JP2001335476A

JP2001335476A - 三環化合物の新規用途

Info

Publication number: JP2001335476A
Application number: JP2000157866A
Authority: JP
Inventors: Natsuki Ishizuka; 夏樹石塚; Katsunori Sakai; 克則酒井; Kunio Hayashi; 邦雄林
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2000-05-29
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2001-12-04

Abstract

(57)【要約】【課題】ＨＤＬ機能増強に基づく循環器系疾患治療薬
としてのアポＡＩ発現亢進剤を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘ¹およびＸ²は各々独立して置換基を有してい
てもよいアリール、ヘテロアリール、水素またはハロゲ
ン等であり、環Ａはそれぞれ他の芳香環と縮合していて
もよいベンゼン環または１〜３個のＮ原子を含む６員の
芳香族ヘテロ環であり、Ｒ¹〜Ｒ⁴は各々独立して水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ等であ
る）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上
許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを
特徴とするアポＡＩ発現亢進剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はアポリポタンパクＡ
Ｉ発現亢進剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】重篤な心疾患などの原因となる動脈硬化
症の主要な成因としてコレステロールの関与は広く知ら
れている。特に低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の血中濃
度が増加する高ＬＤＬ血症は、冠動脈疾患（ＣＨＤ：co
ronary heart diseases）の明らかな危険因子とされ、
スタチン類を用いて血漿中のＬＤＬコレステロール（Ｌ
ＤＬ−Ｃ）値を下げるＬＤＬ−Ｃ低下療法は、高コレス
テロール血症患者におけるＣＨＤの発症および病状や生
存率の改善などに著明な臨床効果をあげている。しか
し、ＣＨＤ患者の約４０％はＬＤＬ−Ｃ値が正常であ
り、これらの患者にはＬＤＬ−Ｃ低下療法は必ずしも有
効ではない。一方ＬＤＬ−Ｃ値が正常な患者の半数は高
比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−
Ｃ）値が低いといわれている。欧米の疫学的調査、例え
ばフラミンガムスタディやＭＲＦＩＴ(Multiple RiskFa
ctor Intervention Trial)では、ＨＤＬ−Ｃが低いほど
冠動脈疾患の発生率が高いことが報告されている。また
別の報告からは総コレステロールやトリグリセライドが
正常でＨＤＬ−Ｃのみが低値を示す場合も動脈硬化のリ
スクが高くなることがわかっている。すなわち低ＨＤＬ
−Ｃ血症（３５〜４０ｍｇ／ｄｌ以下）は独立したＣＨ
Ｄの危険因子であり、冠動脈疾患の合併率が急速に増大
するとされている。

【０００３】ＨＤＬは、細胞中の過剰なコレステロール
を肝臓に回収し、生体のコレステロール値を正常に維持
するための生体機構として知られるコレステロール逆転
送系で重要な役割を果たしている。ＨＤＬなどのリポタ
ンパクは一般に脂質とアポタンパクと呼ばれるタンパク
成分から構成されており、ＨＤＬではアポリポタンパク
ＡＩ（以下アポＡＩと略す）と呼ばれるアポタンパクが
主要な構成成分となっている。遊離したアポＡＩは細胞
の特異的部位に結合し、細胞から過剰なコレステロール
（ＦＣ）とリン脂質を引き出して結合し、ｐｒｅβ−Ｈ
ＤＬと呼ばれるリポタンパクとなる。ｐｒｅβ−ＨＤＬ
内部に多量に取り込まれたＦＣはレシチン：コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によりコレ
ステリルエステル（ＣＥ）に変換されるとともに粒子サ
イズが増大し球状のＨＤＬ（ＨＤＬ３）へと成熟する。
成熟ＨＤＬは比重によって種々の亜分画が存在するが、
これらの粒子はさらに集まりＨＤＬ２にかわる。引き続
き血中に存在するコレステリルエステル転送タンパク
（ＣＥＴＰ）の作用を受け、ＣＥは超低比重リポタンパ
ク（ＶＬＤＬ）やＬＤＬなどへと転送される。ＣＥを取
り込んだこれらリポタンパクは最終的に受容体を介して
肝臓に取り込まれる。この過程でアポＡＩは再生され、
再び末梢細胞との相互作用によってコレステロールの引
き抜きとｐｒｅβ−ＨＤＬの再生が繰り返される。

【０００４】ＨＤＬはコレステロール逆転送系において
中心的役割を果たしており、ＨＤＬが動脈硬化の防御因
子の一つであることは現在広く認識されている。すなわ
ちＨＤＬ機能を増強させる医薬品は動脈硬化性疾患治療
薬として臨床上極めて重要な役割を担うことが予想さ
れ、血漿中のＨＤＬレベルを上げる物質の探索研究は様
々な角度から進められている。その中でも最も効果的と
思われる方法の一つは、ＨＤＬの主要な構成成分である
血中アポＡＩ濃度を増加させる方法である。ＨＤＬの増
加は必ずしもアポＡＩの増加を意味するものではない
が、アポＡＩの増加はＨＤＬ機能増強に直接的に寄与す
るであろうことは、コレステロール逆転送系におけるア
ポＡＩの役割を見ても明らかである。事実アポＡＩの肝
臓でのｍＲＮＡレベルと血中アポＡＩおよびＨＤＬレベ
ルと直接の相関があることが明らかにされている。従っ
てアポＡＩ遺伝子発現を亢進させることで、血中アポＡ
Ｉ濃度を上昇させることができれば、結果的にＨＤＬ機
能を向上させ、コレステロール逆転送系の活性化につな
がると考えられる。事実アポＡＩトランスジェニックマ
ウスやアポＡＩを投与したウサギ病態モデルでは抗動脈
硬化作用が示されている。これらのことから、アポＡＩ
を活性化させる物質は血中脂質異常、動脈硬化性疾患、
その他ＨＤＬが関与する様々な疾患に対する全く新規な
医薬の創製につながると考えられる。

【０００５】ＨＤＬ上昇効果を有する化合物がＷＯ９７
／１９９３１、ＷＯ９７／１９９３２、ＵＳ５５９９８
２９、ＥＰ７９６８７４、特開平９−２５５５７４等
に、アポＡＩの増加作用を有する化合物が特開平５−２
２１９５９、特開平８−２９１０９４、ＷＯ９７／０９
０４８等に記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＨＤ
Ｌ機能増強に基づく循環器系疾患治療薬としてのアポＡ
Ｉ発現亢進剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、１）式（Ｉ）：

【化２】（式中、Ｘ¹およびＸ²は各々独立して置換基を有してい
てもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロア
リール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置
換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有し
ていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基を有してい
てもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールチオ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基
を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していて
もよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル
オキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級ア
ルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシ
ル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有
していてもよいカルバモイルであり、Ｘ¹およびＸ²の少
なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールまた
は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、環
Ａは他の芳香環と縮合していてもよいベンゼン環または
他の芳香環と縮合していてもよい１〜３個のＮ原子を含
む６員の芳香族ヘテロ環であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有し
ていてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アル
ケニルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい
低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい
アシル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基
を有していてもよいカルバモイルである）で示される化
合物（以下、化合物（Ｉ）とする）、そのプロドラッ
グ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を
含有することを特徴とするアポＡＩ発現亢進剤、

【０００８】２）環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリ
ミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
キノリン環、キノキサリン環またはフタラジン環であ
り、Ｘ¹が置換基を有していてもよいフェニルまたは置
換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｘ²が
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルコキシまたはフェニルである、１）記
載のアポＡＩ発現亢進剤、３）Ｘ¹が４’位に結合している、１）または２）記載
のアポＡＩ発現亢進剤、４）Ｘ¹が置換基を有していてもよいフェニル、置換基
を有していてもよいフリルまたは置換基を有していても
よいチエニルである、１）〜３）のいずれかに記載のア
ポＡＩ発現亢進剤、５）環Ａの２位または６位の少なくとも一方がＮ原子で
ある、１）〜４）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進
剤、６）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々独立して水
素、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシで
ある、１）〜５）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進
剤、

【０００９】７）環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリ
ミジン環、ピラジン環、ピリダジン環またはトリアジン
環であり、Ｘ¹が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシまたはフェニ
ルであり、Ｘ²が置換基を有していてもよいフェニルま
たは置換基を有していてもよいヘテロアリールである、
１）記載のアポＡＩ発現亢進剤、８）Ｘ²が環Ａの４位に結合している、１）〜７）のい
ずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、９）Ｘ²が置換基を有していてもよいフェニルである、
１）、７）または８）のいずれかに記載のアポＡＩ発現
亢進剤、１０）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素であ
る、７）〜９）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進
剤、１１）血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防剤およ
び／または治療剤である、１）〜１０）のいずれかに記
載のアポＡＩ発現亢進剤、を提供する。

【００１０】さらに、上記化合物、そのプロドラッグ、
その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与
することを特徴とする、アポＡＩ発現を亢進させる方法
並びに血中脂質異常、動脈硬化性疾患または冠動脈疾患
の治療方法および／または予防方法を提供する。別の態
様として、アポＡＩ発現を亢進させるための医薬または
血中脂質異常、動脈硬化性疾患または冠動脈疾患の治療
および／または予防のための医薬を製造するための、上
記化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩
またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。

【００１１】本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「低級アルキル」
とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖お
よび分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびイソ
ヘキシル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい
低級アルキル」とは、任意の位置が１以上の置換基で置
換されていてもよい低級アルキルを包含し、その置換基
としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシ
ル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、アミノ、低級アルキルアミノ、置換基を有してい
てもよいイミノ（置換基とはヒドロキシ、低級アルキル
で置換されていてもよいヘテロ環式基等）、ニトロ、ア
リールおよびヘテロアリール等が挙げられる。「低級ア
ルコキシ」、「低級アルキルチオ」および「低級アルキ
ルアミノ」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同
様である。「置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級ア
ルキル」の置換基と同様である。

【００１２】「低級アルキレンジオキシ」とは、具体的
にはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシ等を包含
する。「置換基を有していてもよい低級アルキレンジオ
キシ」の置換基としては上記「低級アルキル」の置換基
または低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げられ
る。「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部分
は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシカルボニル」の置換基は上
記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基
と同様である。「低級アルケニル」とは、炭素数２〜
６、好ましくは２〜４の直鎖状または分枝状のアルケニ
ルを包含し、具体的にはビニル、１−プロペニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジ
エニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニ
ル、ヘキセニル、イソヘキセニル等を包含し、任意の位
置に1以上の二重結合を有する。「置換基を有していて
もよい低級アルケニル」の置換基としてはヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アシル、アシ
ルオキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニ
ル、アリールおよびヘテロアリール等が挙げられ、１以
上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよ
い。「低級アルケニルオキシ」および「低級アルケニル
オキシカルボニル」の低級アルケニル部分および「置換
基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」の置換基
部分は上記「低級アルケニル」および「置換基を有して
いてもよい低級アルケニル」と同様である。

【００１３】「低級アルキニル」とは炭素数２〜６、好
ましくは炭素数２〜４、の直鎖状または分枝状のアルキ
ニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブ
チニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチ
ニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意
の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結
合を有していてもよい。「置換基を有していてもよい低
級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していても
よい低級アルキル」の置換基と同様である。「低級アル
キニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アル
キニルオキシ」の低級アルキニル部分および置換基部分
はそれぞれ上記「低級アルキニル」および「置換基を有
していてもよい低級アルキニル」と同様である。

【００１４】「アシル」とはアロイルおよび炭素数１〜
７の脂肪族アシルを包含する。ここで「アロイル」と
は、アリールまたはヘテロアリールにカルボニル基が結
合した基を意味する。「アシル」の具体例としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロ
イル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル
およびベンゾイル等が例示され、好ましくはアセチルま
たはベンゾイルである。「置換基を有していてもよいア
シル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよ
い低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ、
「アロイル」の芳香環部分は低級アルキルで置換されて
いてもよい。アシルの１以上の任意の位置がこれらの置
換基で置換されていてもよい。「アシルオキシ」、「ハ
ロゲノアシル」のアシル部分は上記「アシル」と同様で
ある。

【００１５】「置換基を有していてもよいアミノ」とは
１〜３個の置換基で置換されていてもよいアミノを包含
し、その置換基として上記「置換基を有していてもよい
低級アルキル」の置換基および低級アルキル等が挙げら
れる。３個の置換基で置換されたアミノとは四級塩を意
味する。好ましくは無置換または１〜２個のアルキルお
よび／またはアシルで置換されたアミノである。「置換
基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は上記
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と
同様である。好ましくは無置換カルバモイルまたはジ低
級アルキルカルバモイルである。

【００１６】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１
０、好ましくは炭素数３〜６の脂環式炭素環式基を包含
し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオ
クチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含す
る。「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置
換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」
の置換基と同様である。

【００１７】「アリール」とは、例えばフェニル、ナフ
チルおよびアントリル等を包含する。また、インダニ
ル、インデニル等の非芳香族炭素環と縮合したフェニル
も包含する。好ましくはフェニルまたはナフチルであ
り、最も好ましくはフェニルである。「ヘテロアリー
ル」とは、Ｎ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ
原子を環内に１以上包含している単環および２環の芳香
族ヘテロ環式基を包含する。具体的にはピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テト
ラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジ
アゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、フリルおよびチエニル等の単環のヘテロアリールお
よびインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、インダゾリル、シンノリニル、フタ
ラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリ
ル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリ
ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリア
ゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミ
ダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、プリニ
ル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジノピリ
ダジニル等の２環のヘテロアリールを包含する。

【００１８】「置換基を有していてもよいアリール」、
「置換基を有していてもよいフェニル」、「置換基を有
していてもよいヘテロアリール」、「置換基を有してい
てもよいフリル」および「置換基を有していてもよいチ
エニル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハ
ロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換され
ていてもよい低級アルキル；置換基を有していてもよい
低級アルコキシ（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、フェニルまた
は低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式基イ
ミノ）；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ
で置換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲン、ヒ
ドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよ
い低級アルケニルオキシ；ハロゲン、ヒドロキシもしく
は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキニ
ル；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置
換されていてもよい低級アルキニルオキシ；ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置
換されていてもよいシクロアルキル；アシル；アシルオ
キシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級ア
ルケニルオキシカルボニル；低級アルキル、アシルもし
くはハロゲノアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒ
ドラジノ；低級アルキルで置換されていてもよいカルバ
モイル；ニトロ；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシもしく
は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルケニ
ルオキシ；メルカプト；低級アルキルチオ；ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置
換されていてもよいアリール；ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていて
もよいヘテロアリール；ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい
アリールオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいヘテロ
アリールオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニ
ルアミノ；および置換基を有していてもよい低級アルキ
レンジオキシ（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルコキシ等）等が挙げられ、１以上の任意の位置
がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは
ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキ
シ；アシル；アシルオキシ；アミノ；アシルアミノ；低
級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていても
よいフェニル；またはヘテロアリール等である。

【００１９】「アリールオキシ」および「アリールチ
オ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリールオキシ」および
「置換基を有していてもよいアリールチオ」の置換基部
分は上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換
基と同様である。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロ
アリールチオ」のヘテロアリール部分は上記「ヘテロア
リール」と同様であり、「置換基を有していてもよいヘ
テロアリールオキシ」および「置換基を有していてもよ
いヘテロアリールチオ」の置換基部分は上記「置換基を
有していてもよいヘテロアリール」の置換基と同様であ
る。

【００２０】「１〜３個のＮ原子を含む６員の芳香族ヘ
テロ環」の具体例としては、ピリジン環、ピリミジン
環、ピリダジン環、ピラジン環およびトリアジン環等が
挙げられる。「他の芳香環と縮合していてもよいベンゼ
ン環」および「他の芳香環と縮合していてもよいＮ原子
を１〜３個含む６員の芳香族ヘテロ環」とは、それぞれ
ベンゼン環または単環の芳香族ヘテロ環と縮合していて
もよいベンゼン環およびＮ原子を１〜３個含む６員の芳
香族ヘテロ環を包含する。「単環の芳香族ヘテロ環」と
はＮ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ原子を環
内に１以上包含している単環の芳香族ヘテロ環を包含す
る。具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾー
ル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラ
ジン環、トリアゾール環、トリアジン環、テトラゾール
環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、オキサジア
ゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジア
ゾール環、フラン環およびチオフェン環等を包含する。
「他の芳香環と縮合していてもよいベンゼン環」の具体
例としてはナフタレン環、ベンゾフラン環、ベンズイミ
ダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンズイソチアゾー
ル環、ベンズオキサゾール環、ベンズイソオキサゾール
環、ベンゾトリアゾール環、ベンズオキサジアゾール
環、ベンゾピラゾール環、ベンゾチオフェン環、ベンゾ
チアゾール環、シンノリン環、インダゾール環、インド
ール環、インドリン環、イソベンゾフラン環、イソイン
ドール環、イソインドリン環、キノリン環、イソキノリ
ン環、キノキサリン環、キナゾリン環およびフタラジン
環等が挙げられる。好ましくはキノリン環、キノキサリ
ン環およびフタラジン環等である。「他の芳香環と縮合
していてもよくＮ原子を１〜３個含む６員の芳香族ヘテ
ロ環」の具体例としてはキノリン環、イソキノリン環、
キノキサリン環、キナゾリン環、フタラジン環、シンノ
リン環、ナフチリジン環、プテリジン環、プリン環およ
びピラジノピリダジン環等が挙げられる。好ましくはキ
ノリン環、キノキサリン環およびフタラジン環等であ
る。

【００２１】「環Ａの２位または６位の少なくとも一方
がＮ原子である」とは、具体的には環Ａが

【化３】である場合等が挙げられる。「ヘテロ環式基」とは上記
「ヘテロアリール」および非芳香族ヘテロ環式基を包含
する。「非芳香族ヘテロ環式基」とは、Ｎ、ＳおよびＯ
から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上包含し
ている単環および２環の非芳香族ヘテロ環式基を包含す
る。具体的には、オキサニル、チイラニル、オキシラニ
ル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロ
リジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリ
ニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルおよびモルホリニル等が挙げられる。

【００２２】本発明に係る化合物には、各々の化合物に
生成可能な、製薬上許容される塩が包含される。「製薬
上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸ま
たはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸
の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはト
リエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムま
たはカリウム等のアルカリ金属の塩；ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等のハロゲン化アルキルとの四級塩；および
カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の
塩等を挙げることができる。本発明に係る化合物は適当
な有機溶媒および／または水と配位して溶媒和物を形成
していてもよい。例えば水和物等が挙げられる。

【００２３】以下に化合物（Ｉ）の製造方法を説明す
る。化合物（Ｉ）は、パラジウム触媒を用いたアリール
−アリール直接結合反応を用いることで容易に合成する
ことができる。例えば、式（Ｉ）（以下、化合物（Ｉ）
とする）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化
合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）と式（ＩＩＩ）で
示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とする）を触
媒量のパラジウム存在下直接結合させることにより製造
できる。ただしこの時、Ｚ（またはＬ）の選択に関して
いくつかの変法が可能である。例えば鈴木反応（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ１９７９，
８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、
第１１号、第９１頁〜第１００頁）ではＺ（またはＬ）
としてホウ素を用いる。ホウ素のかわりにアルキルケイ
素、ハロゲン化亜鉛、アルキルスズ（スティル反応：Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０８）等
を用いる鈴木反応の変法も全く同様に使うことができ
る。目的とする化合物の構造やその出発原料に応じて最
適の金属試薬を適宜選択すればよい。いずれの方法も基
本的には鈴木反応と全く同様であるので、以下では鈴木
反応を具体例として化合物（Ｉ）の製造法を説明する。

【化４】（式中、ＬおよびＺは一方がジヒドロキシボリル（Ｂ
（ＯＨ）₂）、ジ低級アルキルボリル（ＢＲ₂）またはジ
低級アルコキシボリル（Ｂ（ＯＲ）₂）（Ｒは低級アル
キル）であり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ₂（Ｃ_qＦ
_2q+1）（ｑは０〜４の整数）であり、その他の記号は上
記と同義である）化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒
（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エタノールまたはメタノール等）またはこれら
と水との混合溶媒中、パラジウム触媒（例えばＰｄ（Ｐ
Ｐｈ₃）₄、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂、ＰｄＣｌ₂（ＯＡ
ｃ）₂またはＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂等、好ましくはＰ
ｄ（ＰＰｈ₃）₄）の存在下、塩基性条件（塩基としては
例えばＫ₃ＰＯ₄、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＯＥｔ、Ｎａ₂ＣＯ
₃、Ｅｔ₄ＮＣｌ、Ｂａ（ＯＨ）₂、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｃｓ
Ｆ、ＮａＯＨまたはＡｇ₂ＣＯ₃等）で室温〜加熱下、数
十分〜数十時間反応させると、２つの環がＣ−Ｃ結合し
た化合物（Ｉ）が得られる。置換基ＬおよびＺの一方
は、ボリル基（例えばジヒドロキシボリル、ジ低級アル
キルボリルまたはジ低級アルコキシボリル）である。ま
た、他方は脱離基（例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ
₂（Ｃ_qＦ_2q+1）（ここでｑは０〜４の整数））である。
特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ（以下ＯＴｆとする）等が好ましく、最も好ましくは
臭素、ヨウ素またはＯＴｆである。化合物（ＩＩ）およ
び（ＩＩＩ）のＸ¹、Ｘ²、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、鈴木反応に影響
を与えない基であることが好ましい。例えばハロゲンや
スルホン酸エステルの様な脱離基となりうる官能基が分
子内に共存すると、望まない生成物が得られる可能性も
あるが、置換基Ｌ（または置換基Ｚ）との反応性がそれ
らよりも高ければ、通常本反応は支障なく進めることが
可能である。

【００２４】分子内に支障となる置換基が存在する場合
は、必要に応じてその基をあらかじめ適当な保護基で保
護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させれ
ばよい。具体的にはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒ
ｄ．Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，ＮＹ（１９９９）などに記載された方法を用いれ
ばよい。例えばＸ¹、Ｘ²、Ｒ¹〜Ｒ⁵のいずれかがヒドロ
キシである場合には、メチル、メトキシメチル、メタン
スルホニル、ベンジル、テトラヒドロピラニルまたはｔ
−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な時点
で保護基を除去すればよい。

【００２５】上記では二つの環状化合物（ＩＩ）と（Ｉ
ＩＩ）から、両者が結合してできる環状化合物（Ｉ）に
誘導する方法を例として説明した。全く同様な操作を化
合物（Ｉ）とさらに別の芳香環について繰り返してゆく
ことで、任意の数の芳香環を任意の位置に結合してゆく
ことができる。また下記の通り、Ｘ¹やＸ²が置換基を有
していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよ
いヘテロアリールである場合には、化合物（ＩＶ）や
（Ｖ）をそれぞれ化合物（ＩＶ）や化合物（ＶＩＩ）な
どと反応させることで、化合物（Ｉ）とすることができ
る。

【化５】（式中、各記号は前記と同義である）

【００２６】上記の方法は、あらかじめ構築された複数
の環状化合物同士を順次直接結合することで本発明に係
る目的化合物（Ｉ）に誘導する方法の一例である。この
骨格合成法は化合物（Ｉ）の殆どすべての製造に適用可
能であり、最も好ましい製造法である。上記方法以外で
も化合物（Ｉ）を製造することは可能である。例えば化
合物（Ｉ）においてＸ²が置換されていてもよいアリー
ルや置換されていてもよいヘテロアリールであり、環Ａ
が窒素を含む６員環である場合は、適当な含窒素６員環
生成反応を用いて環Ａを構築することで、化合物（Ｉ）
に誘導することも可能である。またはＸ¹やＸ²が複素原
子を含む場合には既知の環構築反応を用いて、所定の環
構造を作ることも可能である。これらの方法は例えばＣ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏ．Ｍ−Ｃｏｈｅｎ，Ｅ
ｄ．，ＰｅｒｇａｍｏｎＯｘｆｏｒｄ（１９８４）
やＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔ
ｒｉｚｋｙ，ｅｔａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｅｒｇｍ
ｏｎＯｘｆｏｒｄ（１９９６）等多くの総説にまと
められている。しかしこれら複素環構築による製造法は
上記の環結合法に比べると、製造可能な化合物（Ｉ）の
種類は著しく限定されたものとなり、一般性に乏しい。

【００２７】本発明に係る化合物はそのプロドラッグを
包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分
解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であ
り、生体内での代謝過程で本発明に係る化合物に変換さ
れることで薬理作用を発現する化合物である。適当なプ
ロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法
は、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載
されている。例えば、本発明に係る化合物がカルボキシ
を有する場合は、カルボキシを有する化合物と適当なア
ルコールを縮合させることによって製造されるエステル
誘導体（例えばＣＯＯＲ^A（Ｒ^Aは例えばそれぞれ置換基
を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまた
はアリール（ここで置換基とはヒドロキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、スルホン酸、アミノ、低級アルキルア
ミノ等）等）等）またはカルボキシと適当なアミンを反
応させることによって製造されるアミド誘導体（例えば
ＣＯＮＲ^BＲ^C（Ｒ^Bは例えば水素、低級アルキル等、Ｒ^C
は例えば水素、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ等）
等）のようなプロドラッグが例示される。例えば、本発
明に係る化合物がヒドロキシを有する場合は、ヒドロキ
シを有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な
酸無水物とを反応させることにより製造されるアシルオ
キシ誘導体（例えば−ＯＣＯＲ^A（Ｒ^Aは前記と同義）
等）のようなプロドラッグが例示される。例えば、本発
明に係る化合物がアミノを有する場合は、アミノを有す
る化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無
水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体
（例えばＮＨＣＯＲ^A、ＮＨＣＯＯＲ^A（Ｒ^Aは前記と同
義）等）のようなプロドラッグが例示される。

【００２８】本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子
を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全てのジ
アステレオマーを含む。また、本発明に係る化合物
（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基
配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれを
も含む。

【００２９】本発明に係る化合物は全てアポＡＩ発現亢
進作用を有しているが、好ましい化合物としては以下の
化合物が挙げられる。（ａ）Ｘ¹が置換基を有していてもよいアリールまたは
置換基を有していてもよいヘテロアリールである場合ａ−１）Ｘ¹が４’位に結合している、置換基を有して
いてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘ
テロアリールである（以下、Ｘ¹がＸ１−１であるとす
る）化合物、Ｘ¹が４’位に結合している、置換基を有
していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよ
い単環のヘテロアリールである（以下、Ｘ¹がＸ１−２
であるとする）化合物、Ｘ¹が４’位に結合している、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいフリルまたは置換基を有していてもよいチエニ
ルである（以下、Ｘ¹がＸ１−３であるとする）化合
物、Ｘ¹が４’位に結合している、置換基を有していて
もよいフェニル（置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
（ここで置換基とは、アミノ、ヒドロキシイミノ、低級
アルキルピペラジニルイミノ、フェニル）、置換基を有
していてもよい低級アルキレンジオキシ（置換基とはハ
ロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルコキシ等）、アシルオキシ、
アシルアミノ）、無置換フリルまたは無置換チエニルで
ある（以下、Ｘ¹がＸ１−４であるとする）化合物、Ｘ¹
が４’位に結合している、置換基を有しているフェニル
（置換基とはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキレンジオキシ、アシルオキシまたはアシ
ルアミノ）である（以下、Ｘ¹がＸ１−５であるとす
る）化合物、

【００３０】ａ−２）Ｘ²がフェニル、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有してい
てもよい低級アルケニルオキシ、カルボキシ、置換基を
有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を
有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいア
ミノまたは置換基を有していてもよいカルバモイルであ
る（以下、Ｘ²がＸ２−１であるとする）化合物、Ｘ²が
フェニル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルキル、アシル低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキ
シ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級ア
ルコキシ、アシル低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルア
ミノまたはアシルアミノである（以下、Ｘ²がＸ２−２
であるとする）化合物、Ｘ²が水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルコ
キシである（以下、Ｘ²がＸ２−３であるとする）化合
物、Ｘ²が水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシである（以下、Ｘ²がＸ２−４であるとする）
化合物、

【００３１】ａ−３）環Ａが他の芳香環と縮合していて
もよいベンゼン環または他の芳香環と縮合していてもよ
い１〜３個のＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環である
（以下、環ＡがＡ−１であるとする）化合物、環Ａがベ
ンゼン環またはベンゼン環と縮合していてもよく、１〜
３個のＮ原子を含み、２または６位の少なくともいずれ
か一方がＮ原子である６員の芳香族ヘテロ環である（以
下、環ＡがＡ−２であるとする）化合物、環Ａがベンゼ
ン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダ
ジン環、トリアジン環、キノリン環、キノキサリン環ま
たはフタラジン環である（以下、環ＡがＡ−３であると
する）化合物、環Ａが

【化６】である（以下、環ＡがＡ−４であるとする）化合物、

【００３２】ａ−４）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が
各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有
していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ア
シル、アミノ、低級アルキルアミノまたはアシルアミノ
である（以下、Ｒ¹〜Ｒ⁵がＲ−１であるとする）化合
物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々独立して水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アシル、アミノ、低級アルキルアミノまたはアシ
ルアミノである（以下、Ｒ¹〜Ｒ⁵がＲ−２であるとす
る）化合物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々独立
して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキ
シである（以下、Ｒ¹〜Ｒ⁵がＲ−３であるとする）化合
物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素である
（以下、Ｒ¹〜Ｒ⁵がＲ−４であるとする）化合物、

【００３３】（ｂ）Ｘ²が置換基を有していてもよいア
リールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール
である場合ｂ−１）Ｘ¹がフェニル、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を
有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級
アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アル
キニルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい
低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい
アシル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基
を有していてもよいカルバモイルである（以下、Ｘ¹が
Ｘ１−６であるとする）化合物、Ｘ¹がフェニル、水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
低級アルキル、アシル低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ
低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシ
ル低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、低級
アルキルアミノまたはアシルアミノである（以下、Ｘ¹
がＸ１−７であるとする）化合物、Ｘ¹が水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニルまたは
低級アルコキシである（以下、Ｘ¹がＸ１−８であると
する）化合物、Ｘ¹が水素である（以下、Ｘ¹がＸ１−９
であるとする）化合物、

【００３４】ｂ−２）Ｘ²が環Ａの４位に結合してい
る、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を
有していてもよいヘテロアリールである（以下、Ｘ²が
Ｘ２−５であるとする）化合物、Ｘ²が環Ａの４位に結
合している、置換基を有していてもよいフェニルまたは
置換基を有していてもよい単環のヘテロアリールである
（以下、Ｘ²がＸ２−６であるとする）化合物、Ｘ²が環
Ａの４位に結合している、置換基を有していてもよいフ
ェニル、置換基を有していてもよいフリルまたは置換基
を有していてもよいチエニルである（以下、Ｘ²がＸ２
−７であるとする）化合物、Ｘ²が環Ａの４位に結合し
ている、置換基を有していてもよいフェニル（置換基と
はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル
オキシ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは）、
無置換フリルまたは無置換チエニルである（以下、Ｘ²
がＸ２−８であるとする）化合物、Ｘ²が環Ａの４位に
結合している、無置換フェニルである（以下、Ｘ²がＸ
２−９であるとする）化合物、

【００３５】ｂ−３）環Ａがベンゼン環または１〜３個
のＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環である（以下、環
ＡがＡ−５であるとする）化合物、環Ａが１〜３個のＮ
原子を含む６員の芳香族ヘテロ環である（以下、環Ａが
Ａ−６であるとする）化合物、環Ａがベンゼン環、ピリ
ジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環また
はトリアジン環であるである（以下、環ＡがＡ−７であ
るとする）化合物、

【００３６】ｂ−４）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が
Ｒ−１である化合物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が
Ｒ−２である化合物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵⁴が
Ｒ−３である化合物、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が
Ｒ−４である化合物、

【００３７】式（Ｉ）で示される化合物のＸ¹、Ｘ²、Ａ
およびＲの組み合わせ（Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ）が以下のも
のである化合物（Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ）＝（X1-1, X2-1, A-1, R-1）、(X
1-1, X2-1, A-1, R-2）、(X1-1, X2-1, A-1, R-3）、(X
1-1, X2-1, A-1, R-4）、(X1-1, X2-1, A-2, R-1）、(X
1-1, X2-1, A-2, R-2）、(X1-1, X2-1, A-2, R-3）、(X
1-1, X2-1, A-2,R-4）、(X1-1, X2-1, A-3, R-1）、(X1
-1, X2-1, A-3, R-2）、(X1-1, X2-1, A-3, R-3）、(X1
-1, X2-1, A-3, R-4）、(X1-1, X2-1, A-4, R-1）、(X1
-1, X2-1, A-4, R-2）、(X1-1, X2-1, A-4, R-3）、(X1
-1, X2-1, A-4, R-4）、(X1-1, X2-2, A-1, R-1）、(X1
-1, X2-2, A-1, R-2）、(X1-1, X2-2, A-1, R-3）、(X1
-1, X2-2, A-1, R-4）、(X1-1, X2-2, A-2, R-1）、(X1
-1, X2-2, A-2, R-2）、(X1-1, X2-2, A-2, R-3）、(X1
-1, X2-2, A-2, R-4）、(X1-1, X2-2, A-3, R-1）、(X1
-1, X2-2, A-3, R-2）、(X1-1, X2-2, A-3, R-3）、(X1
-1, X2-2, A-3, R-4）、(X1-1, X2-2, A-4, R-1）、(X1
-1, X2-2, A-4, R-2）、(X1-1, X2-2, A-4,R-3）、(X1-
1, X2-2, A-4, R-4）、(X1-1, X2-3, A-1, R-1）、(X1-
1, X2-3, A-1, R-2）、(X1-1, X2-3, A-1, R-3）、(X1-
1, X2-3, A-1, R-4）、(X1-1, X2-3, A-2, R-1）、(X1-
1, X2-3, A-2, R-2）、(X1-1, X2-3, A-2, R-3）、(X1-
1, X2-3, A-2, R-4）、(X1-1, X2-3, A-3, R-1）、(X1-
1, X2-3, A-3, R-2）、(X1-1, X2-3, A-3, R-3）、(X1-
1, X2-3, A-3, R-4）、(X1-1, X2-3, A-4, R-1）、(X1-
1, X2-3, A-4, R-2）、(X1-1, X2-3, A-4, R-3）、(X1-
1, X2-3, A-4, R-4）、(X1-1, X2-4, A-1, R-1）、(X1-
1, X2-4, A-1, R-2）、(X1-1, X2-4, A-1, R-3）、(X1-
1, X2-4, A-1, R-4）、(X1-1, X2-4, A-2, R-1）、(X1-
1, X2-4, A-2,R-2）、(X1-1, X2-4, A-2, R-3）、(X1-
1, X2-4, A-2, R-4）、(X1-1, X2-4, A-3, R-1）、(X1-
1, X2-4, A-3, R-2）、(X1-1, X2-4, A-3, R-3）、(X1-
1, X2-4, A-3, R-4）、(X1-1, X2-4, A-4, R-1）、(X1-
1, X2-4, A-4, R-2）、(X1-1, X2-4, A-4, R-3）、(X1-
1, X2-4, A-4, R-4）、

【００３８】(X1-2, X2-1, A-1, R-1）、(X1-2, X2-1,
A-1, R-2）、(X1-2, X2-1, A-1, R-3）、(X1-2, X2-1,
A-1, R-4）、(X1-2, X2-1, A-2, R-1）、(X1-2, X2-1,
A-2,R-2）、(X1-2, X2-1, A-2, R-3）、(X1-2, X2-1, A
-2, R-4）、(X1-2, X2-1, A-3, R-1）、(X1-2, X2-1, A
-3, R-2）、(X1-2, X2-1, A-3, R-3）、(X1-2, X2-1,A-
3, R-4）、(X1-2, X2-1, A-4, R-1）、(X1-2, X2-1, A-
4, R-2）、(X1-2, X2-1, A-4, R-3）、(X1-2, X2-1, A-
4, R-4）、(X1-2, X2-2, A-1, R-1）、(X1-2,X2-2, A-
1, R-2）、(X1-2, X2-2, A-1, R-3）、(X1-2, X2-2, A-
1, R-4）、(X1-2, X2-2, A-2, R-1）、(X1-2, X2-2, A-
2, R-2）、(X1-2, X2-2, A-2, R-3）、(X1-2, X2-2, A-
2, R-4）、(X1-2, X2-2, A-3, R-1）、(X1-2, X2-2, A-
3, R-2）、(X1-2, X2-2, A-3, R-3）、(X1-2, X2-2, A-
3, R-4）、(X1-2, X2-2, A-4,R-1）、(X1-2, X2-2, A-
4, R-2）、(X1-2, X2-2, A-4, R-3）、(X1-2, X2-2, A-
4, R-4）、(X1-2, X2-3, A-1, R-1）、(X1-2, X2-3, A-
1, R-2）、(X1-2, X2-3,A-1, R-3）、(X1-2, X2-3, A-
1, R-4）、(X1-2, X2-3, A-2, R-1）、(X1-2, X2-3, A-
2, R-2）、(X1-2, X2-3, A-2, R-3）、(X1-2, X2-3, A-
2, R-4）、(X1-2,X2-3, A-3, R-1）、(X1-2, X2-3, A-
3, R-2）、(X1-2, X2-3, A-3, R-3）、(X1-2, X2-3, A-
3, R-4）、(X1-2, X2-3, A-4, R-1）、(X1-2, X2-3, A-
4, R-2）、(X1-2, X2-3, A-4, R-3）、(X1-2, X2-3, A-
4, R-4）、(X1-2, X2-4, A-1, R-1）、(X1-2, X2-4, A-
1, R-2）、(X1-2, X2-4, A-1, R-3）、(X1-2, X2-4, A-
1,R-4）、(X1-2, X2-4, A-2, R-1）、(X1-2, X2-4, A-
2, R-2）、(X1-2, X2-4, A-2, R-3）、(X1-2, X2-4, A-
2, R-4）、(X1-2, X2-4, A-3, R-1）、(X1-2, X2-4,A-
3, R-2）、(X1-2, X2-4, A-3, R-3）、(X1-2, X2-4, A-
3, R-4）、(X1-2, X2-4, A-4, R-1）、(X1-2, X2-4, A-
4, R-2）、(X1-2, X2-4, A-4, R-3）、(X1-2,X2-4, A-
4, R-4）、

【００３９】(X1-3, X2-1, A-1, R-1）、(X1-3, X2-1,
A-1, R-2）、(X1-3, X2-1, A-1, R-3）、(X1-3, X2-1,
A-1, R-4）、(X1-3, X2-1, A-2, R-1）、(X1-3, X2-1,
A-2,R-2）、(X1-3, X2-1, A-2, R-3）、(X1-3, X2-1, A
-2, R-4）、(X1-3, X2-1, A-3, R-1）、(X1-3, X2-1, A
-3, R-2）、(X1-3, X2-1, A-3, R-3）、(X1-3, X2-1,A-
3, R-4）、(X1-3, X2-1, A-4, R-1）、(X1-3, X2-1, A-
4, R-2）、(X1-3, X2-1, A-4, R-3）、(X1-3, X2-1, A-
4, R-4）、(X1-3, X2-2, A-1, R-1）、(X1-3,X2-2, A-
1, R-2）、(X1-3, X2-2, A-1, R-3）、(X1-3, X2-2, A-
1, R-4）、(X1-3, X2-2, A-2, R-1）、(X1-3, X2-2, A-
2, R-2）、(X1-3, X2-2, A-2, R-3）、(X1-3, X2-2, A-
2, R-4）、(X1-3, X2-2, A-3, R-1）、(X1-3, X2-2, A-
3, R-2）、(X1-3, X2-2, A-3, R-3）、(X1-3, X2-2, A-
3, R-4）、(X1-3, X2-2, A-4,R-1）、(X1-3, X2-2, A-
4, R-2）、(X1-3, X2-2, A-4, R-3）、(X1-3, X2-2, A-
4, R-4）、(X1-3, X2-3, A-1, R-1）、(X1-3, X2-3, A-
1, R-2）、(X1-3, X2-3,A-1, R-3）、(X1-3, X2-3, A-
1, R-4）、(X1-3, X2-3, A-2, R-1）、(X1-3, X2-3, A-
2, R-2）、(X1-3, X2-3, A-2, R-3）、(X1-3, X2-3, A-
2, R-4）、(X1-3,X2-3, A-3, R-1）、(X1-3, X2-3, A-
3, R-2）、(X1-3, X2-3, A-3, R-3）、(X1-3, X2-3, A-
3, R-4）、(X1-3, X2-3, A-4, R-1）、(X1-3, X2-3, A-
4, R-2）、(X1-3, X2-3, A-4, R-3）、(X1-3, X2-3, A-
4, R-4）、(X1-3, X2-4, A-1, R-1）、(X1-3, X2-4, A-
1, R-2）、(X1-3, X2-4, A-1, R-3）、(X1-3, X2-4, A-
1,R-4）、(X1-3, X2-4, A-2, R-1）、(X1-3, X2-4, A-
2, R-2）、(X1-3, X2-4, A-2, R-3）、(X1-3, X2-4, A-
2, R-4）、(X1-3, X2-4, A-3, R-1）、(X1-3, X2-4,A-
3, R-2）、(X1-3, X2-4, A-3, R-3）、(X1-3, X2-4, A-
3, R-4）、(X1-3, X2-4, A-4, R-1）、(X1-3, X2-4, A-
4, R-2）、(X1-3, X2-4, A-4, R-3）、(X1-3,X2-4, A-
4, R-4）、

【００４０】(X1-4, X2-1, A-1, R-1）、(X1-4, X2-1,
A-1, R-2）、(X1-4, X2-1, A-1, R-3）、(X1-4, X2-1,
A-1, R-4）、(X1-4, X2-1, A-2, R-1）、(X1-4, X2-1,
A-2,R-2）、(X1-4, X2-1, A-2, R-3）、(X1-4, X2-1, A
-2, R-4）、(X1-4, X2-1, A-3, R-1）、(X1-4, X2-1, A
-3, R-2）、(X1-4, X2-1, A-3, R-3）、(X1-4, X2-1,A-
3, R-4）、(X1-4, X2-1, A-4, R-1）、(X1-4, X2-1, A-
4, R-2）、(X1-4, X2-1, A-4, R-3）、(X1-4, X2-1, A-
4, R-4）、(X1-4, X2-2, A-1, R-1）、(X1-4,X2-2, A-
1, R-2）、(X1-4, X2-2, A-1, R-3）、(X1-4, X2-2, A-
1, R-4）、(X1-4, X2-2, A-2, R-1）、(X1-4, X2-2, A-
2, R-2）、(X1-4, X2-2, A-2, R-3）、(X1-4, X2-2, A-
2, R-4）、(X1-4, X2-2, A-3, R-1）、(X1-4, X2-2, A-
3, R-2）、(X1-4, X2-2, A-3, R-3）、(X1-4, X2-2, A-
3, R-4）、(X1-4, X2-2, A-4,R-1）、(X1-4, X2-2, A-
4, R-2）、(X1-4, X2-2, A-4, R-3）、(X1-4, X2-2, A-
4, R-4）、(X1-4, X2-3, A-1, R-1）、(X1-4, X2-3, A-
1, R-2）、(X1-4, X2-3,A-1, R-3）、(X1-4, X2-3, A-
1, R-4）、(X1-4, X2-3, A-2, R-1）、(X1-4, X2-3, A-
2, R-2）、(X1-4, X2-3, A-2, R-3）、(X1-4, X2-3, A-
2, R-4）、(X1-4,X2-3, A-3, R-1）、(X1-4, X2-3, A-
3, R-2）、(X1-4, X2-3, A-3, R-3）、(X1-4, X2-3, A-
3, R-4）、(X1-4, X2-3, A-4, R-1）、(X1-4, X2-3, A-
4, R-2）、(X1-4, X2-3, A-4, R-3）、(X1-4, X2-3, A-
4, R-4）、(X1-4, X2-4, A-1, R-1）、(X1-4, X2-4, A-
1, R-2）、(X1-4, X2-4, A-1, R-3）、(X1-4, X2-4, A-
1,R-4）、(X1-4, X2-4, A-2, R-1）、(X1-4, X2-4, A-
2, R-2）、(X1-4, X2-4, A-2, R-3）、(X1-4, X2-4, A-
2, R-4）、(X1-4, X2-4, A-3, R-1）、(X1-4, X2-4,A-
3, R-2）、(X1-4, X2-4, A-3, R-3）、(X1-4, X2-4, A-
3, R-4）、(X1-4, X2-4, A-4, R-1）、(X1-4, X2-4, A-
4, R-2）、(X1-4, X2-4, A-4, R-3）、(X1-4,X2-4, A-
4, R-4）

【００４１】（X1-6, X2-5, A-5, X-6）、(X1-6, X2-5,
A-5, X-7）、(X1-6, X2-5, A-5, X-8）、(X1-6, X2-5,
A-5, X-9）、(X1-6, X2-5, A-6, X-6）、(X1-6, X2-5,
A-6,X-7）、(X1-6, X2-5, A-6, X-8）、(X1-6, X2-5,
A-6, X-9）、(X1-6, X2-5, A-7, X-6）、(X1-6, X2-5,
A-7, X-7）、(X1-6, X2-5, A-7, X-8）、(X1-6, X2-5,A
-7, X-9）、(X1-6, X2-6, A-5, X-6）、(X1-6, X2-6, A
-5, X-7）、(X1-6, X2-6, A-5, X-8）、(X1-6, X2-6, A
-5, X-9）、(X1-6, X2-6, A-6, X-6）、(X1-6,X2-6, A-
6, X-7）、(X1-6, X2-6, A-6, X-8）、(X1-6, X2-6, A-
6, X-9）、(X1-6, X2-6, A-7, X-6）、(X1-6, X2-6, A-
7, X-7）、(X1-6, X2-6, A-7, X-8）、(X1-6, X2-6, A-
7, X-9）、(X1-6, X2-7, A-5, X-6）、(X1-6, X2-7, A-
5, X-7）、(X1-6, X2-7, A-5, X-8）、(X1-6, X2-7, A-
5, X-9）、(X1-6, X2-7, A-6,X-6）、(X1-6, X2-7, A-
6, X-7）、(X1-6, X2-7, A-6, X-8）、(X1-6, X2-7, A-
6, X-9）、(X1-6, X2-7, A-7, X-6）、(X1-6, X2-7, A-
7, X-7）、(X1-6, X2-7,A-7, X-8）、(X1-6, X2-7, A-
7, X-9）、(X1-6, X2-8, A-5, X-6）、(X1-6, X2-8, A-
5, X-7）、(X1-6, X2-8, A-5, X-8）、(X1-6, X2-8, A-
5, X-9）、(X1-6,X2-8, A-6, X-6）、(X1-6, X2-8, A-
6, X-7）、(X1-6, X2-8, A-6, X-8）、(X1-6, X2-8, A-
6, X-9）、(X1-6, X2-8, A-7, X-6）、(X1-6, X2-8, A-
7, X-7）、(X1-6, X2-8, A-7, X-8）、(X1-6, X2-8, A-
7, X-9）、(X1-6, X2-9, A-5, X-6）、(X1-6, X2-9, A-
5, X-7）、(X1-6, X2-9, A-5, X-8）、(X1-6, X2-9, A-
5,X-9）、(X1-6, X2-9, A-6, X-6）、(X1-6, X2-9, A-
6, X-7）、(X1-6, X2-9, A-6, X-8）、(X1-6, X2-9, A-
6, X-9）、(X1-6, X2-9, A-7, X-6）、(X1-6, X2-9,A-
7, X-7）、(X1-6, X2-9, A-7, X-8）、(X1-6, X2-9, A-
7, X-9）、

【００４２】(X1-7, X2-5, A-5, X-6）、(X1-7, X2-5,
A-5, X-7）、(X1-7, X2-5, A-5, X-8）、(X1-7, X2-5,
A-5, X-9）、(X1-7, X2-5, A-6, X-6）、(X1-7, X2-5,
A-6,X-7）、(X1-7, X2-5, A-6, X-8）、(X1-7, X2-5, A
-6, X-9）、(X1-7, X2-5, A-7, X-6）、(X1-7, X2-5, A
-7, X-7）、(X1-7, X2-5, A-7, X-8）、(X1-7, X2-5,A-
7, X-9）、(X1-7, X2-6, A-5, X-6）、(X1-7, X2-6, A-
5, X-7）、(X1-7, X2-6, A-5, X-8）、(X1-7, X2-6, A-
5, X-9）、(X1-7, X2-6, A-6, X-6）、(X1-7,X2-6, A-
6, X-7）、(X1-7, X2-6, A-6, X-8）、(X1-7, X2-6, A-
6, X-9）、(X1-7, X2-6, A-7, X-6）、(X1-7, X2-6, A-
7, X-7）、(X1-7, X2-6, A-7, X-8）、(X1-7, X2-6, A-
7, X-9）、(X1-7, X2-7, A-5, X-6）、(X1-7, X2-7, A-
5, X-7）、(X1-7, X2-7, A-5, X-8）、(X1-7, X2-7, A-
5, X-9）、(X1-7, X2-7, A-6,X-6）、(X1-7, X2-7, A-
6, X-7）、(X1-7, X2-7, A-6, X-8）、(X1-7, X2-7, A-
6, X-9）、(X1-7, X2-7, A-7, X-6）、(X1-7, X2-7, A-
7, X-7）、(X1-7, X2-7,A-7, X-8）、(X1-7, X2-7, A-
7, X-9）、(X1-7, X2-8, A-5, X-6）、(X1-7, X2-8, A-
5, X-7）、(X1-7, X2-8, A-5, X-8）、(X1-7, X2-8, A-
5, X-9）、(X1-7,X2-8, A-6, X-6）、(X1-7, X2-8, A-
6, X-7）、(X1-7, X2-8, A-6, X-8）、(X1-7, X2-8, A-
6, X-9）、(X1-7, X2-8, A-7, X-6）、(X1-7, X2-8, A-
7, X-7）、(X1-7, X2-8, A-7, X-8）、(X1-7, X2-8, A-
7, X-9）、(X1-7, X2-9, A-5, X-6）、(X1-7, X2-9, A-
5, X-7）、(X1-7, X2-9, A-5, X-8）、(X1-7, X2-9, A-
5,X-9）、(X1-7, X2-9, A-6, X-6）、(X1-7, X2-9, A-
6, X-7）、(X1-7, X2-9, A-6, X-8）、(X1-7, X2-9, A-
6, X-9）、(X1-7, X2-9, A-7, X-6）、(X1-7, X2-9,A-
7, X-7）、(X1-7, X2-9, A-7, X-8）、(X1-7, X2-9, A-
7, X-9）、

【００４３】(X1-8, X2-5, A-5, X-6）、(X1-8, X2-5,
A-5, X-7）、(X1-8, X2-5, A-5, X-8）、(X1-8, X2-5,
A-5, X-9）、(X1-8, X2-5, A-6, X-6）、(X1-8, X2-5,
A-6,X-7）、(X1-8, X2-5, A-6, X-8）、(X1-8, X2-5, A
-6, X-9）、(X1-8, X2-5, A-7, X-6）、(X1-8, X2-5, A
-7, X-7）、(X1-8, X2-5, A-7, X-8）、(X1-8, X2-5,A-
7, X-9）、(X1-8, X2-6, A-5, X-6）、(X1-8, X2-6, A-
5, X-7）、(X1-8, X2-6, A-5, X-8）、(X1-8, X2-6, A-
5, X-9）、(X1-8, X2-6, A-6, X-6）、(X1-8,X2-6, A-
6, X-7）、(X1-8, X2-6, A-6, X-8）、(X1-8, X2-6, A-
6, X-9）、(X1-8, X2-6, A-7, X-6）、(X1-8, X2-6, A-
7, X-7）、(X1-8, X2-6, A-7, X-8）、(X1-8, X2-6, A-
7, X-9）、(X1-8, X2-7, A-5, X-6）、(X1-8, X2-7, A-
5, X-7）、(X1-8, X2-7, A-5, X-8）、(X1-8, X2-7, A-
5, X-9）、(X1-8, X2-7, A-6,X-6）、(X1-8, X2-7, A-
6, X-7）、(X1-8, X2-7, A-6, X-8）、(X1-8, X2-7, A-
6, X-9）、(X1-8, X2-7, A-7, X-6）、(X1-8, X2-7, A-
7, X-7）、(X1-8, X2-7,A-7, X-8）、(X1-8, X2-7, A-
7, X-9）、(X1-8, X2-8, A-5, X-6）、(X1-8, X2-8, A-
5, X-7）、(X1-8, X2-8, A-5, X-8）、(X1-8, X2-8, A-
5, X-9）、(X1-8,X2-8, A-6, X-6）、(X1-8, X2-8, A-
6, X-7）、(X1-8, X2-8, A-6, X-8）、(X1-8, X2-8, A-
6, X-9）、(X1-8, X2-8, A-7, X-6）、(X1-8, X2-8, A-
7, X-7）、(X1-8, X2-8, A-7, X-8）、(X1-8, X2-8, A-
7, X-9）、(X1-8, X2-9, A-5, X-6）、(X1-8, X2-9, A-
5, X-7）、(X1-8, X2-9, A-5, X-8）、(X1-8, X2-9, A-
5,X-9）、(X1-8, X2-9, A-6, X-6）、(X1-8, X2-9, A-
6, X-7）、(X1-8, X2-9, A-6, X-8）、(X1-8, X2-9, A-
6, X-9）、(X1-8, X2-9, A-7, X-6）、(X1-8, X2-9,A-
7, X-7）、(X1-8, X2-9, A-7, X-8）、(X1-8, X2-9, A-
7, X-9）、

【００４４】(X1-9, X2-5, A-5, X-6）、(X1-9, X2-5,
A-5, X-7）、(X1-9, X2-5, A-5, X-8）、(X1-9, X2-5,
A-5, X-9）、(X1-9, X2-5, A-6, X-6）、(X1-9, X2-5,
A-6,X-7）、(X1-9, X2-5, A-6, X-8）、(X1-9, X2-5, A
-6, X-9）、(X1-9, X2-5, A-7, X-6）、(X1-9, X2-5, A
-7, X-7）、(X1-9, X2-5, A-7, X-8）、(X1-9, X2-5,A-
7, X-9）、(X1-9, X2-6, A-5, X-6）、(X1-9, X2-6, A-
5, X-7）、(X1-9, X2-6, A-5, X-8）、(X1-9, X2-6, A-
5, X-9）、(X1-9, X2-6, A-6, X-6）、(X1-9,X2-6, A-
6, X-7）、(X1-9, X2-6, A-6, X-8）、(X1-9, X2-6, A-
6, X-9）、(X1-9, X2-6, A-7, X-6）、(X1-9, X2-6, A-
7, X-7）、(X1-9, X2-6, A-7, X-8）、(X1-9, X2-6, A-
7, X-9）、(X1-9, X2-7, A-5, X-6）、(X1-9, X2-7, A-
5, X-7）、(X1-9, X2-7, A-5, X-8）、(X1-9, X2-7, A-
5, X-9）、(X1-9, X2-7, A-6,X-6）、(X1-9, X2-7, A-
6, X-7）、(X1-9, X2-7, A-6, X-8）、(X1-9, X2-7, A-
6, X-9）、(X1-9, X2-7, A-7, X-6）、(X1-9, X2-7, A-
7, X-7）、(X1-9, X2-7,A-7, X-8）、(X1-9, X2-7, A-
7, X-9）、(X1-9, X2-8, A-5, X-6）、(X1-9, X2-8, A-
5, X-7）、(X1-9, X2-8, A-5, X-8）、(X1-9, X2-8, A-
5, X-9）、(X1-9,X2-8, A-6, X-6）、(X1-9, X2-8, A-
6, X-7）、(X1-9, X2-8, A-6, X-8）、(X1-9, X2-8, A-
6, X-9）、(X1-9, X2-8, A-7, X-6）、(X1-9, X2-8, A-
7, X-7）、(X1-9, X2-8, A-7, X-8）、(X1-9, X2-8, A-
7, X-9）、(X1-9, X2-9, A-5, X-6）、(X1-9, X2-9, A-
5, X-7）、(X1-9, X2-9, A-5, X-8）、(X1-9, X2-9, A-
5,X-9）、(X1-9, X2-9, A-6, X-6）、(X1-9, X2-9, A-
6, X-7）、(X1-9, X2-9, A-6, X-8）、(X1-9, X2-9, A-
6, X-9）、(X1-9, X2-9, A-7, X-6）、(X1-9, X2-9,A-
7, X-7）、(X1-9, X2-9, A-7, X-8）、(X1-9, X2-9, A-
7, X-9）である化合物、もしくはその製薬上許容される
塩、それらの溶媒水和物またはそれらのプロドラッグ。

【００４５】従来の薬剤はＬＤＬを低下させることによ
り、相対的にＨＤＬ量を増加させるものが多いが、本発
明のアポＡＩ発現亢進剤は、直接的にＨＤＬ量を増加さ
せ、ＨＤＬのコレステロール逆転送作用、抗炎症作用お
よび抗凝固作用等を活性化させる。従って、血清中のＨ
ＤＬが低下することに起因する血中脂質異常、動脈硬化
性疾患およびそれに伴う様々な循環器系疾患の予防およ
び／または治療に有用である。適応可能な疾患として具
体的には、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高ト
リグリセリド血症、動脈硬化症、心筋梗塞、高尿酸血
症、冠動脈疾患、虚血性心疾患、角膜混濁、脳血管障
害、遺伝性ＨＤＬ欠損症（Ｔａｎｇｉｅｒ病、魚眼病
等）等が挙げられる。

【００４６】本発明に係る化合物をアポＡＩ発現亢進剤
として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法
でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ
剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に
調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内
投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入
剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与する
ことができる。本発明に係る化合物の有効量にその剤型
に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希
釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬
製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体
と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。具体的に
は、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、
炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤とし
てはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、
ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリ
ビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチル
セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくは
ラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げ
られる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルも
しくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。ま
た、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製す
る場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても
良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても
良い。

【００４７】本発明に係る化合物のアポＡＩ発現亢進剤
としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程
度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい
が、成人に経口投与する場合、通常１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大き
く異なるが、通常０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、
好ましく１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを
１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。以下に実施例
を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本
発明を限定するものではない。

【００４８】

【実施例】実施例１ 3-(4-ビフェニル)-6-メトキシピ
リダジン(I-27) 3-クロロ-6-メトキシピリダジン(2.02g), 4-ビフェニル
ホウ酸(3.32g), Pd(PPh₃)₄ (485mg)に炭酸ナトリウム水
溶液(2M ,16.8ml)とジメトキシエタン(28ml)を加え、２
時間還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル (150g)で精製し、さらに酢
酸エチルから再結晶して目的物2.98g(81.3%)得た。

【００４９】実施例２ 2-[4-(3-チエニル)フェニル]ピ
リジン(I-36) 2-ブロモピリジン(2.0 g)の無水THF溶液 (50 ml )を窒
素気流中、-78℃に冷却し、 tert-ブチルリチウムペン
タン溶液(1.64M, 15.0 ml)を滴下した。10分間攪拌後、
1M塩化亜鉛エーテル溶液を10分間で滴下した。その後2
時間かけて室温に戻し、Pd(PPh₃)₄ (71mg)と1-ブロモ-4
-ヨードベンゼン(3.56 g)の無水THF 溶液(20 ml)を加
え、室温で3日間攪拌した。反応液に10%アンモニア水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液は飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(70g, ヘキ
サン-酢酸エチル＝４：１)で精製し、2-(4-ブロモフェ
ニル)ピリジン2.37g(79.9%)を得た。この2-(4-ブロモフ
ェニル)ピリジン(702mg)に3-チオフェンホウ酸(460mg),
Pd(PPh₃)₄ (104mg),炭酸ナトリウム(2M, 3.6ml), DME
(6ml)を加え、2時間還流した。冷却後、水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(40g, ヘキサン-酢酸エチル＝４：１)で精製
し、さらに酢酸エチルから再結晶し、目的物457ｍｇ(6
4.3％)を得た。

【００５０】同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成し
た。以下に構造式および物理恒数を示す。

【表１】

【００５１】

【表２】

【００５２】

【表３】

【００５３】

【表４】

【００５４】

【表５】

【００５５】

【表６】

【００５６】試験例１ヒトアポＡＩ産生遺伝子プロモ
ーター機能亢進作用ヒトアポＡＩ産生遺伝子のプロモーター領域を単離し、
それをホタルルシフェラーゼ構造遺伝子のすぐ上流につ
ないだリポータープラスミドを作成した。それとネオマ
イシン耐性を付与するマーカープラスミドをヒト肝癌由
来株化細胞であるＨｅｐＧ２細胞にコートランスフェク
トし、１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ培地にＧ４１８
（最終濃度０．７ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ社製）を添加
した選択培地で培養することにより、そのリポーター分
子の安定発現株を樹立した。この細胞株を９６−ウェル
の培養プレートにウェル当たり５万個となるようにシー
ドし、４８時間３７℃、５％の炭酸ガス濃度下で培養し
た。その後、ＤＭＳＯに溶解した本発明に係る化合物を
終濃度０〜１０μｇ／ｍｌとなるように添加した。さら
に２４時間培養後、細胞にルシフェラーゼアッセイ用試
薬（ピッカジーンＬＴ７．５（登録商標）東洋インキ製
造株式会社製）を添加、ルシフェラーゼ活性をルミノメ
ーター（Wallac社製MicroBeta^TMTRILUX, １秒／ウェ
ル）にて測定した。ルシフェラーゼ活性をコントロール
（本発明に係る化合物は添加せず、ＤＭＳＯのみ添加）
に対して２倍増強する化合物濃度を最小有効用量（ＭＥ
Ｄ）と設定した。結果を表７に示す。

【００５７】

【表７】

【００５８】試験例１の結果から、本発明に係る化合物
がアポＡＩ発現亢進作用を有していることが分かる。

【００５９】製剤例１錠剤化合物（Ｉ）１５ｍｇデンプン１５ｍｇ乳糖１５ｍｇ結晶性セルロース１９ｍｇポリビニルアルコール３ｍｇ蒸留水３０ｍｌステアリン酸カルシウム３ｍｇステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破
砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次に
ステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と
した。

【００６０】製剤例２カプセル剤化合物（Ｉ）１０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ乳糖８０ｍｇを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつく
る。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。

【００６１】製剤例３顆粒剤化合物（Ｉ）３０ｇ乳糖２６５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して
適当な大きさの顆粒剤とした。

【００６２】

【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明に係る化合物はアポＡＩ発現亢進作用を示す。従っ
て、本発明に係る化合物は血中脂質異常、動脈硬化性疾
患または冠動脈疾患の予防および／または治療剤として
非常に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/443 ４Ｃ２０６ 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/47 31/47 31/4965 31/4965 31/498 31/498 31/50 31/50 31/502 31/502 31/505 31/505 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 １０１１０１ 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 213/30 213/30 213/38 213/38 213/40 213/40 213/64 213/64 215/04 215/04 237/08 237/08 237/30 237/30 239/26 239/26 241/12 241/12 241/42 241/42 251/16 251/16 Ｂ 257/04 257/04 Ａ 277/22 277/22 277/24 277/24 295/22 295/22 Ａ 319/20 319/20 401/10 401/10 405/10 405/10 409/04 409/04 409/10 409/10 (72)発明者林邦雄大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号塩野義製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C022 LA01 LA04 4C033 AD09 AD20 4C055 AA01 BA02 BA03 BA06 BA08 BA42 BB02 CA01 CA02 CA08 DA01 EA01 4C063 AA01 BB01 BB06 CC47 CC75 CC92 DD12 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 BA15 BC17 BC28 BC41 BC42 BC48 BC50 BC52 BC62 BC64 BC82 GA04 GA05 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA40 ZA45 ZC33 ZC41 4C206 AA01 AA02 HA08 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA40 ZA45 ZC33 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘ¹およびＸ²は各々独立して置換基を有してい
てもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロア
リール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置
換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有し
ていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基を有してい
てもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールチオ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基
を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していて
もよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル
オキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級ア
ルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシ
ル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有
していてもよいカルバモイルであり、Ｘ¹およびＸ²の少
なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールまた
は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、環
Ａは他の芳香環と縮合していてもよいベンゼン環または
他の芳香環と縮合していてもよい１〜３個のＮ原子を含
む６員の芳香族ヘテロ環であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有し
ていてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アル
ケニルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい
低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい
アシル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基
を有していてもよいカルバモイルである）で示される化
合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩また
はそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするアポＡ
Ｉ発現亢進剤。
【請求項２】環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジ
ン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノ
リン環、キノキサリン環またはフタラジン環であり、Ｘ
¹が置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を
有していてもよいヘテロアリールであり、Ｘ²が水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルコキシまたはフェニルである、請求項１記
載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項３】Ｘ¹が４’位に結合している、請求項１ま
たは２記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項４】Ｘ¹が置換基を有していてもよいフェニ
ル、置換基を有していてもよいフリルまたは置換基を有
していてもよいチエニルである、請求項１〜３のいずれ
かに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項５】環Ａの２位または６位の少なくとも一方が
Ｎ原子である、請求項１〜４のいずれかに記載のアポＡ
Ｉ発現亢進剤。
【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々独立
して水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである、請求項１〜５のいずれかに記載のアポＡＩ
発現亢進剤。
【請求項７】環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジ
ン環、ピラジン環、ピリダジン環またはトリアジン環で
あり、Ｘ¹が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルコキシまたはフェニルで
あり、Ｘ²が置換基を有していてもよいフェニルまたは
置換基を有していてもよいヘテロアリールである、請求
項１記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項８】Ｘ²が環Ａの４位に結合している、請求項
１〜７のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項９】Ｘ²が置換基を有していてもよいフェニル
である、請求項１、７または８のいずれかに記載のアポ
ＡＩ発現亢進剤。
【請求項１０】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水
素である、請求項７〜９のいずれかに記載のアポＡＩ発
現亢進剤。
【請求項１１】血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予
防剤および／または治療剤である、請求項１〜１０のい
ずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。