JP4435325B2 - 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物 - Google Patents
置換三環式化合物およびそれを含有する組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4435325B2 JP4435325B2 JP10965699A JP10965699A JP4435325B2 JP 4435325 B2 JP4435325 B2 JP 4435325B2 JP 10965699 A JP10965699 A JP 10965699A JP 10965699 A JP10965699 A JP 10965699A JP 4435325 B2 JP4435325 B2 JP 4435325B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- alkyl
- phenyl
- benzyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cccc(*)c1* Chemical compound *c1cccc(*)c1* 0.000 description 4
- SCBDYAJOMFFQIM-UHFFFAOYSA-N COC(c1c2c(C(CN(Cc3ccccc3)C3)=O)c3[nH]c2ccc1)=O Chemical compound COC(c1c2c(C(CN(Cc3ccccc3)C3)=O)c3[nH]c2ccc1)=O SCBDYAJOMFFQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCGDQLWGTUCFTD-UHFFFAOYSA-N Bc(c(C(OC)=O)ccc1)c1NC(CN(Cc1ccccc1)C1)=[I]C1=O Chemical compound Bc(c(C(OC)=O)ccc1)c1NC(CN(Cc1ccccc1)C1)=[I]C1=O QCGDQLWGTUCFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBXKLGBNFHNHM-UHFFFAOYSA-N CC1C=CC=C(C[n]2c3cccc(OC)c3c(C(CC=O)C(OC)=O)c2)C1 Chemical compound CC1C=CC=C(C[n]2c3cccc(OC)c3c(C(CC=O)C(OC)=O)c2)C1 XDBXKLGBNFHNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQGMHBWFUQTCU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1)CN(Cc2ccccc2)CC1=O Chemical compound O=C(C1)CN(Cc2ccccc2)CC1=O SSQGMHBWFUQTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
この発明は、たとえば菌血症性ショックのような病状に対して、sPLA2が媒介する脂肪酸の放出を阻害するために有用な、新規な置換三環式有機化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒトの非膵臓性分泌ホスホリパーゼA2(以後、「sPLA2」と記す)の構造および物理的な性質は次の二つの報文に詳細に記載されている:即ち、Seilhamer,Jeffrey・J.、Pruzanski,Waldemar、Vadas・Peter、Plant,Shelley、Miller,Judy・A.、Kloss,JeanおよびJohnson,Lorin・K.著、「リューマチ性関節炎関節液中に存在するホスホリパーゼA2のクローニングおよび組換え発現(Cloning・and・Recombinant・Expression・of・Phospholipase・A2・Present・in・Rheumatoid・Arthritic・Synovial・Fluid)」、The・Journal・of・Biological・Chemistry、264巻[10号]:5335〜5338頁、1989年4月5日刊;およびKramer,Ruth・M.、Hession,Catherine、Johansen,Berit、Hayes,Gretchen、McGray,Paula、Chow,E.Pingchang、Tizard,RichardおよびPepinsky,R.Blake著、「ヒトの非膵臓性ホスホリパーゼA2の構造および性質(Structure・and・Properties・of・a・Human・Non−pancreatic・Phospholipase・A2)」、The・Journal・of・Biological・Chemistry、264巻[10号]:5768〜5775頁、1989年4月5日刊。これらの開示をここに参考のために引用する。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
sPLA2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードでの、律速的な酵素であると信じられている。そこで、sPLA2に媒介される脂肪酸(たとえば、アラキドン酸など)の放出を阻害する化合物を開発することは重要である。そのような化合物はたとえば菌血症ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎などのようなsPLA2の過剰産生によって誘導および/または維持される病状の一般的処置のために価値があろうと思われる。
新規化合物およびsPLA2誘導疾患の処置法を開発することは望ましい。
【0004】
Alexanderほか、米国特許第3939177号および第3979391号には抗菌剤として有用な1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールを開示している。
【0005】
【課題を解決するための手段】
この発明は次の一般式(I):
【化7】
[式中、
【0006】
Aはフェニルまたは窒素が5位、6位、7位、または8位に存在するピリジルである;
BまたはDのいずれか1個は窒素であり、他方は炭素である;
Zはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が1位、2位または3位にあるピリジルであるか、または1位、2位または3位にある硫黄または酸素および1位、2位、3位または4位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子1個を有するヘテロ6員環である;
‥‥は二重結合または一重結合である;
【0007】
R20は次の群(a)、(b)および(c)から選択される。ここに
(a)は−(C5〜C20)アルキル、(C5〜C20)アルケニル、(C5〜C20)アルキニル、炭素環基、またはヘテロ環基である。または
(b)は独立に選択された非妨害性置換基1個またはそれ以上で置換された基(a)の一員である。または
(c)は−(L)−R80基である。ここに、−(L)−は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択される原子の1個から12個を含む二価結合基である。ここに、−(L)−にある原子の組合せは(i)炭素と水素のみ、(ii)硫黄1個のみ、(iii)酸素1個のみ、(iv)1個または2個の窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄1個のみ、および(vi)および炭素、水素および酸素のみからなる群から選択される。およびここに、R80は(a)または(b)から選択される基である。
【0008】
R21は非妨害性置換基である。
R1 ’は−NHNH2、−NH2、または−CONH2である。
R2 ’は−OHおよび−O(CH2)tR5 ’から構成される群から選択される。ここに
R5 ’はH、−CN、−NH2、−CONH2、−CONR9R10;
−NHSO2R15または−CONHSO2R15であってこのR15が−(C1〜C6)アルキルまたは−CF3であるもの;フェニル;または−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4)アルキルで置換されたフェニル;および−(La)−(酸性基)であってこの−(La)−が長さ1から7までの酸リンカー長を有する酸リンカーであるもの;である。tは1〜5である。
R3 ’は非妨害性の置換基、炭素環残基、非妨害性の置換基で置換された炭素環残基、ヘテロ環残基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環残基から選択される。
【0009】
但し、AまたはZのどちらか1個はヘテロ環である。また、Dが窒素である時には、Zのヘテロ原子は1位、2位または3位の硫黄または酸素および1位、2位、3位または4位の窒素から構成される群から選択されるものとする]
で示される三環化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩を提供する。
この置換三環式化合物はヒトのsPLA2が媒介する脂肪酸の放出を効果的に阻害する。
【0010】
この発明はまた、式Iで示される化合物を製薬的に許容される希釈剤、担体、および添加剤1個またはそれ以上とともに含有する医薬的製剤でもある。
この発明はまた、この処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式Iで示される化合物を投与することを包含するsPLA2を阻害する方法でもある。
この発明の別の側面に従えば、このような処置を必要とする哺乳類に存在するsPLA2を選択的に阻害する方法であって、その哺乳類に治療的有効量の式Iで示される化合物を投与することを包含する方法が提供される。
【0011】
この発明はまた菌血症、菌血症性ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リューマチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎(テニス肘)、手根管圧迫症候群、反復使用損傷(タイピング)、種々な型の関節症、神経障害性関節病(チャルコおよび関節)、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血色素症、鎌状赤血球病とその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病理学的効果を緩和する方法であって、治療的有効量の式Iで示される化合物を、sPLA2が媒介する脂肪酸の放出を阻害してアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または予防するために充分な量で、この処置を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法も提供する。
【0012】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は以下の記載および添付する請求項から明白となるものである。
【0013】
定義:
本明細書で使用する用語「アルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の一部として、特段の記載がない限り、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、その他のような直線状鎖または分枝状鎖の1価の炭化水素残基を意味する。用語「アルキル」には−(C1〜C2)アルキル、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C6)アルキル、−(C5〜C14)アルキルおよび−(C1〜C10)アルキルを包含する。
【0014】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は分枝状または直線状のオレフィン性不飽和基であって、二重結合を少なくとも1個有するものを表す。このような基の例には、たとえばビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、5−ヘプテニル、6−ヘプテニル、ならびに直線状および分枝状鎖のジエンおよびトリエンのような残基を包含する。
【0015】
用語「アルキニル」は、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、ならびにジ−およびトリ−インのような残基を表す。
用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【0016】
用語「−(C1〜C4)アルコキシ」は、本明細書では、たとえばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、その他の基のような、分子の残余の部分に酸素原子によって結合する基を示す。
用語「フェニル−(C1〜C4)アルキル」はフェニル環に結合する炭素原子を1個から4個有する直線状鎖または分枝状鎖のアルキル基を示し、この鎖で分子の残余の部分に結合する。典型的なフェニルアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、およびフェニルブチルを包含する。
【0017】
用語「−(C1〜C4)アルキルチオ」は炭素原子1個から4個を有する直線状または分枝状のアルキル鎖であって、分子の残余の部分に硫黄原子によって結合するものを定義する。典型的な−(C1〜C4)アルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、その他を包含する。
【0018】
用語「−(C3〜C14)シクロアルキル」には、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、そのほか、のような基を包含する。用語「−(C3〜C14)シクロアルキル」には−(C3〜C7)シクロアルキルを包含する。
【0019】
用語「ヘテロ環残基」は単環または多環で、飽和または不飽和で、置換または非置換のヘテロ環骨格から誘導された残基であって、5個から14個の環原子を有し、窒素、酸素または硫黄から構成される群から選択されたヘテロ原子を1個から3個含有するものを示す。典型的なヘテロ環残基はピリジル、チエニル、フルオレニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフセニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1.2−A)ピリジニル、ベンゾトリアソリル、アントラニリル、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、およびキノキサリニル、である。
【0020】
用語「炭素環残基」は飽和または不飽和で、置換または非置換で、5員環から14員環で、有機骨格から誘導された、残基を示すが、その環を形成する原子は(水素を除けば)炭素原子のみである。典型的な炭素環残基はシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジリル、および、式(bb):
【化8】
[式中、nは1から8までの整数である]
で表される関連ジベンジリル同族体である。
【0021】
用語「非妨害性置換基」は三環式骨格(式IIIで表される)の1位、2位、3位7位、および/または8位の位置における置換に適する残基および前記定義のヘテロ環および炭素環残基における置換に適する残基を示す。例示的な非妨害性残基は次の通りである:水素、−(C1〜C14)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C7〜C12)アラルキル、−(C7〜C12)アルカリル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−(C2〜C6)アルケニルオキシ、−(C2〜C6)アルキニルオキシ、−(C1〜C12)アルコキシアルキル、−(C1〜C12)アルコキシアルキルオキシ、−(C1〜C12)アルキルカルボニル、−(C1〜C12)アルキルカルボニルアミノ、−(C1〜C12)アルコキシアミノ、−(C1〜C12)アルコキシアミノカルボニル、−(C1〜C12)アルキルアミノ、−(C1〜C6)アルキルチオ、−(C1〜C12)アルキルチオカルボニル、−(C1〜C6)アルキルスルフィニル、−(C1〜C6)アルキルスルホニル、−(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(C1〜C6)ハロアルキルスルホニル、−(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、−(CH2)nCN、−(CH2)nNR9R10、−C(O)O(C1〜C6−アルキル)、−(CH2)nO(C1〜C6−アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ;−(CONHSO2)R15であってここにR15は−(C1〜C6−アルキル)、−CF3、ナフチル、または−(CH2)sフェニルであってここにsは0〜5である;−CHO、−CF3、−OCF3、ピリジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)nCO2H、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル、フリル、チオフェニル、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、−NCHCOR9、−SO2R9、−OR9、−SR9、CH2SO2R9、テトラゾリルまたは置換テトラゾリル[この置換基は−(C1〜C6)アルキル、フェニルまたは−(C1〜C6)アルキルフェニル、−(CH2)nOSi(C1〜C6−アルキル)および(C1〜C6)アルキルカルボニルである]である。ここにnは1から8までである。R9およびR10は独立に−H、−CF3、フェニル、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキルフェニルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。
【0022】
用語「酸性基」は適当な結合基(以後、「酸性リンカー」と呼称する)を経て三環式骨格に結合する時には水素結合をする能力のあるプロトンドナーとして作用する有機基を意味する。例示的な酸性基には次のものがある:
【化9】
【化10】
[ここに、nは1から8までである。R89は金属または−(C1〜C10)アルキルである。R99は水素または−(C1〜C10)アルキルである]
【0023】
用語「酸性リンカー」は、次式:
(三環骨格)−(La)−酸性基
で示される一般的関係で、三環骨格の5位または6位と酸性基とを結合する機能を果たす、−(La)−と表現される、2価の結合基を示す。
【0024】
用語「酸性リンカー長」は、三環骨格の5位または6位と酸性基とを結合する結合基−(La)−の最短鎖に存在する原子(水素を除く)の数を示す。結合基−(La)−の中に炭素環が存在する時には、その炭素環の計算上の直径とほぼ等価な原子数に代えて計数する。そこで、この酸性リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は−(La)−の長さを計算するに際しては2原子として計数する。酸性リンカー基の例示的なものは次のものがある:
【化11】
[ここに、tは1から5までである。Qは−(CH2)−、−O−、−NH−、および−S−からなる群から選択する。およびR84およびR85はおのおの独立に水素、−(C1〜C10)アルキル、アリール、−(C1〜C10)アルカリール、−(C1〜C10)アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選択される。t−が1(1)である時には、基(a)、基(b)、基(c)および基(d)はおのおの酸性リンカー長、3、3、2、および2を有する]
【0025】
熟練した専門家は真中の5員環にある二重結合の位置は下図に描写するように窒素原子の位置に依存することを認識するものである。
【化12】
【0026】
前記三環化合物の塩は本発明の別の側面である。本発明の化合物は酸性官能基を有する場合には、水溶性が高く、元の化合物よりも生理学的に適する様々な塩が形成されることがある。製薬的に許容される塩の代表的なものには、これに限定するものではないが、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、その他のようなアルカリ塩およびアルカリ土類塩を包含する。塩は溶液中で遊離酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂と接触させることによって遊離酸から好都合に製造される。
【0027】
製薬的に許容される塩の定義内には、本発明の化合物と、比較的に非毒性で、例えばこの発明の化合物と塩を形成するのに充分な塩基性をもつ窒素塩基から誘導されたアンモニウム、4級アンモニウムおよびアミンカチオン、など無機および有機の塩基との付加塩が含まれる(例えば、S.M.Bergeほか著、「医薬用塩類(Pharmaceutical・Salts)」、J.Pharm.Sci.、66巻:1〜19頁(1977年))。
【0028】
本発明の化合物はキラル中心を有し、光学活性型として存在することがある。R−異性体およびS−異性体およびラセミ混合物は本発明の中にあることが意図されている。特定の立体異性体は既に光学分割された非対称中心を含む出発原料への立体選択的な反応を使用する公知の方法によって、あるいは後で立体異性体混合物を分割する公知の方法を使用して製造することもある。
【0029】
用語「酸の保護基」は本明細書では合成有機化学でしばしば使用されるように酸性基が分子中の別の官能基で行われている反応に関与することを予防するが、必要な時に除去できる基を示すために使用する。このような基はT.W.Greenが「有機合成における保護基(Protective・Groups・in・Organic・Synthesis)」、John・Wiley・and・Sons社、ニューヨーク、1981年の第5章に記載がある。ここに本書の記載全体を参考のために本明細書に引用する。酸の保護基の例には、たとえばメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、アリール、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−メチルチオエチル、t−ブチル、シクロペンチル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはo−ニトロアニリドのような、この酸性基のエステルまたはアミド誘導体を包含する。好適な酸の保護基の一つはメチルである。
【0030】
プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であって、化学的または代謝的に***できる基を有し、生体内で加溶媒分解によってまたは生理学的条件の下で医薬的に活性な本発明化合物になるものである。この発明の化合物の誘導体は酸の型および塩基の型の両方で活性を有するが、溶解度、組織適合性、または哺乳類動物体内において遅延放出することがある点で酸誘導体型の方が利点がある(Bundgard,H.著、「プロドラッグの設計(Design・of・Prodrugs)」、7頁〜9頁、21頁〜24頁、Elsevier社、アムステルダム、1985年参照)。プロドラッグには、たとえば元の酸性化合物と適当なアルコールとの反応で製造されるエステル、または元の酸性化合物と適当なアミンとの反応で製造されるアミドのような、酸誘導体を包含する。単純な脂肪族エステル(たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル)またはこの発明の化合物に付いている酸性基から誘導される芳香族エステルは好適なプロドラッグである。その他の好適なエステルにはモルホリノエトキシ、ジエチルグリコールアミドおよびジエチルアミノカルボニルメトキシを包含する。場合によっては、たとえば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造するのが有利である。
【0031】
式(I)で示される化合物の好適なサブグループ:
式(I)で示される化合物の一群は、R21が水素、ハロ、−(C1〜C3)アルキル、−(C3〜C4)シクロアルキル、−(C3〜C4)シクロアルケニル、−O−(C1〜C2)アルキルおよび−S(C1〜C2)アルキルの群から選択されるものである
式(I)で示される化合物の好適な別の一群は、R2 ’について、−(L)−が炭素原子1個または2個のアルキル鎖であるものである。
式(I)で示される化合物の別の好適な一群はR20について、基R80がシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式(bb):
【化13】
[ここに、nは1から8までの数である]
で示される関連するジベンジリル同族体から構成される群から選択されるものである。殊に好適なものは、本化合物であって、そのR20が式:
【化14】
[ここに、R11はハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C1〜C10)アルコキシ、−S−(C1〜C10)アルキル、および−(C1〜C10)ハロアルキル、から独立に選択した残基であり、wは0から5までの数である]
で示される基から構成される群から選択されるものである。
【0032】
式(I)で示される化合物の好適なサブクラスの一つは、R2 ’が酸リンカー長2または3の酸リンカーを有する置換基であるものである。最も好適な化合物は酸性基が基:
【化15】
【化16】
[ここに、nは1から8までである。R89は金属であるか、または−(C1〜C10)アルキルである。R99は水素または−(C1〜C10)アルキルである]
から選択される。殊に好適なものは、R2 ’の酸性基が次の基:
−CO2H、−SO3H、−P(O)(OH)2
またはその塩、およびそのプロドラッグ(たとえば、エステル)誘導体から選択される化合物である。
【0033】
式(I)で示される化合物の好適な一群は、R2 ’が酸リンカー長2または3の酸リンカーを有する置換基であって、R2 ’について酸リンカー基−(La)−が次式:
【化17】
[ここに、Qは−(CH2)−、−O−、−NH−、および−S−の群から選択される。R84およびR85は水素、−(C1〜C10)アルキル、アリール、−(C1〜C10)アルキルアリール、−アリール(C1〜C10)アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロ、から各々独立に選択される]
で表される基から選択されるものである。最も好適なものは、R2 ’について酸性リンカー、−(La)−が特定的な基:
【化18】
【化19】
から選択される化合物である。
【0034】
式(I)で示される化合物の好適な他の一群は、R2 ’が酸リンカー長3から8原子の酸リンカーを有する置換基であって、R2 ’について酸リンカー基、−(La)−が次式:
【化20】
[ここに、rは2から7までの数である。sは0または1である。Qは−(CH2)−、−O−、−NH−、および−S−の群から選択される。R84およびR85は水素、−(C1〜C10)アルキル、アリール、−(C1〜C10)アルキルアリール、−アリール(C1〜C10)アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから各々独立に選択される]
で表される基から選択されるものである。
【0035】
最も好適なものは、R2 ’について酸リンカー、−(La)−が特定的な基:☆
【化21】
【化22】
[ここに、R84およびR85は、水素、−(C1〜C10)アルキル、アリール、−(C1〜C10)アルカリール、−(C1〜C10)アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから各々独立に選択される]
から選択される化合物である。
【0036】
式(III)で示される化合物の好適な他の一群は、R3 ’が水素および非妨害性置換基から選択されるものであって、その非妨害性置換基は水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C7〜C12)アラルキル、−(C7〜C12)アルカリール、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−(C2〜C6)アルケニルオキシ、−(C2〜C6)アルキニルオキシ、−(C1〜C12)アルコキシアルキル、−(C1〜C12)アルコキシアルキルオキシ、−(C1〜C12)アルキルカルボニル、−(C1〜C12)アルキルカルボニルアミノ、−(C1〜C12)アルコキシアミノ、−(C1〜C12)アルコキシアミノカルボニル、−(C1〜C12)アルキルアミノ、−(C1〜C6)アルキルチオ、−(C1〜C12)アルキルチオカルボニル、−(C1〜C6)アルキルスルフィニル、−(C1〜C6)アルキルスルホニル、−(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(C1〜C6)ハロアルキルスルホニル、−(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C1〜C6−アルキル)、−(CH2)nO(C1〜C6−アルキル)、ベンジルオキシ、ハロ、フェニルチオ;−(C1〜C6)アルキル、ハロ、またはCF3で置換されたフェニル;フリル、チオフェニル、−(CH2)nCN、−(CH2)nR8[ここにR8はH、−CONH2、−NR9R10、−CN、またはフェニルである。このR9およびR10は独立に−(C1〜C4)アルキルまたはフェニル(C1〜C4)である]、−CHO、アミノ、アミジノ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)nCO2H、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル、および−(C1〜C6)アルキルカルボニルから構成される群から選択される。ここに、nは1から8までである。
【0037】
R3 ’のための置換基の別な好適な一群には、H、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;−(C1〜C6)アルキル、ハロまたはCF3で置換されたフェニル;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル;または−(CH2)nR8[ここにR8はH、−CONH2、−NR9R10、−CN、またはフェニルである。R9およびR10は独立に−(C1〜C4)アルキルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである]を包含する。
【0038】
さらに好適な群には、H、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;−(C1〜C6)アルキル、ハロまたはCF3で置換されたフェニル;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル;または−(CH2)nR8[ここにR8はH、−NR9R10、−CNまたはフェニルである。R9およびR10は独立に−(C1〜C4)アルキルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである]を包含する。
【0039】
本発明の好適な化合物は一般式(II):
【化23】
[式中、
R1は−NHNH2、または−NH2である。
R2は−OHおよび−O(CH2)mR5から構成される群から選択される。ここに
【0040】
R5はH、−CO2H、−CO2(C1〜C4−アルキル);
−P(=O)(R6R7)であってこのR6およびR7が各々独立に−OHまたは−O(C1〜C4)アルキルであるもの;−SO3H、−SO3(C1〜C4−アルキル)、テトラゾリル、−CN、−NH2;−NHSO2R15または−CONHSO2R15であってこのR15は−(C1〜C6)アルキルまたは−CF3であるもの;フェニルまたはフェニルであって−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4)アルキルで置換されたもの、である。ここにmは1〜3である。
【0041】
R3はH、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;フェニルであって−(C1〜C6)アルキル、ハロ、または−CF3で置換されたもの;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル;または−(CH2)nR8である。
ここにR8はH、−CONH2、−NR9R10、−CNまたはフェニルである。R9およびR10は独立に−(C1〜C4)アルキルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである。
R4はH、−(C5〜C14)アルキル、−(C3〜C14)シクロアルキル、ピリジル、フェニル;またはフェニルであって−(C1〜C6)アルキル、ハロ、−CF3、−OCF3、−(C1〜C4)アルコキシ、−CN、−(C1〜C4)アルキルチオ、フェニル(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換されたもの;である。
【0042】
Aはフェニルまたは、その窒素が5位、6位、7位または8位にあるピリジルである。
Zはシクロヘキセニル、フェニル、その窒素が1位、2位、または3位にあるピリジルであるか、または1位、2位または3位にある硫黄または酸素および1位、2位、3位または4位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子1個を有するヘテロ6員環であるか、または
そのヘテロ環上の炭素1個が、所望ならば=Oで置換されているものである。またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である。
但し、AまたはZのどちらか1個はヘテロ環であるものとする]
で示される。
【0043】
式Iおよび式IIで示される化合物の好適な置換基には次のものを包含する:
(a)R1は−NH2、−NHNH2である;
(b)R1は−NH2である;
(c)R2は−O(CH2)mR5であるが、このR5は−H、−CO2H、または−P(=O)(R6R7)であって、このR6およびR7は−OHである;
(d)R2は−OHである;
(e)R2は−O(CH2)mR5であるが、このR5は−H、−CO2(C1〜C4−アルキル)、フェニルまたはフェニルであって、−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4−アルキル)で置換されたものである;
(f)R2は−O(CH2)mR5であるが、このR5は−P(=O)(R6R7)であって、このR6およびR7は−O(C1〜C4−アルキル)であるか、またはR6およびR7の一方が−O(C1〜C4−アルキル)である時には、他方は−OHである;
【0044】
(g)R3は−H、−O(C1〜C4−アルキル)または−(CH2)nR8であるが、このn=2であり、R8はHまたはフェニルである;
(h)R3はH、または−O(C1〜C4−アルキル)である;
(i)R3は−(CH2)nR8であって、このR8は−NR9R10、−C(=O)NH2または−CNであって、ここにR9およびR10は−(C1〜C4−アルキル)である;
(j)R4はフェニルである;
(k)R4はそのフェニル環の2位および6位に−(C1〜C4−アルキル)、
−(C1〜C4)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである;
(l)R4はそのフェニル環の2位または6位に−(C1〜C4−アルキル)、
−(C1〜C4)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである;
(m)R4はそのフェニル環の3位または5位に−(C1〜C4−アルキル)、
−(C1〜C4)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである;
【0045】
(n)R4は−(C6〜C14)アルキルまたは−(C6〜C14)シクロアルキルである;
(o)Zはシクロヘキセニルである;
(p)R5はH、−CO2H、−CO2(C1〜C6−アルキル)、−P(=O)(R6R7)、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−CONHSO2(C1〜C6)アルキル、テトラゾリル、フェニル、または;−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4)アルキルで置換されたフェニル;である。このR6およびR7は各々独立に−OHまたは−O(C1〜C4−アルキル)である。mは1〜3である;
(q)R5はH、−CO2H、−CO2(C1〜C4−アルキル)、−P(=O)(R6R7)、フェニルまたは;−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4)アルキルで置換されたフェニル;である。このR6およびR7は各々独立に−OHまたは−O(C1〜C4−アルキル)である。mは1〜3である;
【0046】
(r)Zはシクロヘキセニル、フェニル;窒素が1位、2位、または3位にあるピリジル、または1位、2位または3位にある硫黄または酸素および1位、2位、3位または4位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子1個を有するヘテロ6員環であって、ここに、ヘテロ環の炭素1個が所望ならばC=Oで置換されている;
(s)Zはシクロヘキセニルまたはフェニルである;またはその製薬的に許容される塩、ラセミ体、または光学異性体である;
但し、R3がHである時には、R4はフェニルであり、mは1または2であり、およびR2は6位が置換されており、R5はHではないものとする;また、R1がNHNH2である時にはR8は−C(=O)NH2ではないものとする;
【0047】
(t)Aはフェニルである;
(u)Aは窒素が5位、6位、7位、または8位にあるピリジルである;
(v)R5はH、−CO2H、−CO2(C1〜C4−アルキル);−P(=O) (R6R7)であってここにR6およびR7は各々独立に−OHまたは−O(C1〜C4−アルキル)であるもの;−SO3H、−SO3(C1〜C4−アルキル)、テトラゾリル、−CN、−NH2;−NHSO2R15または−CONHSO2R15であってここにR15が−(C1〜C6)アルキルまたは−CF3であるもの;フェニルまたは;フェニルであって−CO2Hまたは−CO2(C1〜C4)アルキルで置換されたもの;である。ここにmは1〜3である;
【0048】
(w)R3はH、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C4)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;フェニルであって−(C1〜C6)−アルキル、ハロ、または−CF3で置換されたもの;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキル−(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルケニル、−(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−(C1〜C6)アルケニル;または−(CH2)nR8[このR8はH、−CONH2、−NR9R10、−CNまたはフェニルである。R9およびR10は独立に水素、−CF3、フェニル、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキルフェニルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである]を包含する。
【0049】
本発明で有用な式Iで示される化合物のさらに典型的な例は次のものを含む:
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−t−ブチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ペンタフルオロベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,6−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0050】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3−ジフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(α−メチルナフチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0051】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(β−メチルナフチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジメチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェニルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェニルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェニルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−フルオレニルメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−ベンゾイルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェノキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0052】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェノキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェノキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[2−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[4−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0053】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,5−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−メトキシ(テトラフルオロ)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0054】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−イソプロピルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジメトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0055】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エトキシベンジル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロペンチルメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−エチル−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ブチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−ブチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−イソブチル−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(1−フェニルエチル)]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
【0056】
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(1−フェニルプロピル)]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(1−フェニルブチル)]−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ペンチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;および
2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ヘキシル)−9H−ピリド[3,4−b]インドリル]酢酸;
またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
【0057】
式(I)で示される化合物であって、A環がフェニルであり、Zのヘテロ原子が硫黄、酸素、または窒素であるものは、次の反応式I(a)〜I(f)に記載するようにして製造できる。
反応式I(a)
【化24】
【化25】
[ここに、PGは酸保護基である。
Xはハロである。
R3(a)はH、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;−(C1〜C6)アルキル、ハロまたはCF3で置換されたフェニル;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキルまたは−(CH2)nR8である。R8はH、−NR9R10、−CNまたはフェニルである。R9とR10とは独立に−(C1〜C4)アルキルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである]
参考文献10のインドール−3−酢酸エステル(101)をアルカリ金属アミドとベンジルオキシメチルクロリドとで処理してアルキル化して(102)を製造し、これを接触還元してアルコール(103)に変換する。このアルコールをアルキル化してホルムアルデヒドアセタール(104)を得て、これをルイス酸で環化してピラノ[3,4−b]インドール(105)を製造する。このエステルをメチルクロロアルミニウムアミドによってアミド(106)に変換し、次にボロントリブロミドでフェノール(107)に変換する。このフェノールをO−アルキル化して(108)を得、これを加水分解して酸(109)とする。
参考文献10)Dillard,R.ほか著、J.Med.Chem.、39巻(26号):5119〜5136頁。
【0058】
反応式I(b)
【化26】
【化27】
[ここに、PGは酸保護基である。
Wはハロ、アルキルまたはアリールスルホニルである。
R3(a)はH、−O(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、フェニル、−(C1〜C4)アルキルフェニル;−(C1〜C6)アルキル、ハロまたはCF3で置換されたフェニル;−CH2OSi(C1〜C6)アルキル、フリル、チオフェニル、−(C1〜C6)ヒドロキシアルキルまたは−(CH2)nR8である。R8はH、−NR9R10、−CNまたはフェニルである。R9とR10とは独立に−(C1〜C4)アルキルまたは−フェニル(C1〜C4)アルキルである。nは1から8までである]
このアルコール(103)とアルデヒドおよび酸との反応でピラノインドール(110)を製造する。
(103)のヒドロキシル官能基からハライドまたはスルフェート官能基への変換はトリフェニルホスフィンとCH3X(このXはハロゲンである)とによる処理でXがハライドである式(111)で示される化合物を製造するか、またはトリエチルアミンとメタンスルホニルクロリドとによる処理でスルホネートを製造して達成される。チオール酢酸のナトリウム塩による置換反応で(114)を得、これを次に塩基で加水分解してチオール(115)とし、これと適当な置換基を持つアルデヒドおよび酸とを反応させてチオピラノインドール(116)を製造する。
中間体(111)はアジ化ナトリウムと反応させてアジド誘導体(112)を得、これを水素で触媒的に還元してアミンを製造し、これをアルデヒドと酸とでカルボリン(113)に変換してもよい。
中間体(113)、(110)および(116)は水素化ナトリウムと適当に置換されたアルキルハライドXCH2R4とを用いてN−アルキル化してもよい。
【0059】
反応式I(c)
【化28】
【化29】
【化30】
4−メトキシインドール(117)をエポキシプロピオネートでアルキル化して、インドール酢酸誘導体(118)に変換する。(118)をブロム化試薬で処理するとブロモ異性体(119)および(120)の混合物が得られ、これを塩基で処理して、スピロ化合物(121)を得る。(121)とベンジルブロミドとを加熱すると、ブロモ化合物の異性体(122)および(123)の混合物が得られ、これをチオ酢酸ナトリウムと反応させると異性体の混合物が得られるが、これから(124)を分離してもよい。このチオエステルの加溶媒分解でチオール(125)を得、これをアルキル化して(126)を得る。ルイス酸は(126)をチオピラノ[3,4−b]インドール(127)に変換する。このエステル官能基をメチルクロロアルミニウムアミドを使用してアミドに変換し、このメチルエーテルをボロントリブロミドで切断し、生成物であるフェノールをブロモ酢酸エステルでO−アルキル化して(130)を得て、これを加水分解して(131)とする。
【0060】
反応式I(d)
【化31】
[ここに、Xはハロである。
R3(a)は反応式I(a)で定義した通りである。
Rは−(CH2)mR5である]
(132)の酸素を、たとえばテトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような非プロトン性極性溶媒中、t−ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールとでの処理によって保護して(133)を得る。インドール(133)の3位アルキル化はn−ブチルリチウム、次に塩化亜鉛で最初は約10℃から始めて、室温まで温めて処理し、続いて、たとえばメチルブロモアセテートまたはエチルブロモアセテートのような、適当なハロアルキルエステルとの反応によって達成される。この反応は好ましくは室温で、たとえばテトラヒドロフランのような適当な非プロトン溶媒中で行われる。
次にインドール窒素のアルキル化は(134)を適当なアルキルハライドとカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下に反応させることによって達成して(135)を製造できる。
(135)のエステル官能基は、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドと塩化トリメチルシリルとでの処理によって、トリメチルシリルケテンアセタール(136)に変換する。このケテンアセタール(136)を塩化メチレン中でビス(クロロメチル)スルフィドと臭化亜鉛とで処理して環化生成物(137)を得る。アミド(138)への変換はメチルクロロアルミニウムアミドによるWeinreb反応によって達成できる。たとえばテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)のようなフッ素源による酸素保護基の除去および得られるアニオンの、例えばブロモ酢酸エチルなどとの同時的反応でエステル(139)を得る。このエステルの脱保護は所望の酸(140)を与える。
【0061】
反応式I(e)
【化32】
[ここに、R3(a)は反応式I(a)に記載した通りである。
Rは反応式III(b)に記載する通りである]
ケテンアセタール(136)をビス(クロロメチル)エーテルと臭化亜鉛とで塩化メチレン中で処理すると環化生成物(141)を得る。アミド(142)への変換はメチルクロロアルミニウムアミドによるWeinreb反応によって達成できる。たとえばテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ素源による酸素保護基の除去および得られるアニオンとブロモ酢酸エチルとの同時的反応でエステル(143)を得る。このエステルの脱保護は所望の酸(144)を与える。
【0062】
反応式I(f)
【化33】
【化34】
塩基性条件下にアルキルハライドを使用する商業的に購入可能な4−メトキシインドール(231)のN−アルキル化はN−アルキルインドール(232)を与える。適当な酸塩化物を使用するアシル化でグリオキサレートエステル生成物(233)が得られ、これは種々の水素化物還元剤で還元して中間体アルコール(234)を得ることができる。このアルコールを適当な脱離基に変換し、硫黄求核剤で置換してチオエーテル生成物(235)を得る。酸塩化物への変換および同時的な環化でチオケトン生成物(236)を得る。塩基性条件下でエステルを切断すると対応する酸が得られ、これは酸塩化物の形成および適当なアミンとの反応によってアミド生成物(237)を得る。メチルエーテルの切断はフェノール(238)を与えるが、これは塩基性条件下にアルキルハライドを用いてアルキル化してO−アルキル化生成物(239)とすることができる。このエステルを塩基性条件下に切断すると所望の生成物(240)を得る。これとは別に、水素化物還元剤によるベンジルケトンの還元と、それに続く得られたアルコールの脱酸素化とにより脱酸素化生成物(244)が得られる。オキシ酢酸エステルの切断は塩基性条件下に進行して所望のオキシ酢酸(242)を与える。
【0063】
Zが芳香族または窒素含有ヘテロ環である化合物は、次の反応式II(a)〜II(e)に記載するようにして製造できる。
反応式II(a)
【化35】
置換ハロアニリン(145)をN−ベンジル−3−ピペリドンと縮合してエナミン(146)を得る。(146)をパラジウム(II)アセテートで処理して閉環を行い、得られる生成物をシアノーゲンブロミドで処理して(147)に変換する。(147)のアルキル化は塩基として水素化ナトリウムを使用する適当なアルキルブロミドでの処理によって達成される。このN−アルキル化生成物を標準的条件下で塩基性の過酸化水素で加水分解すると(148)を得る。三臭化ホウ素による塩化メチレン中での処理によって(148)の脱メチル化を行う。得られるフェノール(149)を標準的順序で塩基の存在下にブロモ酢酸メチルでO−アルキル化し、水酸化物で加水分解して中間体塩を得、これを次に水性の酸中でプロトン化して所望のδ−カルボリン(150)を得る。
【0064】
反応式II(b)
【化36】
[Xはハロである。
Rは反応式I(d)で定義した通りである。および
R3(a)は反応式I(a)で定義した通りである]
反応式I(d)に記載したように製造したケテンアセタール(136)を塩化亜鉛の存在下にベンジルビス(メトキシメチル)アミンと反応させてテトラヒドロ−β−カルボリン(151)を得る。
(151)を水酸化リチウムと処理し、塩酸で中和し、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩とアンモニアとで処理すると脱シリル化アミド(152)であって、R20が水素であるものが得られ、これを、例えばエチルブロモアセテートなどで処理してアルキル化するとエステル(153)を得ることができる。
これとは別に、(115)を適当なWeinreb試薬で処理すると、R20がt−ブチルジメチルシリルであるアミド(152)を与え、これをテトラ−n−ブチルアルミニウムフルオリドで脱シリル化し、例えばブロム酢酸エチルなどでアルキル化するとエステル(153)を得る。これを水酸化リチウム媒介加水分解して酸(154)を得、これを塩酸の存在下に適当な触媒上で水素化するとテトラヒドロ−β−カルボリンを塩酸塩(155)として得られる。次に、化合物(155)を次に還流カルビトール中でパラジウム炭素で芳香化あるとβ−カルボリン(156)が得られる。
【0065】
反応式II(c)
【化37】
[Xはハロである。
Rは反応式I(d)で定義した通りである。および
R3(a)は反応式I(a)で定義した通りである]
単一反応容器反応では、インドール(133)をn−ブチルリチウム1当量、二酸化炭素ガス、t−ブチルリチウム1当量、および1−ジメチルアミノ−2−ニトロエテンで順次に処理すると(157)を得る。ニトロアルケン(157)を水素化アルミニウムリチウムで還元してアミン(158)として、これを還流エタノール中でメチルグリオキシレートで環化して(参考文献9)テトラヒドロカルボリン(159)を得る。(159)の両窒素をアルキル化すると、中間体(160)が得られるが、これを適当なWeinreb試薬で処理するとアミド(161)を得る。フッ素媒介脱シリル化および、例えばヨード酢酸エチルでのアルキル化でエステル(162)を得、これを適当な触媒上で水素化し、塩基で加水分解すると酸(163)が得られる。(163)からカルボリン(164)への芳香化はパラジウム炭存在下におけるカルビトール中での還流によって達成される。
参考文献9:Kelley,T.R.、Schmidt,T.E.、Haggerty,J.G.著、「グリオキシル酸メチルおよびエチルの簡便な製法(A・convenient・preparation・of・methyl・and・ethyl・glyoxalate)」、Synthesis、1972年:544〜545頁。
【0066】
反応式II(d)
【化38】
【化39】
商業的に購入可能な酸(170)を水素化アルミニウムリチウムで還元し、ピリジニウムクロロホーメートで酸化し、塩化t−ブチルジメチルシリルでシリル化して(171)を得る。アジ化ナトリウムでの処理でアジド(172)を得、これにエタノール中、ニトロメタンと水酸化カリウムとを反応させ、続いて無水酢酸およびピリジンで処理してニトロオレフィン(173)を得る。キシレン中で加熱すると環化が起きてインドール(174)が生成する。例えばヨウ化ベンジルと水素化ナトリウムとでのアルキル化は(175)を与え、これはパラジウム炭存在下での水素化でアミン(176)を与える。商業的に購入できるオキサル酢酸モノエチルエステルの酸塩化物によるアシル化は(177)を与えるが、これを熱環化してラクタム(178)とする。NaBH2S3での処理によってラクタムカルボニルの選択的還元が達成され、アミン(179)が得られる。
ジ炭酸ジ−t−ブチルおよびピリジンによるアミン(179)の保護によって(180)が生成し、これは適当なWeinreb試薬によりアミド(181)に変換される。フルオリド媒介脱シリル化、例えばヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでのアルキル化、塩基性加水分解および酸性加水分解でテトラヒドロ−α−カルボリン(182)が生成する。
これとは別に、アミン(179)をカルビトールまたはその他の適当な高沸点溶媒中で還流して芳香化するとα−カルボリン(183)が得られ、これを適当なWeinreb試薬を経てアミド(184)に変換してもよい。前記のようなフルオリド媒介脱シリル化、ヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでのアルキル化および塩基性加水分解でα−カルボリン(185)を得る。
【0067】
反応式II(e)
【化40】
[Xはハロである。
R3(a)は前記定義の通りである]
反応式II(e)は記載の反応順序によってδ−カルボリン(198)を提供する。2−カルボエトキシインドール(190)のN−アルキル化、および後続する標準的な二炭素同族体化操作によって、2−(3−プロペン酸)インドール(194)を得る。この操作では、アルデヒド(193)とマロン酸との縮合に塩基としてピリジンおよびピペリジンの混合物を利用した。メチルエステルの形成と水素化の後(195)、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボン酸エステル(BTCEAD)による処理、続いて酢酸中の亜鉛によって環化(196)を行った。水素化アルミニウムリチウムによる環状アミドの還元とそれに続くトリメチルシリルイソシアネートによる処理で尿素(197)を得た。所望のδ−カルボリン(198)への変換は通常の条件下の脱メチル化および、後続するアルキル化およびエステル加水分解工程で達成された。
【0068】
逆のインドール、すなわちBが炭素であってDが窒素である化合物、は下記の反応式IIIに記載するようにして製造できる。
反応式III
【化41】
アリールヒドラジン(200)を置換プロピオンアルデヒドと縮合してヒドラゾンを得て、これを室温で三塩化燐で処理して環化することによってインドール(201)とする(参考文献1)。このインドールを、たとえば水素化ナトリウムのような塩基とα−ブロモエステルとの反応によりN−アルキル化して、インドール(202)を得、これをルイス酸(たとえば、塩化アルミニウム)またはラジカル開始剤(たとえば、水素化トリブチル錫)によって環化してテトラヒドロカルバゾール(203)とする。化合物(203)は、例えばカルビトールのような溶媒中でPd/Cの存在下に還流することによって、カルバゾールに変換できる。
【0069】
式Iで示される化合物で、Aがピリジルであるものは、次の反応式IV(a)〜IV(b)に記載するようにして製造できる。
反応式IV(a)
【化42】
[Xはハロである。
Rは(CH2)mR5である]
商業的に購入可能な4−クロロインドール(210)をt−ブチルリチウムの3当量、続いて二酸化炭素、n−ブチルリチウム1当量、1−ジメチルアミノ−2−ニトロエテンおよび酸で処理するとカルボン酸(211)を得るが、これをエステル化すると(212)が得られる。1位でのアルキル化と後続する水素化でアミノエチルインドール(214)を得る。ホスゲンによる(215)への環化とそれに続く芳香族化でカルボリン(216)を得る。適当なWeinreb試薬によって(216)を処理するとアミド(217)を得るが、これを例えばブロモ酢酸エチルなどでアルキル化し、水酸化ナトリウムで鹸化すればカルボリン(218)が得られる。
【0070】
反応式IV(b)
【化43】
[R3(a)は反応式I(a)で定義した通りである。
Xはハロである。
Rは(CH2)mR5である]
1,3−ジオン構造(228)の物質は商業的に購入できるか、または商業的に購入できる出発物質から既知の技術によって容易に製造される。アニリン誘導体(220)(X=Cl、BrまたはI)の製造は、適当な置換基を持つ安息香酸誘導体を、たとえばエタノールのような不活性溶媒中で塩酸とSnCl2のような還元剤で処理して還元するか、または水素ガスおよびスルフィド化した白金または炭素またはパラジウム炭を使用する水素化によって還元して対応するアニリンとして達成される。たとえばカルボエトキシル、ベンジル、CBZ(ベンジルオキシカルボニル)またはBOC(t−ブトキシカルボニル)保護基、その他の適当な保護基で(228)のアミノ基を保護する。
ジオン(228)およびアニリン誘導体(220)をChen、ほか(参考文献10)またはYang、ほか(参考文献11)の一般的操作法に従って、たとえばメタノール、トルエン、または塩化メチレンのような非妨害性溶媒の存在下または不在下に、たとえばp−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下または不在下に、N−クロロサクシンイミドおよびジメチルスルフィドの存在下または不在下に縮合して結合生成物(221)を得る。
化合物(221)はYang、ほか(参考文献8)の一般的操作法に従って、塩基性条件下に不活性溶媒中、銅(I)塩で環化する。誘導体(221)を、たとえばHMPAのような不活性溶媒中、0℃と25℃との間の温度で、たとえば水素化ナトリウムのような塩基で処理する。たとえばヨウ化銅(I)のような、銅(I)塩を添加し、得られる混合物を25℃と150℃との間の温度で、1時間から48時間撹拌して化合物(222)を得る。
また、化合物(221)はChen、ほか(参考文献10)の一般的操作法に従って環化してもよい。誘導体(221)を25℃と150℃との間の温度で、たとえばHMPAのような不活性溶媒中、たとえば重炭酸ナトリウムのような塩基および、たとえばPd(PPh3)4のようなパラジウム触媒で処理すれば化合物(222)が得られる。
【0071】
好適な方法の一つでは、中間体(171)を共溶媒DMF/アセトニトリルを使用し、たとえばPd(OAc)2(O−tol)3Pのような遷移金属触媒で、たとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、処理して(222)を製造する。
化合物(222)を、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような非妨害性溶媒中、適当に置換されたベンジルハライドでN−アルキル化してケトン(223)を得る。二工程に及ぶ一反応容器操作法の一つでは(222)を、たとえばカルビトールまたはシメンのような非妨害性溶媒中、酢酸とパラジウム炭で処理して芳香化し、続いて水素ガスとパラジウム炭で処理して窒素保護基を切断して、フェノール性誘導体(224)を製造する。
エステル(224)を標準的な条件下に、たとえば水または好ましくはメタノールのようなアルコールなどの不活性溶媒中、アンモニア(好ましい)または、たとえば酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩を用い、または0℃および110℃の間の温度で、たとえばトルエンのような不活性溶媒中で、MeClAlNH2を用いて対応するアミド(225)に変換する。化合物38のフェノール性酸素を、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、たとえば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、たとえばブロモ酢酸メチルのような適当なハロエステルでアルキル化してエステルアミド(226)を得る。他のハロエステル、たとえばブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸ブチル、その他のようなものも対応するエステルを製造するために使用できる。
たとえばメタノール−水のような不活性溶媒中での化合物(226)の水酸化リチウムによる鹸化は(227)を与える。この中間体と最終生成物とは、たとえばクロマトグラフィーまたは再結晶のような通常技術によって分離精製してもよい。位置異性体である生成物および中間体は、たとえば再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によって分離できる。
参考文献:
10)L.−C.Chenほか著、Synthesis、385頁(1995年)。
11)S.−C.Yangほか著、Heterocycles、32巻:2399頁(1991年)。
【0072】
【実施例】
以下の実施例ではこの発明の化合物の製造方法をさらに例示する。各実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定することはいかなる意味でも意図されてはいない。
実施例1
(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸の製造
【化44】
A.1−ベンジル−4−メトキシインドール
【化45】
NaH(7.7g、191.7ミリモル)を少量づつ0℃で4−メトキシインドール(21.7g、147ミリモル)の無水DMF750mL溶液に加えた。15分後、スラリーをベンジルブロミド(17.5mL、147ミリモル)で処理した。反応混合物を温めて常温まで戻し、一夜撹拌した。反応混合物をH2O1L中に注入した。両層を分離し、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をH2O(4×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)で精製して標記化合物32.9g(138.6ミリモル、94%)を白色固体として得た。
電子スプレー法MS:238(M+1)。
元素分析:C16H15NOとして
計算値: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
実験値: C, 81.20; H, 6.09; N, 5.83.
【0073】
B.(1−ベンジル−4−メトキシインドール−3−イル)オキソ酢酸メチル
【化46】
1−ベンジル−4−メトキシインドール(31.9g、134.4ミリモル)のCH2Cl2500mLおよびピリジン(21.7mL、268.8ミリモル)溶液を0℃として、これをメチルオキサリルクロリド(13.6mL、147.9ミリモル)で処理した。0℃で1.5時間後に、飽和NaHCO3溶液500mLを添加した。水層をCHCl3(1×200mL、2×50mL)で抽出した。有機層を集めて真空濃縮して黄褐色固体を得、これをEtOAc/ヘキサンとかきまぜて29.8g(92.1ミリモル、69%)の標記化合物を灰白色粉末として得た。
電子スプレー法MS:324(M+1)。
元素分析:C19H17NO4として
計算値: C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33.
実験値: C, 70.86; H, 5.42; N, 4.49.
【0074】
C.(R,S)−(1−ベンジル−4−メトキシインドール−3−イル)ヒドロキシ酢酸メチル
【化47】
(1−ベンジル−4−メトキシインドール−3−イル)オキソ酢酸メチル(10g、30.9ミリモル)のMeOH300mL溶液をNaBH4(1.46g、38.6ミリモル)で処理した。一夜撹拌後、EtOAcおよびH2O(各20mL)を添加した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶して標記化合物9.1g(28.0ミリモル、91%)を白色粉末として得た。
FDMS:325(M+)。
元素分析:C19H19NO4として
計算値: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30.
実験値: C, 70.42; H, 5.93; N, 4.41.
【0075】
D.(R,S)−[(1−ベンジル−4−メトキシインドール−3−イル)(カルボメトキシ)メチル]チオ酢酸
【化48】
(R,S)−(1−ベンジル−4−メトキシインドール−3−イル)ヒドロキシ酢酸メチル(3.5g、10.8ミリモル)とK2CO3(2.2g、16.1ミリモル)とをCH2Cl250mLにスラリー化し、0℃でTEA(0.075mL、0.54ミリモル)で処理した。15分後、MsCl(1.25mL、16.1ミリモル)を添加した。0℃で2時間撹拌後、メルカプト酢酸(3mL、43ミリモル)を添加して、反応物を一夜加熱還流した。飽和NaHCO3溶液25mLに反応混合物を注入した。水層をCHCl325mLで抽出し、1N−HClで酸性化し、CHCl3(3×25mL)で再抽出した。酸性になった抽出物を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜2%勾配の氷酢酸含有1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して標記化合物2.58g(6.46ミリモル、60%)を透明な油状物として得たが、これは放置によって固化した。
FDMS:399(M+)。
元素分析:C21H21NO5S・0.2H2Oとして
計算値: C, 62.58; H, 5.35; N, 3.48.
実験値: C, 62.57; H, 5.26; N, 3.55.
【0076】
E.(R,S)−(9−ベンジル−5−メトキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボン酸メチル
【化49】
Dの部からのカルボン酸(2.32g、5.81ミリモル)の1,2−ジクロロエタン50mL溶液をオキサリルクロリド(2.0mL、22.9ミリモル)およびDMF1滴で処理した。得られた混合物を常温で3時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜5%〜10%勾配のEtOAc/ヘキサン)で精製して、標記化合物1.39g(3.64ミリモル、63%)を淡黄色粉末として得た。
FDMS:381(M+)。
元素分析:C21H19NO4Sとして
計算値: C, 66.12; H, 5.02; N, 3.67.
実験値: C, 66.00; H, 5.26; N, 3.63.
【0077】
F.メチル(R,S)−(9−ベンジル−5−メトキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボキサミド
【化50】
(R,S)(9−ベンジル−5−メトキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボン酸メチル(1.1g、2.88ミリモル)をTHF/MeOH/H2O(3:1:1)25mLに溶解し、これをLiOH(83mg、3.46ミリモル)で処理し、常温で一夜撹拌した。水層をCH2Cl225mLで抽出し、1N−HClで酸性化し、CH2Cl2(2×25mL)で再度抽出した。酸性化した抽出物を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の中間体酸を1,2−ジクロロエタン20mLに溶解し、(COCl)2(0.77mL、8.82ミリモル)で処理した。4時間後、反応混合物を真空濃縮し、1,2−ジクロロエタン20mLに再懸濁した。この溶液に約10分間アンモニアを通気し、次に反応混合物を密閉して1.5時間放置した。粗製アミドを真空濃縮してEtOAc/ヘキサンから再結晶して標記化合物780mg(2.13ミリモル、74%)を淡黄褐色固体として得た。
FDMS:366(M+)。
元素分析:C20H18N2O4S・0.2H2Oとして
計算値: C, 64.92; H, 5.01; N, 7.57.
実験値: C, 64.95; H, 5.04; N, 7.78.
【0078】
G.(R,S)−(9−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボキサミド
【化51】
メチル(R,S)−(9−ベンジル−5−メトキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボキサミドを1,2−ジクロロエタン10mLに溶かし、0℃で溶液をBBr3(2.4mL、24.9ミリモル)で処理した。3時間後、反応混合物をMeOHで冷時に反応停止させ、飽和NaHCO3溶液20mLに注入した。水層をCHCl3(4×50mL)で抽出した。有機層を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣を放射クロマトグラフィー(SiO2、0%〜2%勾配MeOH/CHCl3)によって精製して標記化合物162mg(0.46ミリモル、28%)を褐色の泡状物として得た。
FDMS:352(M+)。
元素分析:C19H16N2O4S・0.8H2Oとして
計算値: C , 62.21; H, 4.84; N, 7.64.
実験値: C , 62.57; H, 4.50; N, 7.27.
【0079】
H.(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸エチル
【化52】
(R,S)−(9−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)カルボキサミド(145mg、0.411ミリモル)およびCs2CO3(400mg、1.23ミリモル)をDMF5mL中にスラリー化し、これをブロモ酢酸エチル(0.046mL、0.411ミリモル)で処理した。一夜撹拌後、反応混合物をH2O20mLに注入した。水層をEtOAc(4×50mL)で抽出した。有機層を集めてH2O(3×100mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣を放射クロマトグラフィー(SiO2、0%〜0.5%勾配MeOH/CHCl3)によって精製して、標記化合物120mg(0.274ミリモル、67%)を淡黄褐色泡状物として得た。
FDMS:438(M+)。
元素分析:C23H22N2O5S・0.3H2O・0.4CHCl3として
計算値: C, 57.16; H, 4.72; N, 5.70.
実験値: C, 57.18; H, 4.61; N, 5.68.
【0080】
I.(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸
(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸エチル(20mg、0.0456ミリモル)のTHF/MeOH/H2O(3:1:1)0.5mL溶液をLiOH(1.3mL、0.0547ミリモル)で処理した。この溶液はすぐに透明な橙色に変わり、45分後に水層をCHCl310mLで抽出し、1N−HClで酸性とし、CHCl3(3×20mL)で再抽出した。酸性抽出物を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して橙色固体とした。粗製の酸をピペットカラム(SiO2、0%〜2%勾配のMeOH/CHCl3、痕跡量の氷酢酸)上で精製して標記化合物10mg(0.0244ミリモル、53%)を淡黄褐色固体として得た。
FAB HRMS:C21H19N2O5Sとしてm/e
計算値:411.1015。
実験値:411.1010(M+1)。
【0081】
実施例2
(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸の製造
【化53】
A.(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸エチル
【化54】
MeOH1mLおよびTHF1.5mL(溶解するため)に(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸エチル(75mg、0.171ミリモル)をスラリー化し、これをNaBH4(8mg、0.214ミリモル)で処理した。20分後、反応混合物にH2O10mLを加えて反応を停止させた。両層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を集めてK2CO3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の中間体アルコールを直ちに1,2−ジクロロエタン2mLに溶解した。得られた溶液をEt3SiH(0.19mL、1.2ミリモル)で処理した。0℃に冷却後に、TFA(0.13mL、1.7ミリモル)を滴加した。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水25mL中に注入した。両層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜0.5%勾配MeOH/CHCl3)で精製して、標記化合物38mg(0.0895ミリモル、52%)を灰白色固体として得た。
FDMS:424(M+)。
元素分析:C23H24N2O4S・0.3H2O・0.6CHCl3として
計算値: C, 56.51; H, 5.06; N, 5.59.
実験値: C, 56.61; H, 4.87; N, 5.60.
【0082】
B.(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸
(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸エチル(28mg、0.066ミリモル)をTHF/MeOH/H2O(3:1:1)0.5mLに溶解して、これをLiOH(1.9mg、0.079ミリモル)で処理した。1時間後に水層をCHCl310mLで抽出し、1N−HClで酸性とし、CHCl3(3×20mL)で再抽出した。有機層を集めてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の酸をピペットカラム(SiO2、0%〜1%勾配MeOH/CHCl3、痕跡量氷酢酸)上で精製して、標記化合物18mg(0.045ミリモル、69%)を灰白色固体として得た。
FAB HRMS:C21H21N2O4Sとしてm/e
計算値:397.1222。
実験値:397.1216(M+1)。
【0083】
実施例3
2−(4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドリル)酢酸・塩酸塩
【化55】
A.N−[5−(1−ベンジル−3−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル)]−2−ブロモ−3−カルボメトキシアニリンの製造
トルエン/ジオキサン(2:1)300mL中の2−ブロモ−3−カルボメトキシアニリン(12.0g、52.2ミリモル)とピリジニウムp−トルエンスルホネート(13.8g、54.9ミリモル)との混合物に1−ベンジル−3,5−ピペリジンジオン(13.0g、70.2ミリモル、Chen,L.C.;Yang,S.C.著、Heterocycles、1990年、31巻:911〜916頁)を添加した。反応器にディーンスタークトラップを装着し、この混合物を10時間還流した。この混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム〜4%メタノール/96%クロロホルム)で2.0g(9%)の標記生成物を泡状物として得たが、これはアセトニトリルから結晶化できた。
mp.156〜158℃。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.55(m,2H),7.40(m,6H),5.55(s,1H),3.94(s,3H),3.85(m,2H),3.56(m,2H),3.30(bs,2H);MS ES+ m/e 414.9(p),416.9 (p);IR(KBr,cm-1) 3185,2944,1728,1603,1544,1306.
元素分析:C20H19BrN2O3として
計算値: C, 57.84; H, 4.61; N, 6.75.
実験値: C, 58.13; H, 4.49; N, 6.91.
【0084】
☆
【化56】
B.2−ベンジル−4−オキソ−5−カルボメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドールの製造
アセトニトリル(12mL)中のN−[5−(1−ベンジル−3−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル)]−2−ブロモ−3−カルボメトキシアニリン(2.07g、4.98ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.112g、0.499ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(0.304g、0.999ミリモル)、トリエチルアミン(1.3mL、9.3ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物をチューブに入れてアルゴン気流を通した。このチューブを封管して100℃に16時間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム〜4%メタノール/96%クロロホルム)は油状物1.28g(77%)を与えたが、これは10℃で保存すると結晶化した。
EtOAc/ヘキサンから再結晶してmp.174〜176℃。
1H−NMR(CDCl3)δ 9.25(bs,1H),7.38(d,J=9Hz,2H),7.30(m,5H),7.23(t,J=8Hz,1H),3.97(s,3H),3.75(s,2H),3.72(s,2H),3.61(s,2H); MS ES+ m/e 335(p+1);
IR(KBr,cm-1)3080,1721,1628,1476,1294,1138.
元素分析:C20H18N2O3として
計算値: C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38.
実験値: C, 72.06; H, 5.31; N, 8.31.
【0085】
【化57】
C.2,9−ジベンジル−4−オキソ−5−カルボメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドールの製造
2−ベンジル−4−オキソ−5−カルボメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール(0.982g、2.78ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)溶液に油中の60%水素化ナトリウム(111mg)を添加した。得られた混合物をガスの発生が停まるまで室温で撹拌した。ヨウ化ベンジル(0.606g、2.78ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶かし、反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で60時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとかきまぜて、黄色沈殿(163mg)を得た。濾液を真空濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、5%メタノール/95%塩化メチレン)して、さらに標記化合物580mg(合計743mg、63%)を結晶性固体として得た。
mp.198〜199℃。
1H−NMR(CDCl3)δ d 7.43(d,J=7Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.2(m,9H),6.95(m,2H),5.24(s,2H),4.01(s,3H),3.78(m,4H),3.40(bs,2H); MS EI+; m/e 425(p+1); IR(KBr,cm-1)1726,1648,1449,1291,1134,1107.元素分析:C27H24N2O3として
計算値: C, 76.40; H, 5.70; N, 6.60.
実験値: C, 76.11; H, 5.45; N, 6.54.
【0086】
【化58】
D.4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシ−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドールの製造
2,9−ジベンジル−4−オキソ−5−カルボメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール(521mg、1.23ミリモル)および10%パラジウム炭(250mg)の混合物を酢酸(15mL)中で4時間還流した。反応フラスコを室温まで放冷し、窒素を通気した。このフラスコを水素の陽圧下に置いて75℃に16時間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、濾過し、真空濃縮して橙色固体を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、4%メタノール/96%塩化メチレン)は271mg(60%)の標記化合物を一水和物の黄色粉末として与えた。
mp.>250℃。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.23(m,3H),7.08(m,2H),5.60(s,2H),4.11(s,3H); MS ES+ m/e 333(p+1).
元素分析:C20H16N2O3・H2Oとして
計算値: C, 68.60; H, 4.98; N, 7.91.
実験値: C, 68.56; H, 5.l8; N, 8.00.
【0087】
【化59】
E.4−ヒドロキシ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドールの製造
4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシ−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.618ミリモル)を2M−メタノール性アンモニア(10mL)溶液中に溶解し、開放チューブに入れた。この溶液を10分間アンモニアガスで飽和した。このチューブを密閉し、60〜65℃に8時間加熱した。この反応混合物を室温まで放冷し、得られた沈殿を真空下に集めて、標記化合物0.12g(61%)を黄色固体として得た。
mp.>250℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 10.99(s,1H,−OH),8.99(bs,1H,−NH),8.59(s,1H),8.55(bs,1H,−NH),7.96(d,J=7Hz,1H),7.94(s,1H),7.64(t,J=8Hz,1H),7.57(d,J=7Hz,1H),7.22(m,3H),7.12(d,J=7Hz,2H),5.80(s,2H); MSES+ m/e 318(P+1).
元素分析:C19H15N2O3として
計算値: C, 71.91; H, 4.76; N, 13.24.
実験値: C, 72.20; H, 4.57; N, 13.48.
【0088】
【化60】
F.2−(4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドリル)酢酸・塩酸塩の製造
4−ヒドロキシ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9H−ピリド[3,4−b]インドール(57mg、0.18ミリモル)、ブロモ酢酸メチル(51mL、0.54ミリモル)、および炭酸セシウム(114mg、0.349ミリモル)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中、室温で45分間撹拌した。この混合物を少量の水およびメタノールで処理し、真空濃縮した。残渣を1M−水酸化リチウム水(0.5mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を希塩酸水に希釈し、逆相HPLCとそれに続く凍結乾燥とで精製して標記化合物28.5mg(38%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.85(bs,1H),9.41(s,1H),9.11(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J=8Hz,1H),7.85(t,J=8Hz,1H),7.76(d,J=7Hz,1H),7.27(m,3H),7.19(m,2H),5.88(s,2H),5.37(s,2H); MS ES+ m/e375(p+1).
元素分析:C21H17N3O4・HCl・0.5H2Oとして
計算値: C, 60.58; H, 4.47; N, 10.09.
実験値: C, 60.39; H, 4.35; N, 9.69.
【0089】
実施例4
[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸の製造
A.N−ベンジル−4−メトキシインドール−2−カルボン酸メチルの製造
4−メトキシインドール−2−カルボン酸メチル6.15gをジメチルホルムアミド30mLに溶解し、炭酸セシウム12gのジメチルホルムアミド20mLスラリーに添加し、45〜50℃に1時間加温した。冷後、ベンジルブロミドを同じ溶媒に加えて一夜室温で撹拌した。氷水を添加し、エーテルで2回抽出する後処理を行った。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。8.6g(97%)。
質量スペクトル:M++1(296)。mp.104〜105℃。
【0090】
B.N−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシインドールの製造
水素化リチウムアルミニウム0.31g(8.2ミリモル)をエーテル25mLにスラリー化し、これに0〜10℃でN−ベンジル−4−メトキシインドール−2−カルボン酸メチル(2.95g)を同じ溶媒10mLに溶解して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、標準的なFieser・and・Fieser操作法で反応を停止し、セライト床で濾過し、濃縮乾固してアルコール2.8gを得た。
質量スペクトル:M++1(268)。mp.142〜143℃。
【0091】
C.N−ベンジル−4−メトキシインドール−2−カルボキシアルデヒドの製造 N−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシインドール3.2g(12ミリモル)および二酸化マグネシウム15g(172ミリモル)の混合物を乾燥ジクロロメタン50cc中で6時間加熱還流し、室温まで放冷して、セライトを通して濾過した。濃縮乾固して黄色固体3.6gを得た。mp.130〜131℃。
【0092】
D.N−ベンジル−4−メトキシインドール−2−プロピオン酸メチルの製造
N−ベンジル−4−メトキシインドール−2−カルボキシアルデヒド3.1g(11.7ミリモル)をピリジン20mL中でマロン酸3.65g(35.1ミリモル)およびピペリジン0.4gと混合し;この混合物を100℃に2時間加熱し、3分の1容まで真空濃縮し、1N−HClで酸性とした。固体を濾別し、水洗し、真空乾燥して生成物3.0g(85%)を得た。
質量スペクトル:M++1(308)。mp.208〜210℃。
この物質をメタノール30mLおよび硫酸1mLに溶解し、2時間加熱還流し、室温まで冷却し、小容まで濃縮した。得られた固体を濾取した。この物質をメタノール−テトラヒドロフラン中、5%Pd炭で水素化して66%の全収率で標記化合物(2.5g)を得た。
質量スペクトル:M++1(324)。mp.195〜6℃。
【0093】
E.N−ベンジル−1−アザ−(3,4−ジヒドロ)−8−メトキシカルバゾール−2−オンの製造
2.5g(7.7ミリモル)のN−ベンジル−4−メトキシインドール−2−プロピオン酸メチルをエーテル25mLに溶解し、2当量(5.86g)のビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレートを少量づつ半時間にわたって加え、室温で一夜撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。この化合物を少量のエーテルに溶解し、濾過して緑色固体3.2gを得た。この混合物1gを酢酸5mL中、活性化Zn1gで還元した。温度を1時間10℃に保ち、室温まで温めて一夜撹拌した。水を加え、1N−水酸化ナトリウムで塩基性とした。テトラヒドロフランおよび酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥および濃縮して褐色油状物を得た。これはイソプロピルアルコールから結晶化した。粗製物300mg、結晶130mg。
質量スペクトル:M++1(307)。mp.206〜8℃。
【0094】
F.N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾールの製造
N−ベンジル−1−アザ−(3,4−ジヒドロ)−8−メトキシカルバゾール−2−オン500mgをテトラヒドロフラン中、室温で水素化リチウムアルミニウム82mgで処理し、次に50℃に加温した。Fieser・and・Fieserの操作法(「The・Agents・for・Organic・Synthesis(有機合成用試薬)」、Fieser,L.ほか著、John・Wiley・and・Sons社、ニューヨーク、1967年、583頁)に従って後処理を行い、セライトで濾過し、濃縮乾固した。粗製生成物420mg。この生成物をさらに精製することなく、テトラヒドロフラン中でトリメチルシリルイソシアネートで2時間処理し、次に濃縮乾固した。エーテルを加え、無晶形固体を濾過して分離した。360mg。
質量スペクトル:M++1(336)。
【0095】
G.[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸メチルエステルの製造
N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール300mgをジクロロメタン10mLに溶解して、−20℃に冷却した。同じ溶媒に1M−三臭化ホウ素溶液10mLを滴加した。これを室温で3時間撹拌し、1N−HCl氷に注入した。この物質を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して190mgを得た。この物質をジメチルホルムアミド5mLに溶解し、僅かに過剰の炭酸セシウムを添加した。10分間35℃に温めた後、ブロモ酢酸メチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。クロロホルム−酢酸エチル3:1を使用するフラッシュ精製で生成物45mgを得た。
質量スペクトル:M++1(394)。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(m,5H),7.0(m,1H),6.95(d,1H) 6.4(d,1H) 5.25(s,2H) 5.2(b,2H) 4.8(s,2H),3.8(s,3H),2.75(b,2H),2.1(b,2H),1.25(2,2H).
【0096】
H.[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸の製造
[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸メチルエステル15mgを7:1テトラヒドロフラン:メタノール10mLおよび1N−水酸化ナトリウム0.5mLを添加した。室温で一夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を1N−HClで酸性とし、固体を濾取する。これを水洗し、真空乾燥した。
質量スペクトル:M++1(380)。
【0097】
実施例5
4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドールの製造
【化61】
A.3−フェニルメチル−7−メトキシインドールの製造
2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩15g(0.086モル)および3−フェニルプロピオンアルデヒド12mL(0.09モル)との混合物をトルエン300mL中で水を共沸除去しながら1.5時間還流した。この懸濁液を冷却し、真空蒸発し、残渣をジクロロメタン500mLに溶解し、三塩化燐9mL(0.09モル)とともに18時間撹拌した。この溶液を氷水に注入し、重炭酸ナトリウムで塩基性とした。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でヘキサン/5%〜15%勾配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフィーをして、生成物8.0g、40%を粘性油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.95(s,3H),4.10(s,2H),6.65(d,1H),6.90(s,1H),7.00(t,1H),7.10(d,1H),7.20(m,1H),7.30(m,4H),8.20(br s,1H)
【0098】
B.2−[3−フェニルメチル−7−メトキシインドール−1−イル]−5−クロロペンタン酸メチルの製造
Aの部で得た生成物2.7g(11ミリモル)をジメチルスルホキシド75mLとテトラヒドロフラン数mLとの溶液中、水素化ナトリウム480mg(鉱油中60%、12ミリモル)少量づつで処理し、10分間撹拌し、次に0.3gの18−クラウン−6と3−ブロモ−5−クロロペンタン酸メチル1.7g(13ミリモル)とを添加した後、16.5時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルと水とで希釈した。有機層を水洗し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でヘキサン/10〜25%エチルエーテル勾配で溶離するクロマトグラフィーをして、生成物1.7g、40%を油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35(m,1H),1.60(m,1H),2.10(m,1H),2.20(m,1H),3.55(t,2H),3.60(s,3H),3.80(s,3H),4.00(s,2H),6.60(d,1H),6.85(t,1H),7.00(d,1H),7.10(m,1H),7.15(s,1H),7.20(m,4H).
【0099】
C.4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドールの製造
Bの部で得た生成物1.8g(4.7ミリモル)とトリ−n−ブチル錫4mL(15ミリモル)とをトルエン50mLに溶解し、加熱還流し、これに2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)85mg(0.5ミリモル)の溶液を滴加した。添加後、この溶液を1時間還流し、冷却し、真空蒸発し、酢酸エチルに取り、フッ化カリウム水と振盪し、濾過した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発して4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル−6,7,8,9,9a,10−ヘキサヒドロピリド[1,2−a]インドールおよび2−[3−フェニルメチル−7−メトキシインドール−1−イル]ペンタン酸メチルの混合物を得、これをジオキサン25mLに溶解し、ジクロロジシアノキノン450mg(2ミリモル)と共に30分間撹拌した。この溶液を真空蒸発し、ジクロロメタンに取り、フロリジルで濾過し、真空蒸発した。この残渣をシリカゲル上でヘキサン/10%〜20%勾配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフィーをして、標記化合物75mg、5%を無晶形固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(m,1H),1.85(m,1H),2.20(m,1H),2.35(m,1H),2.70(m,1H),3.00(m,1H),3.70(s,3H),3.80(s,3H),4.00(q,2H),5.65(m,1H),6.50(d,1H),6.90(t,1H),7.00(d,1H),7.10(m,1H),7.20(m,4H).
【0100】
実施例6
(4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル)オキシ酢酸の製造
【化62】
A.3−(4−メトキシインドール−3−イル)乳酸メチルの製造
4−メトキシインドール(200mg、1.36ミリモル)および2,3−エポキシプロピオン酸メチルの四塩化炭素40mL溶液に−5℃から−10℃で塩化錫(0.16mL、1.39ミリモル)を滴加した。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、撹拌を継続しながら室温まで徐々に温めた。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して黄色油状物210mgを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1〜1:1、ヘキサン:酢酸エチル)に付して、生成物157mg、44%を黄色泡状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(t,3H),3.15(dd,1H),3.49(dd,1H),3.95(s,3H),4.12(q,2H),4.49(dd,1H),5.27(s,2H),6.50(d,1H),6.83(d,1H),7.08(m,2H),7.31(m,5H).
【0101】
B.2−ブロモ−3−(4−メトキシインドール−3−イル)プロピオン酸メチルと2−ブロモメチル−3−(4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルとの混合物の製造
Aの部からの生成物(29mg、0.11ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(57.7mg、0.22ミリモル)を1,2−ジクロロエタン2mLに溶解し、この溶液に1,2−ジブロモテトラクロロエタン(71.6mg、0.22ミリモル)の1,2−ジクロロエタン1mL溶液を−10℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに10〜15分間撹拌した。次に真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1、ヘキサン:エチルエーテル)に付して、2−ブロモ−3−(4−メトキシインドール−3−イル)プロピオン酸メチルおよび2−ブロモメチル−3−(4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルの混合物31mg、86%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(t,3H),3.15(dd,1H),3.49(dd,1H),3.95(s,3H),4.12(q,2H),4.49(dd,1H),5.27(s,2H),6.50(d,1H),6.83(d,1H),7.08(m,2H),7.31(m,5H).
【0102】
C.2−ブロモ−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)プロピオン酸メチルと2−ブロモメチル−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルとの混合物の製造
Bの部からの生成物混合物をアセトニトリル5mLに溶解し、炭酸カリウム約1当量を添加した。これを一夜加熱還流して、2−[4−メトキシインドール−3,3−イル]スピロシクロプロパンカルボン酸メチルを形成させる。この反応混合物にベンジルブロミド2当量を添加し、この混合物を一夜還流した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(97:1、ヘキサン:エーテル)で精製して2−ブロモ−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)プロピオン酸メチルと2−ブロモメチル−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルとの約1:9混合物29mg、66%を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(t,3H),3.82(d,2H),3.96(s,3H),4.26(q,2H),4.81(t,1H),5.25(s,2H),6.53(d,1H),6.89(d,1H),7.02−7.18(m,7H).
【0103】
D.2−アセチルチオメチル−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルの製造
Cの部からの生成物混合物(2.87g、7.0ミリモル)をテトラヒドロフラン15mLおよびジメチルホルムアミド40mLに溶解し、これに18−クラウン−6(0.31g)およびチオ酢酸カリウム(12.2g、0.11モル)を添加し、次に50℃で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、生成物1.8g、64.2%を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(t,3H),2.28(s,3H),3.54(dd,2H),3.91(s,3H),4.52(t,1H),5.22(s,2H),6.53(d,1H),6.82(d,1H),7.00(s,1H),7.11(m,3H),7.28(m,3H).
【0104】
E.2−メルカプトメチル−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルの製造
Dの部からの生成物(0.84g、2.0ミリモル)をエタノール(70mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.1g、30ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応を塩酸溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物0.74g、98%を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(t,3H),1.55(t,1H),3.03(m,2H),3.91(s,1H),4.19(q,2H),4.50(t,1H),5.22(s,3H),6.48(d,1H),6.83(d,1H),6.98(s,1H),7.10(m,3H),7.27(m,3H).
【0105】
F.2−メトキシメチルメルカプトメチル−3−(1−フェニルメチル−4−メトキシインドール−3−イル)酢酸メチルの製造
Eの部からの生成物(0.71g、1.92ミリモル)をテトラヒドロフラン(45mL)に溶解し、これに18−クラウン−6(数mg)およびカリウムヘキサメチルジシラジド(4.54mL、0.5M−トルエン溶液)を−75℃で添加した。この溶液を−75℃で3分間撹拌し、次にヨードメチルエーテル(0.28mL、ミリモル)を添加して−75℃で20分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと食塩水の混合物に注入した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、生成物650mg、82%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(t,3H),3.14(m,2H),3.35(s,3H),3.91(s,3H),4.22(q,2H),4.65(d,1H),4.66(t,1H),4.75(d,1H),5.22(s,2H),6.51(d,1H),6.90(d,1H),7.00(s,1H),7.07(m,3H),7.28(m,3H).
【0106】
G.4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドールの製造
Fの部からの生成物(518mg、1.25ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、これに臭化亜鉛1匙を速やかに添加した。この混合物を室温で4.5時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液に注入した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、生成物269mg、56.4%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(t,3H),3.20(dd,1H),3.59(d,1H),3.72(d,1H),3.83(s,3H),4.21(m 3H),4.53(t,1H),5.18(d,1H),5.24(d,1H),6.43(d,1H),6.82(d,1H),6.98(d,1H),7.09(t,1H),7.22(m 4H).
【0107】
H.4−カルボキサミド−5−メトキシ−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドールの製造
Gの部からの生成物(120mg、0.31ミリモル)をベンゼン(15mL)に溶解し、これに新たに調製したメチルクロロアルミニウムアミド(0.67M、9.3mL)を添加した。この混合物を50℃で一夜撹拌した。これを冷却し、1N−塩酸に添加し、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチル〜1%メタノール含有ジクロロメタン)で精製して、生成物49.3mg、45%を得た。
MS−FIA:353.4(M+1)。
元素分析:C20H20N2O2Sとして
計算値:C 68.16; H 5.72; N 7.95
実験値:C 68.31; H 5.83; N 8.05
【0108】
I.[4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル]オキシ酢酸エチルの製造
Hの部からの生成物(210mg、0.60ミリモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、三臭化ホウ素(10mL、1M−ジクロロメタン溶液)を添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。この混合物を氷水中に注入し、1%メタノールのジクロロメタン溶液で抽出し、食塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。粗製の4−カルボキサミド−5−ヒドロキシ−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドールをDMF13mLに溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム(50mg、鉱油中60%、1.25ミリモル)で5分間、次にブロモ酢酸エチル(0.09mL、1.2ミリモル)で1.5時間、処理した。この反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1%〜2%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、生成物79mg、31%を黄色泡状物として得た。
MS−FIA:425.2(M+1)。
元素分析:C23H24N2O4Sとして
計算値:C 65.07; H 5.57; N 6.47
実験値:C 65.88; H 5.57; N 6.47
【0109】
J.(4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル)オキシ酢酸の製造
Iの部からの生成物(53.7mg、0.13ミリモル)を混合溶媒(テトラヒドロフラン:メタノール:水、3:1:1、5mL)に溶解し、これに水酸化リチウム(〜2.5当量)を添加した。この溶液を一夜撹拌し、pH約2まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して、標記化合物37mg、74%を黄色固体として得た。MS−FIA:397.1(M+1)。
元素分析:C21H20N2O4Sとして
計算値:C 63.62; H 5.08; N 7.07
実験値:C 63.83; H 5.33; N 6.87
【0110】
実施例7
3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミド−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−b]インドール
【化63】
A.[4−メトキシインドール−3−イル]酢酸エチルの製造
4−メトキシインドール2.94g(20ミリモル)をテトラヒドロフラン150mLに溶解し、これ溶液にn−ブチルリチウム13mL(1.6M−ヘキサン溶液、20ミリモル)を徐々に添加し、続いて0〜5℃で塩化亜鉛20mL(1.0M−エチルエーテル溶液、20ミリモル)を徐々に添加した。冷浴を去り、溶液を2時間撹拌し、次にブロモ酢酸エチル2.1mL(25ミリモル)で19時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗い、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン/10%〜50%勾配エチルエーテルで溶離して出発物質(40%)および次に生成物2.3g、50%を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1,25(t,3H),3.85(s,3H),3.90(s,2H),4.10(q,2H),6.45(d,1H),6.90(d,1H),6.95(s,1H),7.05(t,1H),8.00(br s,1H).
【0111】
B.[4−メトキシ−1−フェニルメチルインドール−3−イル]酢酸エチルの製造
Aの部からの生成物1.6g(6.9ミリモル)をジメチルホルムアミド75mLとテトラヒドロフラン10mLとの溶液中で、水素化ナトリウム300mg(鉱油中60%、7.5ミリモル)少量づつで処理し、次にベンジルブロミド1.0mL(8.4ミリモル)で4時間処理し、次に酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水洗し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。この残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/10%〜20%勾配エチルエーテルで溶離して、生成物1.0g、45%を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.25(t,3H),3.85(s,3H),3.90(s,2H),4.10(q,2H),5.25(s,2H),6.50(d,1H),6.85(d,1H),6.95(s,1H),7.05(t,1H),7.10(d,2H),7.25(m,3H). MS ES+ 324.0(M+1).
【0112】
C.2−[4−メトキシ−1−フェニルメチルインドール−3−イル]−3−フェニルメトキシプロピオン酸エチルの製造
Bの部からの生成物(1.4g、4.3ミリモル)のテトラヒドロフラン50mL溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド(9.54mL、0.5M−トルエン溶液、4.77ミリモル)を窒素中で、−75℃で徐々に添加した。得られた反応混合物を数分間撹拌し、−75℃でクロロメチルベンジルエーテル(1.7g、8.6ミリモル)で処理した。反応混合物を−75℃で0.5時間撹拌し、食塩水および酢酸エチルの混合物に注入した。有機層を食塩水で洗い、乾燥し、真空濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、生成物1.34g、70.3%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(t,3H),3.88(s,3H),3.94(dd,1H),4.21(m,3H),4.56(s,2H),4.75(dd,1H),5.20(s,2H),6.40(d,1H),6.81(d,1H),7.02−7.34(m,7H).
【0113】
D.2−[4−メトキシ−1−フェニルメチルインドール−3−イル]−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルの製造
Cの部からの生成物(0.33g)の酢酸エチル(50mL)溶液を撹拌しながらこれに5%Pd/C(0.17g)および1N−塩酸1mLを添加した。この反応混合物を約1気圧の水素下に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物0.23g、89%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(t,3H),3.87(s,3H),3.92(dd,1H),4.20(m,3H),4.44(dd,1H),5.21(s,2H),6.43(d,1H),6.84(d,1H),6.98(s,1H),7.00(m,3H),7.30(m,3H).
【0114】
E.2−[4−メトキシ−1−フェニルメチルインドール−3−イル]−3−メトキシプロピオン酸エチルの製造
Dの部からの生成物(0.26g、0.74ミリモル)のテトラヒドロフラン18mL溶液を−75℃で撹拌しながら、これにカリウムヘキサメチルジシラジド(1.63mL、0.5M−トルエン溶液、0.815ミリモル)を徐々に添加した。この反応混合物に−75℃でヨードメチルメチルエーテル(0.13mL、1.48ミリモル)を添加し、同温で2分間撹拌した。−75℃で15分後に、この混合物を食塩水および酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(4:1〜3:1、ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、生成物0.23g、79.3%を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(t,3H),3.35(s,3H),3.91(s,3H),9.95(m,2H),4.22(q,2H),4.65(s,2H),4.72(dd,1H),5.21(s,2H),6.41(d,1H),6.82(d,1H),7.04(m,4H),7.24(m,3H).
【0115】
F.3,4−ジヒドロ−4−エトキシカルボニル−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−b]インドールの製造
三フッ化ホウ素エーテレート(0.071mL、0.55ミリモル)のジクロロメタン(6mL)溶液にEの部からの生成物(148mg、0.37ミリモル)のジクロロメタン(4mL)溶液を0〜5℃で徐々に添加した。この反応混合物を室温まで温め、0.5時間撹拌して反応を完結させた。この反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ(1:1、ヘキサン:エチルエーテル)して、生成物49.3mg、36.2%を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(t,3H),3.88(s,3H),4.05(dd,1H),4.15(m,1H),4.24(m,3H),4.60(d,1H),4.78(d,1H),5.04(d,1H),5.18(d,1H),6.44(d,1H),6.82(d,1H),7.01(m,3H),7.22(m,3H).
【0116】
G.3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミド ル−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−b]インドールの製造
Fの部からの生成物(490mg、1.34ミリモル)のベンゼン(60〜80mL)溶液に新たに調製したメチルクロロアルミニウムアミド(0.67M−溶液、60mL、40ミリモル)を添加した。この反応混合物を50℃で24時間撹拌し、冷却し、1N−塩酸を添加して分解し、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーをして精製し、ジクロロメタン/1%〜2%勾配メタノールで溶離して、生成物335mg、74.6%を得た。
MS−FIA:337.2(M+1)。
元素分析:C20H20N2O3として
計算値:C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33
実験値:C, 71.51; H, 6.19; N, 8.26
【0117】
実施例8
2−[(2,9−ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−5−イル)オキシ]酢酸の製造
A.4−(t−ブチルジメチルシリル)オキシインドールの製造
イミダゾール(15.3g、225ミリモル)を4−ヒドロキシインドール(20g、150ミリモル)の無水塩化メチレン300mL溶液を常温で加えた。得られた混合物をt−ブチルジメチルシリルクロリド(25g、165ミリモル)で処理した。常温で一夜撹拌後、反応混合物を水300mLに注入した。両層を分離し、水層をメチレン(2×100mL)で抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して黒色油状物とした。粗製の残渣をPrep500(シリカゲル、0%〜5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標記化合物を淡紫色のワックス状固体として定量的収率で得た。
MS(イオンスプレー、NH4OAc)m/e[M+1]+248、[M−1]−246。
元素分析:C14H21NOSiとして
計算値:C 67.96; H 8.55; N 5.66
実験値:C 69.10; H 8.79; N 5.70
【0118】
B.[4−(t−H−ブチルジメチルシリル)オキシインドール]−3−酢酸エチルの製造
インドール(78)(247mg、1.00ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2mL)溶液を窒素雰囲気下に−10℃に冷却し、これにn−ブチルリチウム(0.625mL、1.00ミリモル)の1.6M−ヘキサン溶液を注射筒から30秒間にわたって滴加した。得られた溶液を15分間撹拌し、1M−塩化亜鉛のエーテル溶液(1.0mL、1.0ミリモル)を一度に加えた。常温まで温まる間、この溶液を2時間撹拌した。この溶液にヨード酢酸エチル(0.118mL、1.00ミリモル)を一度に添加した。反応混合物は暗色になったが、透明のままであった。この混合物を常温で3時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(30×35mmカラム)上で直接に精製した。塩化メチレンで溶離し、適切な画分を濃縮して標記生成物192mg(57.8%)を白色固体として得た。
MS(イオンスプレー、NH4OAc)m/e[M+1]+334、[M−1]−332。
元素分析:C18H27NO3Siとして
計算値:C 64.86; H 8.11; N 4.20
実験値:C 65.11; H 8.02; N 4.24
【0119】
C.[2,9−ビス−ベンジル−5−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン]−4−酢酸エチルの製造
エステル(79)(5.08g、15.2ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)溶液を−78℃に冷却し、これに0.5M−カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(32mL、16ミリモル)溶液を滴加した。得られた溶液を10分間撹拌し、次にヨウ化ベンジル(3.32g、15.2ミリモル)を一度に添加した。冷浴を除去し、混合物を迅速に0℃まで、次に徐々に常温まで温めた。常温で75分間撹拌後、この混合物を真空濃縮した。残渣をエーテルに取り、10%クエン酸水、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次に洗浄した。このエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(70×130mmカラム)上で精製し、塩化メチレン/ヘキサン1:1の500mL、次に塩化メチレン500mLで溶離した。適切な画分を集めて真空濃縮して[1−ベンジル−4−(t−ブチルジメチルシリル)オキシインドール]−3−酢酸エチル5.90g(91%)を褐色油状物として得た。ベンジルアミン(2.14g、20.0ミリモル)およびパラホルムアルデヒド(1.80g、120ミリモル)を混合し、無水メタノール(10mL)中で2時間加熱還流した。この混合物を真空濃縮し、30分間真空乾燥して粗製のベンジルビス(メトキシメチル)アミンを水のような白色油状物として得た。この物質を精製せずに直ちに使用した。[1−ベンジル−4−(t−ブチルジメチルシリル)オキシインドール]−3−酢酸エチル(190mg、0.45ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2mL)溶液にカリウムビストリメチルシリルアミド(0.98mL、0.49ミリモル)の0.5M−トルエン溶液を注射筒から滴加した。混合物を10分間撹拌後、トリメチルシリルクロリド(0.057mL、0.45ミリモル)を一度に添加した。この混合物を常温まで温め、次に真空濃縮した。残渣を真空下に30分間乾燥してトリメチルシリルケテンアセタール(81)を得た。得られたケテンアセタール(81)を直ちに塩化メチレン(30mL)に溶解し、これに新たに製造したベンジル・ビス(メトキシメチル)アミン(175mg、0.90ミリモル)を添加した。この混合物を−78℃に冷却し、1M−塩化亜鉛のエーテル(0.9mL、0.9ミリモル)溶液で処理した。この混合物を常温まで温め、さらに45分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次にシリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチル/ヘキサン1:4で溶離した。所望の画分を集めて真空濃縮し、次にSCXカートリッジ(1g、Varian社)上でメタノールおよびアンモニアを用いて精製した。所望の画分を集め、濃縮し、シリカゲルから塩化メチレンで溶離して精製して、標記三環インドール34mg(14%)を得た。
MS(イオンスプレー、NH4OAc)m/e[M+1]+555。
元素分析:C34H42N2O3Siとして
計算値:C 73.64; H 7.58; N 5.05
実験値:C 73.42; H 7.61; N 5.15
【0120】
D.2−[(2,9−ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−5−イル)オキシ]酢酸エチルの製造
Cの部の化合物565mg(1.02ミリモル)を1:1メタノール/テトラヒドロフラン10mLに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下1N−水酸化リチウム5mL(5ミリモル)で処理した。この混合物を短時間温め、常温で2時間撹拌し、次に約5mLまで真空濃縮した。この溶液のpHを1N−塩酸で約5〜6に調整した。得られた沈殿を集め、乾燥してヒドロキシ酸430mg(102%)を得た。この生成物をヒドロキシベンゾトリアゾール(160mg、1.19ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(940mg、2.30ミリモル)とともに1:1テトラヒドロフラン/塩化メチレン30mL中に懸濁した。この混合物を10分間激しく撹拌し、アンモニアガスで飽和し、1時間激しく撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグ中を通過させた。溶離液を蒸発してカルボキサミド175mg(43%)を得た。
この化合物を乾燥テトラヒドロフラン3mLに溶解し、−70℃に冷却し、および0.5M−カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(0.85mL、0.425ミリモル)溶液で処理した。この溶液を10分間撹拌し、次にブロモ酢酸エチルを一度に添加した。反応物を6時間撹拌する間に常温まで温めた。この混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し、酢酸エチルで溶離して、標記化合物86mg(41%)を得た。
MS(イオンスプレー、NH4OAc)m/e[M+1]+498。
元素分析:C30H31N3O4として
計算値:C 72.43; H 6.24; N 8.45
実験値:C 72.54; H 6.36; N 8.64
【0121】
E.2−[(2,9−ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータ−カルボール−5−イル)オキシ]酢酸の製造
Dの部からの化合物(78mg、0.16ミリモル)を1:1テトラヒドロフラン/メタノール2mLにとかし、この溶液を1M−水酸化リチウム(0.63mL、0.63ミリモル)とともに3時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して白色固体を得た。この固体を水2mLに懸濁し、1N−塩酸でpH約5〜6に調整してやや異なる白色固体を得た。新らしい固体を濾取し、真空乾燥して、標記化合物68mg(93%)を得た。
MS(イオンスプレー、NH4OAc)m/e[M+1]+470。
元素分析:C28H27N3O4・0.8H2Oとして
計算値:C 69.49; H 5.96; N 8.68
実験値:C 69.50; H 5.64; N 8.54
【0122】
F.2−[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−5−イル)オキシ]酢酸・塩酸塩の製造
Eの部からの化合物(68mg、0.14ミリモル)の懸濁液を1N−HCl3〜4滴で処理して溶解させた。この溶液に10%パラジウム炭(70mg)を添加した。フラスコに窒素および水素を通気し、次に水素雰囲気下に18時間撹拌した。この混合物を濾過し、次にこの固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を真空濃縮して酸とメチルエステルの混合物を得た。この混合物をメタノール約2mL中、1N−LiOH水(0.3mL)で2時間にわたって処理した。この混合物を真空濃縮し、1N−HClで残渣をpH=5まで酸性化すると沈殿が析出した。この沈殿を濾取した。濾液を真空濃縮して残渣を得た。固体を集め、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をHCl塩として31mg(68%)得た。
MS(イオンスプレー)m/e[M+1]+380。
IR(KBr)cm−1:3393(br),3100−2500(CO0H),1735,1671,1638,1615,1445,1263,1133,731,722.
【0123】
三環化合物の治療的使用
本明細書に記載する化合物は、主にヒトのsPLA2の直接的な阻害によって有益な治療的効果を達成すると信じられており、アラキドン酸カスケードの中のアラキドン酸の拮抗剤として、または、たとえば5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、その他のようなアラキドン酸カスケードの中のアラキドン酸以降の活性剤の拮抗剤として、作用するのではないと信じられる。
【0124】
本発明の方法は、sPLA2に媒介される脂肪酸の放出を阻害するものであって、sPLA2と治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその塩とを接触させることを包含する。
【0125】
本発明化合物は菌血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和するために哺乳類(たとえば、ヒト)を処置するための方法に使用してもよく、その方法は哺乳類に式(I)で示される化合物の治療的有効量を投与することを包含する。この「治療的有効」量はsPLA2に媒介される脂肪酸の放出を阻害することによって、アラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害または予防するために充分な量である。このsPLA2を阻害するために必要な本発明化合物の治療的な量は体液の標本を採取してそのsPLA2含有量を通常の方法によって検定すれば容易に決定できる。
【0126】
この文書を通じて、処置されるべきヒトまたは哺乳類を「哺乳類」と記載するが、その最適な対象はヒトであることを理解すべきものである。しかしながら、非ヒト動物中枢神経系への副作用の研究は開始されたばかりで、処置例の実用化は初期段階にあることに留意すべきである。このように非ヒト動物での本化合物の使用は意図されている。他の動物に対する用量範囲は必然的にヒトに投与する用量とは全く異なるものであって、ここに記載した用量範囲は計算し直すべきであることは理解されるべきである。例えば、小さな犬ではヒトへの典型的投与量のたった10分の1であり、もっと少量を使用することが必要かも知れない。ある種の非ヒト動物に対する有効量の決定は下記のヒトの場合と同様に実施され、動物医はこのような決定法を熟知している。
【0127】
本発明の医薬的製剤
前に指摘した通り、この発明の化合物はsPLA2が媒介する、たとえばアラキドン酸のような脂肪酸の放出を阻害するために有用である。用語「阻害する」は、本発明の化合物による、sPLA2が開始する脂肪酸放出の、予防的または治療的に有意義な低下、を意味する。「製薬的に許容される」は担体、希釈剤、または添加剤がその製剤の他成分に適合するが、被投与体に有害であってはならないことを意味する。
【0128】
一般に本発明の化合物は最も望ましくは重大な副作用を起さずに有効な結果を起こすことになる用量で投与されるか、および単一の単位用量として投与できるか、または所望ならばその用量を一日に数回の好都合なサブユニットに分割して投与してもよい。
【0129】
この発明によって投与される化合物の治療的または予防的効果を得るための特定的用量は、勿論、例えば投与経路、患者の年齢、体重および応答、処置すべき病状、および患者の症状の重症度を含む、その症例を巡る特定的な環境によって決定されることになる。典型的な日用量はこの発明の活性化合物約0.01mg/kgから約50mg/kg体重である非毒性レベルを包含するものとなる。
【0130】
この医薬的製剤は単位用量剤型が好ましい。この単位用量剤型はカプセルまたは錠剤自体であるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることもできる。組成物中にある活性成分の単位用量は目的とする特定の処置に従って、約0.1から約1000ミリグラムまたはそれ以上に変更または調整できる。患者の年齢および病状に従って用量に通常の変更を行うことが必要になるかも知れないことは認識されるべきである。この用量はまた投与経路に依存するものである。
「慢性」の病状は進行が遅く、有害な病状が長期に継続するものを意味する。それ自体として診断された時に処置し、またこの疾患の経過を通して継続する。「急性」の病状は短期間の悪化とそれに続く一定期間の回復である。急性の症例では、発症時に化合物を投与し、症状が消失した時に中止する。
【0131】
膵炎、外傷誘導ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリュウマチ性関節炎は急性または慢性の症例として起きる。そこで、これらの病状の処置では急性および慢性の型が考慮される。一方、菌血症性ショックおよび成人呼吸困難症候群は診断されたらば処置すべき急性病状である。
本化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、血管内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路で投与される。
【0132】
本発明の医薬的製剤は本発明化合物の治療的有効量をその製薬的に許容される担体または希釈剤と結合(たとえば、混合)することによって製造される。本医薬的製剤はよく知られ、容易に入手できる成分を使用して公知の操作法によって製造される。
【0133】
本発明の組成物を製造するには、活性成分を通常は担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体に封入して混合するものである。この担体はカプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形であってもよい。担体が希釈剤の役目を果たす時にはこれは基剤として機能する固体、半固体または液体物質であってもよく、また、例えば活性化合物を重量比10%までを含有する錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、エリキシール剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体内で)または軟膏剤の剤型であってもよい。本発明化合物は好ましくは投与前に製剤化するのが好ましい。
【0134】
医薬的製剤のためには当技術分野で公知の適当な担体を使用できる。このような製剤では、担体は固体、液体、または固体と液体との混合物であってもよい。固体型製剤には、粉剤、錠剤、およびカプセル剤を含む。固体の担体は矯味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても作用する適当な物質1種またはそれ以上の物質であってもよい。
【0135】
経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム、などの適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉、澱粉、またはアルギン酸のような崩壊剤、および/または、例えばゼラチンまたはアラビアゴム、などの結合剤、および、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤とともに含有していてもよい。
【0136】
粉剤では担体は粉砕した固体であって、粉砕された活性成分と混合されているものである。錠剤では活性成分を必要な結合特性を持つ担体と適当な比率で混合して、所望の形とサイズに圧縮する。粉剤および錠剤は本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約1から約99重量%含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温溶融性ワックス、およびカカオ脂である。
【0137】
無菌液体型製剤には懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含する。
活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または双方の混合物のような製薬的に許容される担体に溶解または懸濁できる。活性成分は、例えばプロピレングリコール水などの適当な有機溶媒に溶解できることが多い。他の組成物は粉砕した活性成分を澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液または適当な油に分散して製造することができる。
【0138】
以下の医薬的製剤例1から8までは、単なる例示であって、如何なる意味でも本発明の範囲を限定する意図で記載されたものでもない。ここに「活性成分」は式(III)またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグで示される化合物を示す。
【0139】
製剤例1
次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する:
【0140】
製剤例2
次の成分を用いて錠剤を製造する:
各成分を混合して打錠して各665mg重の錠剤を成形する。
【0141】
製剤例3
次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する:
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に充填し、残量のプロペラントで希釈する。バルブユニットを容器に装着する。
【0142】
製剤例4
活性成分各60mgを含む錠剤を次の通りに製造する:
活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方45メッシュの篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次にこの混合物を米国局方14メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を50℃で乾燥し、米国局方18メッシュの篩を通す。予め米国局方60メッシュで篩過したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で打錠して各150mg重の錠剤を得る。
【0143】
製剤例5
活性成分各80mgを含有するカプセル剤を次の通りに製造する:
活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国局方45メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに200mg重を充填する。
【0144】
製剤例6
活性成分各225mgを含有する坐剤を次の通りに製造する:
活性成分を米国局方60メッシュの篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、この混合物を公称2g容の坐剤金型に注入して、放冷する。
【0145】
製剤例7
用量5mL当り活性成分各50mgを含有する懸濁剤を次の通りに製造する:
活性成分を米国局方45メッシュの篩を通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性ペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を一部の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に充分量の水を添加して必要な容積とする。
【0146】
製剤例8
血管注射用製剤を次の通りに製造する:
一般に前記成分の溶液を分速1mLで対象に血管内投与する。
【0147】
【作用】
検定実験
実験例1
次の色素産生検定操作法を用いて組換えヒト分泌ホスホリパーゼA2の阻害剤を確認し、評価した。本明細書に記載する検定法は96ウェルのミクロタイタープレートを使用する高容検定に適合させたものである。この検定法は文献、Laure・J.Reynolds、Lori・L.Huges、andEdward・A.Dennis著、「Analysis・of・Human・Synovial・Fluid・Phospholipase・A2・on・Short・Chain・Phosphatidylcholine−Mixed・Micelles:Development・of・a・Spectrophotometric・Assay・Suitable・for・a・Microtiterplate・Reader(短鎖ホスファチジルコリンの混合ミセルに関するヒト関節液ホスホリパーゼA2の分析:ミクロタイタープレートリーダーに適する光学的検定法の開発)」、Analytical・Biochemistry、204巻:190〜197頁、1992年(この記載を参考のために本明細書に引用する)に一般的な記載がある。
【0148】
試薬:
反応緩衝液−
CaCl2・2H2O 1.47g/L
KCl 7.455g/L
ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含) 1g/L
(シグマA−7030、米国、MO、セントルイス、Sigma・Chemical社製品)
トリスHCl 3.94g/L
pH7.5(NaOHで調整)
酵素緩衝液−
0.05 NaOAc・3H2O、pH4.5
0.2 NaCl
酢酸でpH4.5に調整
DTNB− 5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸
ラセミ体のジヘプタノイルチオ−PC
1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリンのラセミ体
トリトンX−100TM 6.249mg/mLとして調製し、反応緩衝液で10μMとする
トリトンX−100TMは61101イリノイ州ロックフォード、メリディアンロード、3747N、Pierce・Chemical社のポリオキシエチレン非イオン性界面活性剤である
【0149】
反応混合物−
ジヘプタノイルチオPCラセミ体のクロロホルム溶液の一定容を100mg/mLの一定用量を取って乾燥し、10ミリモルになるようトリトンX−100TM非イオン性界面活性剤水溶液に溶解する。この溶液に反応緩衝液を加え、次にDTNBを加えて反応混合物とする。
こうして製造した反応混合物はpH7.5の緩衝水溶液中に1mM−ジヘプタノイルチオ−PC基質、0.29mM−トリトンX−100TM非イオン性界面活性剤、および0.12mM−DTMBを含有する。
【0150】
検定操作:
1.全ウェルに反応混合物0.2mLを加える。
2.適当なウェルに被験化合物(または溶媒対照)10μLを加え、20秒間混合する。
3.適当なウェルにsPLA250ナノグラム(10マイクロリットル)を加える。
4.プレートを40℃で30分間インキュベーションする。
5.各ウェルの吸光度を自動プレートリーダーを用いて405ナノメートルで測定する。
【0151】
化合物は全て三重に検査をした。典型的には化合物は5μg/mL最終濃度で試験した。各化合物は405ナノメートルで測定した時に非阻害対照反応物と比較して40%またはそれ以上の阻害を示す時に活性であると解釈した。405ナノメートルでの無発色は阻害の証明とした。最初に活性が判明した化合物は活性を確認するために再検定し、充分な活性があればIC50値を決定した。
【0152】
典型的にはIC50値(下記の表I参照)は反応物中、被験化合物の最終濃度を45μg/mLから0.35μg/mLの範囲とする順次2倍希釈法によって、判定した。さらに強力な阻害剤はさらに大きな希釈を必要とした。全ての場合に阻害剤を含有する酵素の反応が起こす405ナノメートルで測定した阻害%を、非阻害の対照反応物のものと比較して判定した。各試料は三重に測定し、測定値を平均し、プロットしてIC50を算出した。IC50は対数濃度に対する阻害値を10%〜90%の範囲でプロットして判定した。
実験例1で試験した本発明化合物(実施例1〜19)は100μMまたはそれ以下の濃度で有効であることが判明した。
【0153】
実験例2
方法:
雄性ハートレー株モルモット(500〜700g)を頚部脱臼で屠殺し、その心臓と肺臓とを無傷のまま摘出し、通気(95%O2:5%CO2)クレブス緩衝液に入れた。下肺葉の外縁と並行に切出した無傷の実質組織セグメント(8×4×25mm)から背側肋膜細片(4×1×25mm)を切出した。組織試料1個を代表する、肺葉1個から得た隣接する胸膜細片2個を両端で結び、金属支持棒に独立に取付けた。棒の1本をGrass社製FTO3C型力−偏位変換器(米国、MA、キンシーのGrass・Medical・Instruments社製)に取付けた。等長張力の変化をモニターに表示して、感熱記録計(Modular・Instruments社、マルバーン、PSの製品)で記録した。37℃に維持したジャケット付組織浴10mLに全部の組織を入れた。組織浴を連続的に通気したが、これには次の組成(ミリモル):NaCl、118.2;KCl、4.6;CaCl2・2H2O、2.5;MgSO4・7H2O、1.2;NaHCO3、24.8;KH2PO4、1.0;およびデキストロース、10.0、を有する修正クレブス液を入れておいた。肺の反対側の肺葉から得た複数の細片を用いて対での実験を行った。張力/応答曲線から得た予備データから休止張力800mgが最適であることが証明された。浴液を定期的に交換しながら各組織を45分間平衡させた。
【0154】
濃度−応答累積曲線:
最初に組織の満足な応答を得る性能を検査するために、各組織をKCl(40mM)で3回実験を行った。KClに対する最大応答を記録した後、次の実験をする前に組織を洗浄してベースラインに戻した。濃度−応答累積曲線は、組織浴中の組織を前回の濃度と接触したままで作動剤濃度(sPLA2)を半log10で増加することによって、複数の細片から得られた(前記参考文献1)。前回の濃度で起きた収縮が平坦になった後に作動剤濃度を上昇させた。各組織から1本の濃度−応答曲線を得た。別の動物から得た組織の間の変動を減少させるため、収縮応答を最終KCl実験で得た最大応答に対する百分率で表した。sPLA2の収縮効果についての種々の薬剤の効果を研究する時は、sPLA2濃度−応答曲線実験を開始する30分前に組織に化合物と各基剤とを添加した。
【0155】
統計学分析:
種々の実験から得たデータを集め、最大KCl応答に対する百分率(平均±標準誤差)として表現した。薬剤が誘導する濃度応答曲線の右側へのシフトを評価するために、Waud(1976年)、等式26、163頁(参考文献2)に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル法を使用して各曲線を同時に分析した。このモデルはパラメータ4個:各曲線に対するものと同じと想定される最大組織応答、対照曲線に対するED50、曲線の勾配、およびpA2、同等な応答に達するために作動剤を2倍増加させるのに必要な拮抗剤濃度、を含む。シルド傾斜を1として、Waud(1976年)、等式27、164頁(参考文献2)に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル化法を使用した。1に等しいシルド傾斜は、このモデルが競合的拮抗であるとの仮説を満足し、それ故、pA2は見掛けの阻害剤の解離定数KBと解釈できることを示す。
【0156】
薬剤が誘導する最大応答の抑制を評価するために、sPLA2応答(10μg/mL)を薬剤の不在下または存在下に判定して、各組織のペアについて抑制百分率を算出した。阻害活性の代表的な実例を下記の表2に示す。
参考文献1 − Van,J.M.:「Cumulative・dose・response・curves・II:Technique・for・making・of・dose−response・curves・in・isolated・organs・and・the・evaluation・of・drug・parameters(濃度−応答累積曲線II:摘出器官での用量−応答曲線作成技術および薬剤パラメータの評価)」、Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.、143巻:299〜330頁、1963年。
参考文献2 − Bianchi・Narahashi編、「Advances・in・General・and・Cellular・Pharmacology(一般および細胞薬理学の進歩)」中、1巻:145〜178頁、1976年、Waud,D.:「Analysis・of・dose−response・relationships(用量−作用関係の分析法)」。
本発明の化合物(実施例1〜19)を実験例2で試験して、20μMまたはそれ以下の濃度で有効であることが判明した。
【0157】
実験例3 sPLA2のトランスジェニックマウス検定法
材料および方法
この実験に使用するマウスは6〜8月齢の成熟した、ZnSO4−刺激、半接合2608a系統トランスジェニックマウス(Foxほか、1996年)であった。この系統からのトランスジェニックマウスはヒトsPLA2を肝臓その他の組織に発現するが、ZnSO4で最大に刺激した時にはその循環系中のヒトsPLA2濃度は典型的には約173±10ng/mLに達する(Foxほか、1996年)。このマウスを定湿および定温下に食餌および水を自由摂取させて、飼育した。動物室の照明は12時間明/暗周期に設定し、実験は全て毎日早朝光時間の同じ時刻に行った。
【0158】
血管内試験には、各化合物または基剤の0.15mL容量を尾静脈から静脈内単回投与した。基剤は1〜5%ジメチルスルホキシド、1〜5%エタノールおよび10〜30%ポリエチレングリコール300含有水からなり、これらの成分の濃度は各化合物の溶解度に従って調整した。各マウスは薬剤または基剤の投与前および投与後30分間、2時間および4時間に眼窩後部から採血した。各用量に対してマウス3匹から6匹を使用した。血清中のPLA2触媒活性を3mM−デオキシコール酸ナトリウムおよび1mM−1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを使用する修正ホスファチジルコリン/デオキシコリン混合ミセル検定法(Foxほか著、1996年;Schadlichほか著、1987年)で検定した。
【0159】
経口試験には、各化合物を1〜5%エタノール/10〜30%ポリエチレングリコール300水に溶解するか、または5%デキストロース水に懸濁して経口胃管注入によって投与した。血清を眼窩後部血から調整して前記の通りにPLA2触媒活性を検定した。
文献
Fox,N.、M.Song、J.Schrementi、J.D.Sharp、D.L.White、D.W.Snyder、L.W.Hartley、D.G.Carlson、N.J.Bach、R.D.Dillard、S.E.Draheim、J.L.Bobbitt、L.FisherおよびE.D.Mihelich著、Eur.J.Pharmacol.、308巻:195頁(1996年)。
Schdlich,H.R.、M.BuchlerおよびH.G.Beger著、J.Clin.Chem.Clin.Biochem.、25巻:505頁(1987年)。
本発明化合物を実験例3で試験し、有効であることが判明した。
【0160】
以上、本発明をいくつかの特定的態様によって例示したが、これらの特定的な実例がここに付記する請求項に記載した本発明の範囲を限定することとなることは意図していない。
Claims (3)
- 一般式(I):
Aはフェニルまたは、窒素が5位、6位、7位、または8位に存在するピリジルである;
Bは窒素であり、Dは炭素である;
Zは、フェニル、1位、2位または3位に硫黄または酸素からなる群から選択されたヘテロ原子1個を有するヘテロ6員環である;
‥‥は二重結合または単結合である;
R20は−CH 2 −フェニルであり;
R21は水素または(−C 7 〜C 12 )アラルキルであり;
R1 ’ は−NH 2 であり;
R2 ’ は−O(CH 2 ) t R 5 ’ であり、
ここに
R5 ’はHまたは−CO 2 Hであり、そしてtは1〜5であり;
R3 ’は水素である。
但し、AまたはZのどちらか1個はヘテロ環であるものとする]
で示される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。 - 式(II):
R1 は−NH2であり;
R2 は−O(CH2)mR5 であり、
ここにR5は、Hまたは−CO2 Hであり、mは1〜3であり;
R3はHであり;
R4 はフェニルであり;
Aはフェニルまたは、その窒素が5位、6位、7位または8位にあるピリジルであり;
Zはフェニル、1位、2位または3位の硫黄または酸素からなる群から選択されたヘテロ原子1個を有するヘテロ6員環であるか、またはそのヘテロ環上の炭素1個が、場合により=Oで置換されているものであり、
但し、AまたはZのどちらか1個はヘテロ環であるものとする]
で示される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。 - (R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;
(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;
(4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル)オキシ酢酸;
および3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミド−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−b]インドール
からなる群から選択される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6216598A | 1998-04-17 | 1998-04-17 | |
US09/062165 | 1998-04-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11322745A JPH11322745A (ja) | 1999-11-24 |
JP4435325B2 true JP4435325B2 (ja) | 2010-03-17 |
Family
ID=22040624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10965699A Expired - Fee Related JP4435325B2 (ja) | 1998-04-17 | 1999-04-16 | 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0950661B1 (ja) |
JP (1) | JP4435325B2 (ja) |
KR (1) | KR19990083234A (ja) |
CN (1) | CN1235968A (ja) |
AR (1) | AR018185A1 (ja) |
AT (2) | ATE259818T1 (ja) |
AU (1) | AU757454B2 (ja) |
BR (1) | BR9901275A (ja) |
CA (1) | CA2269256A1 (ja) |
CO (1) | CO5080728A1 (ja) |
CZ (1) | CZ137199A3 (ja) |
DE (2) | DE69914951T2 (ja) |
EA (1) | EA003129B1 (ja) |
ES (2) | ES2213668T3 (ja) |
HU (1) | HUP9901219A1 (ja) |
ID (1) | ID23219A (ja) |
IL (1) | IL129484A0 (ja) |
NO (1) | NO991823L (ja) |
NZ (1) | NZ335252A (ja) |
PE (1) | PE20000472A1 (ja) |
PL (1) | PL332564A1 (ja) |
SG (1) | SG106035A1 (ja) |
SV (1) | SV1999000052A (ja) |
TR (1) | TR199900842A2 (ja) |
TW (1) | TW555760B (ja) |
YU (1) | YU19099A (ja) |
ZA (1) | ZA992773B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU9123198A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-16 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of non-rheumatoid athritis |
WO2001074817A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'hydrazide |
BR0112460A (pt) * | 2000-07-14 | 2003-07-22 | Lilly Co Eli | Método para tratamento de sépsis |
AU2002239264A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-07-01 | Eli Lilly And Company | Tetracyclic derivatives as spla2 inhibitors |
DE60218155D1 (de) | 2001-03-28 | 2007-03-29 | Lilly Co Eli | Substituierte carbazole als inhibitoren von spla2 |
JP2005527464A (ja) | 2001-08-09 | 2005-09-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | sPLA2インヒビターとしてのシクロヘプタBインドール誘導体 |
DE60208065T2 (de) | 2001-08-09 | 2006-07-13 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Cyclohept'b! indolderivate als spla2-inhibitoren |
US6992100B2 (en) | 2001-12-06 | 2006-01-31 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
AU2005302559A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Wyeth | Substituted indolizines and derivatives as CNS agents |
ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
WO2011003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
PT2697223T (pt) * | 2011-04-14 | 2016-10-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetraidropirido[1,2-a]indolacético e utilização dos mesmos como moduladores do recetor d2 de prostaglandina |
WO2013138565A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x receptor modulators |
BR112014022780A8 (pt) | 2012-03-16 | 2021-06-15 | Vitae Pharmaceuticals Inc | composto modulador de receptor de fígado x, composição farmacêutica que o compreende e seu uso |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3979391A (en) * | 1972-11-22 | 1976-09-07 | Sterling Drug Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles |
PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
EP0772596B1 (en) * | 1994-07-21 | 2003-10-01 | Eli Lilly And Company | INDOLIZINE sPLA2 INHIBITORS |
ATE203744T1 (de) * | 1995-12-13 | 2001-08-15 | Lilly Co Eli | Naphthyl-acetamide als spla2-inhibitoren |
IL129481A0 (en) * | 1996-10-30 | 2000-02-29 | Lilly Co Eli | Substituted tricyclics |
EP1007056A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-06-14 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
EP1043991A4 (en) * | 1997-11-14 | 2005-02-02 | Lilly Co Eli | TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
-
1999
- 1999-04-15 IL IL12948499A patent/IL129484A0/xx unknown
- 1999-04-15 ID IDP990342D patent/ID23219A/id unknown
- 1999-04-16 DE DE69914951T patent/DE69914951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 EP EP99302969A patent/EP0950661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CN CN99108097A patent/CN1235968A/zh active Pending
- 1999-04-16 AU AU23818/99A patent/AU757454B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 EA EA199900304A patent/EA003129B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 SV SV1999000052A patent/SV1999000052A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 EP EP01203116A patent/EP1156050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 AT AT01203116T patent/ATE259818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 TW TW088106131A patent/TW555760B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 DE DE69912670T patent/DE69912670T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 NZ NZ335252A patent/NZ335252A/xx unknown
- 1999-04-16 AR ARP990101769A patent/AR018185A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 CO CO99022891A patent/CO5080728A1/es unknown
- 1999-04-16 PL PL99332564A patent/PL332564A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 ZA ZA9902773A patent/ZA992773B/xx unknown
- 1999-04-16 JP JP10965699A patent/JP4435325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 NO NO991823A patent/NO991823L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 TR TR1999/00842A patent/TR199900842A2/xx unknown
- 1999-04-16 KR KR1019990013439A patent/KR19990083234A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 PE PE1999000321A patent/PE20000472A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 HU HU9901219A patent/HUP9901219A1/hu unknown
- 1999-04-16 SG SG9901844A patent/SG106035A1/en unknown
- 1999-04-16 ES ES01203116T patent/ES2213668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 YU YU19099A patent/YU19099A/sh unknown
- 1999-04-16 ES ES99302969T patent/ES2210979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 CA CA002269256A patent/CA2269256A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 BR BR9901275-8A patent/BR9901275A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 CZ CZ991371A patent/CZ137199A3/cs unknown
- 1999-04-16 AT AT99302969T patent/ATE254128T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6177440B1 (en) | Substituted tricyclics | |
JP4435325B2 (ja) | 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物 | |
AU753547B2 (en) | Substituted tricyclics | |
JP2001503055A5 (ja) | ||
US6974831B2 (en) | sPLA2 inhibitors | |
JP2001503055A (ja) | 置換三環化合物群 | |
JP2002522386A (ja) | インドールsPLA2インヒビター | |
US6713645B1 (en) | Substituted tricyclics | |
US20050026988A1 (en) | Cyclopenta'b! indole derivatives as spla inhibitors | |
JP2002522385A (ja) | インドールsPLA2インヒビター | |
US20040198801A1 (en) | Cyclohept'b!indole derivatives as spla2 inhibitors | |
EP1140943B1 (en) | Substituted pyrroloindoles | |
US6933313B2 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2 | |
MXPA99003588A (en) | Triciclic composites substitui | |
US6916840B2 (en) | Spla2 inhibitors | |
MXPA99003587A (es) | Compuestos triciclicos substituidos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060417 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060417 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20061219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091215 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130108 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |