JP2001233767A - アポａｉ発現亢進剤 - Google Patents

アポａｉ発現亢進剤

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thiadiazole
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夏樹 石塚
Kiyoshi Nagata
清 永田
Teruo Yamamori
照雄 山守
Katsunori Sakai
克則 酒井
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたアポＡＩ発現亢進剤を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｙ１はＯ、ＳまたはＮＲ１であり、Ｙ２、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５はそれぞれＣＲ２またはＮ、ＣＲ３ま
たはＮ、ＣＲ４またはＮ、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ １
はＡ１、−Ｚ−Ａ２、水素または低級アルキル等であ
り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＡ１、−Ｚ−Ａ２、
水素またはハロゲン等であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４
およびＹ５から任意に選ばれる少なくとも１つがＡ１を
有し、いずれか１つが−Ｚ−Ａ２を有し、−Ｚ−は単結
合、−ＣＲ６＝ＣＲ７−等であり、Ｒ６およびＲ７は水
素または低級アルキルであり、Ａ１およびＡ２はアリー
ルまたはヘテロ環式基等である）で示される化合物、そ
のプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそ
れらの溶媒和物を含有するアポＡＩ発現亢進剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアポＡＩ発現亢進剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】重篤な心疾患などの原因となる動脈硬化
症の主要な成因としてコレステロールの関与は広く知ら
れている。特に低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の血中濃
度が増加する高ＬＤＬ血症は、冠動脈疾患（ＣＨＤ：co
ronary heart diseases）の明らかな危険因子とされ、
スタチン類を用いて血漿中のＬＤＬコレステロール（Ｌ
ＤＬ−Ｃ）値を下げるＬＤＬ−Ｃ低下療法は、高コレス
テロール血症患者におけるＣＨＤの発症および病状や生
存率の改善などに著明な臨床効果をあげている。しか
し、ＣＨＤ患者の約４０％はＬＤＬ−Ｃ値が正常であ
り、これらの患者にはＬＤＬ−Ｃ低下療法は必ずしも有
効ではない。一方ＬＤＬ−Ｃ値が正常な患者の半数は高
比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−
Ｃ）値が低いといわれている。欧米の疫学的調査、例え
ばフラミンガムスタディやＭＲＦＩＴ(Multiple RiskFa
ctor Intervention Trial)では、ＨＤＬ−Ｃが低いほど
冠動脈疾患の発生率が高いことが報告されている。また
別の報告からは総コレステロールやトリグリセライドが
正常でＨＤＬ−Ｃのみが低値を示す場合も動脈硬化のリ
スクが高くなることがわかっている。すなわち低ＨＤＬ
−Ｃ血症（３５〜４０ｍｇ／ｄｌ以下）は独立したＣＨ
Ｄの危険因子であり、冠動脈疾患の合併率が急速に増大
するとされている。
【０００３】ＨＤＬは、細胞中の過剰なコレステロール
を肝臓に回収し、生体のコレステロール値を正常に維持
するための生体機構として知られるコレステロール逆転
送系で重要な役割を果たしている。ＨＤＬなどのリポタ
ンパクは一般に脂質とアポタンパクと呼ばれるタンパク
成分から構成されており、ＨＤＬではアポリポタンパク
ＡＩ（以下アポＡＩと略す）と呼ばれるアポタンパクが
主要な構成成分となっている。遊離したアポＡＩは細胞
の特異的部位に結合し、細胞から過剰なコレステロール
（ＦＣ）とリン脂質を引き出して結合し、ｐｒｅβ−Ｈ
ＤＬと呼ばれるリポタンパクとなる。ｐｒｅβ−ＨＤＬ
内部に多量に取り込まれたＦＣはレシチン：コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によりコレ
ステリルエステル（ＣＥ）に変換されるとともに粒子サ
イズが増大し球状のＨＤＬ（ＨＤＬ３）へと成熟する。
成熟ＨＤＬは比重によって種々の亜分画が存在するが、
これらの粒子はさらに集まりＨＤＬ２にかわる。引き続
き血中に存在するコレステリルエステル転送タンパク
（ＣＥＴＰ）の作用を受け、ＣＥはＶＬＤやＬＤＬなど
へと転送される。ＣＥを取り込んだこれらリポタンパク
は最終的に受容体を介して肝臓に取り込まれる。この過
程でアポＡＩは再生され、再び末梢細胞との相互作用に
よってコレステロールの引き抜きとｐｒｅβ−ＨＤＬの
再生が繰り返される。
【０００４】ＨＤＬはコレステロール逆転送系において
中心的役割を果たしており、ＨＤＬが動脈硬化の防御因
子の一つであることは現在広く認識されている。すなわ
ちＨＤＬ機能を増強させる医薬品は動脈硬化性疾患治療
薬として臨床上極めて重要な役割を担うことが予想さ
れ、血漿中のＨＤＬレベルを上げる物質の探索研究は様
々な角度から進められている。その中でも最も効果的と
思われる方法の一つは、ＨＤＬの主要な構成成分である
血中アポＡＩ濃度を増加させる方法である。ＨＤＬの増
加は必ずしもアポＡＩの増加を意味するものではない
が、アポＡＩの増加はＨＤＬ機能増強に直接的に寄与す
るであろうことは、コレステロール逆転送系におけるア
ポＡＩの役割を見ても明らかである。事実アポＡＩの肝
臓でのｍＲＮＡレベルと血中アポＡＩタンパク質および
ＨＤＬレベルと直接の相関があることが明らかにされて
いる。従ってアポＡＩ遺伝子発現を亢進させることで、
血中アポＡＩ濃度を上昇させることができれば、結果的
にＨＤＬ機能を向上させ、コレステロール逆転送系の活
性化につながると考えられる。事実アポＡＩトランスジ
ェニックマウスやアポＡＩを投与したウサギ病態モデル
では抗動脈硬化作用が示されている。これらのことか
ら、アポＡＩを活性化させる物質は血中脂質異常、動脈
硬化性疾患、その他ＨＤＬが関与する様々な疾患に対す
る全く新規な医薬の創製につながると考えられる。
【０００５】ＨＤＬ上昇効果を有する化合物がＷＯ９７
／１９９３１、ＷＯ９７／１９９３２、ＵＳ５５９９８
２９、ＥＰ７９６８７４等に、アポＡＩの増加作用を有
する化合物が特開平５−２２１９５９、特開平８−２９
１０９４、ＷＯ９７／０９０４８等に記載されている
が、いずれも本発明に係る化合物とは構造が異なる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たアポＡＩ発現亢進剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １）式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｙ１はＯ、ＳまたはＮＲ１であり、Ｙ２はＣＲ
２またはＮであり、Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、Ｙ４
はＣＲ４またはＮであり、Ｙ５はＣＲ５またはＮであ
り、Ｒ１はＡ１；−Ｚ−Ａ２；水素；置換基を有してい
てもよい低級アルキル；置換基を有していてもよいアシ
ル；置換基を有していてもよいアミノ；置換基を有して
いてもよい低級アルコキシカルボニル；または置換基を
有していてもよいカルバモイルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５はそれぞれ独立してＡ１；−Ｚ−Ａ２；水
素；ハロゲン；ヒドロキシ；置換基を有していてもよい
低級アルキル；置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ；ニトロ；置換基を有していてもよいアシル；置換基
を有していてもよいアミノ；メルカプト；置換基を有し
ていてもよい低級アルキルチオ；カルボキシ；置換基を
有していてもよい低級アルコキシカルボニル；または置
換基を有していてもよいカルバモイルであり、Ｙ１、Ｙ
２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５から任意に選ばれる少なくと
も１つがＡ１を有し、いずれか１つが−Ｚ−Ａ２を有
し、−Ｚ−は単結合、−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−Ｎ−
であり、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または低級
アルキルであり、Ａ１およびＡ２は各々独立して置換基
を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有してい
てもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテ
ロ環式基である）で示される化合物、そのプロドラッ
グ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和
物を含有するアポＡＩ発現亢進剤、
【０００８】２）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５か
らなる５員環が、１，２，３−トリアゾール、１，２，
４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，
２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサ
ジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，
５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾー
ル、ピラゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキ
サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロール、フ
ランまたはチオフェンである、１）記載のアポＡＩ発現
亢進剤、 ３）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５からなる５員環
が、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾ
ール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チア
ジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，
４−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、オ
キサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フランまた
はチオフェンである、２）記載のアポＡＩ発現亢進剤、
【０００９】４）Ａ１がおよびＡ２がそれぞれ独立して
それぞれ置換基を有していてもよいフェニル、ピリジ
ル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラ
ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフリルまたはインドリ
ルである、１）〜３）のいずれかに記載のアポＡＩ発現
亢進剤、 ５）Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立してハロゲン、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、フ
ェニル、スチリルもしくはヘテロアリールで置換されて
いてもよいフェニル；低級アルキルで置換されていても
よいチアゾリル；低級アルキルで置換されていてもよい
ピラゾリル；非置換ピリジル；非置換インドリル；非置
換ベンゾフリル；非置換チエニル；または非置換フリル
である、４）記載のアポＡＩ発現亢進剤、 ６）Ｚが単結合である、１）〜５）のいずれかに記載の
アポＡＩ発現亢進剤、
【００１０】７）Ｙ１はＯ、ＳまたはＮＲ１であり、Ｒ
１は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換
基を有していてもよいアミノであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４
およびＹ５のうち１個または２個が各々独立してＣＡ１
であり、１個がＣＡ２であり、それ以外は各々独立して
ＣＨまたはＮである、１）〜６）のいずれかに記載のア
ポＡＩ発現亢進剤、 ８）血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防剤および
／または治療剤である、１）〜７）のいずれかに記載の
アポＡＩ発現亢進剤を提供する。
【００１１】さらに、上記化合物、そのプロドラッグ、
その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与
することを特徴とする、アポＡＩ発現を亢進させる方法
並びに血中脂質異常、動脈硬化性疾患または冠動脈疾患
の治療方法および／または予防方法を提供する。別の態
様として、アポＡＩ発現を亢進させるための医薬または
血中脂質異常、動脈硬化性疾患または冠動脈疾患の治療
および／または予防のための医薬を製造するための、上
記化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩
またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００１２】本発明に係る化合物において、２以上のＡ
１が存在する場合にはそれらは各々同一であってもよ
く、異なっていてもよい。本明細書中、「ハロゲン」と
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「低
級アルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１
〜３の直鎖および分枝状のアルキルを包含し、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
およびイソヘキシル等が挙げられる。「置換基を有して
いてもよい低級アルキル」とは、任意の位置が１以上の
置換基で置換されていてもよい低級アルキルを包含し、
その置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アリール、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ニトロおよびヘテロアリール等が挙げられる。「低
級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」および「低級ア
ルキルアミノ」のアルキル部分は上記「低級アルキル」
と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルコ
キシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチ
オ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級ア
ルキル」の置換基と同様である。
【００１３】「低級アルキレンジオキシ」とは、具体的
にはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシ等を包含
する。「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部
分は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換基を有
していてもよい低級アルコキシカルボニル」の置換基は
上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換
基と同様である。「アシル」とはアロイルおよび炭素数
１〜７の脂肪族アシルを包含する。ここで「アロイル」
とは、アリールまたはヘテロアリールにカルボニル基が
結合した基を意味する。具体的には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピ
オロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよびベンゾ
イル等が例示され、好ましくはアセチルまたはベンゾイ
ルである。
【００１４】「置換基を有していてもよいアシル」の置
換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アル
キル」の置換基と同様のものが挙げられ、アロイルは低
級アルキルで置換されていてもよい。アシルの１以上の
任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様
である。「置換基を有していてもよいアミノ」とは非置
換、モノ置換またはジ置換のアミノを包含し、その置換
基として上記「置換基を有していてもよい低級アルキ
ル」の置換基および低級アルキル等が挙げられる。好ま
しくは非置換アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、ベンジルアミノまたはアシルアミノであ
る。「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換
基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の
置換基と同様である。好ましくは非置換カルバモイルま
たはジ低級アルキルカルバモイルである。
【００１５】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１
０、好ましくは炭素数３〜６の脂環式炭素環式基を包含
し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオ
クチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含す
る。「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置
換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」
の置換基と同様である。
【００１６】「アリール」とは、例えばフェニル、ナフ
チル、インダニル、インデニルおよびアントリル等を包
含する。好ましくはフェニルまたはナフチルであり、最
も好ましくはフェニルである。「ヘテロアリール」と
は、Ｎ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ原子を
環内に１以上包含している単環および２環の芳香族複素
環式基を包含する。具体的にはピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、
ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
ル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フ
リルおよびチエニル等の単環の基およびインドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、
インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズオ
キサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピ
リジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピ
ラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキ
ノリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナ
フチリジニルおよびピラジノピリダジニル等の２環の基
を包含する。好ましくはピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルであ
る。
【００１７】「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロアリ
ール」およびＮ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテ
ロ原子を環内に１以上包含している単環および２環の非
芳香族環式基を包含する。「非芳香族ヘテロ環式基」の
具体例としては、ジオキサニル、ジオキサジニル、ジオ
キソラニル、ジオキソリル、ジチアジニル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、モルホリル、モルホリノ、オ
キサジニル、オキサジアジル、フラザリル、オキサチア
ニル、オキサチアジニル、オキサチオラニル、オキサゾ
リジニル、オキサゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チアジア
ゾリジニル、チアニル、チアジニル、チアジアジニル、
チイラニルおよびチオラニル等の単環の基およびクロマ
ニル、2H-クロメニル、クマリニル、クマラノニル、1,3
-ジオキサインダニル、インドリニル、イソインドリニ
ル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、6,7-ジヒ
ドロ-5H-[1]ピリミジニル、ベンゾチアジニル、テトラ
ヒドロキノキサリル、シクロペンテノピリジニル、4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インドリル、４−オキソクロメニ
ル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルおよび
ピロリジニル等の２環の基を包含する。
【００１８】Ａ１およびＡ２における「置換基を有して
いてもよいアリール」および「置換基を有していてもよ
いヘテロ環式基」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロ
キシ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで
置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロ
キシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒド
ロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしく
はフェニルで置換されていてもよい低級アルケニル；ハ
ロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級
アルケニルオキシ；メルカプト；低級アルキルチオ；ハ
ロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されて
いてもよいシクロアルキル；低級アルキルで置換されて
いてもよいアシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級ア
ルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニ
ル；低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよい
アミノ；ヒドラジノ；低級アルキルで置換されていても
よいカルバモイル；低級アルキルスルホニル；ニトロ；
シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは
低級アルコキシで置換されていてもよいアリール；ヘテ
ロ環式基；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキル
で置換されていてもよいフェノキシ；単環のヘテロアリ
ールオキシ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキ
ルで置換されていてもよいフェニルアミノ；オキソ；お
よび低級アルキレンジオキシ等が挙げられ、１以上の任
意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
【００１９】本発明に係る化合物には、各々の化合物に
生成可能な、製薬上許容される塩が包含される。「製薬
上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸ま
たはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸
の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはト
リエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムま
たはカリウム等のアルカリ金属の塩；ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等のハロゲン化アルキルとの四級塩；および
カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の
塩等を挙げることができる。本発明に係る化合物は適当
な有機溶媒および／または水と配位して溶媒和物を形成
していてもよい。例えば水和物等が挙げられる。
【００２０】また、本発明に係る化合物はそのプロドラ
ッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝
的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体
であり、生体内での代謝過程で本発明に係る化合物に変
換されることで薬理作用を発現する化合物である。適当
なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方
法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記
載されている。例えば、本発明に係る化合物がカルボキ
シを有する場合は、カルボキシと適当なアルコールを縮
合させることによって製造されるエステル誘導体［例え
ばＣＯＯＲＡ（ＲＡは例えばそれぞれ置換基を有してい
てもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール
（ここで置換基とはヒドロキシ、アシルオキシ、カルボ
キシ、スルホン酸、アミノ、低級アルキルアミノ等）
等）等］またはカルボキシと適当なアミンを反応させる
ことによって製造されるアミド誘導体［例えばＣＯＮＲ
ＢＲＣ（ＲＢは例えば水素、低級アルキル等、ＲＣは例
えば水素、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ等）等］
のようなプロドラッグが例示される。例えば、本発明に
係る化合物がヒドロキシを有する場合は、ヒドロキシと
適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応さ
せることにより製造されるアシルオキシ誘導体［例えば
−ＯＣＯＲＡ（ＲＡは前記と同義）等］のようなプロド
ラッグが例示される。例えば、本発明に係る化合物がア
ミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸
ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させる
ことにより製造されるアミド誘導体［例えばＮＨＣＯＲ
Ａ、ＮＨＣＯＯＲＡ（ＲＡは前記と同義）等］のような
プロドラッグが例示される。
【００２１】本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子
を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全てのジ
アステレオマーを含む。また、本発明に係る化合物
（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基
配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれを
も含む。
【００２２】本発明に係る化合物は全てアポＡＩ発現亢
進作用を有しているが、好ましい化合物としては、１つ
のＡ１および１つのＡ２を有する、以下の化合物が挙げ
られる。式（Ｉ）においてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およ
びＹ５からなる５員環がＡ１およびＡ２のいずれか一方
を１位に、他方を４位に有する１，２，３−トリアゾー
ルである（以下、Ｙ−１であるとする）化合物、Ａ１お
よびＡ２のいずれか一方を３位に、他方を５位に有する
１，２，４−オキサジアゾールである（以下、Ｙ−２で
あるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方を
３位に、他方を５位に有する１，２，４−トリアゾール
である（以下、Ｙ−３であるとする）化合物、Ａ１およ
びＡ２のいずれか一方を２位に、他方を５位に有する
１，３，４−オキサジアゾールである（以下、Ｙ−４で
あるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方を
３位に、他方を５位に有する１，２，４−チアジアゾー
ルである（以下、Ｙ−５であるとする）化合物、Ａ１お
よびＡ２のいずれか一方を２位に、他方を５位に有する
１，３，４−チアジアゾールである（以下、Ｙ−６であ
るとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方を２
位に、他方を５位に有するフランである（以下、Ｙ−７
であるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方
を３位に、他方を５位に有するイソキサゾールである
（以下、Ｙ−８であるとする）化合物、Ａ１およびＡ２
のいずれか一方を２位に、他方を４位に有するオキサゾ
ールである（以下、Ｙ−９であるとする）化合物、Ａ１
およびＡ２のいずれか一方を２位に、他方を５位に有す
るオキサゾールである（以下、Ｙ−１０であるとする）
化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方を３位に、他方
を５位に有するピラゾールである（以下、Ｙ−１１であ
るとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方を２
位に、他方を５位に有するテトラゾールである（以下、
Ｙ−１２であるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいず
れか一方を２位に、他方を４位に有するチアゾールであ
る（以下、Ｙ−１３であるとする）化合物、Ａ１および
Ａ２のいずれか一方を２位に、他方を５位に有するチア
ゾールである（以下、Ｙ−１４であるとする）化合物、
またはＡ１およびＡ２のいずれか一方を１位に、他方を
３位に有する１，２，４−トリアゾールである（以下、
Ｙ−１５であるとする）化合物。
【００２３】Ａ１またはＡ２がヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、低級チオアルキル、低級アルキル
で置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、フェニルお
よびチアジアゾリルからなる群から選択される１以上の
基で置換されていてもよいフェニルである（以下、Ａ１
またはＡ２がＡ−１であるとする）化合物、Ａ１または
Ａ２がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルバモイル、
ニトロ、フェニル、ベンゾイルおよびチエニルからなる
群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフ
リル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルである
（以下、Ａ１またはＡ２がＡ−２であるとする）化合
物、Ａ１またはＡ２がハロゲンで置換されていてもよい
ピリジルである（以下、Ａ１またはＡ２がＡ−３である
とする）化合物、Ａ１またはＡ２がベンゾフリルまたは
インドリルである（以下、Ａ１またはＡ２がＡ−４であ
るとする）化合物、
【００２４】Ａ１およびＡ２が共にＡ−１である（以
下、Ａ１およびＡ２がＡ−５であるとする）化合物、Ａ
１およびＡ２のいずれか一方がＡ−１であり、他方がＡ
−２である（以下、Ａ １およびＡ２がＡ−６であるとす
る）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一方がＡ−１で
あり、他方がＡ−３である（以下、Ａ １およびＡ２がＡ
−７であるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか
一方がＡ−１であり、他方がＡ−４である（以下、Ａ １
およびＡ２がＡ−８であるとする）化合物、Ａ１および
Ａ２が共にＡ−２である（以下、Ａ１およびＡ２がＡ−
９であるとする）化合物、Ａ１およびＡ２のいずれか一
方がＡ−２であり、他方がＡ−３である（以下、Ａ １お
よびＡ２がＡ−１０であるとする）化合物、
【００２５】Ｚが単結合である化合物、Ｚが−Ｎ−また
は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物、
【００２６】Ｚが単結合であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ
４およびＹ５からなる５員環並びにＡ１およびＡ２の組
み合わせ（Ｙ、Ａ）が以下のものである化合物。(Y-1,A
-5)、(Y-2,A-5)、(Y-3,A-5)、(Y-4,A-5)、(Y-5,A-5)、
(Y-6,A-5)、(Y-7,A-5)、(Y-8,A-5)、(Y-9,A-5)、(Y-10,
A-5)、(Y-11,A-5)、(Y-12,A-5)、(Y-13,A-5)、(Y-14,A-
5)、(Y-1,A-6)、(Y-2,A-6)、(Y-3,A-6)、(Y-4,A-6)、(Y
-5,A-6)、(Y-6,A-6)、(Y-7,A-6)、(Y-8,A-6)、(Y-9,A-
6)、(Y-10,A-6)、(Y-11,A-6)、(Y-12,A-6)、(Y-13,A-
6)、(Y-14,A-6)、(Y-1,A-7)、(Y-2,A-7)、(Y-3,A-7)、
(Y-4,A-7)、(Y-5,A-7)、(Y-6,A-7)、(Y-7,A-7)、(Y-8,A
-7)、(Y-9,A-7)、(Y-10,A-7)、(Y-11,A-7)、(Y-12,A-
7)、(Y-13,A-7)、(Y-14,A-7)、(Y-1,A-8)、(Y-2,A-8)、
(Y-3,A-8)、(Y-4,A-8)、(Y-5,A-8)、(Y-6,A-8)、(Y-7,A
-8)、(Y-8,A-8)、(Y-9,A-8)、(Y-10,A-8)、(Y-11,A-
8)、(Y-12,A-8)、(Y-13,A-8)、(Y-14,A-8)、(Y-1,A-
9)、(Y-2,A-9)、(Y-3,A-9)、(Y-4,A-9)、(Y-5,A-9)、(Y
-6,A-9)、(Y-7,A-9)、(Y-8,A-9)、(Y-9,A-9)、(Y-10,A-
9)、(Y-11,A-9)、(Y-12,A-9)、(Y-13,A-9)、(Y-14,A-
9)、(Y-1,A-10)、(Y-2,A-10)、(Y-3,A-10)、(Y-4,A-1
0)、(Y-5,A-10)、(Y-6,A-10)、(Y-7,A-10)、(Y-8,A-1
0)、(Y-9,A-10)、(Y-10,A-10)、(Y-11,A-10)、(Y-12,A-
10)、(Y-13,A-10)または(Y-14,A-10)。
【００２７】本発明に係る化合物（Ｉ）の例を以下の表
に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【００３３】
【表６】
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
【表９】
【００３７】
【表１０】
【００３８】
【表１１】
【００３９】
【表１２】
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
【表１６】
【００４４】
【表１７】
【００４５】
【表１８】
【００４６】
【表１９】
【００４７】
【表２０】
【００４８】
【表２１】
【００４９】
【表２２】
【００５０】
【表２３】
【００５１】
【表２４】
【００５２】
【表２５】
【００５３】
【表２６】
【００５４】
【表２７】
【００５５】
【表２８】
【００５６】上記表中、好ましい化合物は123TA14-2、1
23TD45-6、124OD35-12、124OD35-13、124OD35-14、124O
D35-15、124TA35-17、124TD35-6、134OD25-9、134OD25-
10、134OD25-11、134OD25-12、134OD25-13、134OD25-1
4、134OD25-15、134OD25-16、134OD25-17、134OD25-1
8、134OD25-19、134OD25-20、134OD25-21、134OD25-2
2、134OD25-23、134OD25-24、134OD25-25、134OD25-2
6、134OD25-27、134OD25-28、134OD25-29、134OD25-3
0、134OD25-31、134OD25-32、134OD25-33、134OD25-3
4、134OD25-35、134OD25-36、134OD25-37、134OD25-3
8、134OD25-39、134OD25-40、134OD25-41、134OD25-4
2、134OD25-43、134OD25-44、134OD25-45、134OD25-4
6、134OD25-47、134OD25-48、134OD25-49、134OD25-5
0、134TD25-1、134TD25-2、134TD25-3、134TD25-4、134
TD25-5、134TD25-6、F25-10、IM45-12、IM45-16、IX35-
1、IX35-8、IX35-9、IX35-12、IX35-13、OX24-5、OX24-
7、OX24-8、OX25-1、OX25-2、PZ35-4、PZ35-5、PZ35-
6、T25-1、TZ-1、TZ-2、TZ-3 、TZ-4、TZ-5、TZ-6、TZ-
7、TZ24-2、TZ24-3、TZ24-4、TZ24-5、TZ24-6、TZ24-
7、TZ24-8、TZ24-9、TZ24-11 、TZ24-12、TZ24-13、TZ2
4-14、TZ24-15、TZ24-16、TZ24-17、TZ24-18、TZ24-1
9、TZ24-20、TZ25-2およびTZ25-6である。
【００５７】さらに好ましい化合物は123TA14-2、124OD
35-12、124OD35-13、124OD35-14、124OD35-15、124TA35
-17、124TD35-6、134OD25-9、134OD25-10、134OD25-1
1、134OD25-12、134OD25-13、134OD25-14、134OD25-1
5、134OD25-16、134OD25-17、134OD25-19、134OD25-2
0、134OD25-23、134OD25-25、134OD25-27、134OD25-2
8、134OD25-30、134OD25-32、134OD25-33、134OD25-3
4、134OD25-35、134OD25-36、134OD25-37、134OD25-3
8、134OD25-40、134OD25-41、134OD25-42、134OD25-4
3、134OD25-46、134OD25-49、134TD25-1、134TD25-2、1
34TD25-4、134TD25-5、134TD25-6、F25-10、IX35-1、IX
35-8、IX35-9、IX35-12、IX35-13、OX24-5、OX24-7、OX
24-8、OX25-1、OX25-2、PZ35-4、PZ35-5、PZ35-6、TZ-
1、TZ-2、TZ-3、TZ-4、TZ-5、TZ-6、TZ-7、TZ24-2、TZ2
4-3、TZ24-5、TZ24-6、TZ24-7、TZ24-9、TZ24-11、TZ24
-12、TZ24-13、TZ24-14、TZ24-16、TZ25-2およびTZ25-6
である。
【００５８】特に好ましい化合物は123TA14-2、124OD35
-12、124OD35-15、124OD35-13、124TD35-6、134OD25-
9、134OD25-10、134OD25-11、134OD25-15、134OD25-1
4、134OD25-23、134OD25-28、134OD25-27、134OD25-3
2、134OD25-40、134OD25-46、134TD25-1、134TD25-4、1
34TD25-5、F25-10、IX35-1、IX35-13、IX35-8、IX35-
9、OX24-5、OX24-8、PZ35-4、PZ35-5、TZ-1、TZ-2、TZ-
3、TZ-4、TZ-7、TZ24-3、TZ24-6およびTZ24-11である。
【００５９】本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の
方法で合成する事が出来る。市販試薬として入手可能で
あるか、表１〜２８記載に記載された文献の方法を応用
して合成することができる。特に記載無き場合は例えば
次の方法で合成する事が出来る。
【００６０】１）ピラゾール誘導体（PZ35）の合成
【化３】 （式中、各記号は前記と同義） １，３−ジケトン(1)とヒドラジンを溶媒中加温し、ピ
ラゾール誘導体(PZ35)を得る事が出来る。溶媒はアルコ
ール等を用いればよい。反応温度は室温ないし溶媒の還
流温度で行えばよい。
【００６１】２）オキサゾール誘導体(OX25)の合成
【化４】 （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、その他の記号は前記
と同義） 例えばSynthesis, 112 (1990) またはTetrahedron Let
t., 30, 5285 (1989)記載の方法によって、まずクロロ
アセトフェノン(2)をアミノアセトフェノン(4)に変換す
る。(4)は酸ハライドでアシル化後、オキシ塩化リン、
ポリリン酸、三塩化リン、ジメチルジクロルシラン等で
閉環しオキサゾール体(OX25)を得る事が出来る。溶媒は
使用しないか、あるいはアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドまたはトルエン等を用いればよく、反応温度は
室温ないし溶媒の還流温度で行えばよい。
【００６２】３）チアゾール誘導体(TZ24)の合成
【化５】 （式中、Ｘはハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシ
（以下、ＯＴｓとする）であり、その他の記号は前記と
同義） 例えばJ. Heterocycl. Chem., 28, 673 (1991) 記載の
方法に従って、２−ハロアセトフェノン(2)（例えば２
−ブロモアセトフェノン）とチオアミド(7)を、アルコ
ール、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温ないし
溶媒の還流温度で反応させると２位および４位にＡ１お
よびＡ２を有するチアゾール誘導体(TZ24)に導く事が出
来る。
【００６３】以下の方法でも合成出来る。Synth. Commu
n., 28, 2371 (1998) 記載の方法により、アセトフェノ
ンをトシレート体（２：X=OTs）とし、チオアミド(7)と
反応させる。溶媒は、塩化メチレン、メタノールまたは
エタノール等を使用すればよく、反応温度は室温ないし
溶媒の還流温度で行う。
【化６】 （式中、各記号は前記と同義） ２位および５位にＡ１およびＡ２を有するチアゾール誘
導体(TZ25)は、例えばCollect. Czech. Chem, 58, 2720
(1993)記載の方法に従って、ケトアミド体(6)とローソ
ン試薬を反応させ合成することができる。溶媒は、ベン
ゼン、トルエン、キシレンまたはジオキサン等を使用す
ればよく、反応温度は室温ないし溶媒の還流温度で行
う。
【００６４】４）１，２，４−オキサジアゾール誘導体
(124OD35)の合成
【化７】 （式中、各記号は前記と同義） 例えばTetrahedron 46, 3941 (1990)記載の方法に従っ
て、塩化亜鉛存在下、アミドオキシム(9)とニトリル(8)
より１，２，４−オキサジアゾール(124OD35)を合成す
る事が出来る。溶媒は、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが
用いられる。反応温度は室温ないし溶媒の還流温度で行
う。
【００６５】５）１，３，４−オキサジアゾール誘導体
(134OD25)の合成
【化８】 （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ｎは０または１であ
り、その他の各記号は前記と同義） [ A法 ] ( 10 → 5 → 11 → 134OD25 ) 化合物(134OD25)の合成は、例えばJ. Org. Chem., 58 ,
2628 (1993)記載の方法で実施することが出来る。 第１工程：原料がカルボン酸の場合は、まず塩化チオニ
ルや塩化オキザリル等で酸ハロゲン化物(5)に変換す
る。 第２工程：(5)にヒドラジン一水和物を反応させると、
中間体の１，２−ビスベンゾイルヒドラジン(11)が得ら
れる。反応は、塩化メチレン溶媒が好ましく、氷冷ない
し溶媒の還流温度で行う。 第３工程：(11)をオキシ塩化リン、ポリリン酸、三塩化
リン、ジメチルジクロルシランで閉環し134OD25とす
る。溶媒は使用しないか、あるいはアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、トルエン等を使用すればよく、反
応温度は室温ないし１５０℃までが望ましい。
【００６６】[ B法 ] (12 + 13 → 14 → 134OD25 ) B法は、例えばSynthesis, 946 (1979)の方法にしたがっ
て合成する。即ち、フェニルトリクロルメタン(12)とヒ
ドラジド(13)を塩基存在下、アルコール溶媒中加熱還流
し134OD25を得る。本反応は、塩基として炭酸ナトリウ
ムならびにピリジン等を用いればよく、溶媒はメタノー
ル、エタノール等のアルコール類を用いるころができ
る。未閉環中間体(14)が残存した場合は、パラトルエン
スルホン酸等の酸触媒下、ジメチルホルムアミド溶媒中
１３０℃で加熱することによって134OD25に変換でき
る。
【００６７】[ C法 ] ( 15 + 16 or 17 → 134OD25 ) J. Gen. Chem. USSR., 1125 (1992)記載の方法に従っ
て、テトラゾール(15)と酸塩化物(16)または酸無水物(1
7)を加熱すると134OD25を得ることが出来る。溶媒は使
用しないか、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ピリジンまたはトルエン等を使用すればよく、
反応温度は５０ないし１５０℃までが望ましい。尚、原
料のテトラゾール(15)は、市販試薬を用いるか、または
例えばJ.Org.Chem., 58 , 4139 (1993)記載の方法で得
られる。
【００６８】[ D法 ] ( 13 + 16 → 18 → 134OD25 ) 例えばKhim. Geterotsikl. Soedin., 333 (1996)記載の
方法によって中間体(18)が得られる。(18)の閉環反応
は、A法の第３工程と同様に行えばよい。
【００６９】６）１，２，４−トリアゾール誘導体(124
TA35)の合成
【化９】 （式中、各記号は前記と同義） １，３，４−オキサジアゾール(134OD25)をチオ尿素と
テトラヒドロフラン溶媒で封管中、１００ないし１５０
℃で加熱する事により124TA35に変換できる。
【００７０】７）１，３，４−チアジアゾール誘導体13
4TD25の合成
【化１０】 （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、各記号は前記と同
義） [ A法 ] ( 5 + 19 → 18 → 134TD25 ) １，３，４−チアジアゾール誘導体(134TD25)は、例え
ばJ. Prakt.Chem., 322, 933 (1980)記載の方法に従っ
て、前述の中間体(18)を五硫化リンと反応させることに
よって得られる。
【００７１】 [ B法 ] ( 13 + 20 → 21 → 22 ＋ 23 → 134TD25 ) 例えばJ. Chem. Soc. C., 1986 (1971)またはJ. Chem.S
oc. Perkin Trans１,９, 1987 (1982)記載の方法に従っ
て、中間体(22)を得、更にチオアミド(23)と縮合閉環し
１，３，４−チアジアゾール誘導体(134TD25)を合成す
る事が出来る。
【００７２】８）イソキサゾール誘導体(IX35)の合成
【化１１】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、その他の各記号は前
記と同義である） 例えばOrganic Synthesis Col. Vol. 6, 278 (1988)記
載の方法により合成することができる。すなわち対応す
るケトン体から定法で容易に合成できるオキシム(24)を
ＴＨＦ中氷冷下ｎ−ブチルリチウムでジアニオンとした
後、同温でエステル(25)と縮合させたのち、酸処理によ
りイソキサゾール体(IX35)に変換する。
【００７３】本発明のアポＡＩ発現亢進剤は、ＨＤＬの
コレステロール逆転送作用、抗炎症作用および抗凝固作
用等を活性化させる。従って、血清中のＨＤＬが低下す
ることに起因する血中脂質異常、動脈硬化性疾患および
それに伴う様々な循環器系疾患の予防および／または治
療に有用である。適応可能な疾患として具体的には、低
ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、動脈硬化症、心筋梗塞、高尿酸血症、冠動脈疾
患、虚血性心疾患、角膜混濁、脳血管障害、遺伝性ＨＤ
Ｌ欠損症（Ｔａｎｇｉｅｒ病、魚眼病等）等が挙げられ
る。
【００７４】本発明に係る化合物をアポＡＩ発現亢進剤
として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法
でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ
剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に
調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内
投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入
剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与する
ことができる。
【００７５】本発明に係る化合物の有効量にその剤型に
適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈
剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と
共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。具体的に
は、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、
炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤とし
てはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、
ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリ
ビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチル
セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくは
ラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げ
られる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルも
しくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。ま
た、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製す
る場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても
良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても
良い。
【００７６】本発明に係る化合物のアポＡＩ発現亢進剤
としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程
度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい
が、成人に経口投与する場合、通常１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大き
く異なるが、通常０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、
好ましく１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを
１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。以下に実施例
を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本
発明を限定するものではない。
【００７７】
【実施例】参考例１ ２−アミノ−３'−メトキシアセ
トフェノン塩酸塩(4-1)
【化１２】 ２−ブロム−３'−メトキシアセトフェノン(2.291g, 1
0.00mmol)、ジホルミルイミドナトリウム(1.102g, 11.6
0mmol)とアセトニトリル(5ml)の懸濁液を室温で２時
間、更に６０℃にて２時間攪拌した。反応液の不溶物を
濾去し、濾液は溶媒を減圧留去し、残渣は精製すること
なく５％塩酸エタノール(25ml)を加え室温にて２４時間
放置した。反応液から溶媒を減圧留去して得られた析出
晶をイソプロピルエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄し
粗結晶4-1(1.869g, 92.7%)を得た。 NMR(DMSO d-6):3.85(3H, s), 4.59(2H, s), 7.27-7.35
(1H, m), 7.45-7.56(2H, m), 7.58-7.65(1H, m), 8.42
(3H, br)
【００７８】参考例２ ３−フロイルクロライド(5-1)
【化１３】 ３−フランカルボン酸(11.21g, 10.0mmol)に塩化チオニ
ル(14.5ml, 20.0mmol)を加えて４０℃にて２時間３０分
攪拌した。反応生成物は、減圧蒸留により精製し、無色
結晶の３−フロイルクロライド5-1 (11.89g, 91.0%)を
得た。（注意：5-1は強い刺激臭あり） 沸点 ６８−７２℃(3325 Pa)
【００７９】参考例３ N−（３'−メトキシフェナシ
ル）−３−フランアミド( 6-1 )
【化１４】 4-1(1.008g, 5.00mmol)のピリジン(4 ml)溶液に、氷冷
下5-1 (0.685g, 5.25mmol)を滴下した後、同温度にて３
時間、更に室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣に氷と飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し淡黄色プリズム結
晶6-1 (970mg, 74.8%)を得た。 融点 ８６−８８℃ 元素分析C14H13NO4-0.1H2O 計算値C, 64.41; H, 5.10;
N, 5.37: 実測値C, 64.50; H, 4.99; N, 5.45 NMR(CDCl3): 3.88(3H, s), 4.90(2H, d, J=4.2), 6.73
(1H, dd, J=0.9 and 2.1), 6.90(1H, br), 7.15-7.22(1
H, m), 7.43(1H, t, J=7.8), 7.48(1H, t, J=1.8), 7.5
3(1H, t, J=1.8), 7.61(1H, d, J=7.5), 8.00-8.05(1H,
m)
【００８０】参考例４ ２−フロイリル−（３−メトキ
シベンジリデン）ヒドラジド( 21-1 )
【化１５】 ２−フロイリルヒドラジド(2.522g, 20.00mmol)のエタ
ノール溶液(20ml)に、m-アニスアルデヒド (2.43ml, 1
9.97mmol)を室温にて滴下し４時間攪拌後、一晩放置し
た。反応液より析出した結晶を濾取し、９５％エタノー
ルで洗浄し無色プリズム結晶21-1 (4.436g, 90.8%)を得
た。融点 １５６−１５７℃ 元素分析C13H12N2O3 計算値C, 63.93; H, 4.95; N, 11.
47: 実測値C, 63.69;H, 4.98; N, 11.41 NMR(CDCl3): 3.87(3H, s), 6.58(1H, dd, J=1.5 and 3.
3), 6.94-7.01(1H, m), 7.24-7.44(4H, m), 7.47-7.57
(1H, m), 8.24(1H, s), 9.39(1H, br)
【００８１】参考例５ ３−アセトアミドベンゾニトリ
ル
【化１６】 ３−アミノベンゾニトリル(2.50, 21.16mmol)に無水酢
酸(10ml, 105.98mmol)を室温下加え同温度にて１時間攪
拌した後、残った試薬を減圧留去した。残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧
留去した。抽出物は、イソプロピルエーテルで洗浄し淡
褐色結晶 (3.266g, 96.3%)を得た。融点 １２０−１２
３℃ 元素分析C9H8N2O計算値C, 67.49; H, 5.03; N, 17.49:
実測値C, 67.47; H ,5.01; N, 17.57 NMR(CDCl3): 2.21(3H, s), 7.35-7.47(3H, m), 7.67-7.
75(1H, m), 7.92(1H,br)
【００８２】参考例６ N−[３−（５−テトラゾイルフ
ェニル）]アセトアミド( 15-1 )
【化１７】 ３−アセトアミドベンゾニトリル(2.883g, 18.00mmol)
のトルエン(36ml)溶液にトリメチルシリルアジド(4.8m
l, 36.16mmol)と酸化ジ-n-ブチルスズ(0.448g,1.80mmo
l)を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残渣にメタノールを加え更に減圧留去した。残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム(1.81g, 21.55mmol)水で抽出し酢酸
エチルで洗浄した。アルカリ水溶液は塩酸酸性とした。
析出晶を濾取後エタノールで洗浄し15-1 (2.033g, 55.6
%)を得た。 融点 ２５０−２６０℃(dec) 元素分析C9H9N5O計算値C, 53.20; H, 4.46; N, 34.46:
実測値C, 53.25; H, 4.40; N, 33.52 NMR(DMSO d-6): 2.09(3H, s), 5.20(1H, t, J=7.8), 7.
62-7.78(2H, m), 8.39(1H, t, J=1.8), 10.20(1H, s)
【００８３】参考例７ １，２−ビス（３−メチルフェ
ニル）ヒドラジン (11-1)
【化１８】 m-トルイル酸 (10.89g, 80.0mmol)に塩化チオニル(18.0
ml, 248.1mmol)を加えて４０℃にて３時間攪拌した後、
過剰の塩化チオニルを減圧下除去した。粗m-トルイル酸
クロライドの乾燥塩化メチレン(44ml)溶液に、ヒドラジ
ン一水和物(11.5ml, 237.08mmol)を室温にて１時間３０
分で滴下した後、１時間攪拌した。反応液に水を加え、
析出した結晶を濾取、水とメタノールで洗浄し無色粉末
結晶11-1(10.06g, 93.8%)を得た。 融点 ２２０−２２
３℃ 元素分析C16H16N2O2 計算値C, 71.62; H, 6.01; N, 10.
44: 実測値C, 71.27;H, 5.77; N, 10.61 NMR(DMSO d-6): 2.39(6H, s), 7.37-7.45(4H, m), 7.68
-7.78(4H, m), 10.29(2H, br)
【００８４】参考例８ ビス [（３−フロイル）−（３
−メトキシベンゾイル）] ヒドラジン(18-1)
【化１９】 m-アニス酸ヒドラジド (1.255g, 7.552mmol)のピリジン
(4ml)溶液に、氷冷下5-1 (1.035g, 7.929mmol)を滴下し
た後、同温度にて４時間、更に室温で１２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を酢酸エチル次い
でイソプロピルエーテルで洗浄後、更にイソプロパノー
ルより再結晶して無色針状結晶の18-1 (1.578g, 80.3%)
を得た。融点 ２１１−２１２℃ 元素分析C13H12N2O4-0.5H2O 計算値C, 57.99; H, 4.87;
N, 10.40: 実測値C,57.79; H, 4.83; N, 10.61 NMR(DMSO d-6): 3.82(3H, s), 6.93(1H, d, J=1.8), 7.
11-7.23(1H, m), 7.38-7.56(3H, m), 7.80(1H, d, J=1.
8), 8.30(1H, d, J=0.9), 10.23(1H, br), 10.42(1H, b
r)
【００８５】参考例９ １−（３−メトキシフェニル）
エタノンオキシム(24-1) ３−メトキシアセトフェノン（10ｇ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（5.1g)、4M水酸化ナトリウム水溶液（18 m
L)、水（30mL)およびエタノール(50 mL）を２時間還流
した。溶媒を減圧留去し、水層をエーテル抽出した。有
機層は水と食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、油状物をトルエンとともに２回
共沸脱水し、それ以上の精製をすることなく以降の反応
に用いた。
【００８６】実施例１ ３，５−ジ（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルピラゾール (PZ35-4)
【化２０】 １,３−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−プロパ
ンジオン (14.2g, 5.0mmol)のエタノール(10ml)溶液中
へ炭酸水素ナトリウム(1.68g, 20.0mmol)とメチルヒド
ラジン硫酸塩(1.44g, 10.0mmol)を加え、3時間加熱還流
した。反応液より溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を
メタノールより再結晶し無色プリズム結晶のPZ35-4(1.4
2g, 96.6%)を得た。 融点 １０７−１０８℃
【００８７】実施例２ ２−（３−フリル）−５−（３
−メトキシフェニル）オキサゾール (OX25-2)
【化２１】 6-1(778mg, 3.00mmol)とオキシ塩化リン(7.8ml, 83.68m
mmol)の懸濁液を１００℃にて１時間攪拌した。オキシ
塩化リンを減圧下留去した後、残渣に氷を加え、濃アン
モニア水で中和し酢酸エチルで抽出した。抽出層は水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン(1:3)）で精製し、更にイソ
プロピルエーテルより再結晶し淡黄色プリズム結晶OX25
-2 (662mg, 85.9%)を得た。 融点 ８８−９０℃
【００８８】実施例３ ２−（４−メトキシフェニル）
−４−フェニルチアゾール ( TZ24-5)
【化２２】 α−ブロムアセトフェノン (3.981g, 20.00mmol)、４−
メトキシチオベンズアミド (3.345g, 20.00mmol)と乾燥
エタノール(40ml)の懸濁液を５０℃にて２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣に氷を加え4N-水酸化
ナトリウムで弱アルカリ性としたのち、酢酸エチルで抽
出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、更
に酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し淡黄色プリズム結
晶TZ24-5 (4.786g, 89.5%)を得た。 融点 ９８．５−１００℃
【００８９】実施例４ ４−（２−フリル）−２−（４
−メトキシフェニル）チアゾール (TZ24-6 )
【化２３】 ２−アセチルフラン(0.661g, 6.00mmol)、ヒドロキシ
（トシルオキシ）ヨードベンゼン(Koser's Reagent, 2.
35g, 6.00mmol)と乾燥塩化メチレン(12ml)の懸濁液を室
温にて１６時間攪拌し溶媒を減圧留去した。残渣に４−
メトキシチオベンズアミド (1.00g, 6.00mmol)と乾燥エ
タノール(24ml)を加え、４時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去した後、残渣に水を加えエーテルで抽出した。エ
ーテル層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン）で溶出させた粗結晶をイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶し淡褐色結晶
TZ24-6 (668mg, 43.4%)を得た。融点 ７７−７８℃
【００９０】実施例５ ２−（３−フリル）−５−（３
−メトキシフェニル）チアゾール (TZ25-6 )
【化２４】 6-1(1.063g, 4.00mmol)、ローソン試薬(2.10g, 5.19mmo
l) と乾燥キシレン(20ml)の懸濁液を１時間３０分加熱
還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。残渣を中性アルミナとシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付し酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出し、更に
イソプロピルエーテルより再結晶し淡褐色プリズム結晶
TZ25-6(681mg, 66.1%)を得た。 融点 ６１−６２℃
【００９１】実施例６ ５−（４−メトキシフェニル）
−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール( 124O
D35-12 )
【化２５】 ベンズアミドキシム (9.04g, 66.40mmol)、塩化亜鉛(2
7.15g, 199.22mmol)、酢酸ブチル(68ml)の懸濁液に、ア
ニスニトリル8-1(8.84g, 66.39mmol)と塩化水素−酢酸
エチル溶液(4M、17.1ml, 68.40mmol)を加え１３０℃に
て３時間加熱還流した。反応混合液に氷を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物は水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘ
キサン(1:9)で溶出し124OD35-12を得た。これを更にイ
ソプロピルエーテルより再結晶し無色プリズム結晶(3.7
79g, 22.6%)とした。融点 ９７−９８℃
【００９２】実施例７ ２，５−ビス（３−トルイル）
−１，３，４−オキサジアゾール( 134OD25-40 )
【化２６】 11-1(5.37g, 20.01mmol)とオキシ塩化リン(18.7ml, 20
0.6mmmol)の懸濁液を１３０℃にて３０分間攪拌した。
オキシ塩化リンを減圧下留去した後、残渣に氷を加え、
濃アンモニア水で中和しクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマト（クロロホルム）で精製し、更に酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し無色プリズム結晶134OD25-40(2.9
96g, 59.8%)を得た。 融点 ８２−８３℃
【００９３】実施例８ ２−（２−ピリジル）−５−フ
ェニル１，３，４−オキサジアゾール( 134OD25-46 )
【化２７】 フェニルトリクロルメタン (7.82g, 40.00mmol)、α−
ピコリン酸ヒドラジド(5.48g, 39.96mmol)、炭酸ナトリ
ウム(4.02g, 37.93mmol)と乾燥エタノール(100ml)懸濁
液を６時間加熱還流した。反応液から無機物を濾去した
後、溶媒を減圧留去した。反応残渣に飽和炭酸水素ナト
リウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。中間体粗生成物に、パラトル
エンスルホン酸水和物(0.761g, 4.00mmol)と乾燥ジメチ
ルホルムアミド(20ml)を加え、１３０℃にて２時間加熱
攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。残渣を中性アルミナとシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−クロロホルム(1:4)）で精製し、更に
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し無色プリズム結晶13
4OD25-46(3.036g, 36.1%)を得た。融点 １２７−１２８
℃
【００９４】実施例９ ２−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール(1
34OD25-15 )
【化２８】 ４−ジメチルアミノフェニルカルボン酸(1.652g, 10.00
mmol)、乾燥ジメチルホルムアミド(0.039ml, 0.05mmol)
と乾燥塩化メチレン(5ml)の懸濁液に、塩化オキザリル
(1.05ml, 12.04mmol)を室温にて１０分で滴下した後、
１時間攪拌し溶媒を減圧留去した。反応生成物に乾燥ピ
リジン(0.81ml, 10.01mmol)、５−フェニルテトラゾー
ル (1.462g, 10.00mmol)と乾燥アセトニトリル(5ml)を
加え、２時間３０分加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層
は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し酢酸エチル−クロロホルム(1:15)で溶出
し、更に酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し淡黄色プリ
ズム結晶134OD25-15(422mg, 15.9%)を得た。融点 １３
５−１４０℃
【００９５】実施例１０ ２−[２−（２−フリル）ビ
ニル]−５−[１，３，４]−オキサジアゾール( 134OD25
-23 )
【化２９】 ３−（２−フリル）アクリル酸(1.381g, 10.00mmol)、
塩化チオニル(0.80ml,11.03mmol)、ジメチルホルムアミ
ド(0.039ml, 0.50mmol)、アセトニトリル(1.4ml)の懸濁
液を室温にて３時間攪拌した。生成物に直ちに５−フェ
ニルテトラゾール (1.462g, 10.00mmol)を加え、室温に
て１時間、更に１００℃で３時間攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン(1:3)）で
精製し、更に９５％エタノールより再結晶し淡黄色プリ
ズム結晶134OD25-23 (653mg,27.4%)を得た。 融点 １３１−１３２℃
【００９６】実施例１１ ２−（３−フリル）−５−
（３−メトキシフェニル）−[１，３，４]−オキサジア
ゾール( 134OD25-32 )
【化３０】 18-1 (5.04g, 19.37mmol)とオキシ塩化リン(18.0ml, 19
3.11mmmol)の懸濁液を１００℃にて１時間３０分間攪拌
した。オキシ塩化リンを減圧下留去した後、残渣に氷を
加え、濃アンモニア水で中和し酢酸エチルで抽出した。
有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン(1:3)で134
OD25-32を溶出した。粗結晶をイソプロピルエーテルよ
り再結晶し無色プリズム結晶(4.34g, 92.5%)とした。融
点 ７０−７１℃
【００９７】実施例１２ ３−（３−フリル）−５−
（３−メトキシフェニル）−[１，２，４]−トリアゾー
ル( 124TA35-17 )
【化３１】 134OD25-32(1.211mg, 5.00mmol)とチオ尿素(1.00g, 13.
14mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液を封管中１５
０℃にて２４時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層は水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で124TA35-17を溶
出後、酢酸エチルより再結晶した (471mg, 39.1%)。融
点 １６９−１７１℃
【００９８】実施例１３ ２−（３−フリル）−５−
（３−メトキシフェニル）−[１，３，４]−チアジアゾ
ール( 134TD25-2 )
【化３２】 18-1 (1.562g, 6.00mmol)、五硫化リン(1.80g, 8.10mmm
ol)と乾燥ピリジン(12ml)の懸濁液を１００℃にて９時
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に氷を加え4M
-水酸化ナトリウムで弱アルカリ性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し
た未閉環体を含む混合物(2.529g)は、パラトルエンスル
ホン酸水和物(0.395g, 2.08mmol)と乾燥トルエン(25ml)
を加え、３０分間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン(1:3)）で精製
後、更に９５％エタノールより再結晶し134TD25-2(0.82
0g, 52.9%)を得た。 融点 ７５．５−７６．５℃
【００９９】実施例１４ ２−（２−フリル）−５−
[１，３，４]−チアジアゾール( 134TD25-5 )
【化３３】 21-1(2.931g, 12.00mmol)に塩化チオニル(1.04ml, 14.3
4mmol)とベンゼン(12ml)を加えた懸濁液を６時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去し、残渣に熱石油エーテルを加
え、溶解した部分のみをを分離後、溶媒を減圧留去し
た。粗生成物(1.521g)、４−メチルチオベンズアミド
(0.875g, 5.786mmol)と乾燥エタノール(20ml)を室温に
て３０時間攪拌した。反応液より溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン(1:5)）で精製後、９５％エタノールより再結晶し1
34TD25-5(670mg, 23.0%)を得た。融点 １１１−１１３
℃
【０１００】実施例１５ ５−フラン−３−イル−３−
（３−メトキシフェニル）イソキサゾール(IX35-9)
【化３４】 １−（３−メトキシフェニル）エタノンオキシム（1.65
g, 0.01mol）をＴＨＦ（55mL)にとかし、氷冷下ｎ−ブ
チルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、14mL）を滴下した。
その後同温で３０分攪拌した後、フラン−３−カルボン
酸エチルエステル（0.7g, 5mmol）のＴＨＦ溶液（10mL)
をゆっくり加えた。氷温下１時間攪拌した後、5N塩酸(1
8mL)を一度に加え、混合物を１時間還流した。放冷後反
応液を氷の中にそそぎ込み、炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性としたのち、エーテルで抽出した。反応生成物か
らシリカゲルクロマト（82g、酢酸エチル−ヘキサン＝
１：４）でまずIX35-9を主に含む混合物を取り出した。
混合物はさらにシリカゲルクロマト（90g、トルエン）
で精製し、無色結晶のIX35-9（480mg）を得た。これを
さらにアセトン−ヘキサンで再結晶し、無色結晶とし
た。 融点 ３６−３７℃
【０１０１】以下、同様にしてその他の化合物（Ｉ）を
合成した。以下に物理恒数を示す。
【０１０２】
【表２９】
【０１０３】
【表３０】
【０１０４】試験例１ ヒトアポＡＩ産生遺伝子プロモ
ーター機能亢進作用 ヒトアポＡＩ産生遺伝子のプロモーター領域を単離し、
それをホタルルシフェラーゼ構造遺伝子のすぐ上流につ
ないだリポータープラスミドを作成した。それとネオマ
イシン耐性を付与するマーカープラスミドをヒト肝癌由
来株化細胞であるＨｅｐＧ２細胞にコートランスフェク
トし、１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ培地にＧ４１８
（最終濃度０．７ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ社製）を添加
した選択培地で培養することにより、そのリポーター分
子の安定発現株を樹立した。この細胞株を９６−ウェル
の培養プレートにウェル当たり５万個となるようにシー
ドし、４８時間３７℃、５％の炭酸ガス濃度下で培養し
た。その後、ＤＭＳＯに溶解した本発明に係る化合物を
終濃度０〜１０μｇ／ｍｌとなるように添加した。さら
に２４時間培養後、細胞にルシフェラーゼアッセイ用試
薬（ピッカジーンＬＴ７．５（登録商標）東洋インキ製
造株式会社製）を添加、ルシフェラーゼ活性をルミノメ
ーター（Wallac社製MicroBetaTM TRILUX, １秒／ゥェ
ル）にて測定した。ルシフェラーゼ活性をコントロール
（本発明に係る化合物は添加せず、ＤＭＳＯのみ添加）
に対して２倍増強する化合物濃度を最小有効用量（ＭＥ
Ｄ）と設定した。結果を表３１に示す。
【０１０５】
【表３１】
【０１０６】表３１から、本発明に係る化合物がアポＡ
Ｉ発現亢進作用を有していることが分かる。
【０１０７】製剤例１ 錠剤 化合物（134OD25-32） １５ｍｇ デンプン １５ｍｇ 乳糖 １５ｍｇ 結晶性セルロース １９ｍｇ ポリビニルアルコール ３ｍｇ 蒸留水 ３０ｍｌ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破
砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次に
ステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と
した。
【０１０８】製剤例２ カプセル剤 化合物（134OD25-40） １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつく
る。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。
【０１０９】製剤例３ 顆粒剤 化合物（124OD35-12） ３０ｇ 乳糖 ２６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して
適当な大きさの顆粒剤とした。
【０１１０】
【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明に係る化合物はアポＡＩ発現亢進作用を示す。従っ
て、本発明に係る化合物は血中脂質異常、動脈硬化性疾
患または冠動脈疾患の予防および／または治療剤として
非常に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 ４Ｃ０６３ 31/4192 31/4192 ４Ｃ０６９ 31/42 31/42 ４Ｃ０８６ 31/421 31/421 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/425 31/425 31/426 31/426 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/506 31/506 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/32 Ｃ０７Ｄ 207/32 207/34 207/34 207/50 207/50 231/12 231/12 Ｃ Ｚ 231/14 231/14 249/06 ５０４ 249/06 ５０４ 257/04 257/04 Ｅ 261/08 261/08 263/32 263/32 271/06 271/06 271/10 271/10 277/22 277/22 277/24 277/24 285/06 285/06 285/08 285/08 285/10 285/10 285/135 307/36 307/36 307/38 307/38 307/42 307/42 307/68 307/68 333/06 333/06 333/12 333/12 333/16 333/16 333/18 333/18 401/04 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 405/04 405/04 405/14 405/14 407/04 407/04 409/04 409/04 409/14 409/14 413/04 413/04 413/06 413/06 413/14 413/14 417/04 417/04 417/10 417/10 417/14 417/14 285/12 Ｅ (72)発明者 山守 照雄 大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号 塩野義製薬株式会社内 (72)発明者 酒井 克則 大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号 塩野義製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 BA07 4C033 AD09 AD20 4C036 AD08 AD16 AD20 AD21 AD30 4C037 GA05 HA08 MA00 4C056 AA01 AB01 AB02 AC01 AC02 AC05 AD01 AE03 FA04 FA11 4C063 AA01 BB01 CC22 CC58 CC62 CC67 CC75 CC76 DD06 DD12 DD51 DD54 DD58 DD62 DD67 EE01 4C069 AC07 AC10 BA08 BB49 BC23 4C086 AA01 AA02 BA03 BA06 BC13 BC17 BC36 BC62 BC71 BC73 BC82 BC85 BC86 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC02 ZC33

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｙ１はＯ、ＳまたはＮＲ１であり、Ｙ２はＣＲ
    ２またはＮであり、Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、Ｙ４
    はＣＲ４またはＮであり、Ｙ５はＣＲ５またはＮであ
    り、Ｒ１はＡ１；−Ｚ−Ａ２；水素；置換基を有してい
    てもよい低級アルキル；置換基を有していてもよいアシ
    ル；置換基を有していてもよいアミノ；置換基を有して
    いてもよい低級アルコキシカルボニル；または置換基を
    有していてもよいカルバモイルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
    ４およびＲ５はそれぞれ独立してＡ１；−Ｚ−Ａ２；水
    素；ハロゲン；ヒドロキシ；置換基を有していてもよい
    低級アルキル；置換基を有していてもよい低級アルコキ
    シ；ニトロ；置換基を有していてもよいアシル；置換基
    を有していてもよいアミノ；メルカプト；置換基を有し
    ていてもよい低級アルキルチオ；カルボキシ；置換基を
    有していてもよい低級アルコキシカルボニル；または置
    換基を有していてもよいカルバモイルであり、Ｙ１、Ｙ
    ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５から任意に選ばれる少なくと
    も１つがＡ１を有し、いずれか１つが−Ｚ−Ａ２を有
    し、−Ｚ−は単結合、−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−Ｎ−
    であり、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または低級
    アルキルであり、Ａ１およびＡ２は各々独立して置換基
    を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有してい
    てもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテ
    ロ環式基である）で示される化合物、そのプロドラッ
    グ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和
    物を含有するアポＡＩ発現亢進剤。
  2. 【請求項２】Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５からな
    る５員環が、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−
    トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，
    ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、
    １，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジア
    ゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−
    オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピ
    ラゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾー
    ル、チアゾール、イソチアゾール、ピロール、フランま
    たはチオフェンである、請求項１記載のアポＡＩ発現亢
    進剤。
  3. 【請求項３】Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５からな
    る５員環が、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−
    トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，
    ４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、
    １，３，４−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾ
    ール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フ
    ランまたはチオフェンである、請求項２記載のアポＡＩ
    発現亢進剤。
  4. 【請求項４】Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立してそれぞ
    れ置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル、ピラ
    ジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、
    イソキサゾリル、ベンゾフリルまたはインドリルであ
    る、請求項１〜３のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進
    剤。
  5. 【請求項５】Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立してハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ、低級アルキルで置換されていてもよいア
    ミノ、フェニル、スチリルもしくはヘテロアリールで置
    換されていてもよいフェニル；低級アルキルで置換され
    ていてもよいチアゾリル；低級アルキルで置換されてい
    てもよいピラゾリル；非置換ピリジル；非置換インドリ
    ル；非置換ベンゾフリル；非置換チエニル；または非置
    換フリルである、請求項４記載のアポＡＩ発現亢進剤。
  6. 【請求項６】Ｚが単結合である、請求項１〜５のいずれ
    かに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
  7. 【請求項７】Ｙ１はＯ、ＳまたはＮＲ１であり、Ｒ１は
    置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を
    有していてもよいアミノであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ ４およ
    びＹ５のうち１個または２個が各々独立してＣＡ１であ
    り、１個がＣＡ２であり、それ以外は各々独立してＣＨ
    またはＮである、請求項１〜６のいずれかに記載のアポ
    ＡＩ発現亢進剤。
  8. 【請求項８】血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防
    剤および／または治療剤である、請求項１〜７のいずれ
    かに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
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