伝染病を有する疑いのある患者のすべての組み合わせを梅毒用に免疫
学的検定によって繰り返し検査にかける。梅毒に対する抗体のための血液を検査
する技術にはVDRL(性病検査研究所)、RPR(高速プラズマレアギン、補 足補体結合、トレポネーマの固定/粘着、FTA(蛍光性のトレポネーマの抗体
)、ELISAがあり、多くの他の免疫学的検定フォーマットも可能である。リ
ン脂質(PL)のための初期の免疫学的検定は補足補体結合検定であるワッサー
マン(Wassermann)反応(ca.1905)である。
arch)」vol.52,p641〜648(1988)および米国特許第5,344,758号は、先の第1
0段落、38〜65行目にクリリスの方法では架橋剤をセットとして添加する前に( これらは過硫酸アンモニウムまたはリボフラビンのような架橋剤である。)リン
脂質が存在するまたはこれをアクリルアミドに添加することを記載していた。こ
の場合、リン脂質は架橋する化学物質のアクリルアミドゲルと競い合う、なぜな
らこれらは同様の反応基、すなわちC=OおよびNH2を有するからである。ゆ
えに、クリリスの結合剤、リン脂質およびゲルまたはマトリックスの間には架橋
が存在する。クリリスの実施例1はイオン交換クロマトグラフィーカラムを、脂
質/アクリルアミド混合物を激しく混合し過硫酸アンモニウムと重合させること
によって形成する方法を記載している。ゲルはその後均一になりガラスカラム中
に詰める(第10段落44〜56行目参照)。従ってクリリスの脂質成分は重合されポリ
アクリルアミドゲルに結合する。アクリルアミドの化学構造(プロテインのゲル 電気泳動(Gel Electrophoresis of Proteins) B.D.ハームス(Hames)と D.リ
ックウッド(Rickwood)編集)およびリン脂質、カルジオリピンおよびホスファ チジル−セリンの構造がクリリスの特許と血栓症調査の公報に開示されている。
ヂアシルホスファチドはすべてのリン脂質(先頭基)のための骨格分子である。
活性部位(NH2(アミノ)基に沿った)である二重結合C=Oは重要である。
と相互作用する。
ので固体材料の結合剤との架橋には適さない。
めの抗原は歴史的にコレステロールと混合した牛の心臓からのアルコール抽出物
である。抗原(カルジオリピン)は典型的に固体相としての炭素粒子上へと吸着
される。抗原は完全ではないが、血液供給を保護する際のその効果を示している
。
対する抗体を検出することによって関連付けられまた確認されている。例には全
身のエリテマトーデス(SLE)を有する患者および抗リン脂質症候群を有する
と考えられる少数の患者がいる。臨床の調査結果には、頻発する静脈血栓症、頻
発する動脈血栓症、頻発する自然流産、血小板減少、舞踏病、てんかん、青色皮
斑、特発の肺の高血圧、痴呆、健忘症、偏頭痛、およびへこみ血栓症がある。レ
ビン(Levine)S.R.、およびブレイ(Brey)R.L.、(Lupus)vol.5、
p347(1966)参照。他のリュウマチのようなおよびコラーゲン性の病気
も患者の血清中のPLに対する特徴的な抗体として存在する。人間の器官移植の
分野では、器官の主な無機能も抗リン脂質抗体(aPA)の存在に関連して現れ
るのかもしれない。ワーゲンニッヒ(Wargenknecht)ら「人間免疫学(Human Imm
unology)」49,p27(1996)。従って、aPAのための標準化された免
疫学的検定には多大な必要性と多くの用途がある。
今日,多くのELISAシステムは適合および/または改良されて抗体が生成さ
れる抗原性物質の最善の結合を提供するプラスチック(ポリスチレン)96ウェ
ルプレート(ミクロ滴定(Microtiter)プレート)を使用している。1980年
代からは,ELISAはPLおよび/またはPL結合プラズマプロテインからな
る抗原に対する抗体の検出のための使用に選ばれた。
的にリン脂質に結合するプラズマプロテインに対する抗体であるという従来の用
語の用法を表している。それでもなお、PLは抗原と考えられている。いかなる
理論に縛られるのも望ましくないが、プラスチックコンテナを、ある種のリン脂
質結合プロテインの結合を増加させる放射線照射されたプラスチック表面のよう
に特別に処理しないならば、リン脂質結合プロテインは別の成分,例えばPLな
しではaPAと結合しないと信じている。マックインタイラー(McIntyre)ら「
再生免疫学のアメリカ雑誌」(American Journal of Reproductive Immunology )37:p101〜110(1997)「抗リン脂質抗体」という用語は、混同
するかもしれないが,この分野ではよく理解されている。
られる免疫学的検定は再生能力、感度、および満足度に関する問題に悩まされて
きた。特にaPAの定量の研究室間の比較は一致しない。ワーゲンニッヒら「臨
床免疫学ニュースレター(Clinical Immunology Newsletter) 」15(2/3):28〜38(1995)(主題における評論記事)参照。す
べてのELISAシステム,特にaPA ELISAのもつ主な問題は検定での
重要な最初の2段階:1、抗原性材料をプラスチック表面のミクロ滴定プレート
ウェルに「塗布する」および2、プロテイン性の物質、しばしば牛の血清アルブ
ミンで「ブロックする」ことを含んでいる。ブロッキング工程はPLをプレート
から取り除いてもよく、なぜなら血清アルブミンや他のプロテインはPLと結合
でき、故にこれらはPL結合のためのPL塗付されたプラスチックプレートと競
い合うからである。更に、この損失がなければブロッキング工程を制御するのは
困難である。
、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチ
ジルジグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、お
よびホスファチジン酸をプレートのウェルを被覆するのに用いる。この被覆工程
はしばしば有機溶剤、例えばクロロホルムの存在中で行われ、その能力として溶
液中に脂質を保持できることが望ましい。有機溶剤はしかし、プラスチックを腐
食ことができ、故にプレートコンテンツを不透明度、すなわち色における変化に ついて測定したときに不都合な光反射を生じるため望ましくない。また、64%
以上のリン脂質抗原をプラスチック表面から検定の過程中で取り除くことが報告
されている。スモラルスキー(Smolarsky)、ジャーナル・オブ・イムノロジカ ル・メソッズ(Journal of Immunological Methods)38:p85〜93(19
80)参照。有機溶剤はその結合特性を変性するおよび不活性化するかもしれな
いある種のプロテイン性の物質には適さない。
ない。不飽和脂肪酸の酸化は悪臭を生じおよび/または架橋を生じる。酸化によ
る架橋は塗料やニスの「乾燥」の際に起こる基本的理論である。酸化はいくつか
のPLの抗原の特性を変えてしまうことを示す。この問題を取り除くために、a
PA ELISAプレートをしばしば窒素下で乾燥し封止したコンテナ中に保存
する。
る塗布した抗原の損失である。歴史的には、aPA ELISAプレート調製に
おける複数の工程は別の問題と浪費、例えば、作業者の集中力を要する作業処置
のコストを生じる。これらの検定を行う研究者間でのプレートのPL塗布につい
ての疎通の欠落により、訓練されていない研究室外と研究室内の再生能力が一貫
した問題である。
る。他の結合検定および他の表面は同様の問題を有する。抗原(または抗体)、 プロテイン、リン脂質、炭化水素(例えば血液群の抗原)、または核酸に関係な く、プラスチック表面上に固定する際にその結合特性を少しも保持しないと言う
ある種の本体的な問題をすべてが有している。
を有する場合には、水溶性のキャリアー溶質を用いれば、この部分はプラスチッ
ク表面に付着する傾向にある。使用する溶質と表面に依存して、結合剤の補足部
分はプラスチック表面に付着する傾向にある。免疫学的検定では、抗体−抗原結
合は各分子の特定の部分上でしか起こらない。同様のことが他のレセプター/リ
ガンド結合検定についていえる。この部分がプラスチック表面によって隠されて
いる場合には、結合は起こらない。これは再生不可能な本来の濃度より低い、一
様に間違った負の結果を招く。
固定化において、および受容体により適応させた医療器具の塗膜のためのリガン
ドまたはレセプターの何れかの固定で存在する。
状態を表しており診療的に重要である。例えば、血清中のPLに対する抗体は、
伝染病が残っているかまたは自己免疫病状態の疑いがあるかを示すことができる
。例えば、処理された梅毒伝染病を有し、現在活性な伝染病を有さないような抗
原に過去さらされたことをも検出されるかもしれないが、抗体滴定濃度は最終的
には時間の経過とともに特にIgMおよびIgA滴定濃度は低くなるであろう。
同様に、高レベルのaPAはSLEを有する患者において更に血栓症の発生と関
連する。血液中の抗体のレベルを定量するために、固体支持体上の抗原分子の数
とサンプルの適用から得られた結合した抗体分子の数の間には関連があるので、
再生可能な標準的検定を持たねばならない。
スケールで簡単に再生される結合パートナーの標準的で安定した調製を提供する
。
ができる均一で固定された結合剤を提供する。
前に決められた量にする。
調製する。
は別の目的に再利用してもよい固定された結合剤を調製する。
めの変***換クロマトグラフィー用の固定された結合剤を調製する。
調製し使用する。
調製し使用する。
む、より生物学的に受容体ホストに適合した、ホストまたはホスト流動体と接触
する器具または他の医療装置を提供する。
チック材料とを混合する。結合剤は固体相中に埋め込まれ、結合パートナーは最
初は流動体中で自由である。そして全体に埋め込まれた結合剤を有する固体相は
、結合剤が固体相中に埋め込まれているいかなる従来の免疫学的検定フォーマッ
トにおいても使用できる。
いが、本発明は塗布、表面上の安定性および矛盾した結果についてばらつきを招
く塗布工程を除去している。前述したような抗原の損失は抗原が固体相マトリッ
クス中に埋め込まれているので、除かれる。本発明は溶けた状態に加熱された熱
可塑性材料と抗原を混合する。次いで混合物は従来の注射およびブローモールデ
ィングに使用されて固体相を形成する。この方法はプラスチック材料中のPL抗
原の一様な分布と一定の濃度を提供する。
導入、これによって生成される生成物(例えば、チューブ、ビーズ、および複数 ウェルプレート)、およびこれらの生成物を用いた結合検定に関する。いくつか の特定の例はELISAを含むが、本発明は、リガンド、レセプター、抗体、抗
原または付着体の少なくとも1つが免疫学的検定中に固体相内に埋め込まれてい
るかぎり、いかなる特別の免疫学的検定フォーマットにも限定されるものではな
い。確かに、本発明は他の結合検定、以下に例示するもののいくつかのために使
用してもよい。
込んだ固体相を調製する。固体相基材12中に、結合剤11を均一に全体に分布
し固体相基材12中に埋め込む。固体相基材12はコンテナの形状でもよい。結
合パートナー14を含む液体サンプル13をコンテナに添加し結合パートナーは
結合剤に結合する。図2に描いたように、結合パートナーは簡単に視覚化するた
めに拡大した抗原分子である。次に液体サンプルをデカントまたは吸引し、洗浄
する。ラベリング剤15を次に結合パートナー14に結合したコンテナに添加す
る。再度コンテナをデカントまたは吸引し、洗浄してすべての結合していないラ
ベリング剤を除去する。ラベル16を次に特定のラベルに適した方法で検出する
。蛍光性ラベルを使用する場合には、ラベルの存在は、適当な波長の光にこれを
露光し蛍光性ラベルに対応する別の波長の放射線を観察することによって、直接
観察してもよい。ラベルは、固体相基材に結合しているか結合しないラベリング
剤を含有する除去された液体中にあるかのいずれかであり、これは定量的に検出
できまたは定量的に測定できる。
の材料を使用してもよいことは認められている。同様に、結合剤11は単に点書
きしてしめし、その固体相基材全体への分布を描いている。実際には、結合剤は
ドットで示すよりずっと小さい分子であるかもしれない。同様に、結合パートナ
ー用に使用された抗体分子およびラベリング剤は実際には分子であり、事実より
はるかに大きく示されている。また更に、ラベリング剤は星印で示したよりもビ
ーズの例では大きく、放射線活性原子の例ではちいさいかもしれない。
用途に応じてこの明細書全体にわたって相互変換可能に使用する。これらすべて
は結合物質と考えられる。「結合剤」および「結合パートナー」という用語はこ
れらの成分のいずれをも含むように使用する。説明を簡単にするために、「結合
剤」という用語は固体相に埋め込まれた成分を表し、「結合パートナー」と言う
用語は液体中で自由で事前に埋め込まれた結合剤に結合して不溶化する成分を表
す。好ましい実施態様では、本発明の結合剤は脂質、リン脂質、プロテイン、炭化水
素、DNA、RNAおよびその混合物から選択される。
プルと接触する固体相部分のみがこのような材料でできている必要がある。例え
ば、複数ウェルプレートの1または複数のウェルが本発明の組成物からできてい
てもよく、複数ウェルプレートの残りはいかなる従来のプラスチックまたは金属 でできていてもよい。この装置は更なる分析のために個々のウェルを取り除くこ
とを可能にする。また、本発明の組成物は結合剤を除く固体相材料よりはるかに
高価であるので、有益な経営は、サンプルを含有した液体と接触するある部分を
形成する組み合わせ体を用いることから生じる。
とがある。材料が熱可塑性の場合には、埋め込まれる結合剤を小さいプラスチッ クペレットストックと混合し溶けるまで加熱する、または結合剤を溶解したプラ
スチック自身と混合してもよい。結合剤とプラスチックペレット混合中の均一性
を、混合中に生じた静電気により高めてプラスチックペレット上へのより一様な
塗布と混合物全体の一様な分布を生じさせる。溶けたプラスチックを次に何れか
所望の形のプラスチック基材へと整形する。結合剤はプラスチック基材全体に分
布している。化学反応がプラスチック基材と結合剤間で起こる必要はなく、化学
反応が特に望ましくもない。好ましい熱可塑性ポリマーの例としては、ポリスチ
レン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタ レート、ポリエステル(例えば、ダクロン(Dacron)、ポリウレタン、ポリ
オレフィン、ポリビニルアルコール、PVP、および組織または生物学的な流動体
との接触に使用される他のポリマーがある。
て組成物を重合または架橋し、これによって結合剤を固定する。結合剤は架橋重
合反応に参加しないように選択される。好ましい実施態様では、結合剤は重合結
合反応に参加しないように処理される。
物理的特性を与えてもよい。このような状況で、結合剤を基材形成材料(例えば、
モノマー)と混合した後、または同時に硬化剤または重合剤を添加する。例とし ては、エポキシ類および熱可塑性ポリマーで先に挙げたものと同じポリマーのい
くつかがある。
リマーを示す。本発明では、結合剤を混合前に流動体であり、後に固体材料を形
成するいかなる材料も該当する。故に、「プラスチック基材」という用語は従来 プラスチックと呼ばれていたものからのみでできている必要はなく、固体材料が 結合検定用に認められる固体相へと形成されるならば、泡、ゴム、ゲル等を含んで
もよい。他の例としてはカルシウムアルギネート、カリウムカラギーン、硬化さ れたゼラチン/コラーゲン、天然ゴム、等がある。特に後で乾燥して水または他の
溶剤を除去する場合には、非ポリマー、例えば、ワックス、合金、セラミック、低融
点のガラス、エマルジョンを使用してもよい。また、固体材料を抗原および溶剤
と混合し、次いで溶剤を蒸発させて固体中に埋め込まれた抗原を残してもよい。
エマルジョンにおいて良好な油相と同様に好ましい溶剤はボラチルシリコン(即
ち、シクロメチコン)である。実用的でない例、例えば冷却されて氷を形成する
水でも、凝固点以下の温度を保持すれば使用してもよい。
かな優位性を有する。本発明では、検定が完了したとき、結合した結合パートナ
ーを、希薄酸を用いて変性させまたは結合剤が単に固体相に吸着しているだけな
らば使用することができないむしろ困難な技術を用いて剥離してもよい。これは
同じ固体相を再利用することを可能にし、このことは時間を節約し新しい固体相
を基準化する効果がある。本発明による固体相中に結合剤を埋め込むことの面白
い特性は結合剤をむしろ望ましくない化学物質および/または物理的条件にさら
すことができることである。
成されたプラスチック基材の表面に自然に集まってもよい。また、結合剤が異な
った特性を有する異なった部分を有する場合には、結合剤を特別な配置に優先し
て保持してもよい。例えば、疎水性のプラスチック、例えば、ポリスチレン、親
水性と疎水性の部分の両方を有する結合基材、例えば、プロテインセル膜結合レ
セプターでは、親水性部分はプラスチック基材の表面によりさらされる傾向にあ
る。この傾向はより親水性の型またはプラスチック基材を接触させる親水性の冷
却流動体を用いることによって強めてもよい。
では、結合剤をまず固体相基材を形成する材料に簡単に適合する他の化学物質と
化学的にカップリングさせてもよい。例えば、疎水性基材と非常に親水性の結合
剤前駆体を用いた場合、まず疎水性部分を結合剤前駆体に化学的に反応させ結合
剤全体の一部分が簡単に疎水性基材と混合するようにすることが有効であっても
よい。場合によっては、界面活性剤または他の組成物を材料に添加して粘着性、
分散性および固体相基材中の結合剤の埋め込みを補った固体相としてもよい。ま
た、後に結合剤と反応し結合する疎水性化合物を単に埋め込んでもよい。例えば
、プロテインGを溶解した材料と混合してもよくこれはチューブへと形作られ冷
却される。抗体をチューブに添加しプロテインGを結合させ、次いで流動体をデ
カントしチューブを洗浄する。抗体−プロテインG複合体を次に免疫学的検定用
のまたは抗原のための親和性浄化用の結合剤とする。
成する材料1000重量部に対して約0.00000001〜約500重量部で
もよい。好ましい実施態様では、結合剤は1.0ミクログラム/ml〜100m
g/mlの範囲である。
形成する材料はこれらの温度および化学的制限に配慮して注意深く選択するまた
は改良してもよい。プロテイン、例えば、抗体および抗原は非常な温度ではその
生物学的特性を変性し失うことは公知である。しかし、同じプロテインは固体相
基材に埋め込むことにより、本発明では変性する温度に一度さらされても生物学
的特性を残すことができる。他の結合剤、例えば、PLおよびDNAは熱にあま
り敏感ででない。故に、使用する結合剤に依存して、固体基材となる材料および
固化するのに必要な条件を注意深く選択しなければならない。
クレオチド、多くのプロテイン、脂質および大部分有機化合物でできている結合
剤との相性がよい。確かに、あるポリスチレンはポリアクリルアミドゲル中で加
工する前の抗原の調製中、特に熱変性工程に使用される温度の2倍の温度で溶け
る。熱可塑性ポリスチレンが溶ける温度は更にいろいろな化学物質の添加によっ
て低下する。プラスチック材料の物理的光学的特性の改良はそれ自体公知である
。添加される結合剤の重量はプラスチックの重量に比べて取るに足りないほど小
さく、従ってその特性に重大に影響する可能性はない。同じことは他の基材材料
を使用する際にも言える。
の結合検定フォーマットのいずれを用いてもよい。特許文書は免疫学的検定、核
酸交雑検定および生物学特有の結合検定分野においての多くの異なった結合フォ
ーマットで満たされている。一般的な結合フォーマットには図2〜3に示される
サンドイッチ検定がある。競争的な結合検定(ここでは第2の結合パートナーを
結合パートナーを添加する前、最中、または後に添加してこれらが結合剤に結合
する競争をするようにする)を用いてもよい。場合によってはラベリング剤を用
いて、結合剤との競争の中で結合パートナーに結合してもよい。通常結合パート
ナーか第2の結合パートナーのいずれかがラベリング剤によって結合したまたは
結合していないラベルを簡単に検出するために直接または間接的にラベルされる
。
の結合パートナー、およびおそらく他の成分を流動体中に溶解した後、本発明に
よる結合検定に使用する。サンプルは好ましくは生物学的サンプル、より好まし
くは生物学的流動体である。
合パートナーに結合する結合剤によって高められるまたは抑制されるその活性に
よって直接測定されてもよい。例えば、結合剤が酵素であり結合パートナーが抑
制剤(逆もまた同じ)であれば、添加されたサンプル中の結合パートナーの存在を
直接測定してもよい。同様に、結合物質の1つが基材、エネルギー源、共同因子
、補酵素または活性用ビタミンの必要な酵素である場合には、サンプル中の結合
物質としてのこれらの何れかの存在を酵素活性のために測定することによって検
出してもよい。酵素の存在についての逆検定を使用してもよい。
ない方法で互いに結合する限り、幅広い化学構造を有してもよい。結合は好まし
くは特別の結合であるが、より一般的な性質のものでもよい。静電的(例えば、 ファン デア ワールス力)、化学的(共有結合)および物理的(寸法的によく 適合する)力を含んでもよく結合特性を構成してもよい。
変化してもよい。例えば、いくつかの検定について、高度な特別な結合が本質的
であってもよい。他の技術について、より一般的な結合特性が必要とされるすべ
てであってもよい。故に、複数の埋め込まれた物質が望まれてもよい。
テイン、メタロプロテイン、フラグメントおよびサブユニットがある)、より好
ましくは抗体またはそのフラグメント(Fab Fc Fab2等)、抗原、酵
素、ホルモン、細胞、レセプター、微生物またはウイルス粒である。他の化学構
造、例えば、脂質、ポリサッカリド(特にバクテリア抗原、大小の血液群抗原)
、ビタミン、酵素基材、補酵素、共同因子、結合金属イオン、ポリヌクレオチド
、および他の有機化合物(例えば、メタボライト、シクロデキストリン、モノサ
ッカリド、またはキレート剤)を結合剤と結合パートナーの一方または両方とし
て用いてもよい。結合剤および/または結合パートナーは結合特性を残していれ
ば分子の断片でもよい。
ーに加えて2つの結合物質が実際に互いに結合するかどうかを決定するのに必要
とされる。ラベリング剤は組成物、通常2つの特性を有する共役化学化合物であ
る。第1に、ラベリング剤はラベルを有さねばならない;第2に、ラベリング剤
は物理的または化学的に結合パートナーまたは結合剤に結合しなければならない
。典型的に、これら2つの特性はラベリング剤の異なった部分に属し、この2つ
の部分は化学的に共にカップリングされている。
、蛍光部分、化学ルミネセンス部分、抑制剤、光または他の電磁波を反射するま
たは吸収する部分、磁性、常磁性、強磁性粒子、核磁気共鳴によって検出可能な
化学物質、固体または多孔性粒子またはシートまたは直接的に容易に検出可能な
または他の物質(例えば、別の化学部分、重合開始剤等)と作用して検出可能な
変化を生じるいずれかの部分がある。
剤、プロテインAまたはG、DNA、結合パートナーまたは結合剤の吸収剤、ビ
オチン、アビジン/ストレプアビジン、および結合パートナーまたは結合剤と化
学的に反応する部分がある。
溶液中で別々にフリーであるウサギ抗マウスIgG抗体、酵素基材グルコース、
第2の酵素パーオキシダーゼおよび色原体として3,3’,5,5’テトラメチ
ルベンジジン中にあってもよい。
ける固体相として使用してもよい。このようなシステムでは、固体相は異なった
形の固体相を使用することを除けば結合検定についてと同じ方法で調製できる。
クロマトグラフィーカラムのパッキングについて、多くの小さい粒子が好ましい
固体相である。結合剤は流動体中の物質と活性原理相互作用を構成して分離され
浄化される。このようなシステムは特に親和性クロマトグラフィーで有効である
が、他のタイプのクロマトグラフィーに使用してもよい。カラムパッキングは固
体相カラムパッキングを再塗布することなく同じまたは別の用途に経済的に再利
用できることを記載しておく。
よい。この状況では、結合パートナーを液体サンプルから除去することが望まし
い、なぜならこれは毒性があるさもなければ不都合であるからである。このよう
な吸着のために、液体サンプルを結合が許される条件下で結合剤含有固体相と接
触させ,次いで固体と液体を分離する。例は、赤血球、血小板、細胞、または細
胞系、またはその凍結乾燥されたものを結合剤として用いて、検定の妨げとなる
かもしれない不特定の結合物質に結合または吸着することを含む。結合剤含有固
体相を次に、極端なpHイオン条件および一様にざらざらした化学物質および/
または条件を用いて結合した結合パートナーを剥ぎ取ることによって再生しても
よい。
方法で導入することによって酵素を固体相に固定することである。場合によって
は、酵素結合組成物を固体相に導入してもよい。酵素結合組成物の例としては、
酵素に対する抗体、酵素吸着剤、酵素基材、抑制剤、補酵素、ビタミンおよび共
同因子がある。例には、アビジン/ストレプアビジンに結合するためのビオチン
、ATPおよびNAD(P)/NAD(P)Hがある。酵素を固体相に結合した
酵素結合組成物に分離反応による化学反応によって固定してもよい。固定された
酵素はそれ自身公知のいずれの従来の固定酵素の用途に用いてもよい。
または分離に使用してもよい。固体相は結合剤用のラベリング手段として作用し
てもよい。例えば、血液サンプル中のT−リンパ球のいろいろなサブセットの数
を数えるには、結合剤としてCDシリーズの単クローン性の抗体の1つを使用し
てもよい。固体相を、小さいワックス粒子(ビーズワックス、カスターワックス
、脂肪アルコール、シリコンワックス等)、フルオレセイン、CD単クローン性
の抗体および溶剤を緩やかな加熱下で溶解し混合した後液体を冷えた流動体(例
えば、空気)中にスプレイして固体相として使用される小さい固体粒子を形成す
ることによって調製してもよい。これらの粒子を血液サンプルと混合する場合、
抗体はT−リンパ球の対応するサブセットに結合ししてもよく、これは自動光学
システム、例えば、蛍光活性化細胞分類機(FACS)によって簡単に検出およ
びカウントできる。
ル中の結合パートナー用に使用してもよい。しかし、このような検定では、結合
パートナーは2以上の結合部位と結合できること、または別の試薬が2以上の結
合パートナーと結合できることが望ましく、またはサンプル中に結合パートナー
があるかないかによって結合剤を添加して粒子の明らかな粘着を引き起こしても
よい。
ル中の目的物のポリヌクレオチドを検出しまたは配列するための技術を包含して
いる。このシステムでは、固体相は結合剤としてポリヌクレオチドを含有してい
る。結合パートナーは、結合剤との交雑により結合してもよい結合パートナーと
しての目的物ポリヌクレオチドである。検出工程はそれ自身DNA交雑検定の分野 で公知である。
医療器具または他の医療装置へと形成してもよい。基材は結合検定での使用と同
様の方法で物質を植え付けることによってホスト組織または流動体とより適合さ
せてもよい。物質の選択は、従来どおり同じ目的で医療器具および装置を被覆す
るために使用される場合と同じである。埋め込まれた物質は単に塗布されたもの
より固い結合を示すことが期待できるので、医療器具および装置はより優れたお
そらくより製造において経済的でありうる。
に埋め込まれたリン脂質を有する動脈プロテーゼである。コレステロール、ヘパ
リン/ヘパラン、グルコスアミノグリカン、補助的に不活性にするプロテインお
よび他の成分をも埋め込んでよい。同様に、ポリウレタンを、特に他のタイプの
医療プロテーゼにおいて、ダクロンに置き換えてもよい。他の医療装置、チュー
ブ、血液容器、血液バッグ等は同様に帰化する物質で取り囲み、装置をより適合
させてもよい。好ましい実施態様では、人工装具は脂質、プロテイン、炭化水素
、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を埋め込んでなる心室アシ
スト装置である。人工装具はディップキャスティングによって形成してもよい。
チューブ、複数ウェルプレート等に形作ってもよい。固体相は潜在的な結合パー
トナーおよび結合するために存在する結合剤および結合パートナーの量に依存し
てモノリジックでも多孔性でもよい。固体相は好ましくはおよび有効的には光学
的に透明である。
の有効性だけでなく他の生物学的用途、診断および診療の両方での有効性も引き
出すことができる。PL抗原に関して、プラスチック工程での飽和は: (1)プレートウェル中の抗原の一様な分布と一定の濃度を提供し、 (2)洗浄工程中の抗原の損失を取り除き、 (3)試験の時間を短縮し技術労働者の量を減らし (4)研究室内外の一貫性と標準化における改良を提供し、 (5)さらなる試験および/または操作のためのプラスチック製品の再利用を可
能にする ことによってELISAを改良することができる。この技術の他の利益は、特定
の抗原およびPL結合プラズマプロテインまたはレセプターの親和性浄化のため
の抗原で飽和したプラスチックビーズの製造である。医療装置、例えば、人造バ
ルブおよび管の移植組織片のためにプラスチック中にPLを含有するものを使用
することは、体の流動体との接触のため、より自然で生物学的な表面、即ちより
少ないトロンボゲンを提供する。
をスチールロッドでステンレススチールボール中で混合した。この混合は静電気
によって促進されカルジオリピンはポリスチレンペレットストック全体に一様に
分布した。混合物を加熱オーガー中で成形した(ここでは、ポリスチレンを溶か
し50ccの円錐形のチューブの型に注入した)。
剥がし、いかなる抗原の塗布を追加することなくすぐ使用できた。
1時間室温で保持することによってブロックした。ブロックされたチューブを試
験してカルジオリピンがその抗原性およびプラズマプロテイン結合特性を残して
いるかおよびELISAに好適な条件下で正常に機能するかを確かめた。aPA
を有することが知られている液体血清サンプルおよびaPAを有さないことが知
られている液体血清サンプルを1:20、1:50、1:100および1:40
0に希釈し異なったチューブに添加し条件を抗体−抗原結合を40、80および
120分可能にするよう調整した。液体をチューブからデカントし、チューブの
内側をやさしく4回洗浄していかなる未結合の抗体も除去した。酵素(アルカリ
ホスファターゼまたはホルセラディッシュパーオキシダーゼ)ラベルされた人の
IgG、AまたはMに向けられたやぎまたは単クローン性のマウス抗体をチュー
ブに添加し1時間存在する人抗体に結合させた。ラベルされた抗体を次に、チュ
ーブからデカントしチューブの内側をやさしく4回洗浄していかなる未結合のラ
ベルされた抗体も除去した。各酵素に適当な基材を有する検定剤をチューブに添
加した。酵素との反応後、基材は分光光度計で検出可能な生成物を直接または間
接的に形成した。aPAを含まないサンプルについて、背景のみが分光光度計で
検出可能であった。データは図4〜7にグラフで示した。
チレンをポリプロピレンに置き換えたこと以外は実施例1と同様の方法で調製し
た。ポリプロピレン含有チューブを次に実施例2と同じ技術および試薬を用いて
ELISAに使用した。結果はポリスチレンを用いたものより劣るが、検定は血
清サンプル中のaPAの質的および量的検出に成功した。
.5pH緩衝剤中で洗浄することによって剥がした。カルジオリピンで飽和した
チューブを次に再利用したが結果は本質的に同じだった。3回使用した後でさえ
、変化は新しいチューブを使用して得られたデータから5%以下であった。故に
、PLの抗原特性はプラスチック製品の製造および次の抗体の剥離に影響されな
かった。
PAのところ、1グラムの凍結乾燥されたトランスフェリンと抗−トランスフェ リン抗体を用いて繰り返した。検定方法は、75分間ブロッキングし、4mlの
0.05%ツイーン(Tween)20/TBSで各回4回洗浄し、以下の抗体
(0.5mlの1%希釈のBSA)を、第1の抗体には65分間、第2の抗体(
1:1000希釈)には60分間用い、5mlの基材を37℃で60、120お
よび180分保持した後、0.05mlを0.075mlの3MのNaOHを含
有するミクロ滴定ウェルに移たことが異なっている以外は、同様であった。以下
の抗体を用いた:ダコ(Dako)ウサギ抗−人トランスフェリン、抗−ウサギ
コンジュゲート、USBヤギ抗−マウストランスフェリン1241および抗−ヤ
ギコンジュゲート。抗−トランスフェリン抗体が量的に検出できることを示す比
較可能な結果が得られた。このデータを図8に示す。
0kb以上の平均長さを有するポリ−T尾部を備えたオリゴヌクレオチドと、ス
チールロッドでステンレススチールボール中で実施例1と同様の方法で混合し、
オリゴヌクレオチドをポリスチレンペレット全体に一様に分布させた。混合物を
、加熱オーガー中で成形した(ここでは、ポリスチレンを溶かし50ccの円錐
形のチューブの型に混合物を注入した)。
剥がし、いかなるポリヌクレオチドの塗布を追加することなくすぐ使用できた。
gのサンプルDNAとプラスチック中に埋め込まれたオリゴヌクレオチドを補足
するシーケンスとを含有する交雑緩衝剤で満たした。サンプルDNAはサンプル
DNAシーケンス中の約10%のTTP’s上にジゴキシゲネンを導入した。比
較例のチューブはサンプルDNAの添加を削除した。チューブを沸騰水浴中にお
き、交雑緩衝剤の温度を約90℃で2分間保った。チューブを取り出しオリゴヌ
クレオチドにとっての最適交雑温度に冷却しその温度を60分間保った。液体を
チューブからデカントし一連の高塩緩衝剤で洗浄した。チューブを10%の牛血
清アルブミンブロック剤で約30分間室温でブロックした。ブロッキング剤をデ
カントした後、アルカリンホスフェターゼラベルされたジゴキシゲネンに対する
抗体を含有する緩衝剤を添加し室温で60分間保持した。チューブを3回サリン
緩衝剤で洗浄した。ジエタノールアミン中のパラニトロ−フェニルホスフェート
緩衝剤を添加しチューブを暗所で60分間保持した。色の発生量を分光光度計で
決定しサンプルDNAを添加しない比較例チューブと比べアルカリンホスフェタ
ーゼの存在を確定した。このことはDNAを導入したチューブはDNA結合検定
のための固体相として効果的に役立っていることを示している。
基材を形成する方法は高い融点、好ましくは100℃以上の温度で行うことがで
きる。例えば、本発明の工程はポリスチレンに対しては226℃、ポリプロピレ
ンに対しては232℃およびポリカーボネートに対しては246℃で行ってもよ
い。結合剤含有固体相基材を形成する方法は好ましくは注射モルディング法であ
り、好ましくは注射モルディング工程は実質的に水なしで行う。
から、他者は現在の知識を適用して簡単にいろいろな用途のためにこのような特
定の実施態様を本来の概念から逸脱することなく改良および/または付加するこ
とができる。故にこのような付加および改良は開示された実施態様と同じ方法お
よび範囲内に含まれるものと認められる。ここで使用した用語および用法は説明
の目的であって限定するものではないと理解される。
。
る。
ナーにとって十分な時間結合剤に結合させた後の同じ時テストチューブである。
合するラベリング剤(ラベルされた抗体またはプロテインG)を添加した後の図2
と同じテストチューブである。
た時のデータを示すグラフである。
た時のデータを示すグラフである。
た時のデータを示すグラフである。
た時のデータを示すグラフである。
た時のデータを示すグラフである。 図面は発明のある特徴を例示するために書いたものであり、他の要素についての
大きさを書いたのではない。さらに、ある要素を機構的に書いたのでありこの際
多くの異なったデザインや検定フォーマットが発明の実施の間に可能である。
血栓症、頻発する自然流産、血小板減少、舞踏病、てんかん、青色皮斑、特発の
肺の高血圧、リュウマチのような状態およびコラーゲン性の病気からなる群から
選択される状態に関連付けられるリン脂質抗原又はリン脂質結合プロテインの検
出により行われる請求項35による結合検定。
Claims (36)
- 【請求項1】固体材料全体に一様に分散された結合剤を有する結合剤含有固体
相基材。 - 【請求項2】固体材料がプラスチック材料である請求項1による結合剤含有固
体相基材。 - 【請求項3】基材がビーズ、チューブまたはウェルの形状である請求項1によ
る結合剤含有固体相基材。 - 【請求項4】請求項1の結合剤含有固体相基材を含有する親和性分離材料。
- 【請求項5】結合剤が脂質またはリン脂質である請求項1による結合剤含有固
体相基材。 - 【請求項6】結合剤がプロテインまたは炭化水素である請求項1による結合剤
含有固体相基材。 - 【請求項7】結合剤がプラスチック材料に化学的にカップリングしない請求項
2による結合剤含有固体相基材。 - 【請求項8】結合剤が流動性材料内に一様に分布するように結合剤を固体相基
材になる流動性材料と混合して混合物を形成し、 混合物を所望の形の結合剤含有固体相基材に整形し固化する(ここで結合剤は混
合物を固化する反応に参加しない)ことを包含する結合剤含有固体相基材調製方
法。 - 【請求項9】固体相基材がプラスチックである請求項8による方法。
- 【請求項10】プラスチックが加熱時に流動性材料となる熱可塑性材料である
請求項9による方法。 - 【請求項11】流動性材料が重合または架橋時に固体相基材を形成するモノマ
ーまたはオリゴマーを含有する請求項8による方法。 - 【請求項12】モノマーまたはオリゴマーを熱または化学物質の添加によって
重合または架橋する請求項11による方法。 - 【請求項13】結合物質が抗原または付着剤である請求項8による方法。
- 【請求項14】結合物質がプロテイン、脂質または炭化水素である請求項8に
よる方法。 - 【請求項15】結合剤が固体相基材に化学的にカップリングしない請求項8に
よる方法。 - 【請求項16】結合パートナーを含むと思われるサンプルを固体相基材全体に
一様に結合剤が分散されてなる結合剤含有固体相基材に接触させ(ここで、前記
結合パートナーは結合剤と結合可能であり、十分な時間十分な条件下で結合パー
トナーが結合剤に結合することが許されている)、 結合パートナーの結合剤への結合の有無を検出することを包含する結合パート
ナーの存在を検出する結合検出。 - 【請求項17】さらに前記結合パートナーが結合剤に結合する前または後にラ
ベリング剤を結合パートナーまたは結合剤と接触させることを包含する請求項1
6による結合検定。 - 【請求項18】前記固体相基材がプラスチックである請求項16による結合検
定。 - 【請求項19】前記プラスチックが熱可塑性である請求項18による結合検定
。 - 【請求項20】前記結合剤がプロテイン、脂質または炭化水素である請求項1
6による結合検定。 - 【請求項21】前記結合剤がリン脂質である請求項20による結合検定。
- 【請求項22】前記結合剤が抗原またはリガンドである請求項16による結合
検定。 - 【請求項23】前記結合剤含有固体相基材が少なくともサンプルを保持するた
めに設計されたコンテナの一部を有する請求項16による結合検定。 - 【請求項24】結合パートナーと結合剤との結合を壊し結合パートナーを固体
相基材から自由に剥がせるように試薬を添加するまたは物理的条件を変える(こ
こで、前記結合剤は固体相材料全体に結合剤が一様に分散されてなる固体相基材
中に埋め込まれ、前記結合パートナーは特別に結合剤と結合可能である)ことを
包含する不溶化した結合剤に結合した結合パートナーを剥がす方法。 - 【請求項25】結合パートナーが酸、塩またはケイオトロピック(chaotropic
)剤によって剥離される請求項24による方法。 - 【請求項26】酵素結合剤が流動性材料中内に一様に分布し埋め込まれるよう
に、酵素結合剤を固体相基材となる流動性材料と混合して混合物を形成し、 混合物を所望の形に形成し、 混合物を固化して、酵素結合剤含固体相基材を形成し、 基材を、酵素を含む液体に接触させ、 酵素を埋め込まれた酵素結合剤に結合させる ことを包含する酵素結合剤を固定する方法。 - 【請求項27】固体相基材がプラスチックである請求項26による方法。
- 【請求項28】固体相基材全体に結合剤が一様に分散されてなる固体相基材を
有する医療装置。 - 【請求項29】固体相基材がプラスチックである請求項28による医療装置。
- 【請求項30】結合剤がリン脂質またはグルコスアミノグリカンである請求項
28による医療装置。 - 【請求項31】結合剤が凍結乾燥されている請求項1による結合剤含有固体相
基材。 - 【請求項32】結合剤が脂質、リン脂質、プロテイン、炭化水素、DNAおよ
びRNAからなる群から選択される請求項1による結合剤含有固体相基材。 - 【請求項33】検定が抗体、リン脂質抗原、またはリン脂質結合プロテインの
検出により行われる請求項16による結合検定。 - 【請求項34】サンプルを保持するために設計されているコンテナの少なくと
も一部は自動検出可能な光学系システムで使用されるコンテナである請求項16
による結合検定。 - 【請求項35】固体材料全体に一様に分散された結合剤を有する結合剤含有固
体相基材であって、結合剤は固体材料に化学的にカップリングせず、結合剤は脂
質またはリン脂質を含有する結合剤含有固体相基材。 - 【請求項36】検定が、全身のエリテマトーデス、静脈血栓症、頻発する動脈
血栓症、頻発する自然流産、血小板減少、舞踏病、てんかん、青色皮斑、特発の
肺の高血圧、痴呆、健忘症、偏頭痛、へこみ血栓症、リュウマチのような状態お
よびコラーゲン性の病気からなる群から選択される状態に関連付けられる抗体、
リン脂質抗原、またはリン脂質結合プロテインの検出により行われる請求項35
による結合検定。
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