JP2001503055A - 置換三環化合物群 - Google Patents

置換三環化合物群

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JP2001503055A JP10520585A JP52058598A JP2001503055A JP 2001503055 A JP2001503055 A JP 2001503055A JP 10520585 A JP10520585 A JP 10520585A JP 52058598 A JP52058598 A JP 52058598A JP 2001503055 A JP2001503055 A JP 2001503055A
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Abstract

(57)【要約】 あるクラスの新規三環化合物を、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害し、敗血性ショックのような症状を処置するための本化合物の使用とともに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換三環化合物群 発明の背景 発明の分野 本発明は、敗血性ショックのような症状に対して、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸 放出を阻害するのに有用な新規置換三環有機化合物群に関する。 背景 ヒト非膵臓性分泌ホスホリパーゼＡ2（以後、「ｓＰＬＡ2」と称する）の構造 および物理的性質は、２つの文献、すなわち に詳細に記載されており、その開示内容は引用により本明細書中に包含される。 ｓＰＬＡ2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードでの、律速 的な酵素であると信じられている。そこで、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸（例えば 、アラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発することは重要である。このよ うな化合物は例えば敗血性ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘導性ショッ ク、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎などのようなｓＰＬＡ2 の過剰産生によって誘導および／または維持される病状の一般的処置のために 価値があろうと思われる。 ｓＰＬＡ2誘導性疾患についての新規化合物および処置法を開発することは望 ましい。 Ａｌｅｘａｎｄｅｒほか、米国特許第３，９３９，１７７号および第３，９７ ９，３９１号には抗菌剤として有用な１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー ル化合物が開示されている。 発明の概要 本発明は以下の一般式（ＩＩＩ）に記載の三環化合物を提供する： ［式中、 Ａはフェニルまたは窒素が５位、６位、７位もしくは８位に存在するピリジル であり； ＢまたはＤの一方は窒素であり、他方は炭素であり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位もしくは３位に存在する ピリジル、または１位、２位または３位の硫黄または酸素、および１位、２位、 ３位または４位の窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有する６ 員ヘテロ環状リングであり； ・・・・は二重結合または単結合であり； Ｒ20は群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され； ここに（ａ）は−(Ｃ5−Ｃ20)アルキル、−(Ｃ5−Ｃ20)アルケニル、−(Ｃ5− Ｃ20)アルキニル、炭素環基またはヘテロ環基であり、あるいは （ｂ）は１つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され ている（ａ）のメンバーであり、あるいは； （ｃ）は−(Ｌ)−Ｒ80（式中、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素および硫 黄から選択される１〜１２の原子を有する二価の連結基であり、−(Ｌ)−中の 原子の組合せは（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）１個の硫黄のみ、（ｉｉｉ ）１個の酸素のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素または水素のみ、（ｖ）炭素 、水素および１個の硫黄のみ、ならびに（ｖｉ）および炭素、水素および酸素の みからなる群から選択され；ならびにＲ80は（ａ）または（ｂ）から選択される 基である）であり； Ｒ21は非妨害性置換分であり； Ｒ1'は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2'は−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ2)tＲ5（式中、Ｒ5はＣＮまたはフェニルであり、ｔ は１−５である）または−(Ｌa)−(酸性基)（式中、−(Ｌａ)−は１〜７の酸リ ンカー長を有する酸リンカーである）からなる群から選択され； Ｒ3'は非妨害性置換分、炭素環基、非妨害性置換分で置換されている炭素環基 、ヘテロ環基および非妨害性置換分で置換されているヘテロ環基から選択され； ただし、Ｒ3'がＨであり、Ｒ20がベンジルであり、ｍが１または２である場合 、Ｒ2'は−Ｏ(ＣＨ2)mＨではあり得ず；ならびに、 Ｄが窒素である場合、Ｚのヘテロ原子は１位、２位または３位の硫黄または酸 素および１位、２位、３位または４位の窒素からなる群から選択される］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、溶媒和物、互変 異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体。 これらの置換三環化合物はヒトｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出の阻害に有効で ある。 本発明はまた、式ＩＩＩで示される化合物を１つまたはそれ以上の医薬的に許 容される希釈剤、担体および賦形剤とともに含む医薬製剤である。 本発明はまた、ｓＰＬＡ2の阻害方法であって、その処置を必要としている哺 乳類に式ＩＩＩで示される化合物の治療的に有効な量を投与することを特徴とす る方法である。 本発明のさらなる態様では、処置を必要としている哺乳類におけるｓＰＬＡ2 の選択的阻害方法であって、該哺乳類に式ＩＩＩで示される化合物の治療的に有 効な量を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明はまた、敗血性ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘発性ショック 、 気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、 急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛 風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊 椎炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎ま たは感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関 節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結 節性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛 、ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュ ーマチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群 、反復使用損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病とその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマ グロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハ ット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病 理作用の軽減方法であって、その処置を必要としている哺乳類に式ＩＩＩで示さ れる化合物の、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害し、それによりアラキドン 酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または予防するのに十分な治療的に有 効な量を投与する方法を提供する。 本発明はさらに、式： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、(ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置 換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロもしくはフェニルからなる群から 選択される１つまたは２つの置換分によって置換されているフェニルであり；な らびに、 Ｚはフェニルである］ で示される化合物の製造方法であって、式： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ ル)である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置 換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル（Ｃ1− Ｃ4）アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロまたはフェニルからなる群か ら選択される１つまたは２つの置換分によって置換されているフェニルであり； ならびに、 Ｚはシクロヘキセニルである］ で示される化合物を脱水素することを特徴とする方法を提供する。 本発明の他の目的、特徴および利点は以下の記載および添付した請求項から明 白となるものである。 発明の詳細な説明 定義： 本明細書中で用いる用語「アルキル」は、他に記載がない限り、それだけで、 あるいは他の置換分の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、第３級ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ ーペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノ ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルなどの直鎖ま たは分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。用語「アルキル」には−(Ｃ1−Ｃ2 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ5−Ｃ14)ア ルキルおよび−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルが含まれる。 本明細書中で用いる「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するオ レフィン系の分岐または直線状の不飽和基を表す。このような基の例にはビニル 、 アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４− ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ ル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６− ヘプテニルならびに直鎖および分岐鎖のジエンおよびトリエンのような基が含ま れる。 用語「アルキニル」はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ ニル、ヘプチニルならびにジエンおよびトリエンのような基を意味する。 用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。 本明細書中で用いる用語「−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ 、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど、分子の 残余の部分と酸素原子によって結合している基を示す。 用語「フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、フェニル環に結合している１〜４ 個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、その鎖が分子の残 余の部分に結合している。代表的なフェニルアルキル基にはベンジル、フェニル エチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピルおよびフェニルブチルが含ま れる。 用語「−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または 分岐鎖状アルキルであり、分子の残余の部分とは硫黄原子によって結合している 基を意味する。代表的な−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチ オ、プロピルチオ、ブチルチオなどが含まれる。 用語「−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノ ニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、 シクロテトラデシルなどの基が含まれる。用語「−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル 」には−(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルが含まれる。 用語「ヘテロ環基」は５〜１４個の環上原子を有し、窒素、酸素または硫黄か らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式の飽和 または不飽和の置換または非置換ヘテロ環式骨格から誘導される基を表す。代表 的なヘテロ環基にはピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾ リル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル 、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、 アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフセニル、ジベン ゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジル、ベンゾトリ アゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾ リル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリ ジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニ ル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよ びキノキサリニルがある。 用語「炭素環基」は、(水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである飽和また は不飽和の置換または非置換５〜１４員有機骨格から誘導される基を表す。代表 的な炭素環基には、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、 ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニ ル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル(terphenylyl)、 ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル(phenylcyclohexeyl)、アセ ナフチレニル（acenaphthylenyl）およびアントラセニル、ビフェニル、ビベン ジリル（bibenzylyl）および式（ｂｂ）: ［式中、ｎは１〜８の整数である］ で示される関連するビベンジリル相同体がある。 用語「非妨害性置換分」は、(式ＩＩＩに記載の)三環骨格の１、２、３、７お よび／または８位における置換に適当な基および上記ヘテロ環基および炭素環基 の置換に適当な基を表す。例示的な非妨害基には水素、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル 、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−(Ｃ7−Ｃ12)アラルキ ル、−(Ｃ7−Ｃ12)アルカリル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)シ クロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、−(Ｃ1−Ｃ6) アルコキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルオキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)ア ルキニルオキシ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシ アルキルオキシ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルカ ルボニルアミノ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアミノ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシア ミノカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、 −(Ｃ1−Ｃ12)アルキルチオカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル、 −(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6 ）ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキ シアルキル、−(ＣＨ2)nＣＮ、−(ＣＨ2)nＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｏ（Ｃ1−Ｃ6ア ルキル)、−(ＣＨ2)nＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フ ェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ハロ、カル バミル、カルボキシル、カルボアルコキシ(carbalkoxy)、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、 シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジ ド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ 、チオアセタール、チオカルボニルおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル； ［ここに、ｎは１〜８であり、Ｒ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル またはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである］ がある。好ましい非妨害性置換分には水素、ハロ、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、−( Ｃ3−Ｃ4)シクロアルキル、−(Ｃ3−Ｃ4)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ2)ア ルキルまたは−Ｓ(Ｃ1−Ｃ2)アルキルが含まれる。 用語「酸性基」は、適当な連結原子（以後、「酸リンカー」と称する）を介し て三環骨格に結合すると、水素結合をする能力があるプロトン供与体として作用 する有機の基を意味する。例示的な酸性基には以下のものがある： −ＣＯ2Ｈ， −５−テトラゾリル， −ＳＯ3Ｈ， ［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ89は金属または−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルであり、 Ｒ99は水素または−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルである］ 用語「酸リンカー」は、三環骨格の５位または６位と酸性基を （三環骨格）−（Ｌａ）−酸性基 の一般的関係で連結する機能を有する−(Ｌａ)−と示される二価の連結基を表す 。 用語「酸リンカー長」は、三環骨格の５位または６位を酸性基と連結している 連結基：−(Ｌａ)−の最も短い鎖の原子数（水素を除く）を表す。−(Ｌａ)−中 に存在するカルボサイクリック環は、カルボサイクリック環の直径の計算値にほ ぼ等価な原子数として計算する。したがって、酸リンカー中のベンゼンまたはシ クロヘキサン環は、−(Ｌａ)−の長さの計算においては２原子として計算する。 例示的な酸リンカー基には； ［ｔは１〜５であり、Ｑは、−(ＣＨ2)−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から なる群から選択され、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ水素、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル 、アリール、−(Ｃ1−Ｃ10)アルカリル、−(Ｃ1−Ｃ10)アラルキル、カルボキシ 、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択され、ｔが１である場合、基（ ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）はそれぞれ３、３、２および２の酸リンカー 長を有する］ がある。 上記三環化合物の塩は本発明のさらなる態様である。本発明の化合物が酸性官 能基を有する場合は、親化合物より水溶性であり、生理的に適当な種々の塩を形 成し得る。代表的な医薬的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウ ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのようなアルカリ塩およびア ルカリ土類塩が含まれるが、これらに限定されない。酸化合物の溶液を塩基で処 理するか、あるいは酸化合物をイオン交換樹脂に暴露することによって遊離の酸 化合物から簡単に塩を製造する。 医薬的に許容される塩の定義範囲内には、本発明化合物の比較的無毒な、無機 および有機の塩基付加塩、例えば本発明の化合物と塩を形成するのに十分に塩基 性の窒素塩基から誘導されるアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミンカチ オンが含まれる(例えば、S．M．Berge，ら、”Pharmaceutical Salts,"J．Phar ．Sci.，66:1-19（1977）参照)。 本発明の化合物はキラル中心を有することもあり、光学活性な形態で存在し得 る。本発明はＲ−およびＳ−異性体およびラセミ混合物にも関する。特に立体異 性体は、すでに分割されている不斉中心を含む出発物質を用いる立体特異的反応 を利用する既知の方法か、あるいは既知の方法を用いる立体異性体の混合物のそ の後の分割によって製造できる。 プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、化学的あるいは代謝的な*** 基を有し、加溶媒分解によって、あるいは生理条件下におかれるとインビボで医 薬的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体はその酸誘導体お よび塩基誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸誘導体形態は哺乳類生物体内 において、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することがある(Bun dgard，H.，Design of Prodrugs，pp．7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985 参照)。プロドラッグには、酸誘導体、例えば親酸性化合物を適当なアルコール と反応させることによって製造するエステル化合物、あるいは親酸性化合物を適 当なアミンと反応させることによって製造するアミド化合物が含まれる。単純脂 肪族のエステル化合物（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、sec−ブチル、tert−ブチル）または本発明化合物の酸性基から誘導される 芳香族エステル化合物は好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキ ルエステル化合物または（(アルコキシカルボニル)オキシ）アルキルエス テル化合物のような二重エステル型プロドラッグを製造することが望ましい場合 もある。好ましいエステル化合物にはモルホリノエチルオキシおよびジエチルア ミノカルボニルメトキシ化合物が含まれる。 本発明の好ましい化合物 式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブグループ： 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ21が水素、ハロ、−( Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−(Ｃ3−Ｃ4)シクロアルキル、−(Ｃ3−Ｃ4)シクロアルケ ニル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ2)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ1−Ｃ2)アルキルからなる群から選 択される化合物である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ2'に関して、−(Ｌ)− が１または２個の炭素原子からなるアルキル鎖である化合物である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ20に関して、基Ｒ80が シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビ シクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テ ルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフ チレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式(ｂｂ)： ［ｎは１〜８の数である］ で示される関連するビベンジリル同族体からなる群から選択される化合物である 。特に好ましいのは、Ｒ20が［式中、Ｒ11はハロ、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ10)アルコキシ、−Ｓ −(Ｃ1−Ｃ10アルキル)および−(Ｃ1−Ｃ10)ハロアルキルから独立して選択され る基であり、ｗは０〜５の数である］ からなる群から選択される化合物である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ2'が酸リンカー長２ま たは３の酸リンカーを有する置換分である化合物である。最も好ましいのは酸性 基が； −ＣＯ2Ｈ −５−テトラゾリル， −ＳＯ3Ｈ， ［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ89は金属または−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルであり、 Ｒ99は水素または−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルである］ から選択される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2'の酸性基が；である化合物、またはその塩およびそのプロドラッグ（例えばエステル化合物） 誘導体である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ2'が酸リンカー長２ま たは３の酸リンカーを有する置換分であり、Ｒ２’に関して、酸リンカー基：− (Ｌａ)−が式； ［式中、Ｑは−(ＣＨ2)−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択 され、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ水素、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、アリール、−( Ｃ1−Ｃ10)アルキルアリール、−アリール(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、カルボキシ、 カルボアルコキシおよびハロから独立して選択される］ で表される群から選択される化合物である。最も好ましいのは、Ｒ2'に関して、 酸リンカー：−(Ｌａ)−が特定の基；から選択される化合物である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ2'が酸リンカー長３〜 ８原子の酸リンカーを有する置換分であり、Ｒ2'に関して、酸リンカー基：−( Ｌａ)−が； ［式中、ｒは２〜７の数であり、ｓは０または１であり、Ｑは−(ＣＨ2)−、− Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ84およびＲ85がそれぞ れ、水素、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、アリール、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキルアリール 、−アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハ ロから独立して選択される］ から選択される化合物である。 最も好ましいのは、Ｒ2'に関して、酸リンカー：−(Ｌａ)−が特定の基； ［式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ水素、−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、アリール、 −(Ｃ1−Ｃ10)アルカリル、−(Ｃ1−Ｃ10)アラルキル、カルボキシ、カルボ アルコキシおよびハロから独立して選択される］ から選択される化合物である。 式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ3'が水素および非妨害 性置換分から選択される化合物であり、この非妨害性置換分は水素、−(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、−(Ｃ7−Ｃ12 )アラルキル、−(Ｃ7−Ｃ12)アルカリル、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−(Ｃ3 −Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、−( Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルオキシ、−(Ｃ2−Ｃ6）アルキニ ルオキシ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアルキ ルオキシ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルカルボニ ルアミノ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアミノ、−(Ｃ1−Ｃ12)アルコキシアミノカ ルボニル、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、−(Ｃ1 −Ｃ12)アルキルチオカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル、−(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルスルホニル、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルコキシ、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロア ルキルスルホニル、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキ ル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−(ＣＨ2)nＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンジ ルオキシ、ハロ、フェニルチオ、−(ＣＨ2)nＣＮ、−(ＣＨ2)nＮＲ9Ｒ10(式中、 Ｒ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは−フェニル(Ｃ1−Ｃ4)ア ルキルである)、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、カルバミ ル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グ アニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒ ドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボ ニル、および−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル（式中、ｎは１〜８である）から なる群から選択される。 本発明の好ましい化合物は一般式（ＩＩ）：［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アル キル、−ＣＮ、テトラゾリル、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1 −Ｃ4アルキル)で置換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル（Ｃ1− Ｃ4）アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロもしくはフェニルからなる群 から選択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり ；ならびに、 Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または３位に存在するピ リジル、または１位、２位または３位の硫黄、酸素および１位、２位、３位また は４位の窒素からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有し、あるいはそのヘ テロ環状リングの炭素が＝Ｏで置換されていてもよい６員ヘテロ環状リングであ り； Ａはフェニルまたは窒素が５位、６位、７位または８位に存在するピリジルで あり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 が６位に置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに、 Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない］ を有する化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、溶媒和物、互変異 性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体である。 他の好ましい群は式（Ｉ）： ［式中： Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）で置換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロもしくはフェニルからなる群から 選択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；な らびに、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 が６位に置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、光学異性体、溶 媒和物、互変異性体またはプロドラッグ誘導体である。 式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の好ましい置換分には以下のものが含まれ る： （ａ）Ｒ1は−ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2であり； （ｂ）Ｒ1は−ＮＨ2であり； （ｃ）Ｒ2はＲ5が−Ｈ、−ＣＯ2Ｈまたは （式中、Ｒ6およびＲ7は−ＯＨである） である−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5であり； （ｄ）Ｒ2は−ＯＨであり； （ｅ）Ｒ2はＲ5が−Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、フェニル、または−Ｃ Ｏ2Ｈもしくは−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で置換されているフェニルである− Ｏ(ＣＨ2)mＲ5であり； （ｆ）Ｒ2はＲ5が であり、Ｒ6およびＲ7が−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるか、あるいはＲ6およ びＲ7の一方が−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である場合、他方は−ＯＨである−Ｏ( ＣＨ2)mＲ5であり； （ｇ）Ｒ3は−Ｈ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）またはｎが２である−(ＣＨ2)n Ｒ8であり、Ｒ8はＨまたはフェニルであり； （ｈ）Ｒ3はＨまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり； （ｉ）Ｒ3はＲ8が−ＮＲ9Ｒ10(式中、Ｒ9およびＲ10は−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル である)、 または−ＣＮである−(ＣＨ2)nＲ8であり； （ｊ）Ｒ4はフェニルであり； （ｋ）Ｒ4は、フェニル環の２位および６位が−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、（Ｃ1− Ｃ4）アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されているフェニルであり； （ｌ）Ｒ4はフェニル環の２位または６位を−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されているフェニルであり； （ｍ）Ｒ4はフェニル環の３位または５位を−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されているフェニルであり； （ｎ）Ｒ4は−(Ｃ6−Ｃ14)アルキルまたは−(Ｃ6−Ｃ14)シクロアルキルであ り； （ｏ）Ｚはシクロヘキセニルであり； （ｐ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキ ル、テトラゾリル、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アル キル)で置換されているフェニルであり、ｍは１−３であり； （ｑ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置 換されているフェニルであり、ｍは１−３であり； （ｒ）Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または３位に存在 するピリジル、または１位、２位または３位の硫黄または酸素および１位、２位 、３位または４位の窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個有し、ヘテ ロ環状リングの１個の炭素が で置換されていてもよい６員ヘテロ環状リングであり； （ｓ）Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； （ｔ）Ａはフェニルであり；ならびに、 （ｕ）Ａは窒素が５位、６位、７位または８位に存在するピリジルであり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 が６位に置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに、 Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない化合物あるいは医薬的に許容されるその塩、ラセミ体または光学 異性体。 さらに本発明に有用な式Ｉの化合物の代表例には以下のものが含まれる： ５−ヒドロキシ−７−(５−シアノペンチル)−９−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(２−カルボキシエトキシ)−８−メトキシ−９−シクロペンチルメチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ５−(３−フェニルプロポキシ)−７−エトキシ−９−ブチル−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(２−ホスホノエトキシ)−８−フェニルヘキシル−９−(シクロテトラデ シル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミ ド； ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−(５−カルバモイルペンタン−１−イ ル)−９−(３，５−ジプロピルフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(ジエトキシホスホニル)メトキシ−９−(４−メトキシフェニル)メチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(３−(４−カルボキシフェニル)プロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチ ル−９−(３−フェニルエチル)フェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(２−プロポキシカルボニル)エトキシ−８−(３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ)プロパン−１−イル)−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ ール−４−カルボキサミド； ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７−ノニル−９−(３−プロピ ルチオフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カ ルボキサミド； ５−(２−(３−メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ−７−ペンチル−９− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−ヒドロキシ−８−(４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)ブタン−１−イル)−９ −(３−フルオロフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ −ル−４−カルボキサミド； ６−(２−フェニルエトキシ)−９−(２−フェニルフェニル)メチル−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−６−((３−カルボキシ)プロパン−１−イル)オキシ−８−プロポキシ− ９−(７−シアノヘプタン−１−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ ール−４−カルボキサミド； ５−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９−シクロペンチルメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−５−(２−エトキシホスホニル)エトキシ−(４−カルバモイル)ブタン− １−イル−９−(３−メチルチオフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−４−カルボキサミド； ５−(３−(エトキシカルボニル)プロパン−１−イル)オキシ−７−プロポキシ −９−(シクロノニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４ −カルボキサミド； ５−(３−ホスホノプロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチル−９−(４−ク ロロフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カル ボキサミド； ６−メトキシカルボニルメトキシ−７−(５−シアノペンタン−１−イル)−９ −トリデシルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボ キサミド； (Ｓ)−６−プロポキシカルボニルメトキシ−９−((３−イソプロピル−５−メ トキシ)フェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カ ルボキサミド； (Ｓ)−６−ジメトキシホスホノエトキシ−８−(６−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ )ヘキサン−１−イル−９−(３，５−ジメトキシフェニル)メチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−７−(５−シアノペンチル)−９−メチルカルバゾール−４− カルボキサミド； ６−(２−カルボキシエトキシ)−８−メトキシ−９−シクロペンチルメチル− カルバゾール−４−カルボキサミド； ５−(３−フェニルプロパン−１−イル)オキシ−７−エトキシ−９−ブチルカ ルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(２−ホスホノエトキシ)−８−フェニルヘキシル−９−(シクロテトラデ シル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−(５−カルバモイルペンタン−１−イ ル)−９−(３，５−ジプロピルフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサ ミド； ６−(ジエトキシホスホニル)メトキシ−９−(４−メトキシフェニル)メチルカ ルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(３−(４−カルボキシフェニル)プロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチ ル−９−(３−フェニルエチル)フェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサ ミド； ６−(２−プロポキシカルボニル)エトキシ−８−(３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ)プロパン−１−イル)−９−メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； ５−((ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７−ノニル−９−(３−プロピ ルチオフェニ)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−５−(２−(３−メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ−７−ペンチル −９−メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−６−ヒドロキシ−８−(４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)ブタン−１−イ ル)−９−(３−フルオロフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−６−(２−フェニルエトキシ)−９−((２−フェニル)フェニル)メチルカ ルバゾール−４−カルボキサミド； ６−((３−カルボキシ)プロパン−１−イル)オキシ−８−プロポキシ−９−( ７−シアノヘプタン−１−イル)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ５−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９−シクロペンチルメチルカルバゾー ル−４−カルボキサミド； ５−(２−エトキシホスホニル)エトキシ−(４−カルバモイル)ブタン−１−イ ル−９−(３−メチルチオフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミ ド； ５−((３−エトキシカルボニル)プロパン−１−イル)オキシ−７−プロポキシ −９−(シクロノニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−５−(３−ホスホノプロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチル−９−( ４−シクロフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； (Ｓ)−６−メトキシカルボニルメトキシ−７−(５−シアノペンタン−１−イ ル)−９−トリデシルメチルカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９−(３−イソプロピル−５−メトキ シ)フェニル)メチルカルバゾール−４−カルボキサミド； ６−ジメトキシホスホノエトキシ−８−(６−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ヘキ サン−１−イル−９−(３，５−ジメトキシフェニル)メチルカルバゾール−４− カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−７−(５−シアノペンチル)−９−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−(２−カルボキシエトキシ−８−メトキシ−９−シクロペンチル)メチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(３−フェニルプロパン−１−イル)オキシ−７−エトキシ−９−ブチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−(２−ホスホノエトキシ)−８−フェニルヘキシル−９−(シクロテトラデ シル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒ ドラジド； ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−(５−カルバモイルペンタン−１−イ ル)−９−(３，５−ジプロピルフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−６−(ジエトキシホスホニル)メトキシ−９−(４−メトキシフェニル)メ チル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド ； ６−(３−(４−カルボキシフェニル)プロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチ ル−９−((３−フェニルエチル)フェニル)メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−６−(２−プロポキシカルボニル)エトキシ−８−(３−(Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ)プロパン−１−イル)−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７−ノニル−９−(３−プロピ ルチオフェニ)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カル ボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−５−(２−(３−メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ−７−ペンチル −９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒ ドラジド； ６−ヒドロキシ−８−(４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)ブタン−１−イル)−９ −(３−フルオロフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール −４−カルボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−６−(２−フェニルエトキシ)−９−(２−フェニルフェニル)メチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−((３−カルボキシ)プロパン−１−イル)オキシ−８−プロポキシ−９−( ７−シアノヘプタン−１−イル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９−シクロペンチルメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(２−エトキシホスホニル)エトキシ−(４−カルバモイル)ブタン−１−イ ル−９−(３−メチルチオフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカル バゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−((３−(エトキシカルボニル)プロパン−１−イル)オキシ−７−プロポキ シ−９−(シクロノニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール− ４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(３−ホスホノプロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチル−９−(４−シ クロフェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カル ボン酸ヒドラジド； ６−メトキシカルボニルメトキシ−７−(５−シアノペンタン−１−イル)−９ −トリデシル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒ ドラジド； ６−プロポキシカルボニルメトキシ−９−(３−イソプロピル−５−メトキシ フェニル)メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン 酸ヒドラジド； ６−ジメトキシホスホノエトキシ−８−(６−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ヘキ サン−１−イル−９−(３，５−ジメトキシフェニル)メチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−ヒドロキシ−７−(５−シアノペンチル)−９−メチルカルバゾール−４− カルボン酸ヒドラジド； ６−(２−カルボキシエチルオキシ)−８−メトキシ−９−シクロペンチルメチ ルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(３−フェニルプロパン−１−イル)オキシ−７−エトキシ−９−ブチルカ ルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−(２−ホスホノエトキシ−８−フェニルヘキシル−９−(シクロテトラデシ ル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−(５−カルバモイルペンタン−１−イ ル)−９−(３，５−ジプロピルフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸 ヒドラジド； ６−(ジエトキシホスホニル)メトキシ−９−(４−メトキシフェニル)メチルカ ルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−(３−(４−カルボキシフェニル)プロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチ ル−９−((３−フェニルエチル)フェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸 ヒドラジド； ６−(２−プロポキシカルボニル)エトキシ−８−(３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ)プロパン−１−イル)−９−メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド ； ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７−ノニル−９−(３−プロピ ルチオフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(２−(３−メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ−７−ペンチル−９− メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−ヒドロキシ−８−(４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)ブタン−１−イル)−９ −(３−フルオロフェニル)メチルカルバゾール−４−カルバゾール； ６−(２−フェニルエトキシ)−９−(２−フェニルフェニル)メチルカルバゾー ル−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−((３−カルボキシ)プロパン−１−イル)オキシ−８−プロポキシ−９−( ７−シアノヘプタン−１−イル)−カルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−５−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９−シクロペンチルメチルカル バゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(２−エトキシホスホニル)エトキシ−(４−カルバモイル)ブタン−１−イ ル−９−(３−メチルチオフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラ ジド； (Ｓ)−５−(３−(エトキシカルボニル)プロパン−１−イル)オキシ−７−プロ ポキシ−９−(シクロノニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ５−(３−ホスホノプロパン−１−イル)オキシ−８−ヘプチル−９−(４−ク ロロフェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−メトキシカルボニルメトキシ−７−(５−シアノペンタン−１−イル)−９ −トリデシルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； ６−プロポキシカルボニルメトキシ−９−((３−イソプロピル−５−メトキシ )フェニル)メチルカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド； (Ｓ)−６−ジメトキシホスホノエトキシ−８−(６−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ )ヘキサン−１−イル−９−(３，５−ジメトキシフェニル)メチルカルバゾール −４−カルボン酸ヒドラジド； 合成方法 以下の反応式Ｉ（ａ）および（ｃ）にしたがって、Ｚがシクロヘキセンである 式Ｉの化合物を製造する。 反応式Ｉ（ａ） 式中、Ｒ1が−ＮＨ2である場合、Ｒ3(a)はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または −(ＣＨ2)nＲ8（ここに、Ｒ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1 −Ｃ4)アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルフェニルである)、−ＣＮ、 またはフェニルであり、Ｒ1が−ＮＨ2である場合、ｎは１−８である）であり； Ｒ1が−ＮＨＮＨ2である場合、Ｒ3(a)はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または( ＣＨ2)nＲ8（ここに、Ｒ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1− Ｃ4)アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルフェニルである)、−ＣＮまたはフェ ニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ2(a)は−ＯＣＨ3または−ＯＨである。 適当な置換アルデヒド化合物をウィッティッヒ（Wittig）試薬で処理し、適当 な置換ニトロベンゼン化合物（１）を製造し、これを還元剤、例えばＰｄ／Ｃの 存在下に水素で、好ましくは室温で処理してアニリン化合物（２）に還元するこ とができる。 適当な置換アルデヒド化合物およびシアノホウ水素化ナトリウムのようなアル キル化剤を用いて約０〜２０℃の温度で化合物（２）をＮ−アルキル化し、化合 物（３）を製造する。一方、適当な置換ベンジルハライド化合物をアルキル化の 第一工程に用いることができる。得られた中間体を、好ましくは約８０℃の温度 下、２−カルボエトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンで処理してさらにＮ−ア ルキル化し、化合物（４）を製造する。 生成物（４）をベンゼン中、好ましくは８０℃において約１〜２日間、ＺｎＣ ｌ2とともに還流し、テトラヒドロカルバゾール化合物（５）に環化する(参考文 献１)。化合物（５）を約１００℃の温度にてヒドラジンで処理し、ヒドラジド 化合物（６）に、あるいはベンゼン中、メチルクロロアルミニウムアミドと反応 させてアミド化合物（７）に変換する(参考文献２)。一方、（６）をラネーニッ ケル活性触媒で処理し、（７）を製造することができる。 また、Ｒ3(a)が である場合、この手法によりアミド化合物に変換できることは容易に理解されよ う。 好ましくは０℃〜室温で脱アルキル化試薬、例えば三臭化ホウ素またはナトリ ウムチオエトキシドを用いて、化合物（６）および（７）を脱アルキル化し、Ｒ2(a) が−ＯＨである化合物（７）を得、次いでさらにこれを、塩基、例えば水素 化ナトリウムおよびアルキル化試薬、例えばＲ5が上記カルボキシレートまたは ホスホン酸ジエステルまたはニトリルであるＢｒ(ＣＨ2)mＲ5で再アルキル化す ることによって化合物（９）に変換することができる。Ｒ2を水性塩基で処理す ることによりカルボン酸に変換することができる。Ｒ2がニトリル基である場合 、トリ−ブチルスズアジドと反応させることによってテトラゾールに変換するこ とができる。Ｒ2がホスホン酸ジエステル基である場合、トリメチルシリルブロ ミドのような脱アルキル化試薬と反応させて、酸に変換することができる。モノ エステルはジエステルを水性塩基と反応させることによって得ることができる。 Ｒ2およびＲ3が両方ともメトキシである場合、１００℃のジメチルホルムアミ ド中、ナトリウムエタンチオレートで処理し、選択的に脱メチル化することがで きる。 中間体（５）の別の合成方法を以下の反応式Ｉ（ｂ）に示す。 反応式Ｉ（ｂ） ＰＧは保護基であり、 Ｒ3aは上記反応式１に定義のとおりである。 アニリン化合物（２）をジメチルホルムアミド中、重炭酸ナトリウムの存在下 に、５０℃で８−２４時間、２−カルボエトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン でＮ−アルキル化する。好ましい保護基にはメチル、カルボネートおよびシリル 基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。上記反応式Ｉ（ａ）に記載の ベンゼン条件で、ＺｎＣｌ2を用いて、反応生成物（４’）を（５’）に環化す る。ジメチルホルムアミド中、室温で４−８時間、水素化ナトリウムおよび適当 なアルキルハライドで処理して（５’）をＮ−アルキル化し、（５）を得る。 反応式Ｉ（ｃ） Ｘはハロであり、 Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。 ａ−メトキシインドール化合物（４０）の亜鉛塩をα−ブロモバレロラクトン （４１）によってアルキル化して（４２）を得、これをトリメチルシリルハライ ドによって開環して（４６）とし、エステル化してオメガ−ハロ酸化合物（４７ ）を得、次いでルイス酸（例えばアルミニウムクロライド）またはラジカル開始 剤（例えば水素化トリブチルスズ）によってこれを環化し、テトラヒドロカルバ ゾール化合物（４８）とする。 あるいは、（４２）をヒドラジンによって開環し、ヒドラジド化合物（４３） を得、これをラネーニッケル触媒によって***させ、アミド化合物（４４）とし 、酸で環化してテトラヒドロカルバゾール化合物（４５）とする。 上記のように、ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムおよび適当なアル キルハライド、ＸＣＨ2Ｒ4で処理し、Ｎ−アルキル化を行う。 以下に記載のように、還流カルビトール中、テトラヒドロ誘導体をパラジウム −炭素で脱水素し、所望のカルバゾール化合物を製造する(反応式ＩＩＩ（ａ） 参照)。 以下の反応式ＩＩに記載のように、式Ｉの化合物のラセミ体をそれぞれの鏡像 異性体に変換することができる。 反応式ＩＩ Ｒ3(a)は反応式Ｉに定義のとおりである。 上記反応式Ｉで記載したように、カルバゾール化合物（５）を好ましくは室温 〜約１００℃において水性塩基で処理して加水分解し、カルボン酸化合物（１０ ）とする。次いで、この中間体を、例えばオキサリルクロライドおよびジメチル ホルムアミドを用いて酸クロライド化合物に変換した後さらに、約−７５℃の温 度で（Ｓ）または(Ｒ)−４−アルキル−２−オキサゾリジンのリチウム塩と反応 させ、（１１ａ）および（１１ｂ）を得、これをクロマトグラフィーで分離する 。 このジアステレオマーを約０℃〜室温においてリチウムベンジルオキシドで処 理し、対応する鏡像異性体のベンジルエステル化合物（１２）に変換する(参考 文献３)。次いでこのエステル化合物（１２）を好ましくはメチルクロロアルミ ニウムアミドで処理して(上記参考文献２)、あるいは上記のように、例えば水素 およびパラジウム−炭素を用いて水素化することによって（７）に変換し、酸化 合物を製造し、次いでアシルアジド、例えばジフェニルホスホリルアジドと反応 させ、次いでアンモニアで処理する。上記反応式Ｉの手法を用いて、化合物（９ ａ）または（９ｂ）を得ることができる。 以下の反応式ＩＩＩ（ａ）−（ｄ）にしたがって、Ｚがフェニルである式Ｉの 化合物を製造できる。 反応式ＩＩＩ（ａ） １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドまたは４− カルボキシヒドラジド化合物（１３）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、カルビトールのよ うな溶媒中で還流して脱水素し、カルバゾール−４−カルボキサミド化合物を製 造する。 慣用技術、例えば溶媒を濃縮した後、残留物を水で洗浄し、次いでクロマトグ ラフィーまたは再結晶のような慣用技術によって精製することによりこの中間体 および最終生成物を単離精製できる。 出発物質が市販されているか、あるいは市販の出発物質から既知の技術により 容易に製造できることは、当業者であれば容易に理解するところであろう。本発 明の化合物の製造に用いる他の全ての反応物は市販されている。 反応式ＩＩＩ（ｂ） Ｒ3(a)は上記反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり； Ｒは−(ＣＨ2)mＲ5であり；ならびに、 Ｘはハロである。 エームズおよびリビエロの一般的手法（参考文献１）にしたがって、非妨害性 溶媒、好ましくはエタノール中、塩基、好ましくはナトリウムエトキシドおよび 銅塩、好ましくは酢酸銅（１１）の存在下に、ジオン化合物（１５）および安息 香酸誘導体（１６）を縮合させ、カップリング生成物（１７）を得る。他の溶媒 、例えばメタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどを 用いることもできる。他の塩基、例えば対応するアルコール性溶媒のカリウム、 ナトリウムおよびリチウム塩を用いることもできる。 １〜６０気圧、０〜６０℃の温度下、非妨害性溶媒、例えばエタノール中、還 元剤、例えばパラジウム−炭素の存在下の水素でニトロ基を還元し、環化生成物 （１８）を得る(参考文献１)。酸、例えば塩酸の存在下、酸化合物（１８）をメ タノールで処理し、メチルエステル化合物（１９）に変換する。一方、不活性溶 媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩基、例えば 炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、酸化合物（１８）をメチルヨーダ イドで処理してエステル化合物（１９）に変換することができる。 非妨害性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、 塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、化合物（１９）を 適当な置換ハライドでＮ−アルキル化し、ケトン化合物（２０）を得る。 非妨害性溶媒、例えばカルビトールまたはシメン中、ケトン化合物（２０）を パラジウム−炭素で処理して脱水素し、フェノール誘導体（２１）を製造する。 標準条件下、不活性溶媒、例えば水またはアルコール中で、アンモニアまたは アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて、あるいは０〜１１０℃の温 度において、不活性溶媒、例えばトルエン中、ＭｅＣｌＡｌＮＨ2を用いて、こ のエステル化合物（２１）を対応するアミド化合物（２２）に変換する。 不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩 基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、化合物（２２）のフェ ノール性酸素を適当なハロエステル、例えばブロモ酢酸メチルを用いてアルキル 化し、エステルアミド化合物（２３）を得る。他のハロエステル、例えばブロモ 酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸ブチルなどを用いて対応するエス テル化合物を製造することもできる。 不活性溶媒、例えばメタノール−水中、化合物（２３）を水酸化ナトリウムで けん化し、カルバゾール化合物（２４）を得る。クロマトグラフィーまたは再結 晶のような慣用技術によって、この中間体および最終生成物を単離精製すること ができる。再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって、位置 （レギオ）異性生成物および中間体を分離できる。 反応式ＩＩＩ（ｃ） Ｘはハロである。 不活性溶媒、例えばエタノール中、還元剤、例えば塩酸中のＳｎＣｌ2を用い て、上記安息香酸誘導体（１６）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を対応するアニリ ン化合物（２５）に還元する。 脱水条件下、例えばIida，ら（参考文献５）の一般的手法を用いて、非妨害性 溶媒、例えばトルエンを用い、あるいは用いずに、触媒量の酸、例えばｐ−トル エンスルホン酸を用いて、あるいは用いずに、アニリン化合物（２５）およびジ オン化合物（１５）を縮合させ、カップリング生成物（２６）を得る。 非妨害性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ キシド中、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な置換アルキルまたは アリールハライドを用いて、化合物（２６）をＮ−アルキル化し、ケトン化合物 （２７）を得る。 Iida，ら（参考文献５）またはKashara，ら（参考文献６）の一般的手法にし たがって、不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはトリエチルアミン中、パラ ジウム触媒、例えばＰｄ(ＯＡｃ)2、トリアリールホスフィン、例えばトリ−ｏ −トルイルホスフィン、塩基、例えば重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン の存在下にケトン化合物（２７）を環化し、化合物（２０）を得る。化合物（２ ０）を上記反応式ＩＩＩ（ｂ）に記載のように処理し、カルバゾール生成物（２ ４）とすることができる。一方、上記の化合物（２７）を（２０）に変換する手 法について記載のパラジウム触媒条件を用いて中間体（２６）を環化し、化合物 （１９）に環化することができる。 一方、不活性溶媒、例えばヘキサメチルリントリアミド中、塩基、例えば水素 化ナトリウム、および銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）を用い、Osuka，らの一般的 手法（参考文献７）を用いて中間体（２６）を化合物（１９）に環化できる。上 記反応式ＩＩＩ（ｂ）に記載のように化合物（１９）をカルバゾール生成物（２ ４）に変換できる。 この中間体および最終生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶のような慣用 技術によって単離精製することができる。再結晶またはクロマトグラフィーのよ うな標準的方法によって位置異性生成物および中間体を分離することができる。 反応式ＩＩＩ（ｄ） Ｒは上記反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりであり、 Ｒ3(a)は上記反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり；ならびに、 Ｘはハロである。 Miyaura，ら（参考文献８ａ）またはTrecourt，ら（参考文献８ｂ）の一般 的手法により、不活性溶媒、例えばトルエンまたはエタノール中、パラジウム触 媒、例えばＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4、塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下、安息香酸 誘導体（１６）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）およびボロニック酸（boronicacid ）誘導体（２７）（市販されているか、あるいは既知の技術によつて市販の出発 物質から容易に製造できる）を縮合させ、化合物（２８）を得る。 Cadogan，ら（参考文献６）の一般的手法にしたがって、化合物（２８）をト リアルキルホスファイトまたはホスフィン、例えばトリエチルホスファイトまた はトリフェニルホスフィンで処理し、カルバゾール生成物（２９）に変換する。 非妨害性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ キシド中、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に、適当 な置換アルキルまたはアリールハライドで化合物（２９）をＮ−アルキル化し、 カルバゾール化合物（３０）を得る。 標準条件下、不活性溶媒、例えば水またはアルコール中、アンモニアまたはア ンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムで、あるいは不活性溶媒、例えばトルエ ン中、０〜１１０℃の温度において、メチルクロロアルミニウムで化合物（３０ ）を対応するアミド化合物（３１）に変換する。 脱アルキル化試薬、例えば三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドを用 いて化合物（３１）を脱アルキル化し、化合物（２２）を得る。上記反応式ＩＩ Ｉ（ｂ）に記載のように、化合物（２２）をカルバゾール生成物（２４）に変換 できる。 反応式ＩＩＩ（ｄ） 一方、非妨害性溶媒、例えばエタノール中、１〜６０気圧、０〜６０℃の温度 において、還元剤、例えばパラジウム−炭素の存在下の水素で化合物（２８）の ニトロ基を還元し、対応するアニリン化合物（３２）を得る。Trecourt，ら（参 考文献８ｂ）の一般的手法にしたがって、化合物（３２）をカルバゾール化合物 （２９）に変換する。アニリン化合物を硫酸および亜硝酸ナトリウム、次いでア ジ化ナトリウムで処理し、中間体アジド化合物を形成させ、これを不活性溶媒、 例えばトルエン中で加熱してカルバゾール化合物（２９）に環化する。上記反応 式ＩＩＩ（ｂ）に記載のように、化合物（２９）をカルバゾール生成物（２４） に変換する。 反応式ＩＶ（ａ） Ｘはハロであり、 Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。 メトキシインドール化合物（４０）をメチルオキサリルクロライドによってア シル化し、インドール−３−グリオキシル誘導体（６０）を得る。一方、オキサ リルクロライド、次いでアンモニアで処理して、後の工程でエステル化合物と同 様に用いることができるアミド化合物を得る。化合物（６１）を塩基の存在下に ニトロメタンと縮合させ、ニトロオレフィン化合物（６１）を得、これを、例え ば水素およびパラジウムまたは炭素で処理して、アミン化合物（６２）に還元す る。このアミン化合物（６２）を適当な置換アルデヒドおよび酸と反応させ、カ ルボリン化合物（６３）を生成させる。 （６０）をメトキシメチレンウィッティッヒ試薬と反応させ、エノールエーテ ル化合物（６４）を得、これをアルデヒド化合物（６５）に加水分解し、水素化 物で還元してアルコール化合物（６６）にする。このアルコールをアルデヒドお よび酸と反応させ、ピラノインドール化合物（６９）を得る。 （６６）のヒドロキシル官能基をトリフェニルホスフィン （triphenylphospine）およびＣＨ4Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）で処理して ハライドまたは硫酸官能基に変換し、Ｘがハライドである式（６７）で示される 化合物を製造し、あるいはトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライド で処理してスルフェート化合物（the sulfate）（６７）を製造し、次いでチオ ール酢酸のナトリウム塩で置換して（７０）を得、次いでこれを塩基で加水分解 し、チオール化合物（７１）とし、これを適当な置換アルデヒドおよび酸と反応 させて、チオピラノインドール化合物（７２）を得る。 また、中間体（６７）をアジ化ナトリウムと反応させ、アジド誘導体（６８） を得、これを水素で触媒的に還元してアミン化合物（６３）を得、上記のように これをカルボリン化合物（６４）に変換できる。 上記反応式Ｉに記載のように、水素化ナトリウムおよび適当な置換アルキルハ ライド、ＸＣＨ2Ｒ4を用いて、中間体(６３)、（６９）および（７２）をＮ−ア ルキル化することができる。 反応式ＩＶ（ｂ） Ｘはハロであり、 Ｒ3(a)は上記反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり；ならびに、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりである。 非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはメチレンクロライド 中、（７７）をtert−ブチルジメチルシリルクロライドおよびイミダゾールで処 理して酸素を保護し、（７８）を得る。 約１０℃で出発し、室温にまであたためながら、をｎ−ブチルリチウム、次い で塩化亜鉛で処理した後、適当なハロアルキルエステル、例えばエチルまたはブ ロモアセテートと反応させ、このインドール化合物（７８）の３位をアルキル化 する。この反応は適当な非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、 室温で行うのが好ましい。 次いで、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に、（７９）を適 当なアルキルハライドと反応させて、そのインドール−窒素をアルキル化し、（ ８０）を製造できる。 （８０）のエステル官能基をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび トリメチルシリルクロライドで処理することによって、トリメチルシリルケテン アセタール化合物（８１）に変換する。ケテンアセタール化合物（８１）をメチ レンクロライド中、ビス（クロロメチル）スルフィドおよび臭化亜鉛で処理し、 環化生成物（８２）を得る。メチルクロロアルミニウムアミドとのWeinreb反応 により、アミド化合物（８３）に変換できる。酸素保護基をフルオライドソース (fluoride source)、例えばＴＢＡＦで除去し、同時に得られたアニオンを例え ばブロモ酢酸エチルと反応させ(concommitant reaction)、エステル化合物（８ ４）を得る。エステル化合物を脱保護し、所望の酸化合物（８５）を得る。 反応式ＩＶ（ｄ） Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に記載のとおりであり、ならびに、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に記載のとおりである。 ケテンアセタール化合物（８１）をメチレンクロライド中、ビス（クロロメチ ル）エーテルおよび臭化亜鉛で処理し、環化生成物（９０）を得る。メチルクロ ロアルミニウムアミドとWeinreb反応させ、アミド化合物（９１）に変換できる 。フルオライドソース、例えばＴＢＡＦで酸素保護基を除去し、同時に得られた アニオンをブロモ酢酸エチルと反応させ、エステル化合物（９２）を得る。エス テル化合物を脱保護し、所望の酸化合物（９３）を得る。 Ｚが窒素を含む芳香族またはヘテロ環状リングである化合物を、以下の反応式 Ｖ（ａ）−（ｅ）に記載のように製造できる。 反応式Ｖ（ａ） 置換のハロアニリン化合物（１８０）をＮ−ベンジル−３−ピペリドンと縮合 させ、エナミン化合物（１８１）を得る。（１８１）を酢酸パラジウム（ＩＩ） で処理することによって閉環し、得られた生成物を臭化シアンで処理して（１８ ２）に変換する。塩基として水素化ナトリウムを用い、適当なアルキルブロミド で処理して（１８２）をアルキル化する。標準条件下、このＮ−アルキル化生成 物を塩基性の（basic）過酸化水素で加水分解し、（１８３）を得る。メチレン クロライド中、（１８３）を三臭化ホウ素で処理し、脱メチル化する。得られた フェノール化合物（１８４）を塩基の存在下、ブロモ酢酸メチルでＯ−アルキル 化し、水酸化物で加水分解する標準的手順で変換し、中間体塩を得、次いでこれ を水性酸中、プロトン化し、所望のδ−カルボリン化合物（１８５）を得る。 反応式Ｖ（ｂ） Ｘはハロであり、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりであり、ならびに、 Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。 反応式ＩＶ（ｃ）に記載のように製造したケテンアセタール化合物（８１）を 、塩化亜鉛の存在下にベンジルビス（メトキシメチル）アミンと反応させ、テト ラヒドロ−ベータ−カルボリン化合物（１００）を得る。 （１００）を水酸化リチウムで処理し、塩酸で中和し、続いてエチルアルミニ ウムジクロライドおよびアンモニアで処理して、Ｒ20が水素である脱シリル化（ desilyated）アミド化合物（１０１）を得、これを例えばブロモ酢酸エチルでア ルキル化し、エステル化合物（１０２）を得ることができる。 一方、（１００）を適当なWeinreb試薬で処理し、アミド化合物（１０１）（ Ｒ20はｔ−ブチルジメチルシリルである）を得、これをテトラ−ｎ−ブチルアン モニウムフルオライドで脱シリル化し、例えばブロモ酢酸エチルでアルキル化し 、エステル化合物（１０２）を得る。水酸化リチウム媒介性の加水分解により、 酸化合物（１０３）を得、適当な触媒を用いてこれを水素化し、テトラヒドロー ベーターカルボリン化合物（１０４）を得た。次いで、化合物（１０４）をパラ ジウム−炭素を含むカルビトール中で還流して、芳香族化し、ベータカルボリン 化合物（１０５）を得ることができる。 反応式Ｖ（ｃ） Ｘはハロ、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりであり；ならびに、 Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。 ワンポット（one-pot）反応において、インドール化合物（７８）を１当量の ｎ−ブチルリチウム、二酸化炭素ガス、１当量のｔ−ブチルリチウムおよび１− ジメチルアミノ−２−ニトロエテンで連続処理し、（１１０）を得る。ニトロア ルケン化合物（１１０）を水素化アルミニウムリチウムでアミン化合物（１１１ ）に還元し、還流エタノール中、メチルグリオキシレート（参考文献９）でこ れを環化し、テトラヒドロカルボリン化合物（１１２）を得る。（１１２）の両 窒素をアルキル化することにより、中間体（１１３）を得、これを適当なWeinre b試薬で処理してアミド化合物（１１４）を得る。フルオライドで補助して（flu oride-assisted）脱シリル化し、例えばヨード酢酸エチルを用いてアルキル化し 、エステル化合物（１１５）を得、これを適当な触媒を用いて水素化し、塩基加 水分解して、酸化合物（１１６）を得ることができる。カルビトール中、パラジ ウム−炭素の存在下に（１１６）を還流して、カルボリン化合物（１１７）に芳 香族化することができる。 反応式Ｖ（ｄ） Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり、 Ｘはハロであり、ならびに、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりである。 １，３−シクロヘキサジオン化合物（１５）を１，３−ジクロロアセトンでア ルキル化し、クロライド化合物（２００）を得、これをシアン化ナトリウムと反 応させ、ニトリル化合物（２０１）を得る。例えば、ベンジルアミンを用いて環 化し、ピロール化合物（２０２）を得、次いでこれをカルビトール中で還流して 芳香族化し、インドール化合物（２０３）を得る。フェノールをｔ−ブチルジメ チルシリルクロライドで保護し、次いで水素化アルミニウムリチウムまたは水素 を酸化白金とともに用いてアセトニトリル側鎖を還元し、アミン化合物（２０４ ）を得る。還流エタノール中、メチルグリオキシレートを用いて環化し、テトラ ヒドロカルボリン化合物（２０５）を得、これをジ−ｔ−ブチルジカルボネート およびトリエチルアミン、次いで適当なWeinreb試薬で処理し、アミド化合物（ ２０６）を得る。フルオライドで補助して脱シリル化し、ヨード酢酸エチルでア ルキル化し、酸加水分解することにより酸化合物（２０７）を得、これをカルビ トールまたは他の適当な高沸点溶媒中で還流することによって芳香族化し、（２ ０８）を得る。 反応式Ｖ（ｅ） 市販の酸化合物（１２１）を水素化アルミニウムリチウムで還元し、ピリジニ ウムクロロクロメートで酸化し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドでシリル 化し、（１２２）を得る。アジ化ナトリウムで処理してアジド化合物（１２３） を得、これをエタノール中、ニトロメタンおよび水酸化カリウムと反応させ、次 いで無水酢酸およびピリジンで処理し、ニトロオレフィン化合物（１２４）を得 る。キシレン中で加熱して環化し、インドール化合物（１２５）を得る。例えば ヨウ化ベンジルおよび水酸化ナトリウムでアルキル化し、（１２６）を得、これ をパラジウム−炭素の存在下に水素化し、アミン化合物（１２７）を得る。市販 のオキサル酢酸を含むモノエチルエステルの酸クロライドを用いてアシル化し、 （１２８）を得、熱によってこれをラクタム化合物（１２９）に環化する。Ｎａ ＢＨ2Ｓ3で処理して、ラクタムカルボニルを選択的に還元し、アミン化合物（１ ３０）を得る。 アミン化合物（１３０）をジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよびピリジンで保 護し、（１３１）を得、これを適当なWeinreb試薬によりアミド化合物（１３２ ）に変換する。フルオライドで補助して脱シリル化し、例えばヨード酢酸エチル および炭酸カリウムでアルキル化し、塩基加水分解し、酸加水分解して、テトラ ヒドロ−アルファ−カルボリン化合物（１３３）を得る。 一方、アミン化合物（１３０）をカルビトールまたは他の適当な高沸点溶媒中 で還流して芳香族化し、アルファ−カルボリン化合物（１４１）を得、これを適 当なWeinreb試薬によってアミド化合物（１４２）に変換することができる。 フルオライドで補助して脱シリル化し、ヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムで アルキル化し、上記のように塩基加水分解し、アルファーカルボリン化合物（１ ４３）を得る。 以下の反応式ＶＩに記載のように、逆インドール化合物(reverse indoles)、 すなわちＢが炭素であり、Ｄが窒素である化合物を製造できる。 反応式ＶＩ アリールヒドラジン化合物（２０９）を置換プロピオンアルデヒド（prpional dehydes）と縮合させ、ヒドラゾン化合物を得、室温において、三塩化リンでこ れを処理し、インドール化合物（２１０）に環化する(参考文献１)。このインド ール化合物を塩基、例えば水素化ナトリウムおよびアルファーブロモエステルと 反応させてＮ−アルキル化し、インドール化合物（２１１）を得、ルイス酸（例 えば、塩化アルミニウム）またはラジカル開始剤（例えば、水素化トリブチルス ズ）によってこれをテトラヒドロカルバゾール化合物（２１２）に環化する。反 応式ＩＩＩの手法によって化合物（２１２）をカルバゾール化合物に変換できる 。 以下の反応式ＶＩＩＩに記載のように、Ａがピリジルである式ＩＩＩの化合物 を製造できる。 反応式ＶＩＩＩ（ａ） Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりであり、ならびに、 Ｘはハロである。 市販の４−カルボメトキシインドール化合物（１５０）を例えば、ベンジルヨ ーダイドおよび塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、インドール化合物（１ ５１）を得る。ルイス酸、例えば四塩化スズによって触媒し、Ｎ−フタロイルグ リシンのアシルクロライドでアシル化することによって中間体（１５２）を得、 還流エタノール中、これをヒドラジンで処理して脱保護し、アミン化合物（１５ ３）を得る。ホルムアルデヒドを用いて（１５３）をピクテーシュペングラー（ Pictet-Soengler）環化し、（１５４）を得、次いでこれをカルビトールまたは 他の適当な高沸点溶媒中で還流して芳香族化する。得られたベーターカルボリン 化合物（１５５）を適当なWeinreb試薬で処理し、アミド化合物（１５６）を得 、これを例えばブロモ酢酸エチルでアルキル化し、（１５７）を得、これをけん 化してベーターカルボリン化合物（１５８）を得る。 反応式ＶＩＩＩ（ｂ） Ｘはハロであり、ならびに、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりである。 市販の４−クロロインドール化合物（１６０）を３当量のｔ−ブチルリチウム 、次いで二酸化炭素、１当量のｎ−ブチルリチウム、１−ジメチルアミノ−２− ニトロエテンおよび酸で処理し、カルボン酸化合物（１６１）を得、これをエス テル化して（１６２）を得ることができる。１位をアルキル化し、次いで水素化 してアミノエチルインドール化合物（１６４）を得る。ホスゲンで（１６５）に 環化し、次いで芳香族化してカルボリン化合物（１６６）を得る。（１６６）を 適 当なWeinreb試薬で処理し、アミド化合物（１６７）を得、これを例えばブロモ 酢酸エチルでアルキル化し、水酸化ナトリウムでけん化してカルボリン化合物（ １６８）を得ることができる。 反応式ＶＩＩＩ（ｃ） Ｒ3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり、 Ｘはハロであり、ならびに、 Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に定義のとおりである。 １，３−ジオン構造物（structures）（１７０）は市販されているか、あるい は既知の技術によって市販の出発物質から容易に製造できる。アニリン誘導体（ ２５）(Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)の製造は上記反応式ＩＩＩ（ｃ）に記載され ている。（１７０）のアミノ基を適当な保護基、例えばカルボエトキシル、ベン ジル、ＣＢＺまたはＢＯＣ保護基などで保護する。 Chen，ら（参考文献１０）またはYang，ら（参考文献１１）の一般的手法にし たがって、非妨害性溶媒、例えばメタノール、トルエンまたはメチレンクロライ ドを用い、あるいは用いずに、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフ ルオロ酢酸を用い、あるいは用いずに、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびジメチ ルスルフィドを用い、あるいは用いずにジオン化合物（１７０）およびアニリン 誘導体（２５）を縮合させ、カップリング生成物（１７２）を得る。 Yang，ら（参考文献８）の一般的手法にしたがって、不活性溶媒中、塩基性条 件下、銅（Ｉ）塩を用い、化合物（１７１）を環化する。不活性溶媒、例えばＨ ＭＰＡ中、０〜２５℃の温度において、誘導体（１７１）を塩基、例えば水素化 ナトリウムで処理する。銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）を加え、得られた混 合物を２５〜１５０℃の温度で１〜４８時間攪拌し、化合物（１７３）を得る。 また、Chen，ら（参考文献１０）の一般的手法にしたがって、化合物（１７１ ）を環化することもできる。不活性溶媒、例えばＨＭＰＡ中、２５〜１５０℃の 温度において、誘導体（１７１）を塩基、例えば重炭酸ナトリウム、およびパラ ジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4で処理し、化合物（１７２）を得る。 非妨害性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、 塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、化合物（１７２） を適当な置換ベンジルハライドでＮ−アルキル化し、ケトン化合物（１７３）を 得る。（１７２）の窒素保護基を標準条件下で除去し、非妨害性溶媒、例えばカ ルビトールまたはシメン中、得られたケトン化合物をパラジウム−炭素で脱水素 し、フェノール誘導体（１７４）を得る。 標準条件下、不活性溶媒、例えば水またはアルコール中、アンモニアまたはア ンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて、あるいは不活性溶媒、例えば トルエン中、０〜１１０℃の温度において、ＭｅＣｌＡｌＮＨ2を用いてエステ ル化合物（１７４）を対応するアミド化合物（１７５）に変換する。不活性溶媒 、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩基、例えば炭 酸カリウムまたはナトリウムの存在下、化合物３８のフェノール性酸素を適当な ハ ロエステル、例えばブロモ酢酸メチルでアルキル化し、エステルアミド化合物（ １７６）を得る。他のハロエステル、例えばブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロ ピル、ブロモ酢酸ブチルなどを用いて、対応するエステル化合物を製造すること もできる。 不活性溶媒、例えばメタノール−水中、水酸化ナトリウムで化合物（１７６） をけん化して（１７７）を得る。クロマトグラフィーまたは再結晶のような慣用 技術によって、この中間体および最終生成物を単離精製することができる。位置 異性生成物および中間体は、標準的方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィ ーによって分離できる。 以下に実施例を挙げ、本発明の化合物の製造をさらに説明する。これらの実施 例は単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するための ものではない。 実施例１ ９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４ −カルボキサミドの製造。 Ａ．９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール −４−カルボン酸ヒドラジドの製造。 Julia，M．およびLenzi，J．Bull．Soc．Chim．France，1962，2262-2263に記 載の方法を用いて、化合物（５）(Ｒ2＝６−ＭｅＯ、Ｒ3(a)＝Ｈ、Ｒ4＝フェニ ル)を製造した。等量のＮ−ベンジル−パラ−アニシジン（３）およびエチル３ −ブロモ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（Sheehan，J．およびMumaw ，C.E.，J．Am．Chem．Soc.，1950，72，2127-2129）をジメチルホルムアミドに 溶解し、過剰の重炭酸ナトリウムの存在下に５日間攪拌し、エチル３−Ｎ−ベン ジル−４−メトキシアニリノ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（４）を 得、これを還流ベンゼン中、塩化亜鉛で処理し、（５）(Ｒ2＝６−Ｍｅ ＯＲ3＝Ｈ)を得た。 エタノール３０ｍＬ中の化合物（５）０．５ｇｍおよびヒドラジンヒドレート ２−３ｍＬの溶液を６６時間還流し、冷却し、ろ過し、副題の化合物４０５ｍｇ 、８０％を得た。融点１８５−１８７℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2として 計算値： Ｃ ７２．１８； Ｈ ６．６３； Ｎ １２．０２ 実測値： Ｃ ７１．９０； Ｈ ６．６８； Ｎ １１．８７。 Ｂ．９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール −４−カルボキサミドの製造。 上記パートＡの化合物０．３ｇｍ、ラネーニッケル触媒２−３ｇｍおよびエタ ノール１００ｍＬの混合物を２．５時間還流し、冷却し、溶液をデカンテーショ ンし、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メ チレンクロライド／１−３％メタノールの濃度勾配で溶出し、標題化合物２２０ ｍｇ、８０％を得た。融点１５４−１５６℃／ジエチルエーテル。 元素分析：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７５．４２； Ｈ ６．６３； Ｎ ８．３８ 実測値： Ｃ ７５．５８； Ｈ ６．６２； Ｎ ８．２４。 実施例２ ４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾール−６−イル)オキシ]酪酸の製造 ジクロロメタン２５ｍＬ中の化合物（７）(Ｒ2＝６−ＭｅＯ)Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ フェニル)２８０ｍｇの溶液を１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液３ｍＬで ２．７５時間処理し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で蒸発させ、粗製の化合物（７）(Ｒ2＝６−ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ)２９０ｍｇ を得、これをテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびジメチルスルホキシド５０ｍＬ 中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４０ｍｇで１０分間、次いでエ チル４−ブロモブチレート０．１５ｍＬで１．７５時間処理した。この溶液を酢 酸エチルおよび水で希釈し、有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、メチレンクロライド／０−２％メタノールの濃度勾配で溶出し、 化合物（９）(Ｒ2＝−Ｏ(ＣＨ2)4ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ3＝Ｈ)３４０ｍｇを得、これを ２Ｎ水酸化ナトリウム２−３ｍＬを含むエタノール２５ｍＬ中に溶解し、４．２ ５時間攪拌し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物３００ｍｇ、９０ ％を得た。融点１９９−２００℃ 元素分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７０．９２； Ｈ ６．４５； Ｎ ６．８９ 実測値： Ｃ ７０．６３； Ｈ ６．４９； Ｎ ６．８７。 実施例３ ３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸二水和物の製造 Ａ．ジメチル−３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸の製造。 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびジメチルスルホキシド７０ｍＬ中の化合物 （７）(Ｒ2(a)＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ)（実施例２のように製造）８４０ｍｇの溶液を 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１２０ｍｇで１０分間、次いでジメチル３− ブロモプロピルホスホネート７００ｍｇで５時間処理した。この溶液を水および 酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の化合物９４０ｍｇ、７５％を非晶固形物 として得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５ 実測値： Ｃ ６３．９４； Ｈ ６．５８； Ｎ ６．１５。 Ｂ．ジクロロメタン２５ｍＬ中のパートＡの化合物４５０ｍｇおよびトリメチル シリルブロミド１．５ｍＬの溶液を１６時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた 。残留物をメタノール２５ｍＬに溶解し、２．５時間攪拌し、減圧下で蒸発させ 、 酢酸エチルおよびメタノールの混液から結晶化し、標題化合物３２５ｍｇ、７８ ％を得た。融点２００−２０１℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｐ・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ５７．７３； Ｈ ６．５３； Ｎ ５．８６ 実測値： Ｃ ５７．５１； Ｈ ５．９４； Ｎ ６．００。 実施例４ ２−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾール−６−イル)オキシ]メチル安息香酸水和物の製造 Ａ．２−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾール−６−イル)オキシ]メチル安息香酸メチルの製造。 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびジメチルスルホキシド７０ｍＬ中の化合物 （７）(Ｒ2(a)＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝フェニル)（実施例２のように製造）７０ ０ｍｇの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１００ｍｇで１０分間、次い でメチル ２−ブロモメチルベンゾエート５７５ｍｇで２．５時間処理した。 この溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、ブラインで洗 浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メ チレンクロライド／０−２％メタノールの濃度勾配で溶出し、副題の化合物８４ ０ｍｇ、９０％を得た。融点１１９−１２０℃／Ｅｔ2Ｏ。 元素分析：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７４．３４； Ｈ ６．０２； Ｎ ５．９８ 実測値： Ｃ ７４．２２； Ｈ ６．０３； Ｎ ５．７０。 Ｂ．２−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾール−６−イル)オキシ]メチル安息香酸水和物の製造。 エ〜タノール１００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５ｍＬ中のパートＡの化 合物６７０ｍｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬの溶液を１６．５時間攪拌し 、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、メチレンクロライド／２−４％メタノールの濃度勾配で溶出し、標題 化 合物２３０ｍｇ、３４％を非晶固形物として得た。 元素分析：Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ７１．１７； Ｈ ５．９７； Ｎ ５．９３ 実測値： Ｃ ７１．３１； Ｈ ５．６８； Ｎ ５．６５。 実施例５ ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー ル−４−カルボン酸ヒドラジドの製造 Ａ．Ｎ−ベンジル−３，５−ジメトキシアニリンの製造。 メタノール３００ｍＬ中の３，５−ジメトキシアニリン２５ｇｍ（０．１６３ mol）およびベンズアルデヒド１８．３ｍＬ（０．１８mol）の溶液を氷水中で冷 却し、シアノホウ水素化ナトリウム１０．３ｇｍ（０．１８mol）で少しずつ処 理した。この溶液を攪拌し、３時間冷却し、ホウ水素化ナトリウム１−２ｇｍで ３０分間処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、ヘキサン／１５−７０％エーテルの濃度勾配で溶出し、９ −ベンジル−３，５−ジメトキシアニリン２８．０ｇｍ、７１％を油状物として 得た。 元素分析：Ｃ15Ｈ17ＮＯ2として 計算値： Ｃ ７４．０５； Ｈ ７．０４； Ｎ ５．７６ 実測値： Ｃ ７４．３０； Ｈ ７．１２； Ｎ ５．７０。 Ｂ．９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造。 ベンゼン１２５ｍＬ中のパートＡの化合物９．７２ｇｍおよび２−カルボエト キシ−６−ブロモシクロヘキサノン（J．SheehanおよびC.E．Mumaw，J．Am．Che m．Soc.，72，2127-2129，(1950).）４．９８ｇｍの溶液を７２時間還流し、冷 却し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物（１２ｇｍ）および塩化亜鉛１０ｇ ｍをベンゼン２５０ｍＬ中で６時間還流し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残留 物を酢酸エチルにとり、１Ｎ塩酸で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 トルエン／０−５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、化合物（５）(Ｒ2＝５−Ｍ ｅＯ Ｒ3＝７−ＭｅＯＲ4＝フェニル)１．８８ｇｍを得、これをヒドラジンヒド レート１０ｍＬを含むエタノール１００ｍＬに溶解し、５日間還流し、冷却し、 溶液をデカンテーションし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題化合物１．１ｇｍ、６０％を得た。融 点１８９−１９０℃／ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3として 計算値： Ｃ ６９．６４； Ｈ ６．６４； Ｎ １１．０７ 実測値： Ｃ ６９．５９； Ｈ ６．７４； Ｎ １０．８４。 実施例６ ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー ル−４−カルボキサミドの製造 実施例５の化合物９８０ｍｇ、ラネーニッケル触媒２ｇｍ、ヒドラジンヒドレ ート１−２ｍＬおよびエタノール１２５ｍＬの混合物を１時間還流し、溶液をデ カンテーションし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけ、メチレンクロライド／１−３％メタノールの濃度勾配で溶出し 、標題化合物８２０ｍｇ、８４％を得た。融点１９０−１９２℃／ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ ７２．５１； Ｈ ６．６４； Ｎ ７．６９ 実測値： Ｃ ７１．８８； Ｈ ６．８９； Ｎ ７．８１。 実施例７ ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩の製造 Ａ．９−ベンジル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の実施例６の化合物１．７５ｇｍ（４．８ mmol）の溶液をジメチルホルムアミド７５ｍＬ中のナトリウムチオエトキシド（ １３．５mmol）の溶液と混合し、次いで１００℃で２１時間加熱した。この混合 物を冷却し、水で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライド／０−４％メタノールの 濃度勾配で溶出し、副題の生成物８２５ｍｇ、５０％を得た。融点２２５−７℃ ／エタノール。 元素分析：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ ７１．９８； Ｈ ６．３３； Ｎ ７．９９ 実測値： Ｃ ７１．７１； Ｈ ６．３７； Ｎ ７．７２。 Ｂ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸エチルエステルの製造。 ジメチルホルムアミド７０ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５ｍＬ中のパート Ａの生成物７００ｍｇ（２．０mmol）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％ ）１００ｍｇ（２．５mmol）で１０分間、次いでブロモ酢酸エチル０．３ｍＬ（ ２．７mmol）で３時間処理した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し 、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライド／１−２％メタノー ルの濃度勾配で溶出し、副題の生成物６７０ｍｇ、７７％を得た。融点１６７− １６９℃／エーテル。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ5として 計算値： Ｃ ６８．７９； Ｈ ６．４７； Ｎ ６．４２ 実測値： Ｃ ６９．５７； Ｈ ６．３９； Ｎ ５．７７。 Ｃ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸の製造。 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびエタノール７０ｍＬ中のパートＢの生成物 ６５０ｍｇの懸濁液を２Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬで処理し、得られた溶液を１ ５．５時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩酸で酸性化 した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、 ろ過し、標題生成物５４０ｍｇ、８７％を得た。融点２５１−２５４℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5として 計算値： Ｃ ６７．６３； Ｈ ５．９２； Ｎ ６．８６ 実測値： Ｃ ６７．７３； Ｈ ５．７４； Ｎ ６．８２。 Ｄ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩の製造。 エタノール２０ｍＬ中のパートＣの生成物１２０ｍｇの懸濁液を２．０Ｎ水酸 化ナトリウム０．１５ｍＬで処理し、溶解するまであたためた。得られた溶液を 減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、再び減圧下で濃縮し、一晩静置した。沈 殿物をろ過し、空気乾燥し、標題の生成物８０ｍｇ、６３％を非晶固形物として 得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ23ＮａＮ2Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ６３．１８； Ｈ ５．３９； Ｎ ６．４０ 実測値： Ｃ ６３．３１； Ｈ ５．４８； Ｎ ６．２５。 実施例８ ３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸二水和物の製 造 Ａ．９−ベンジル−６−メトキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エチルの製造。 ９−ベンジル−４−メトキシ−５−ｎ−オクチルアニリン（３）(ｎ−ヘプチ ルトリフェニルホスホニウムブロミドを用い、実施例９、パートＡの手法によっ て製造)１．３ｇｍ、２−カルボエトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン１．０ ｇｍ、重炭酸ナトリウム６７５ｍｇおよびジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合 物を５日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ベンゼン２５０ｍＬ中の残留物およ び塩化亜鉛１０ｇｍを６時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸 で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／１０−１５％ジエチ ルエーテルの濃度勾配で溶出し、化合物（５）(Ｒ2＝６−ＭｅＯＲ3a＝７−ｎ− オクチルＲ4＝フェニル)９３０ｍｇを得、これをベンゼン３０ｍＬに溶解し、５ ０℃の０．６７Ｍメチルクロロアルミニウムアミド溶液１５ｍＬで１６時間処理 し、冷却し、氷および１Ｎ塩酸で分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の化合物７９ ５ｍｇ、９１％を得た。融点１３１−１３３℃／Ｅｔ2Ｏ。 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．５８； Ｎ ６．２７ 実測値： Ｃ ７７．７５； Ｈ ８．６２； Ｎ ５．９９。 Ｂ．９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジクロロメタン７５ｍＬ中のパートＡの化合物７７０ｍｇの溶液を１Ｍ三臭化 ホウ素のジクロロメタン溶液１０ｍＬで１．７５時間処理し、次いで氷および１ Ｎ塩酸で分解した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロ ライド／１−３％メタノールの濃度勾配で溶出し、副題の化合物３６０ｍｇ、４ ７％を得た。融点２２３−２２５℃。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７７．７４； Ｈ ８．３９； Ｎ ６．４８ 実測値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．４５； Ｎ ６．４０。 Ｃ．３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸二水和物 の製造。 テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびジメチルホルムアミド７０ｍＬ中のパート Ｂの化合物３６０ｍｇの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４０ｍｇで１ ５分間、次いでジメチル３−ブロモプロピルホスホネート２３０ｍｇで４時間 処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、メチレンクロライド／１−５％メタノールの濃度勾配で溶出し、化 合物（９）(Ｒ2＝６−(ＭｅＯ)2Ｐ＝Ｏ(ＣＨ2)3、Ｒ3＝７−ｎ−オクチル、Ｒ4 ＝フェニル)２９０ｍｇを得、これをジクロロメタン３０ｍＬおよびトリメチル シリルブロミド１ｍＬ中へ溶解し、２０時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、メタノ ール３０ｍＬに溶解し、２．２５時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ベンゼンーメ タノール−ジエチルエーテルの混液から結晶化し、標題化合物１８５ｍｇ、６７ ％を得た。融点１６０−１６２℃。 元素分析：Ｃ31Ｈ43Ｎ2Ｏ5Ｐ・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ６３．０３； Ｈ ８．０２； Ｎ ４．７４ 実測値： Ｃ ６３．１８； Ｈ ７．５３； Ｎ ４．９３。 実施例９ ４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]酪酸の製造 Ａ．９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾール−４−カルボン酸ベンジルの製造。 ５−ニトロサリクアルデヒド（5-nitrosalicaldehyde）２２ｇｍ(０．１３mol )、ヨウ化メチル１０ｍＬ(０．１６mol)、炭酸カリウム２８ｇｍ(０．２mol)、 ジメチルスルホキシド７５ｍＬおよび２−ブタノン１２５ｍＬの懸濁液を２０時 間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、ヘキサン／１０−５０％エーテルの濃度勾配で溶出し、（１）(Ｒ2 ＝４−ＭｅＯＲ3(a)＝３−ＣＨＯ)１５ｇｍ、６７％を得た。 テトラヒドロフラン３００ｍＬ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド １９．６ｇｍ（０．０５５mol）の懸濁液を−５℃で冷却し、ｎ−ブチルリチウ ム（１．６Ｍヘキサン溶液）３５ｍＬ（０．０５５mol）でゆっくりと処理した 。冷却浴を除去し、４５分かけて混合物を室温にまであたためた。上記製造のア ル デヒド化合物９．１ｇｍ（０．０５０mol）の溶液をこの黄色溶液にゆっくりと 加え、２時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／１５−５０％エーテルの濃度勾配で溶出し 、（１）(Ｒ2＝４−ＭｅＯＲ3(a)＝３−ＣＨ2＝ＣＨ)７．７ｇｍ、８６％を得た 。 エタノール２００ｍＬ中のこの生成物および１０％Ｐｄ／Ｃ３ｇｍを水素１気 圧下に６時間攪拌し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（２）(Ｒ2＝４−ＭｅＯＲ3( a) ＝３−ＣＨ3ＣＨ2）を得た。シアノホウ水素化ナトリウム２．５ｇｍを少しず つ加えながら、メタノール１５０ｍＬ中のこの粗製の生成物およびベンズアルデ ヒド５ｍＬを０−５℃で攪拌した。さらに６０分間この温度に置いた後、混合物 を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、ヘキサン／５−１５％エーテルの濃度勾配で溶出し、９−ベンジル−４− メトキシ−５−エチルアニリン６．０ｇｍ、６０％を得た。 ９−ベンジル−４−メトキシ−５−エチルアニリン３．３ｇｍ、２−カルボエ トキシ−６−ブロモシクロヘキサノン３．７ｇｍ、重炭酸ナトリウム１．３ｇｍ およびジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物を５日間攪拌し、酢酸エチルで 希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸 発させた。ベンゼン２５０ｍＬ中の残留物および塩化亜鉛１０ｇｍを１．７５時 間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、ブラインで洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマト グラフィーにかけ、ヘキサン／１０−２０％ジエチルエーテルの濃度勾配で溶出 し、副題の化合物２．６ｇｍ、５０％を得た。融点８５−８６／ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ25Ｈ29ＮＯ3として 計算値： Ｃ ７６．７０； Ｈ ７．４７； Ｎ ３．５８ 実測値： Ｃ ７７．００； Ｈ ７．５６； Ｎ ３．６９。 Ｂ．９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ベンゼン７５ｍＬ中のパートＡの化合物２．６ｇｍおよび０．６７Ｍメチルク ロロアルミニウムアミドのベンゼン／トルエン溶液３０ｍＬの溶液を５０℃で２ ４時間加熱し、冷却し、１Ｎ塩酸で分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の化合物２ ．２ｇｍ、９１％を得た。融点１６８−１６９℃／ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７６．２１； Ｈ ７．２３； Ｎ ７．７３ 実測値： Ｃ ７６．５５； Ｈ ７．７４； Ｎ ６．８４。 Ｃ．４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]酪酸の製造。 ジクロロメタン１５０ｍＬ中のパートＢの化合物２．１ｇｍおよび１Ｍ三臭化 ホウ素のジクロロメタン溶液１５ｍＬの溶液を２時間攪拌し、氷および水で分解 し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、 化合物（７）(Ｒ2(a)＝６−ＨＯ、Ｒ3＝７−エチル、Ｒ4＝フェニル)１．６ｇｍ 、８０％を得た。融点２５５℃分解／メチレンクロライド−エタノール。テトラ ヒドロフラン２０ｍＬおよびジメチルホルムアミド７０ｍＬ中のこの物質７５０ ｍｇの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１００ｍｇで１０分間、次いで エチル４−ブロモブチレート０．３３ｍＬで４．５時間処理し、酢酸エチルで希 釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発 させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライド／ １−３％メタノールの濃度勾配で溶出し、化合物（９）(Ｒ2＝６−ＥｔＯ2ＣＣ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、Ｒ3＝７−エチル)６２５ｍｇ、６４％を得た。融点１３４− １３６／エチレンクロライド−エタノール。これをテトラヒドロフラン１０ｍＬ および２Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬを含むエタノール４０ｍＬ中に溶解し、２２ 時間攪拌した。この溶液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題化合物４１ ０ｍｇ、７３％を得た。融点２０８−２１０℃／ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ６４．０５； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４ 実測値： Ｃ ７１．７６； Ｈ ６．９０； Ｎ ６．５６。 実施例１０ ３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸の製造。 Ａ．３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸ジメチルの製造 。 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびジメチルホルムアミド７５ｍＬ中の実施例 ８の化合物７５０ｍｇの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１００ｍｇで １０分間、次いで３−ブロモプロピルホスホン酸ジメチル５１０ｍｇで５．２５ 時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、メチレンクロライド／１−５％メタノールの濃度勾配で溶出し、副題の非 晶固形物６５５ｍｇ、６１％を得た。 元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値： Ｃ ６４．１２； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４ 実測値： Ｃ ６４．２７； Ｈ ７．００； Ｎ ５．９２。 Ｂ．３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸の製造。 ジクロロメタン３０ｍＬ中のパートＡの化合物およびトリメチルシリルブロミ ド１ｍＬの溶液を１８時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、メタノール２５ｍＬに溶 解し、３．７５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、標題化合物４７５ｍｇ、８０％を 得た。融点２３５−２３８℃分解。 元素分析：Ｃ25Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｐとして 計算値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５ 実測値： Ｃ ６３．５６； Ｈ ６．６２； Ｎ ６．０７。 実施例１１ (Ｓ)−(＋)−４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]酪酸の製造。 Ａ．(Ｓ)−(−)−１−[(Ｓ)−(＋)−９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−イル]カルボニル−４−ベ ンジル−２−オキサゾリジノンの製造。 テトラヒドロフラン２５ｍＬ、エタノール１５０ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリ ウム２５ｍＬ中の実施例８、パートＡの化合物８．９ｇｍの溶液を２１時間攪拌 し、水で希釈し、５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、対応する酸化合物７ ．６ｇｍ、９２％を得、これをジメチルホルムアミド０．５ｍＬを含むジクロロ メタン２００ｍＬに懸濁し、オキサリルクロライド２．２ｍＬで３０分間処理し 、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し 、−７５℃のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２ −オキサゾリジノン２５mmoleにｎ−ブチルリチウム２５mmoleを加えて調製した 溶液にゆっくりと加えた。この温度で２時間攪拌した後、この溶液を水で希釈し 、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ ン／１５−６０％エーテルの濃度勾配で溶出し、まず(Ｓ，Ｓ)−ジアステレオマ ー３．３ｇｍ、２８％を得、続いて混合物１．２ｇｍ、１１％を得、次いで(Ｒ ，Ｓ)−ジアステレオマー３．３ｇｍ、２８％を得た。 元素分析：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７５．８４； Ｈ ６．５６； Ｎ ５．３６ 実測値： Ｃ ７６．０９； Ｈ ６．４４； Ｎ ５．４２。 Ｂ．(Ｓ)−(＋)−９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 −５℃のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中のベンジルアルコール６Ｏmmoleに ｎ−ブチルリチウム６Ｏmmoleを加えて調製した溶液に、テトラヒドロフラン５ ０ｍＬ中のパートＡの標題化合物３．２ｇｍ（６mmole）の溶液を加えた。得ら れた溶液を２０分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／１０−１５％エーテルの濃度勾配で 溶出し、カルバゾール−４−カルボン酸のベンジルエステル２．６ｇｍ、９３％ を得、これを５０℃のベンゼン１００ｍＬ中の４当量のメチルクロロアルミニウ ムアミドで１８時間処理し、冷却し、氷−塩酸で分解し、酢酸エチルで抽出した 。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副 題の生成物２．５ｇｍ、１００％を得た。融点１８４−１８６℃、５８９におけ る旋光＋３９．７°。 元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７６．２１； Ｈ ７．２３； Ｎ ７．７３ 実測値： Ｃ ７６．１９； Ｈ ７．２９； Ｎ ７．６９。 Ｃ．(Ｓ)−(＋)−９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−エチル−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジクロロメタン２００ｍＬ中の上記６−メトキシ誘導体２．４ｇｍの溶液を１ Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液２０ｍＬで２．５時間処理し、氷−水で分 解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、６−ヒ ドロキシテトラヒドロカルバゾール２．２ｇｍ、１００％を得た。融点２４０− ２４２℃／ＥｔＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７５．８４； Ｈ ６．９４； Ｎ ８．０４ 実測値： Ｃ ７６．０１； Ｈ ７．１８； Ｎ ８．１３。 Ｄ．(Ｓ)−(＋)−エチル４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]ブチレートの製 造。 テトラヒドロフラン２５ｍＬおよびジメチルホルムアミド１２５ｍＬ中の上記 ６−ヒドロカルバゾール２．１ｇｍ（６mmol）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油 中６０％）２８０ｍｇ（７mmol）で５分間、次いでエチル４−ブロモブチレート １．０ｍＬ（７mmol）で１．５時間処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した 。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／０−５％メタ ノールの濃度勾配で溶出し、副題の生成物７６０ｍｇ、２９％を得た。融点１８ ８−１９０℃／ＭｅＯＨ、５８９における旋光＋３２．２°。 元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７２．７０； Ｈ ７．４１； Ｎ ６．０６ 実測値： Ｃ ７２．９４； Ｈ ７．３４； Ｎ ６．２０。 Ｅ．(Ｓ)−(＋)−４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２ ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]酪酸の製造。 水１５ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の上記エステル化合物６３５ ｍｇおよび水酸化リチウム２５０ｍｇの溶液を５時間攪拌し、エーテルで洗浄し 、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題生成物２６０ｍｇ、４４％を得 た。融点１８８−１９０℃、５８９における旋光＋２２．８°。 元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７１．８７； Ｈ ６．９６； Ｎ ６．４５ 実測値： Ｃ ７２．０８； Ｈ ７．１１； Ｎ ６．３２。 実施例１２ ４−[９−ベンジル−４−カルバモイル−７−(２−シアノエチル)−１，２，３ ，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸の製造 Ａ．メチル２−メトキシ−５−ニトロシンナメートの製造。 テトラヒドロフラン２５０ｍＬ中の２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒ ド１１．０ｇｍ（０．０６mol）およびメチルトリフェニルホスホルアニリデン アセテート（methyl triphenylphosphoranylidene acetate）２３．１ｇｍ（０. ０７mol）の溶液を１．５時間還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出 した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、、減圧下で蒸発さ せ た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、 副題の生成物１４．０ｇｍ、９７％を得た。融点１５６−１５８℃。 元素分析：Ｃ11Ｈ11ＮＯ5として 計算値： Ｃ ５５．７０； Ｈ ４．６７； Ｎ ５．９０ 実測値： Ｃ ５５．９２； Ｈ ４．６４； Ｎ ６．０１。 Ｂ．９−ベンジル−６−メトキシ−７−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−１ ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エチルの製造。 上記シンナメート化合物１４ｇｍ、１０％Ｐｄ／Ｃ５ｇｍ、テトラヒドロフラ ン１００ｍＬおよびエタノール１５０ｍＬの混合物を水素１気圧下に１４時間攪 拌し、ろ過し、減圧下で蒸発させてメチル３−(２−メトキシ−５−アミノフェ ニル)プロピオネート（２）１１．５ｇｍ、９４％を得、これをベンズアルデヒ ド７ｍＬを含むメタノール２００ｍＬに溶解し、０−５℃にまで冷却した。シア ノホウ水素化ナトリウム５ｇｍを少しずつ加えた後、溶液をこの温度で３時間攪 拌し、水で分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、ヘキサン／１０−２５％エーテルの濃度勾配で溶出し、メチル３−( ９−ベンジル−２−メトキシ−５−アミノフェニル)プロピオネート１１．４ｇ ｍ、７０％を得た。この物質４．５ｇｍ(１５mmol)、２−ブロモ−６−エトキシ カルボニルシクロヘキサノン5ｇｍ(２０mmol)、重炭酸ナトリウム２．５ｇｍ（ ３０mmol）およびジメチルホルムアミド７５ｍＬの混合物を４日間攪拌し、水で 希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で蒸発させた。ベンゼン３００ｍＬ中の残留物および塩化亜鉛１ ５ｇｍを水分離物（a water separator）とともに６時間還流し、冷却し、酢酸 エチルで希釈し、１Ｎ塩酸とともに十分に攪拌した。有機相をブラインで洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマト グラフィーにかけ、ヘキサン／０−２５％エーテルの濃度勾配で溶出し、９−ベ ンジル−６−メトキシ−７−(２−メトキシカルボニルエチル)−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エチル３．０ｇｍ、４ ０％を得、これをベンゼン９０ｍＬに溶解し、５０℃において４当量のメチルク ロロアルミニウムアミドで３時間処理し、冷却し、氷−塩酸で分解し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 蒸発させ、９−ベンジル−６−メトキシ−７−(３−アミノ−３−オキソプロピ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸エチル１． ９７ｇｍ、７３％を得た。融点１２５−１３０℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3として 計算値： Ｃ ７１．８７； Ｈ ６．９６； Ｎ ６．４５ 実測値： Ｃ ７１．６２； Ｈ ７．０２； Ｎ ６．５１。 Ｃ．９−ベンジル−６−メトキシ−７−(２−シアノエチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドおよび９−ベンジル−６−メ トキシ−７−(３−アミノ−３−オキシプロピル)−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ベンゼン１００ｍＬ中の上記エステル化合物２．０ｇｍの懸濁液を４当量のメ チルクロロアルミニウムアミドとともに５０℃で６６時間加熱し、冷却し、氷− 塩酸で分解し、酢酸エチルとともに振とうし、ろ過し、９−ベンジル−６−メト キシ(３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロカル バゾール−４−カルボキサミド３８０ｍｇ、２１％を得た。融点２５３−２５５ ℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3として 計算値： Ｃ ７１．０９； Ｈ ６．７１； Ｎ １０．３６ 実測値： Ｃ ７０．８５； Ｈ ６．８３； Ｎ １０．２０。 ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジ クロロメタン／２−７％メタノールの濃度勾配で溶出させ、上記ビスアミド化合 物３９５ｍｇ、２２％および副題の生成物５６０ｍｇ、３３％を得た。融点１７ ７−１８０℃／エーテル。 元素分析：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2として 計算値： Ｃ ７４．３９； Ｈ ６．５０； Ｎ １０．８５ 実測値： Ｃ ７２．５５； Ｈ ６．５０； Ｎ １０．０９。 Ｄ．９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−(２−シアノエチル)−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 パートＣの生成物５００ｍｇおよび１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液１ ０ｍＬおよびジクロロメタン７５ｍＬの溶液を４５時間攪拌し、氷−水で分解し 、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／２−５％メタノールの 濃度勾配で溶出し、副題の生成物２２５ｍｇ、４７％を得た。融点２３８−２４ ０℃。 元素分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2として 計算値： Ｃ ７３．９７； Ｈ ６．２１； Ｎ １１．２５ 実測値： Ｃ ７３．７４； Ｈ ６．２９； Ｎ １１．４８。 Ｅ．４−[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−シアノエチル)−１， ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸エチルの製造。 テトラヒドロフラン５ｍＬおよびジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の上記６− ヒドロキシテトラヒドロカルバゾール２１０ｍｇ（０．６mmol）の溶液を水素化 ナトリウム（鉱油中６０％）４０ｍｇ（０．８mmol）で５分間、次いでエチル４ −ブロモブチレート０．１ｍＬ（０．９mmol)で２時間処理し、水で希釈し、酢 酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ タン／１−３％メタノールの濃度勾配で溶出し、副題の生成物１９０ｍｇ、７０ ％を得た。融点１２２−１２４℃／エーテル。 元素分析：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4として 計算値： Ｃ ７１．４４； Ｈ ６．８２； Ｎ ８．６２ 実測値： Ｃ ７１．５１； Ｈ ６．７７； Ｎ ８．３８。 Ｆ．[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−シアノエチル）−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸の製造。 エタノール２０ｍＬ中の上記エステル化合物１７５ｍｇおよび２Ｎ水酸化ナト リウム２ｍＬの溶液を１５時間攪拌し、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出し た。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、 標題生成物１２５ｍｇ、７６％を得た。融点１８４−１９２℃。 元素分析：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ4として 計算値： Ｃ ７０．５７； Ｈ ６．３６； Ｎ ９．１４ 実測値： Ｃ ７０．７８； Ｈ ６．５２； Ｎ ９．３８。 実施例１３ ４−[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−フェニルエチル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸の製造 Ａ．３−(２−フェニルエテニル)−４−メトキシニトロベンゼンの製造。 テトラヒドロフラン２００ｍＬ中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミ ド１４．３ｇｍ（３３mmol）の懸濁液を−５℃にまで冷却し、ｎ−ブチルリチウ ム２１ｍＬ（１．６Ｍヘキサン溶液；３４mmol）で徐々に処理した。冷却浴を除 去し、混合物を攪拌し、６０分間かけて室温にまであたためた。テトラヒドロフ ラン５０ｍＬ中の２−メトキシ−５−ニトロサリクアルデヒド５．４ｇｍ（３０ mmol）の溶液をすばやく滴加し、次いで２時間攪拌し、水で希釈し、塩酸で酸性 化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘ キサン／１５−２５％エーテルの濃度勾配で溶出し、副題の生成物７．８ｇｍ、 ９３％を得た。融点１０９−１１１℃／エーテル−ヘキサン。 元素分析：Ｃ15Ｈ13ＮＯ3として 計算値： Ｃ ７０．５８； Ｈ ５．１３； Ｎ ５，４９ 実測値： Ｃ ７０．８２； Ｈ ５．１７； Ｎ ５．６０。 Ｂ．Ｎ−ベンジル−３−(２−フェニルエチル）−４−メトキシアニリンの製造 。 パートＡの生成物７．８ｇｍ、１０％Ｐｄ／Ｃ４ｇｍ、テトラヒドロフラン２ ５ｍＬおよびエタノール１７５ｍＬの混合物を水素１気圧下に６．５時間攪拌し 、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をベンズアルデヒド３ｍＬを含むメタ ノール２００ｍＬに溶解し、−５℃にまで冷却した。シアノホウ水素化ナトリウ ム（６ｇｍ）を少しずつ加え、溶液を攪拌し、３時間冷却し、水で希釈し、酢酸 エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／５ −１０％エーテルの濃度勾配で溶出し、副題の生成物４．８ｇｍ、５０％（二工 程）を油状物として得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ23ＮＯとして 計算値： Ｃ ８３．２４； Ｈ ７．３０； Ｎ ４．４１ 実測値： Ｃ ８３．５３； Ｈ ７．３０； Ｎ ４．６９。 Ｃ．Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−７−(２−フェニルエチル)−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 パートＢの生成物１．６ｇｍ（５．０mmol、３−ブロモ−２−シクロヘキサノ ンカルボン酸エチル１．5ｇｍ(６mmol)、重炭酸ナトリウム１．０ｇｍ（１２mmo l）およびジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物を６日間攪拌し、酢酸エチル で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 蒸発させた。ベンゼン２５０ｍＬ中の残留物および塩化亜鉛３．５ｇｍ（３０mm ol）を水トラップ（a water trap）とともに６時間還流し、冷却し、酢酸エチル で希釈し、１Ｎ塩酸とともに十分に攪拌した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、ヘキサン／１０−２０％エーテルの濃度勾配で溶出し、エチル９− ベンジル−６−メトキシ−７−(２−フェニルエチル)−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール−４−カルボキシレート９１０ｍｇ、３９％を油状物として 得、これをベンゼン６０ｍＬに溶解し、２：１ベンゼン：トルエン中の０．６７ Ｍメチルクロロアルミニウムアミドの溶液１０−１５ｍＬと混合し、５０℃で１ ６時間加熱した。この混合物を冷却し、氷−水で分解し、３：１ジクロロメタン ：イソプロパノールで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 ジクロロメタン／１−２％メタノールの濃度勾配で溶出し、副題の生 成物６３０ｍｇ、７６％を得た。融点１６５−１６６℃／エタノール。 元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７９．４２； Ｈ ６．９０； Ｎ ６．３９ 実測値： Ｃ ７９．６４； Ｈ ６．９０； Ｎ ６．３２。 Ｄ．９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−(２−フェニルエチル）−１，２，３ ，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジクロロメタン１００ｍＬ中のパートＣの生成物６１０ｍｇの溶液を１Ｍ三臭 化ホウ素のジクロロメタン溶液で５ｍＬで４時間処理し、氷−水で分解し、３： １ジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の生成物５８０ｍｇ、１００ ％を得た。融点２０９−２１１℃／エタノール。 元素分析：Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７８．８４； Ｈ ７．０９； Ｎ ６．５７ 実測値： Ｃ ７８．５４； Ｈ ６．７９； Ｎ ６．３３。 Ｅ．４−[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−フェニルエチル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸エチルの製造 。 ジメチルホルムアミド５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬ中のパート Ｄの生成物５６０ｍｇ（１．３mmol）の溶液を水素化ナトリウム６０ｍｇ（鉱油 中６０％；１．５mmol）とともに５分間、次いでエチル４−ブロモブチレート０ ．２ｍＬ（１．４mmol）とともに３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄 し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／１−２％メタノール の濃度勾配で溶出し、副題の生成物５３５ｍｇ、７５％を得た。融点１４４−１ ４６℃／エタノール。 元素分析：Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７５．８１； Ｈ ７．１１； Ｎ ５．２０ 実測値： Ｃ ７５．７１； Ｈ ７．１０； Ｎ ５．１２。 Ｆ．４−[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−フェニルエチル)−１ ， ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸の製造。 テトラヒドロフラン２５ｍＬおよびエタノール２５ｍＬ中のパートＥの生成物 ５２０ｍｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬの溶液を１６時間攪拌し、酢酸エ チルで希釈し、塩酸で酸性化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮し、ろ過し、標題生成物２３０ｍｇ、４４％を得た。融点２０２− ２０５℃。 元素分析：Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７５．２７； Ｈ ６．７１； Ｎ ５．４９ 実測値： Ｃ ７５．０４； Ｈ ６．６９； Ｎ ５，４１。 実施例１４ ４−[９−ベンジル−４−カルボキサミドカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸の 製造 Ａ．９−ベンジル−６−メトキシカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 カルビトール１３０ｍＬ中の実施例１、パートＡのテトラヒドロカルバゾール 化合物２．５ｇｍおよび５％Ｐｄ／Ｃ５ｇｍの混合物を７時間還流し、冷却し、 減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン−エタノールから結晶化し、副題 の生成物１．１ｇｍ、４４％を得た。融点２２６−２２６℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ ７６．３４； Ｈ ５．４９； Ｎ ８．４８ 実測値： Ｃ ７６．６１； Ｈ ５．７５； Ｎ ８．４１。 Ｂ．９−ベンジル−６−ヒドロキシカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジクロロメタン２５０ｍＬ中の上記パートＡの６−メトキシカルバゾール化合 物１．０ｇｍおよび１Ｍ三臭化ホウ素１０ｍＬの懸濁液を２時間攪拌し、氷−水 で分解し、３：１ジクロロメタン：イソプロパノールで抽出した。有機相をブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の生成物１． ０ｇｍ、１００％を得た。融点２４６−２４８℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ７４．６６； Ｈ ５．２０； Ｎ ８．７１ 実測値： Ｃ ７４．４６； Ｈ ５．１９； Ｎ ８．４５。 Ｃ．４−[９−ベンジル−４−カルボキサミドカルバゾール−６−イル]オキシ酪 酸の製造。 テトラヒドロフラン２５ｍＬおよびジメチルホルムアミド７５ｍＬ中の上記６ −ヒドロキシカルバゾール７００ｍｇ（２．２mmol）の溶液を水素化ナトリウム １００ｍｇ（鉱油中６０％、２．５mmol）で５分間、次いでエチル４−ブロモブ チレート０．３５ｍＬ（０．２５mmol）で３時間処理し、水で希釈し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ ０−３％メタノールの濃度勾配で溶出し、Ｏ−アルキル化誘導体７００ｍｇ、７ ４％を得た。融点１５０−１５２℃。これをエタノール７５ｍＬおよび２Ｎ水酸 化ナトリウム５ｍＬに溶解し、１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 蒸発し、標題生成物４７５ｍｇ、７２％を得た。融点２５２−２５４℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ4として 計算値： Ｃ ７１．６３； Ｈ ５．５１； Ｎ ６．９６ 実測値： Ｃ ７１．３９； Ｈ ５．６６； Ｎ ６．７２。 実施例１５ ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オ キシ酢酸の製造。 実施例７パートＤの生成物４３０ｍｇ、５％Ｐｄ／Ｃ２．０ｇｍおよびカルビ トール２０ｍＬの混合物を加熱還流し、２１時間還流し、冷却し、ろ過し、ろ液 を水で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで十分に抽出した。有機相をブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロ メタンでトリチュレートし、ろ過し、固形のテトラヒドロカルバゾールを除去し た。ろ液を減圧下で蒸発させ、標題生成物１２５ｍｇ、31％を得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ６７．１１； Ｈ ５．０９； Ｎ ６．８１ 実測値： Ｃ ６７．２５； Ｈ ５．１９； Ｎ ６．７５。 実施例１６ ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オ キシ酢酸メチルの製造 Ａ．９−ベンジル−４−カルバモイル−５，７−ジメトキシカルバゾールの製造 実施例６の生成物２．０ｇｍ、５％Ｐｄ／Ｃ２ｇｍおよびカルビトール１００ ｍＬの混合物を１７時間還流し、まだ熱いうちにろ過し、固形物を酢酸エチルで 十分に洗浄した。ろ液をまとめ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、副題の生成物１．４ｇｍ、７０％を得た。融点 ２４０−２４３℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ ７３．３２； Ｈ ５．５９； Ｎ ７．７７ 実測値： Ｃ ７４．２６； Ｈ ５．７３； Ｎ ８．０４。 Ｂ．９−ベンジル−４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−７−メトキシカルバゾ ールの製造。 ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中のパートＡの生成物１．２ｇｍ（３．３mm ol）およびナトリウムエタンチオレート１０mmolの溶液を１００℃で４２時間加 熱し、冷却し、水で希釈し、塩酸でｐＨを５−６に調節した。この混合物を酢酸 エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢 酸エチルで溶出し、生成物５５０ｍｇ、４８％を得た。融点２３４−２３６℃分 解。 元素分析：Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ ７２．８２； Ｈ ５．２４； Ｎ ８．０９ 実測値： Ｃ ７２．５４； Ｈ ５．１９； Ｎ ８．０４。 Ｃ．［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル ］オキシ酢酸メチルの製造。 ジメチルホルムアミド４０ｍＬおよびテトラヒドロフラン数ｍＬ中のパートＢ の生成物４３０ｍｇ（１．２mmol）の溶液を水素化ナトリウム６０ｍｇ（鉱油中 ６０％；１．５mmol）で１５分間、次いでメチルブロモアセテート０．１３ｍＬ （１．４mmol）で１６時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／１−３％メタノールの濃度勾配で 溶出し、標題化合物３２０ｍｇ、６２％を得た。融点１７０−１７２℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ5として 計算値： Ｃ ６８．８９； Ｈ ５．３０； Ｎ ６．６９ 実測値： Ｃ ６８．６４； Ｈ ５．４１； Ｎ ６．５７。 Ｄ．[９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル ］オキシ酢酸ナトリウム塩の製造 エタノール３０ｍＬ中のパートＣの生成物６０ｍｇ（０．１５mmol）の懸濁液 に２．０Ｎ水酸化ナトリウム０．０７５ｍＬを加えた。この混合物を溶液になる まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮し、 冷却し、ろ過し、非晶固形物の生成物５０ｍｇ、８０％を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）４２７．２：ＭＳ（イオンスプレー）＋Ｑ１ ４０５．５、− Ｑ１ ４０３．５ 実施例１７ ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造。 ジメチルホルムアミド１４６ｍＬおよびテトラヒドロフラン３１ｍＬ中の実施 例７、パートＡの生成物１．４７グラム（４．１９mmol）の溶液を水素化ナトリ ウム２１０ｍｇ（鉱油中６０％；５．２４mmol）で１０分間、次いでブロモアセ トニトリル０．３９ｍＬ（０．６６mmol）で３．５時間処理した。この混合物を 酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチレ ンクロライド中の０〜４％メタノールの濃度勾配で溶出し、標題生成物１．３４ グ ラム、８２％を得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3として 計算値： Ｃ ７０．９３； Ｈ ５．９５； Ｎ １０．７９ 実測値： Ｃ ７０．６７； Ｈ ６．０６； Ｎ １０．８３。 実施例１８ ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル)オ キシ)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製 造。 実施例１７の化合物の一部、０．４５グラム（１．１６mmol）を水素化物中の トリ−ｎ−ブチル５ｍＬとともに９５℃で１時間加熱した。次いでこの反応物を アセトニトリル１２５ｍＬ、テトラヒドロフラン２５ｍＬおよび酢酸５０ｍＬの 混液に加え、２時間攪拌した。この混合物をヘキサンで４回抽出し、残留物を減 圧下で蒸発させた。アセトンおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物０．３０ グラム、６０％を得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ3として 計算値： Ｃ ６３．８８； Ｈ ５．５９； Ｎ １９．４３ 実測値： Ｃ ６４．０６； Ｈ ５．６４； Ｎ １９．２８。 実施例１９ ２−[(２，９ビスーベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒド ローベータ−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸の製造 Ａ．４−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシインドールの製造。 イミダゾール（１５．３ｇ、２２５mmol）を室温の無水ＣＨ2Ｃｌ2３００ｍＬ 中の４−ヒドロキシインドール（２０ｇ、１５０mmol）の溶液に加えた。得られ た混合物をtert−ブチルジメチルシリルクロライド（２５ｇ、１６５mmol）で処 理した。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を水３００ｍＬに注いだ。層を 分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黒色油状物とした。粗製の残留 物をＰｒｅｐ５００（シリカゲル；０％〜5％酢酸エチル／ヘキサン）で 精製し、標題化合物を淡紫色蝋固形物として定量的収量で得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ[Ｍ＋１]+２４８、[Ｍ−１]-２４ ６。 元素分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯＳｉとして 計算値： Ｃ ６７．９６； Ｈ ８．５５； Ｎ ５．６６ 実測値： Ｃ ６９．１０； Ｈ ８．７９； Ｎ ５．７０。 Ｂ．[４−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシインドール]−３−酢酸エチルの 製造 窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のインドール化合物（７ ８）(２４７ｍｇ、１．００mmol)の溶液を−１０℃にまで冷却し、次いで１．６ Ｍｎ−ブチルリチウム（０．６２５ｍＬ、１．００mmol）のヘキサン溶液をシリ ンジで３０秒間かけて滴加した。得られた溶液を１５分間攪拌し、１Ｍ塩化亜鉛 （１．０ｍＬ、１．０mmol）のエーテル溶液を一度に加えた。溶液を室温にまで あたためながら２時間攪拌した。この溶液にヨード酢酸エチル（０．１１８ｍＬ 、１．００mmol）を一度に加えた。この反応混合物は透明なまま薄黒くなった。 混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（３０× ３５ｍｍカラム）に直接かけ、メチレンクロライドで溶出して精製した。適当な フラクションを濃縮し、標題生成物１９２ｍｇ（５７．８％）を白色固形物とし て得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ[Ｍ＋１]+３３４、[ｍ−１]-３３ ２。 元素分析：Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓｉとして 計算値： Ｃ ６４．８６； Ｈ ８．１１； Ｎ ４．２０ 実測値： Ｃ ６５．１１； Ｈ ８．０２； Ｎ ４．２４。 Ｃ．[２，９−ビス−ベンジル−５−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン]−４−酢酸エチルの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエステル化合物（７９）(５．０ ８ｇ、１５．２mmol)の溶液を−７８℃にまで冷却し、次いで０．５Ｍカリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（３２ｍＬ、１６mmol）で滴 下処理した。得られた溶液を１０分間攪拌し、次いでベンジルョーダイド（３． ３２ｇ、１５．２mmol）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、混合物を０℃にま ですばやく、次いで室温にまでゆっくりとあたためた。室温で７５分間攪拌した 後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルにとり、１０％クエン酸 水溶液、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液で連続洗浄した。このエーテル溶液（et hereal solution）を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を シリカゲル（７０×１３０ｍｍカラム）で精製し、１：１ メチレンクロライド ／ヘキサン５００ｍＬ、次いでメチレンクロライド５００ｍＬで溶出した。適当 なフラクションを集め、減圧下で濃縮し、エチル[１−ベンジル−４−（tert− ブチルジメチルシリル）オキシインドール]−３−酢酸５．９０ｇ（９１％）を 茶色油状物として得た。 ベンジルアミン（２．１４ｇ、２０．０mmol）およびパラホルムアルデヒド（ １．８０ｇ、１２０mmol）を混合し、無水メタノール（１０ｍＬ）中、還流温度 にまで２時間あたためた。混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で３０分間乾燥し、 粗製のベンジルビス（メトキシメチル）アミンを無色透明の油状物として得た。 この物質を精製することなしに直ちに用いた。 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の[１−ベンジル−４−(tert−ブチルジ メチルシリル)オキシインドール]−３−酢酸エチル（１９０ｍｇ、０．４５mmol ）の冷却溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９８ｍＬ、０ ．４９mmol）の０．５Ｍトルエン溶液をシリンジで滴加した。混合物を１０分間 攪拌した後、トリメチルシリルクロライド（０．０５７ｍＬ、０．４５mmol）を すべて一度に加えた。この混合物を室温にまであたため、次いで減圧下で濃縮し た。残留物を減圧下で３０分間乾燥し、トリメチルシリルケテンアセタール（８ １）を得た。残留ケテンアセタール化合物（８１）を直ちにメチレンクロライド （３０ｍＬ）に溶解し、新たに製造したベンジルビス（メトキシメチル）アミン （１７５ｍｇ、０．９０mmol）をこれに加えた。この混合物を−７８℃にまで冷 却し、１Ｍ塩化亜鉛のエーテル溶液（０．９ｍＬ、０．９mmol）で処理した。こ の混合物を室温にまであたため、さらに４５分間攪拌した。この 混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いでシリカゲルプラグに通し て１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションを集め、減圧下 で濃縮し、次いでメタノールおよびアンモニアを用い、ＳＣＸカートリッジ（１ ｇ、Varian）でさらに精製した。所望のフラクションを集め、濃縮し、シリカゲ ルで最終精製し、メチレンクロライドで溶出し、標題の三環式インドール化合物 ３４ｍｇ（１４％）を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ[Ｍ＋１]+５５５。 元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓｉとして 計算値： Ｃ ７３．６４； Ｈ ７．５８； Ｎ ５．０５ 実測値： Ｃ ７３．４２； Ｈ ７．６１； Ｎ ５．１５。 Ｄ．２−[(２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テト ラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸エチルの製造。 １：１メタノール／テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のパートＣの化合物５６５ ｍｇ（１．０２mmol）の溶液を窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化リチウム溶液５ｍＬ（ ５mmol）で処理した。この混合物を手短にあたため、室温で２時間攪拌し、次い で減圧下で濃縮して、約５ｍＬとした。１Ｎ塩酸でこの溶液のｐＨを約５〜６に 調節した。得られた沈殿物を集め、乾燥し、ヒドロキシ酸化合物４３０ｍｇ（１ ０２％）を得た。 この生成物を１：１テトラヒドロフラン／メチレンクロライド３０ｍＬ中、ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１９mmol）および１−(３−ジ メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸（９４０ｍｇ、２． ３０mmol）とともに懸濁した。この混合物を１０分間強く攪拌し、アンモニアガ スで飽和させ、１時間強く攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチ ルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液に分配した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシ ウム無水物で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを用い、残留物を シリカゲルプラグに通した。溶出物を蒸発させ、カルボキサミド化合物１７５ｍ ｇ（４３％）を得た。 この化合物を乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中に溶解し、−７０℃にまで冷却 し、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．８ ５ｍＬ、０．４２５mmol）で処理した。この溶液を１０分間攪拌し、次いでブロ モ酢酸エチルを一度に加えた。この反応物を室温にまであたためながら６時間攪 拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製し、酢酸エチ ルで溶出し、標題化合物８６ｍｇ（４１％）を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ[Ｍ＋１]+４９８。 元素分析：Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4として 計算値： Ｃ ７２．４３； Ｈ ６．２４； Ｎ ８．４５ 実測値： Ｃ ７２．５４； Ｈ ６．３６； Ｎ ８．６４。 Ｅ．２−[(２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テト ラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸の製造。 １：１テトラヒドロフラン／メタノール２ｍＬ中のパートＤの化合物（７８ｍ ｇ、０．１６mmol）の溶液を１Ｍ水酸化リチウム（０．６３ｍＬ、０．６３mmol ）とともに３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。 この固形物を水２ｍＬに懸濁し、１Ｎ塩酸でｐＨを約５〜６に調節し、いくぶん 異なる白色固形物を形成させた。新しい固形物をろ過によって集め、減圧下で乾 燥し、標題化合物６８ｍｇ（９３％）を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ[Ｍ＋１]+４７０。 元素分析：Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ4０．８０Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ６９．４９； Ｈ ５．９６； Ｎ ８．６８ 実測値： Ｃ ６９．５０； Ｈ ５．６４； Ｎ ８．５４。 三環式化合物の治療的使用 本明細書に記載する化合物は、主にヒトのｓＰＬＡ2の直接的な阻害によって 有益な治療的効果を達成するものであり、アラキドン酸カスケードにおいてアラ キドン酸のアンタゴニストとして、または、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキ シゲナーゼなどのアラキドン酸カスケード中のアラキドン酸以降の他の活性物質 のアンタゴニストとして、作用するのではないと考えられる。 本発明の方法は、ｓＰＬＡ2に媒介される脂肪酸の放出を阻害するものであっ て、ｓＰＬＡ2と治療的に有効な量の式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその 塩とを接触させることを包含する。 本発明化合物は敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘 息、アレルギー性鼻炎、およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和するた めに哺乳類（たとえば、ヒト）を処置するための方法に使用してもよく、その方 法は哺乳類に式（ＩＩＩ）で示される化合物の治療的に有効な量を投与すること を包含する。この「治療的に有効な」量はｓＰＬＡ2に媒介される脂肪酸の放出 を阻害することによって、アラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害 または予防するために十分な量である。このｓＰＬＡ2を阻害するために必要な 本発明化合物の治療的な量は体液の標本を採取してそのｓＰＬＡ2含有量を通常 の方法によって検定すれば容易に決定できる。 本発明の医薬的製剤 前に指摘した通り、この発明の化合物はｓＰＬＡ2が媒介する、たとえばアラ キドン酸のような脂肪酸の放出を阻害するために有用である。用語「阻害する」 は、本発明の化合物による、ｓＰＬＡ2が開始する脂肪酸放出の、予防的または 治療的に有意義な低下、を意味する。「医薬的に許容される」は担体、希釈剤、 または添加剤がその製剤の他成分に適合するが、被投与体に有害であってはなら ないことを意味する。 一般に本発明の化合物は最も望ましくは重大な副作用を起さずに有効な結果を 起こすことになる用量で投与されるか、および単一の単位用量として投与できる か、または所望ならばその用量を一日に数回の好都合なサブユニットに分割して 投与してもよい。 この発明によって投与される化合物の治療的または予防的効果を得るための特 定的用量は、勿論、例えば投与経路、患者の年齢、体重および応答、処置すべき 病状、および患者の症状の重症度を含む、その症例を巡る特定的な環境によって 決定されることになる。典型的な日用量はこの発明の活性化合物約０．０１ｍｇ ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重である非毒性レベルを包含するものとなる。 この医薬的製剤は単位用量剤型が好ましい。この単位用量剤型はカプセルまた は錠剤自体であるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることもできる。 組成物中にある活性成分の単位用量は目的とする特定の処置に従って、約０．１ から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変更または調整できる。患者の年齢 および病状に従って用量に通常の変更を行うことが必要になるかも知れないこと は認識されるべきである。この用量はまた投与経路に依存するものである。 「慢性」の病状は進行が遅く、有害な病状が長期に継続するものを意味する。 それ自体として診断された時に処置し、またこの疾患の経過を通して継続する。 「急性」の病状は短期間の悪化とそれに続く一定期間の回復である。急性の症例 では、発症時に化合物を投与し、症状が消失した時に中止する。 膵炎、外傷誘導ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリュウマチ性 関節炎は急性または慢性の症例として起きる。そこで、これらの病状の処置では 急性および慢性の型が考慮される。一方、敗血性ショックおよび成人呼吸困難症 候群は診断されたらば処置すべき急性病状である。 本化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、血管内、筋肉内、および 鼻内を含む種々の経路で投与される。 本発明の医薬的製剤は本発明化合物の治療的有効量をその医薬的に許容される 担体または希釈剤と結合（たとえば、混合）することによって製造される。本医 薬的製剤はよく知られ、容易に入手できる成分を使用して公知の操作法によって 製造される。 本発明の組成物を製造するには、活性成分を通常は担体と混合するか、または 担体で希釈するか、または担体に封入して混合するものである。この担体はカプ セル、分包包装、紙またはその他の容器の形であってもよい。担体が希釈剤の役 目を果たす時にはこれは基剤として機能する固体、半固体または液体物質であっ てもよく、また、例えば活性化合物を重量比１０％までを含有する錠剤、丸剤、 粉剤、ロゼンジ、エリキシール剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアロ ゾル剤（固体としてまたは液体媒体内で）または軟膏剤の剤型であってもよい。 本発明化合物は好ましくは投与前に製剤化するのが好ましい。 医薬的製剤のためには当技術分野で公知の適当な担体を使用できる。このよう な製剤では、担体は固体、液体、または固体と液体との混合物であってもよい。 固体型製剤には、粉剤、錠剤、およびカプセル剤を含む。固体の担体は矯味剤、 滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても作用 する適当な物質１種またはそれ以上の物質であってもよい。 経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸 カルシウム、などの適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉、澱粉、または アルギン酸のような崩壊剤、および／または、例えばゼラチンまたはアラビアゴ ム、などの結合剤、および、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 またはタルクのような滑沢剤とともに含有していてもよい。 粉剤では担体は粉砕した固体であって、粉砕された活性成分と混合されている ものである。錠剤では活性成分を必要な結合特性を持つ担体と適当な比率で混合 して、所望の形とサイズに圧縮する。粉剤および錠剤は本発明の新規化合物であ る活性成分を好ましくは約１から約９９重量％含有する。適当な固体担体は炭酸 マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、 デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、低温溶融性ワックス、およびカカオ脂である。 無菌液体型製剤には懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含 する。 活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または双方の混合物のような医薬 的に許容される担体に溶解または懸濁できる。活性成分は、例えばプロピレング リコール水などの適当な有機溶媒に溶解できることが多い。他の組成物は粉砕し た活性成分を澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液または適 当な油に分散して製造することができる。 以下の医薬的製剤例１から８までは、単なる例示であって、如何なる意味でも 本発明の範囲を限定する意図で記載されたものでもない。ここに「活性成分」は 式（ＩＩＩ）またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグで 示される化合物を示す。 製剤例１ 次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する：量（ｍｇ／カプセル） ５−ヒドロキシ−７−(５−シアノペンチル)−９− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール− ４−カルボキサミド ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ 製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する： 量（ｍｇ／錠剤） ６−(３−(４−カルボキシフェニル)プロパン− １−イル)オキシ−８−ヘプチル−９−(５− エチルフェニル)フェニル)メチルカルバゾール− ４−カルボキサミド ２５０ 微結晶澱粉 ４００ 二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 各成分を混合して打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤を成形する。 製剤例３ 次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する： 重量 ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７− デシル−９−(５−プロピルチオフェニル)メチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４− カルボン酸ヒドラジド ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 合計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、 −３０℃に冷却して充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に充填し、残量 のプロペラントで希釈する。バルブユニットを容器に装着する。 製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤を次の通りに製造する： ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７−デシル−９− (５−プロピルチオフェニ)メチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸 ヒドラジド ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、完全に 混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次にこ の混合物を米国局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃で 乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。予め米国局方６０メッシュで篩過し たナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを 顆粒に加え、混合した後、錠剤機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得る。 製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含有するカプヤル剤を次の通りに製造する： ５−エトキシカルボニルメトキシ−８−(５− カルバモイルペンタン−１−イル)−９−(３，５− ジプロピルフェニル)メチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国 局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに２００ｍｇ重を充填する。 製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造する： ６−ヒドロキシ−８−(４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)ブタン− １−イル)−９−(５−フルオロフェニル)メチル−４− カルボキサミド ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融して おいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、この混合物を公称２ｇ容の坐剤 金型に注入して、放冷する。 製剤例７ 用量５ｍＬ当り活性成分各５０ｍｇを含有する懸濁剤を次の通りに製造する： ５−(プロポキシカルボニル)メトキシ−９− シクロペンチルメチル−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水を加えて全容 ５ｍＬ 活性成分を米国局方４５メッシュの篩を通し、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合して流動性ペーストとする。安息香酸溶液、矯味 剤および着色剤を一部の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分量の水を 添加して必要な容積とする。 製剤例８ 静脈内注射用製剤を次の通りに製造する： ５−(ジ−ｔ−ブトキシホスホニル)メトキシ−７− デシル−９−(５−プロピルチオフェニ)メチル− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４− カルボン酸ヒドラジド １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ −般に前記成分の溶液を分速１ｍＬで対象に静脈内投与する。 検定実験 実験例１ 次の色素産生検定操作法を用いて組換えヒト分泌ホスホリパーゼＡ2の阻害剤 を確認し、評価した。本明細書に記載する検定法は９６ウェルのミクロタイター プレートを使用する高容検定に適合させたものである。この検定法は文献、Ｌａ ｕｒｅ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄs、Ｌｏｒｉ Ｌ．Ｈｕｇｅｓ、ａｎｄ Ｅｄｗａ ｒｄ Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ著、「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｙｎｏ ｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ2 ｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ Ｍｉｃ ｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍ ｅｔｒｉｃ ＡｓｓａｙＳｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（短鎖ホスファチジルコリンの混合ミセルに関するヒ ト関節液ホスホリパー ゼＡ2の分析：ミクロタイタープレートリーダーに適する光学的検定法の開発） 」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０４巻：１９０〜１ ９７頁、１９９２年（この記載は引用によって本明細書に包含される）に一般的 な記載がある。 試薬： 反応緩衝液− ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １．４７ｇ／Ｌ ＫＣＩ ７．４５５ｇ／Ｌ ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）１ｇ／Ｌ （シグマＡ−７０３０、米国、ＭＯ、セントルイス、Ｓｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ社製品） トリスＨＣｌ ３．９４ｇ／Ｌ ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整） 酵素緩衝液− ０．０５ ＮａＯＡｃ・３Ｈ2Ｏ、ｐＨ４．５ ０．２ ＮａＣｌ 酢酸でｐＨ４．５に調整 ＤＴＮＢ− ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸 ラセミ体のジヘプタノイルチオ−ＰＣ １，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ− ３−ホスホリルコリンのラセミ体 トリトンＸ−１００TM ６．２４９ｍｇ／ｍＬとして調製し、反応緩衝液で１ ０μＭとする トリトンＸ−１００TMは６１１０１イリノイ州ロックフォード、メリディアン ロード、３７４７Ｎ、Ｐｉｅｒｃｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のポリオキシエチレン 非イオン性界面活性剤である 反応混合物− ジヘプタノイルチオＰＣラセミ体のクロロホルム溶液の一定容を１００ｍｇ／ ｍＬの一定用量を取って乾燥し、１０ミリモルになるようトリトンＸ−１００T M 非イオン性界面活性剤水溶液に溶解する。この溶液に反応緩衝液を加え、次に ＤＴＮＢを加えて反応混合物とする。 こうして製造した反応混合物はｐＨ７．５の緩衝水溶液中に１ｍＭ−ジヘプタ ノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍＭ−トリトンＸ−１００TM非イオン性界面活 性剤、および０．１２ｍＭ−ＤＴＭＢを含有する。検定操作： １．全ウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。 ２．適当なウェルに被験化合物（または溶媒対照）１０μＬを加え、２０秒間 混合する。 ３．適当なウェルにｓＰＬＡ2５０ナノグラム（１０マイクロリットル）を加 える。 ４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションする。 ５．各ウェルの吸光度を自動プレートリーダーを用いて４０５ナノメートルで 測定する。 化合物は全て三回検査をした。典型的には化合物は５μｇ／ｍＬ最終濃度で試 験した。各化合物は４０５ナノメートルで測定した時に非阻害対照反応物と比較 して４０％またはそれ以上の阻害を示す時に活性であると解釈した。４０５ナノ メートルでの無発色は阻害の証明とした。最初に活性が判明した化合物は活性を 確認するために再検定し、十分な活性があればＩＣ50値を決定した。 典型的にはＩＣ50値（下記の表Ｉ参照）は反応物中、被験化合物の最終濃度を ４５μｇ／ｍＬから０．３５μｇ／ｍＬの範囲とする順次２倍希釈法によって、 判定した。アンタゴニストが強力になるほど、さらに大きな希釈を必要とした。 全ての場合にアンタゴニストを含有する酵素反応が起こす４０５ナノメートルで 測定する、非阻害の対照反応物のものに対する阻害％を決定した。各試料は三回 測定し、測定値を平均し、プロットしてＩＣ50を算出した。ＩＣ50は対数濃度に 対する阻害値を１０％〜９０％の範囲でプロットして判定した。 実験例１で試験した本発明化合物（実施例１〜１９）は１００μＭよりも少な い濃度で有効であることが判明した。実験例２ 方法 ： 雄性ハートレー株モルモット（５００〜７００ｇ）を頚部脱臼で屠殺し、その 心臓と肺臓とを無傷のまま摘出し、通気（９５％Ｏ2：５％ＣＯ2）クレブス緩衝 液に入れた。下肺葉の外縁と並行に切出した無傷の実質組織セグメント（８×４ ×２５ｍｍ）から背側肋膜細片（４×１×２５ｍｍ）を切出した。組織試料１個 を代表する、肺葉１個から得た隣接する胸膜細片２個を両端で結び、金属支持棒 に独立に取付けた。棒の１本をＧｒａｓｓ社製ＦＴＯ３Ｃ型力−偏位変換器（米 国、ＭＡ、キンシーのＧｒａｓｓ・Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社 製）に取付けた。等長張力の変化をモニターに表示して、感熱記録計（Ｍｏｄｕ ｌａｒ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、マルバーン、ＰＳの製品）で記録した。３ ７℃に維持したジャケット付組織浴１０ｍＬに全部の組織を入れた。組織浴を連 続的に通気したが、これには次の組成（ミリモル）：ＮａＣｌ、１１８．２；Ｋ Ｃｌ、４．６；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；Ｎ ａＨＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；およびデキストロース、１０．０ 、を有する修正クレブス液を入れておいた。肺の反対側の肺葉から得た複数の細 片を用いて対での実験を行った。張力／応答曲線から得た予備データから休止張 力８００ｍｇが最適であることが証明された。浴液を定期的に交換しながら各組 織を４５分間平衡させた。濃度−応答累積曲線 ： 最初に組織の生存性を試験し、一定の応答を得るために、各組織をＫＣｌ（４ ０ｍＭ）で３回実験を行った。ＫＣｌに対する最大応答を記録した後、次の実験 をする前に組織を洗浄してベースラインに戻した。濃度一応答累積曲線は、組織 浴中の組織を前回の濃度と接触させたままでアゴニスト濃度（ｓＰＬＡ2）を半 ｌｏｇ10だけ増加することによって、胸膜細片から得られた（前記参考文献１） 。前回の濃度で起きた収縮が平坦になった後にアゴニスト濃度を上昇させた。各 組織から１本の濃度一応答曲線を得た。別の動物から得た組織の間の変動を減少 させるため、収縮応答を最終ＫＣｌ実験で得た最大応答に対する百分率で表した 。ｓＰＬＡ2の収縮効果についての種々の薬剤の効果を研究する時は、ｓＰＬ Ａ2濃度−応答曲線実験を開始する３０分前に組織に化合物と各ビヒクルとを添 加した。統計分析 ： 種々の実験から得たデータを集め、最大ＫＣｌ応答に対する百分率（平均±標 準誤差）として表した。薬剤が誘導する濃度応答曲線の右側へのシフトを評価す るために、Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２６、１６３頁（参考文献２）に記載 されたものと類似の統計学的非線形モデル法を使用して各曲線を同時に分析した 。このモデルはパラメータ４個：各曲線に対するものと同じと想定される最大組 織応答、対照曲線のＥＤ50、曲線の勾配、およびｐＡ2、同等の応答に達するた めにアゴニストを２倍増加させるのに必要なアンタゴニスト濃度、を含む。シル ド傾斜を１として、Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２７、１６４頁（参考文献２ ）に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル化法を使用した。１に等しい シルド傾斜は、このモデルが競合的拮抗であるとの仮説を満足し、それ故、ｐＡ2 は見掛けの阻害剤の解離定数ＫBと解釈できることを示す。 薬剤が誘導する最大応答の抑制を評価するために、ｓＰＬＡ2応答（１０μｇ ／ｍＬ）を薬剤の不在下または存在下に判定して、各組織のぺアについて抑制百 分率を算出した。阻害活性の代表的な実例を下記の表２に示す。 参考文献１−ｖａｎ，Ｊ．Ｍ．：「Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｄｏｓｅ ｒｅｓ ｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅｓ ＩＩ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｏｒ ｇａｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（濃度−応答累積曲線ＩＩ：摘出器官での用量−応答曲線 作成技術および薬剤パラメータの評価）」、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、１４３巻：２９９〜３３０頁、１９６３年。 参考文献２−Ｂｉａｎｃｈｉ Ｎａｒａｈａｓｈｉ編、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （一般および細胞薬理学の進歩）」中、１巻：１４５〜１７８頁、１９７６年、 Ｗａｕｄ，Ｄ．：「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒ ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ（用量−作用関係の分析法）」。 本発明の化合物（実施例１〜１９）を実験例２で試験して、２０μＭよりも少 ない濃度で有効であることが判明した。 実験例３ ｓＰＬＡ2のトランスジェニックマウス検定法 材料および方法 この実験に使用するマウスは６〜８月齢の成熟した、ＺｎＳＯ4−刺激、半接 合２６０８ａ系統トランスジェニックマウス（Ｆｏｘほか、１９９６年）であっ た。この系統からのトランスジェニックマウスはヒトｓＰＬＡ2を肝臓その他の 組織に発現するが、ＺｎＳＯ4で最大に刺激した時にはその循環系中のヒトｓＰ ＬＡ2濃度は典型的には約１７３±１０ｎｇ／ｍＬに達する（Ｆｏｘほか、１９ ９６年）。このマウスを定湿および定温下に食餌および水を自由摂取させて、飼 育した。動物室の照明は１２時間明／暗周期に設定し、実験は全て毎日早朝光時 間の同じ時刻に行った。 静血内試験には、各化合物またはビヒクルの０．１５ｍＬ容量を尾静脈から静 脈内単回投与した。ビヒクルは１〜５％ジメチルスルホキシド、１〜５％エタノ ールおよび１０〜３０％ポリエチレングリコール３００含有水からなり、これら の成分の濃度は各化合物の溶解度に従って調整した。各マウスは薬剤またはビヒ クルの投与前および投与後３０分間、２時間および４時間に眼窩後部から採血し た。各用量に対してマウス３匹から６匹を使用した。血清中のＰＬＡ2触媒活性 を３ｍＭ−デオキシコール酸ナトリウムおよび１ｍＭ−１−パルミトイル−２− オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを使用する修正ホスファチジル コリン／デオキシコリン混合ミセル検定法（Ｆｏｘほか著、１９９６年；Ｓｃｈ ａｄｌｉｃｈほか著、１９８７年）で検定した。 経口試験には、各化合物を水中に１〜５％エタノール／１０〜３０％ポリエチ レングリコール３００に溶解するか、または水中に５％デキストロースに懸濁し て経口胃管注入によって投与した。血清を眼窩後部から調製して前記の通りにＰ ＬＡ2触媒活性を検定した。 文献 Ｆｏｘ，Ｎ．、Ｍ．Ｓｏｎｇ、Ｊ．Ｓｃｈｒｅｍｅｎｔｉ、Ｊ．Ｄ．Ｓｈａｒ ｐ、Ｄ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ、Ｄ．Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｌ．Ｗ．Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｄ ．Ｇ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．Ｂａｃｈ．Ｒ．Ｄ．Ｄｉｌｌａｒｄ、Ｓ．Ｅ． Ｄｒａｈｅｉｍ、Ｊ．Ｌ．Ｂｏｂｂｉｔｔ、Ｌ．ＦｉｓｈｅｒおよびＥ．Ｄ．Ｍ ｉｈｅｌｉｃｈ著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０８巻：１９５頁（ １９９６年）。 Ｓｃｈｄｌｉｃｈ，Ｈ．Ｒ．、Ｍ．ＢｕｃｈｌｅｒおよびＨ．Ｇ．Ｂｅｇｅｒ 著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２５巻：５０５頁 （１９８７年）。 本発明化合物を実験例３で試験し、有効であることが判明した。 以上、本発明をいくつかの特定的態様によって例示したが、これらの特定的な 実例がここに付記する請求項に記載した本発明の範囲を限定することとなること は意図していない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 19/00 19/00 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドラハイム，スーザン・イー アメリカ合衆国46220インディアナ州 イ ンディアナポリス、バーリントン・アベニ ュー 6125番 (72)発明者 モリン，ジョン・エム・ジュニア アメリカ合衆国46112インディアナ州 ブ ラウンズバーグ、ローズローン・アベニュ ー９番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＩＩ）： ［式中、 Ａはフェニルまたは窒素が５位、６位、７位もしくは８位に存在するピリジル であり； ＢまたはＤの一方は窒素であり、他方は炭素であり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位もしくは３位に存在する ピリジル、または１位、２位または３位の硫黄または酸素、および１位、２位、 ３位または４位の窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有する６ 員ヘテロ環状リングであり； ・・・・は二重結合または単結合であり； Ｒ20は群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され； ここに（ａ）は−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ5−Ｃ20）アルケニル、−（ Ｃ5−Ｃ20）アルキニル、炭素環基またはヘテロ環基であり、あるいは （ｂ）は１つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され ている（ａ）のメンバーであり、あるいは； （ｃ）は−(Ｌ)−Ｒ80（式中、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素および硫 黄から選択される１〜１２個の原子を有する二価の連結基であり、−(Ｌ)−中の 原子の組合せは（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ） 酸素１個のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水 素および１個の硫黄のみ、ならびに（ｖｉ）および炭素、水素および酸素のみか らなる群から選択され；ならびにＲ80は（ａ）または（ｂ）から選択される基で ある）であり； Ｒ21は非妨害性置換分であり； Ｒ1'は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2'は−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ2)tＲ5（式中、Ｒ5はＣＮまたはフェニルであり、ｔ は１−５である）または−(Ｌａ)−(酸性基)（式中、−(Ｌａ)−は１〜７の酸リ ンカー長を有する酸リンカーである）からなる群から選択され； Ｒ3'は非妨害性置換分、炭素環基、非妨害性置換分で置換されている炭素環基 、ヘテロ環基および非妨害性置換分で置換されているヘテロ環基から選択され； ただし、Ｒ3'がＨであり、Ｒ20がベンジルであり、ｍが１または２である場合 、Ｒ2'は−Ｏ(ＣＨ2)mＨではあり得ず；ならびに、 Ｄが窒素である場合、Ｚのヘテロ原子は１位、２位または３位の硫黄または酸 素および１位、２位、３位または４位の窒素からなる群から選択される］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、溶媒和物、互変 異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体。 ２．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 （ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル) で置換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−（ＣＨ2）nＲ8（ここにＲ8はＨ、 −ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニル（Ｃ1−Ｃ4） アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロもしくはフェニルからなる群から選択 される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；ならび に、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 が６位に置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに、 Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、溶媒和物、互変 異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体。 ３．Ｒ1が−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2が−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5 （ここにＲ5は−ＣＯ2Ｈまたは（ここにＲ6およびＲ7は−ＯＨである）であり； Ｒ3がＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨまた はフェニルである）であり； Ｒ4がフェニルであり；ならびに、 Ｚがシクロヘキセンである 請求項２に記載の式Ｉの化合物。 ４．４−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾール−６−イル)オキシ]酪酸；３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホス ホン酸；２−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−６−イル)オキシ]メチル安息香酸；３−[(９−ベンジル−４− カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール −６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸；４−[(９−ベンジル−４−カルバモイ ル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキ シ]酪酸；３−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸；３−[( ９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾール−６−イル)オキシ]プロピルホスホン酸；(Ｓ)−(＋)−４−[(９− ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカル バゾール−６−イル)オキシ]酪酸；４−[９−ベンジル−４−カルバモイル−６ −(２−シアノエチル)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル ]オキシ酪酸；４−[９−ベンジル−４−カルボキサミド−７−(２−フェニルエ チル)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸；４ −[９−ベンジル−４−カルボキサミドカルバゾール−６−イル]オキシ酪酸；メ チル２−[(９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾール−６−イル)オキシ]メチルベンゾエート；９−ベンジル−５，７−ジ メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラ ジド；９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカル バゾール−４−カルボキサミド；［９−ベンジル−４ −カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール− ５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩；４−[９−ベンジル−４−カルバモイル− ７−(２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６− イル]オキシ酪酸；［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾ ール−５−イル］オキシ酢酸；メチル［９−ベンジル−４−カルバモイル−７− メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸；９−ベンジル−７−メトキシ− ５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カ ルボキサミド；９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５− イルーメチル）オキシ)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カ ルボキサミド；［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸；［９−ベンジル−４− カルバモイル−８−メチル−カルバゾール−５−イル］オキシ酢酸；［９−ベン ジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イ ル］オキシ酢酸；および［９−ベンジル−４−カルバモイル−カルバゾール−５ −イル］オキシ酢酸である請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるそ の塩、ラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体 。 ５．請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物を医薬的に許容される担体または希釈 剤とともに含む医薬製剤。 ６．請求項２に記載の式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と ともに含む医薬製剤。 ７．処置を必要としている哺乳類において、ｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方 法であって、式（ＩＩＩ）：［式中、 Ａはフェニルまたはピリジルであり； ＢまたはＤはそれぞれ独立して窒素または炭素であり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位もしくは３位に存在する ピリジル、または１位、２位または３位の硫黄または酸素、および１位、２位、 ３位または４位の窒素原子からなる群から選択される同種または異種の１〜３個 のヘテロ原子を有する６員ヘテロ環状リングであり； ・・・・は二重結合または単結合であり； Ｒ20は群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され； ここに（ａ）はＣ5−Ｃ20アルキル、Ｃ5−Ｃ20アルケニル、Ｃ5−Ｃ20アルキ ニル、炭素環基またはヘテロ環基であり、あるいは、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され ている（ａ）のメンバーであり；あるいは、 （ｃ）は群−(Ｌ)−Ｒ80（式中、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素および 硫黄から選択される１〜１２個の原子を有する二価の連結基であり、−(Ｌ)−中 の原子の組合せは（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ ）酸素１個のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、 水素および硫黄１個のみ、ならびに（ｖｉ）および炭素、水素および酸素のみか らなる群から選択され；ならびにＲ80は（ａ）または（ｂ）から選択される基で ある）であり； Ｒ21は非妨害性置換分であり； Ｒ1'は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2'は−ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ2)tＲ5（式中、Ｒ5はＣＮまたはフェニルであり、ｔ は１−５である）または−(Ｌａ)−(酸性基)（式中、−(Ｌａ)−は１〜７の酸リ ンカー長を有する酸リンカーである）からなる群から選択され； Ｒ3'は非妨害性置換分、炭素環基、非妨害性置換分で置換されている炭素環基 、ヘテロ環基および非妨害性置換分で置換されているヘテロ環基から選択される ］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、溶媒和物、互 変異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該哺乳類に投 与することを特徴とする方法。 ８．処置を必要としている哺乳類において、ｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方 法であって、式（ＩＩ）： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 （ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキ ル、−ＣＮ、テトラゾリル、フェニル、または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4 アルキル)で置換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8(ここにＲ8はＨ、−Ｎ Ｒ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェニ ル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、−ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロまたはフェニルからなる群から選 択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；なら びに、 Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位、３位もしくは４位に存 在するピリジル、または１位、２位または３位の硫黄または酸素、および１位、 ２位、３位または４位の窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有 する６員ヘテロ環状リング（あるいはこのヘテロ環状リングの炭素１個は＝Ｏで 置換されていてもよい）であり； Ａはフェニル、または窒素が５位、６位、７位または８位に存在するピリジル であり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 が６位に置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに、 Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、光学異性体、互 変異性体、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該哺乳類に投与 することを特徴とする方法。 ９．該哺乳類がヒトである請求項６に記載の方法。 １０．該哺乳類がヒトである請求項７に記載の方法。 １１．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コお よび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症 、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血 色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマ グロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハ ット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病 理作用を軽減する請求項６に記載の方法であって、その処置を必要としている哺 乳類に、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害し、それによりアラキドン酸カス ケードおよびその有害な産物を阻害または予防するのに十分な量の式ＩＩＩの化 合物を投与することを特徴とする方法。 １２．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホーシェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガ ンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、 ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患 の病理作用を軽減する請求項７に記載の方法であって、その処置を必要としてい る哺乳類に、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害し、それによりアラキドン酸 カスケードおよびその有害な産物を阻害または予防するのに十分な量の式ＩＩの 化合物を投与することを特徴とする方法。 １３．該哺乳類がヒトである請求項１０に記載の方法。 １４．該哺乳類がヒトである請求項１１に記載の方法。 １５．式： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ)−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 （ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置換 されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14）アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロまたはフェニルからなる群から選 択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；なら びに、 Ｚはフェニルである］ で示される化合物の製造方法であって、式： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 （ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置換 されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、−ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14)アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロまたはフェニルからなる群から選 択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；なら びに、 Ｚはシクロヘキセニルである］ で示される化合物を脱水素することを特徴とする方法。 １６．前記実施例のいずれかに関して実質的に本明細書中に記載されている請 求項１に記載の式ＩＩＩの化合物。 １７．前記実施例のいずれかに関して実質的に本明細書中に記載されている請 求項２〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。 １８．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガ ンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、 ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患 の病理作用を処置するための請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物。 １９．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コお よび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症 、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血 色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマ グロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハ ット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病 理作用を処置するための請求項２〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。 ２０．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガ ンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、 ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患 の病理作用を処置する薬剤を製造するための請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物 の使用。 ２１．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、 梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節性関 節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、ジョ イントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リューマチ 症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、反復 使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャルコお よび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症 、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血 色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマ グロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハ ット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病 理作用を処置する薬剤を製造するための請求項２〜４のいずれかに記載の式ＩＩ Ｉの化合物の使用。 ２２．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガ ンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、 ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患 の病理作用の処置用の、請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物を含む医薬製剤。 ２３．敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急 性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風 、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎 炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎また は感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節 炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節 性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、 ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リュー マチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、 反復使用性損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャル コおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関 節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス 、血色素症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガ ンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、 ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患 の病理作用を軽減する請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。 ２４．前記実施例のいずれかに実質的に記載されている請求項１に記載する式 ＩＩＩの化合物の製造方法。 ２５．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2または−ＮＨ2であり； Ｒ2は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)mＲ5 (ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、 (ここにＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル) である)、フェニル、または−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で置 換されているフェニルであり、ｍは１−３である）であり； Ｒ3はＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−(ＣＨ2)nＲ8（ここにＲ8はＨ、− ＮＲ9Ｒ10(ここにＲ9およびＲ10は独立して−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または−フェ ニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である)、 −ＣＮまたはフェニルであり、ｎは１−８である）であり； Ｒ4はＨ、−(Ｃ5−Ｃ14）アルキル、−(Ｃ3−Ｃ14)シクロアルキル、フェニル 、または−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−フェニル（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルチオ、ハロもしくはフェニルからなる群から 選択される１個または２個の置換分によって置換されているフェニルであり；な らびに、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； ただし、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がフェニルであり、ｍが１または２であり、Ｒ2 の６位が置換されている場合、Ｒ5はＨではあり得ず；ならびに、 Ｒ1がＮＨＮＨ2である場合、Ｒ8は ではあり得ない］ で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、ラセミ体、光学異性体、溶 媒和物、互変異性体またはプロドラッグ誘導体の方法。
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