JPS61502468A - Ｎ−置換ブチルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換プチルアミド誘導体 本発明は次式（１）： （式中、Ｘ及びＹは個々にヒドロキシメチル基；シアノ基；カルボキシ基；エス テル化されたカルボキシ基、カルバモイル基及びＮ−置換力ルパモイル基から選 ばれる官能的に修飾されたカルボキシ基；５−テトラゾリル基；２−オキサシリ ル基、４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル基、２−イミダゾリル基もしくは４ ．５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基又は低級アルキル基で置換された上記基の いずれかを表わし；Ｒ及びＲＯは個々に低級アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ７）のシク ロアルキル−低級アルキル基；又はアリール基が、非置換若しくはハロゲン原子 、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフ ルオロメチル基若しくはシアン基でモノ−又はジー置換された、フェニル基、ピ リジル基、チェニル基、フリル基、ビフェニリル基、若しくはナフチル基を表わ すアリール−低級アルキル基を表わし；Ａは直鎖（Ｃ２〜Ｃｓ）アルキレン基を 表わし；またＡは低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、ヒドロ キシ−低級アルキル基、アシルオキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級 アルキル基。

アミン基、アシルアミ７基、アミノ−低級アルキル基、アシルアミノ−低級アル キル基、（０３〜Ｃｔ’　）のシクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃｔ）のシクロアル キル−低級アルキル基、アリール基：又はアリール基がフェニル基若しくはハロ ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基 、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基によってモノ−又はジー置換されたフ ェニル基を表わすアリール−低級アルキル基によって置換された直鎖（Ｃ２〜Ｃ ｓ）アルキレン基を表わし；またＡはフェニレン基又はシクロヘキシレン基を表 わす）に対応する新規なブチルアミド誘導体、遊離カルボキシ基を有する該化合 物類の薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体、塩形成基を有する該化合物類の 薬学的に許容し得る塩、これらの化合物の製造方法、該化合物から成る医薬組成 物及び薬剤として又は医薬製剤製造のためのそれらの使用に関する。

式（１）の化合物は、そ（７）Ｒ，ＲＯ、Ｘ、Ｙ及びＡ（７）性質により、多く の不斉炭素原子を有する。その結果書られるジアステレオマー及び光学対掌体も 本発明の範囲に含まれる。

本明細書中に用いた一般的定義は特に示さない限り。

本発明の範囲内で下記の意味を有する。

アリール基は炭素環式又は複素環式の芳香族基を表わし、それぞれが場合により 、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ 基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基で 置換された、フェニル基、２−若しくは３−チェニル基、ｏ−、ｍ−若しくはｐ −ビフェニリル基、２−若しくは３−インドリル基、？−１３−若しくは４−ピ リジル基、１−若しくは２−ナフチル基又は２−若しくは３−フリル基であるの が好ましい。

場合により置換されたフェニル基は、好ましくは、フェニル基又は１乃至３個の 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル 基で置換されたフェニル基を表わす。

アリール−低級アルキル基におけるアリール基は、好ましくは、フェニル又は１ 乃至３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子若 しくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表わし；アリール−低級 アルキル基は、場合により、１乃至３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロ メチル基で置換されたベンジル基又はフェネチル基であるのが有利である。

（Ｃ＋〜Ｃ２０）アルキル基は、例えば、ドデシル基、ヘキサデシル基又は２． ７−シメチルオクチル基を表ゎし、好ましくは、低級アルキル基である。

フェニレン基はｏ−、ｍ−又はＰ−フェニレン基ヲ表わす、シクロヘキシレン基 は１．２−．１．３−１好ｔしくは、１，４−シクロヘキシレン基ヲ表わす。

直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）−フルキレン基は、好ましくは、エチレン基又はプロピレン 基を表わす。

シクロアルキル基とは、好ましくは、環炭素を３乃至７個有する環状炭化水素基 、例えば、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表わす。

シクロアルキル−低級アルキル基とは、好ましくは、１−若しくは２−（シクロ ペンチル若しくはシクロヘキシル）エチル、２．１−１２−若しくは３−（シク ロペンチル若しくはシクロヘキシル）プロピル基又は１−。

２−１３−若しくは４−（シクロペンチル若しくはシクロヘキシル）ブチル基を 表わす。

上記及び以下の、有機基又は化合物に関連して述べられた゛°低級”とは、それ ぞれの場合において、例えば７個までの、好ましくは４個までの、有利には１乃 至２個の炭素原子を有するものを示す、低級アルキル基は１乃至４個の炭素原子 を有するのが好ましく、例えばエチル基、プロピル基、ブチル基、有利には、メ チル基を表わす。

低級アルコキシ基は１乃至４個の炭素原子を有するのが好ましく、例えばメトキ シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、有利には、エトキシ基を表わす。

七ノー低級アルキルアミノ基はアルキル部分に１乃至４個の炭素原子を有するの が好ましく、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミン基、有利には、Ｎ エチルアミノ基である。

ジー低級アルキルアミ７基はそれぞれの低級アルキル部分に１乃至４個の炭素原 子を有するのが好ましく、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ− 二チルアミノ基、有利には、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ７基を表わす、低級アルコキ シカルボニル基はアルコキシ部分に１乃至４個の炭素原子を有するのが好ましく １例えば、メトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ ルボニル基、有利には、エトキシカルボニル基を表わす。

低級アルキレンジオキシ基は、好ましくは、エチレンジオキシ基、有利にはメチ レンジオキシ基を表わす。

アリール−低級アルコキシ基は、有利には１例えば、ヘンシルオキシ基又はメチ ル基、メトキシ基又は塩素原子で置換されたベンジルオキシ基、及びピリジルメ トキシ基を表わす、ピリジル基は２−１３−又は４−ピリジル基を表わす。

カルボキシ−低級アルコキシ基は、有利には、例えば１−カルボキシエトキシ基 を表わす、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ基は、有利には、例えば １−（エトキシカルボニル）エトキシ基を表わす。

アミノ−低級アルコキシ基、モノー低級アルキルアミノ−低級アルコキシ基、及 びジー低級アルキルアミノ−低級アルコキシ基は、有利には、それぞれに、例え ば、アミ／エトキシ基、エチルアミノエトキシ基及びジエチルアミノエトキシ基 、特にω−（アミノ、エチルアミノ及ヒシエチルアミノ）−エトキシ基をそれぞ れニ表わす。

ヒドロキシ−低級アルキル基は、好ましくは、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ エチル基、ヒドロキシプロピル基、又は有利にはヒドロキシメチル基を表わす。

ビシクロアルキルオキシカルボニル−低級アルコキシ基は、好ましくは、非置換 又は低級アルキル基で置換されたビシクロ［２、２、１］へブチルオキシカルボ ニル−低級アルコキシ基、有利には、ボルニルオキシカルボニルメトキシ基を表 わす。

アミノ−低級アルキル基は、好ましくは、アミノ−（エチル、プロピル又はブチ ル）基を表わす。

低級アルキリデン基は、好ましくは、インプロピリデン基である。シクロアルキ リデン基は、好ましくは、シクロへキシリデン基である。

ハロゲン原子は、好ましくは、塩素であるが、臭素。

フッ素又は沃素であってもよい。

低級アルカノイル基は、好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基 又はピバロイル基を表わす。

アシルオキシ基、アシルオキシ−低級アルキル基、アシルアミノ基及びアシルア ミノ−低級アルキル基中のアシルは低級アルカノイル、７０イル、低級アルコキ シカルボニル又はジー低級アルキルカルバモイル、好ましくは、低級アルカノイ ルを表わす。

アロイル基は、好ましくはベンゾイル基；ベンゼンスルホニル基；１乃至３個の 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル 基で置換されたベンゾイル基又はベンゼンスルホニル基；又はヘテロアロイル基 、例えばチェノイル基、ピロロイル基、２−１３−若しくは４−ピリジルカルボ ニル基、有利には、ニコチノイル基を表わす。

低級アルカノイルオキシ基は、好ましくは、アセトキシ基、ピバロイルオキシ基 又はプロピオニルオキシ基である。低級アルカノイルアミノ基は、好ましくは、 アセチルアミノ基又はプロピオニルアミノ基である。アロイルオキシ基は、好ま しくは、ベンゼンスルホニルオキシ基；ベンゾイルオキシ基；ベンゼン環上で１ 乃至３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若しくはトリフル オロメチル基で置換されたベンゾイルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基 ；又はへテロアロイルオキシ基である。

ヘテロアロイルオキシ基は、好ましくは、２−１３−又は４−ピリジルカルボニ ルオキシ基、有利には、ニコチノイルオキシ基である。

アシルアミノ基は低級アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイ ルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はジー低級アルキルカルバモ イルアミノ基、好ましくは、低級アルカノイルアミノ基を表わす。

アシルアミノ−低級アルキル基は、好ましくは、アシルアミノ−（エチル、プロ ピル又はブチル）基を表わす。

モノ−又はジー低級アルキルカルバモイル基は、好ましくは、モノ−Ｎ−又はジ ーＮ、Ｎ−（メチル、エチル、プロピル）−カルバモイル基である。

官能的に修飾されたカルボキシ基はエステル化カルボキシ基、カルバモイル基又 は窒素上で置換されたカルバモイル基を表わす。

エステル化カルボキシ基は、好ましくは、薬学的に許容し得るエステルの形にエ ステル化されたカルボキシ基、有利には、加溶媒分解により又は生理的条件下に 遊離カルボン酸に変換され得るエステル、例えば、特に。

場合により置換されたアルコキシカルボニル基〔ここに、場合により置換された アルコキシとは、好ましくキ；　（アミノ、アシルアミノ、七ノー若しくはジー 低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ；カルボキシ−低級アルコキシ、例えば α−カルボキシ−低級アルコキシ：低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ 、例えばα−低級アルコキシ力ルポニルー低級アルコキシ；アリール−低級アル コキシ、好ましくは、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級ア ルコキシ基で置換された、ベンジルオキシ若しくはピリジル−メトキシ；　（ヒ ドロキシ、低級アルカノイル若しくは低級アルコキシ）−低級アルコキシ、例え ばピバロイルオキシメトキシ；　（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ若しく は低級アルコキシ）−低級アルコキシメトキシ；ビシクロアルコキシカルボニル −低級アルコキシ、例えばビシクロ［２、２，１］ヘプチルオキシカルボニル− 低級アルコキシ、特にビシクロ［２，２，１］へブチルオキシカルボニルメトキ シ、例えばボルニルオキシカルボニルメトキシ；１−（低級アルコキシカルボニ ルオキシ）−低級アルコシキを表わす、〕を表わす。

エステル化カルボキシ基はまたフタリジルエステル。

例えば３−フタリドキシカルボニル基又は（低級アルキル、低級アルコキシ若し くはハロゲン原子）によって置換された３−フタリドキシカルボニル基を表わす 。

エステル化カルボキシ基は更に： （ａ）コレスタン−３−オキシカルボニル基又はコレスト−５−エン−３−オキ シカルボニル基；（ｂ）モノサッカリジルオキシ又は保護モノサッカリジルオキ シが、好ましくは、ヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合により、エス テル（例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル）、エーテル（例えば 、低級アルキル又はベンジルエーテル）又は２個のビシナルなヒドロキシ基の場 合には、アセタール若しくはケタール（例えば、低級アルキリデン、ベンジリデ ン又は５若しくは６員シクロアルキリデン誘導体）の形に保護されているグリコ ジルオキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキシ、ソルポシルオ゛キシ、ア ロシルオキシ、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボニルオキシ、グルコ ニルオキシ又は環式の、例えば適切なそれらのピラノース、フラノース若しくは ラクトン形を表わすモノサッカリジルオキシカルボニル基又は保護モノサッカリ ジルオキシカルボニル基； （Ｃ）ポリヒドロキシ−低級アルコキシ又は保護ポリヒドロキシ−低級アルコキ シが、好ましくは、ヒドロキシ基が疏磐であるか七の１以上が場合によりエステ ル（例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル）、エーテル（例えば、 低級アルキル又はベンジルエーテル）又は２個の隣接するヒドロキシ基の場合に はアセタール又はケタール（例えば低級アルキリデン、ベンジリデン又は５員若 しくは６員シクロアルキリデン誘導体）の形に保護されているジヒドロキシプロ ピルオキシ基又はトリヒドロキシブチルオキシ基）を表わすポリヒドロキシ−低 級アルコキシカルボニル基又は保護ポリヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル 基を表わす。

保護モノサッカリジルオキシ基は好ましくは、Ｌ、２＝５，６−ジー０−インプ ロピリデン−Ｄ−グルコフランス−３−イルオキシ基；１，２：３，４−ジー０ −インプロピリデン−Ｄ−ガラクトビラメス−６−イルオキシ基；２，３−０− インプロピリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ基；２ ，３：５．６−ジー０−シクロへキシリデン−Ｄ−マンノフランス−１−イルオ キシ基、２．３−０−シクロへキシリデン−〇−リポノー（１，４−ラクトン） −５−イルオキシ基；１−メチル−２，３−０−インプロピリデン−Ｄ−リポフ ランス−５−イルオキシ基、１．２−０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラン ス−３−イルオキシ基；２，３：４，６−ジーＯ−イソプロピリデン−Ｌ−ソル ポフランスー１−イルオキシ基；１，２：５．．６−ンー０−インプロピリデン −Ｄ−７０フランス−３−イルオキシ基；２，３：５．６−ジー０−インプロピ リデン−Ｄ−マンノフランス−１−イルオキシ＆；２，３゜５−トリー〇−ベン ジルーＤ−アラポフランス−１−イルオキシ基；２，３：４，６−テトラ−０− ベンジルーＤ−グルコピラノス−１−イルオキシ基又は２．３−０−ベンジリデ ン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ基を表わす。

保護ポリヒドロキシ−低級アルコキシ基は、好ましくは、（２，２−ジメチル− １，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ基を表わす。

場合により置換されたカルバモイル基は、場合により置換されたアミ７基が、好 ましくは、アミノ基；低級アルキルアミノ基；ジー低級アルキルアミノ基；モル ホリノ基；Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ基：ビロリジノ基；ピペリジノ基；ペ ルヒドロアゼピア基；　（アミノ又はアシルアミノ）−低級アルキルアミノ基； α−（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルアミノ基；ア リールが、好ましくは、フェニル又はインドリルであり、α−炭素上でカルボキ シ又は低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール−低級アルキ ルアミノ基：ヒドロキシアミノ基；又は低級アルキルスルホニルアミノ基を表わ す場合により置換されたアミノカルボニル基を表わす。

薬学的に許容し得る塩は酸性加温であり、好ましくは、治療学的に許容し得る無 機又は有機酸、例えば強鉱酸１例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水 素酸）、硫酸、リン醜又は硝酸；脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はスルホ ン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、 酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル 酢酸、安息香酸、４−アミ７安、！！、香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ 安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン 酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、スルファニル酸又はシク ロヘキシルスルファミン酸）又はアスコルビン酸である。

本発明の化合物は有益な薬理学的特性を示し、特にエンケファリン分解酵素であ るエンケファリナーゼに対する阻害能によりエンケファリンの活性を強化する。

このように、本発明の化合物は１例えば、エンケファリナーゼ酵素による分解を 阻止することにより哺乳類における内因性エンケファリン（例えばメチオニンエ ンケファリン及びロイシンエケファリン）の濃度を高める。

前記の特性により１本発明の化合物は、それぞれ弔独で若しくは組合わせて哺乳 類に対して、例えばエンケファリナーゼの阻害に反応を示す症状の治療を目的と して、例えば、鎮痛剤、鎮痙剤、精神神経用剤（特に抗うつ剤及び神経弛緩剤（ 強力精神安定剤））、循環器官用剤（特に抗高血圧剤）及び抗炎症剤として投与 した場合に特に有用となる。更に、これらの化合物の副作用は極く少く、特にＣ ＮＳ　（中枢神経系）への副作用は小さい。

上記の特性は有利には哺乳類（例えば、′マウス、ラット、犬、猿又は単離され た臓器１組織及びそれらの調製物を用いた生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）及び生体 内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験で実証することができる。これらの化合物は、生体外 においては溶液の形（例えば、好ましくは、水溶液）で、また生体内においては 経腸、−非経口、有利には、静脈内、又は大脳室内投与により（例えば懸濁液又 は水溶液として）用いることができる。生体外における投与量の範囲は１０４〜 １０−９モル儂度である。生体内における投与量の範囲は投与経路によって異る が、約０．００１〜５０　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは約０．００５〜３０　ｍｇ ／　ｋｇ、有利には約Ｑ　、　０１〜２０ｍｇ／ｋｇテある。

エンケファリナーゼ阻害活性は、例えば、生体外ではライフ・サイエンシス（Ｌ ｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、　２８　、１８５（１９８１年）に記載のフル スタイン（Ａｌｓｔｅｉｎ）等の方法を適用することで定量することができ、ま た生体内では、例えばマウスに対して大脳内投与されたＤ−Ａｌａ２−ｍｅｔ’ −エンケファリンアミド又はｍｅｔ−エンケファリンの鎮痛活性の増強作用を測 定することにより定量できる。エンケファリナーゼ阻害活性はまた、マウスにお ける脳の内因性エンケファリン濃度の上昇を測定することにより生体内での定量 を行うことができる。鎮痛活性は、例えば、エンケファリン及びその誘導体の鎮 痛活性の増強、及び従来の鎮痛試験、例えば。

フェニル−ｐ−ベンゾキノリン誘発苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験〔ジェイ・フ ァーマコル・エクスブ・セラプ（Ｊ。

Ｐｈａｒｔｎａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）１２５，２３７　（１ ９５９年）〕及びマウスにおける熱板法〔ジェイ・ファーマコル・エクスプ・セ ラプ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃａｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、）］Ｌ旦７．３ ８５　（１９５３年）〕により実証することができる。血圧降下活性は、例えば 自然発生的高血圧ラット（ＳＨＲ）、ゴールドブラット・ラット（Ｇｏｌｄｈｌ ａｔｔｒａｔ）又は犬の収縮期の血圧を直接測定することにより定量することが できる。

更に詳しくは本発明は次式（■）； −ＣＯＮＨ−Ａ−ＣＯＯＨ（ｎ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２が個々に低級アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ７）のシクロアルキ ル−低級アルキル基；又はアリール基が、非置換若しくはハロゲン原子、低級ア ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しぐはシ アノ基で七ノー又はジー置換された、フェニル基、ピリジル基、チェニル基、フ リル基、ビフェニリル基若しくはナフチル基を表わすアリール−低級アルキル基 を表わし；Ａが直鎖（Ｃ２〜Ｃｓ）アルキレン基を表わし；またＡが、低級アル キル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ア シルオキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アミン基、ア シルアミ７基、アミノ−低級アルキル基アシルアミノ−低級アルキル基、（Ｃ３ 〜Ｃ７）のシクロアルキル基、（０３〜Ｃ？）＋７）シクロアルキル−低級アル キル基、アリール基；又はアリール基がフェニル基、若しくはハロゲン原子、低 級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しく はシアノ基によって七ノー又はジー置換されたフェニル基を表わすアリール−低 級アルキル基によって置換された直鎖（０２〜Ｃｓ）アルキレン基ヲ表ワし：ま たＡがフェニレン基；シクロヘキシレン基；誘導体が非置換アミド基又はモノ− 若しくはジー（Ｃｔ〜Ｃ２０）アルキルアミド基から選ばれるそれらの七ノー又 はビス−カルボン酸誘導体；低級アルキレン、オキサアルキレン又はアザアルキ レン基がアミド窒素と一緒に５，６若しくは７員環を形成するか又は該低級アル キレン、オキサアルキレン又はアザアルキレンアミド基が低級アルキル基、ヒド ロキシ−低級アルキル基若しくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基によ って環上で置換されている第３綴代級アルキレン、オキサアルキレン又はアザア ルキレンアミド基；α−低級アルコキシカルポニル基又はα−カルボキシ基によ って置換された低級アルキルアミド基；アリール基が場合により置す、α−低級 アルコキシカルポニル基又はα−カルポキキシ基によって置換されたアリール− 低級アルキルアミド基：　（アミン若しくはアシルアミノ）−低級アルキルアミ ド基；　（０１〜Ｃ２０）のアルキルエステル基；　（アミン基、アシルアミノ 基、モノ−若しくはジー低級アルキルアミノ基、カルボキシ基又は低級アルコキ シーカルボニル）によって置換された低級アルキルエステル基；アリール基が場 合により置換された上記のフェニル基又はピリジル基を表わすアリール−低級ア ルキルエステル基；低級アルカノイルオキシ−低級アルキルエステル基；フタリ ジルエステル基；　（ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は低級アルコ キシ基）によって置換された低級アルコキシメチルエ、ステル基；ビシクロアル キル基中に１（ｌまでの炭素原子を有するビシクロアルキルオキシカルボニル− 低級アルキルエステル基；ヒドロキシアミド基；低級アルキルスルホニルアミド 基；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキルエステル基：３− コレスタニル又は３−コレステニルエステル基；アルコール部分として単糖又は 保護された単糖〔例えば、遊離若しくは保護されたアルドペントース、アルドヘ キソース、ケトペントース又はケトヘキソースを直鎖上又は環状の形（例えばフ ラノース又はピラノースの形）で〕又は炭素原子数５乃至６のグリコン酸若しく はそのラクトンを含有するエステルであるモノサッカ又は保護されたポリヒドロ キシ−低級アルカン（例えば遊離若しくは保護されたグリセロール又はエリスリ トール）を含有するエステルであるポリヒドロキシ−低級アルキル又は保護され たポリヒドロキシ低級アルキルエステル基を表わす〕で示されるグルタル酸誘導 体及び塩形ｒ＆基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩に関す更に詳しく は、本発明は、次式（ｍ） ■ 〔式中、Ｒ１′及びＲ２′が個々に低級アルキル基；又はアリール基がフェニル 基若しくはハロゲン原子。

低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は シアン基によって七ノー又はジー置換されたフェニル基を表わすアリール−（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル基を表わし；Ａが直鎖（Ｃｚ〜Ｃｓ）アルキレン基を表わし ：またＡが、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、（ハロゲ ン原子、　低級アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基若しくは低級 アルコキシ基）によってモノ若しくはジ置換されたフェニル基又はフェニル−低 級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル 基、低級アルコキシ低級−アルキル基、アミノ−低級アルキル基又はアシルアミ ノ−低級アルキル基によって七ノー置換さした直鎖（Ｃ２〜Ｃｓ）アルキレン基 を表わし；またＡがフェニレン基又はシクロヘキシレン基を表わし； Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基：　（０１〜Ｃ２０）のアルコキシ基；　（ アミノ、アシルアミノ又は七ノー若しくはジー低級アルキルアミノ）−低級アル コキシ基；カルボキシ−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル−低級ア ルコキシ基；アリールが場合により、（ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ キシ基若しくは低級アルコキシ）により七ノー若しくはジー置換されたフェニル 基又はピリジル基を表わすアリール−低級アルコキシ基；　（ヒドロキシ、低級 アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキシ基；　（ヒドロキシ 、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキシメトキシ基； ビシクロ（２，２，１）−へブチルオキシカルボニル−低級アルコキシ基；フレ スタン−３−オキシ基又はコレスト−５−エンオキシ基；３−フタリドキシ基； 更には、（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子）によって置換された ３−フタリドオキシ基、あるいはヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合 によりエステル（例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル基）、エー テル（例えば、低級アルキル又はベンジルエーテル基）又は２個のビシナルなヒ ドロキシ基の場合には、アセタール若しくはケタール（例えば、低級アルキリデ ン、ベンジリデン又は５若しくは６員環シクロアルキリデン誘導体）の形に保護 されているモノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッカリジルオキシ基 （例えばグリコジルオキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキシ、ソルボシ ルオキシ、アロシルオキシ、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リポニルオ キシ、グルコニルオキシ又は環式の、例えば適切なそれらのピラノース、フラノ ース若しくはラクトン形：ヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合により エステル（例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル）、エーテル（例 えば、低級アルキル又はベンジルエーテル）又は２個のビシナルなヒドロキシ基 の場合にはアセタール又はケタール（例えば低級アルキリデン、ベンジリデン又 は５負若しくは６員シクロアルキリデン誘導体）の形に保護されているポリヒド ロキシ−低級アルコキシ基又は保護されたポリヒドロキシ−低級アルコキシ基例 えばジヒドロキシプロピルオキシ基又はトリヒドロキシブチルオキシ基）；ｔ− （低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ基；アミ７基；モノ−又 はジー（Ｃｔ〜Ｃ２０）アルキルアミノ基：モルホリノ基；Ｎ−低級アルキルビ ペラジノ基：ピロリジノ基、ピペリジノ基；ベルヒドロアゼピノ基；（アミン又 はアシルアミノ）−低級アルキルアミノ基；アルファー（カルボキシ又は低級ア ルコキシカルボニル）−低級アルキルアミノ基；アリールがフェニル基又は３− インドリル基であり、かつα−カーボン上でカルボキシ基又は低級アルフキジカ ルボニル基で置換されていてもよいアリール−低級アルキルアミノ基：ヒドロキ シアミノ基；又は低級アル午ルスルホニルアミノ基を表わす〕で示される化合物 及び塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩に関する。

加溶媒分解又は生理学的条件下でカルボン酸、例えばＬ記のエステル類及びアミ ド類）に変換し得る本発明のジカルボン酸エステルの薬学的に許容し得るプロド ラッグ誘導体類、例えば、薬学的に許容し得るモノ−又はシー（エステル又はア ミド）類ならびにモノエステル−モノアミド誘導体の全てが、本発明の具体的な 目的である。薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体として好ましくは、薬学的 に許容し得る七ノー又はジ−エステル類、特に水明細書に定義した該カルボン酸 のモノエステル類がある。

該エステルは、好ましくは、例えば、アルキル基；ピパロイルオキシメチル、ボ ルニルオキシカルボニルメチル、ベンジル、ピリジルメチル、α−カルボキシエ チル、エステル化されたα−カルボキシエチル、（Ｎ−低級アルキル又はＮ−ベ ンジル−１，４−ジヒドロビリジルー３−カルボニル）−アミノ−（Ｃ２〜Ｃ５ ）−アルキル若しくは、■−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキ ルエステル基；コレスタン−３−イル若しくはコレスト−５−エン−３−イルエ ステル基；更には、アルコール部分として単糖又は保護された単糖〔例えば、遊 離若しくは保護されたアルドペントース、アルドヘキンース、ケトペントース又 はケトヘキソースを直鎖上又は環状形（例えばフラノース又はピラノースの形） で〕又は炭素原子数５乃至６のグリコン酸若しくはそのラクトンを含有するエス テルであるモノサッカリジル又は保護されたモノサッカリジルエステル基：又は アルコール部分としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護されたポリヒドロ キシ−低級アルカン（例えば遊離若しくは保護されたグリセロール又はエリスリ トール）を含有するエステルであるポリヒドロキシ−低級アルキル又は保護され たポリヒドロキシ低級アルキルエステル基である。

該アミドは、好ましくは、例えば、単純な第１級又は第２級のアミド、例えば、 非置換アミド又はモノ−（Ｃ□〜Ｃ２０）−フルキルアミド；及びα−アミノ酸 又はその誘導体１例えばアラニン又はフェニルアラニンから誘導されるアミドで ある。

好ましくは、式（■）〔式中、Ｒ１′及びＲ２′が個々に、アリール基がフェニ ル基又はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ト リフルオロメチル基若しくはシアノ基によって七ノー若しくはジー置換されたフ ェニル基を表わすアリール−（Ｃｓ−Ｃ４）アルキル基を表わし；Ａが直鎖（Ｃ ２〜Ｃｓ）のフルキレン基；低級アルキル基、フェニル基。

ハロフェニル基又はフェニル−低級アルキル基によって置換された直鎖（Ｃ２〜 Ｃｓ）のアルキレン基を表わし；またＡがフェニレン基又はシクロヘキシレン基 を表わし；Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基；　（０１〜ＣＸＩ）のアルコキ シ基；　（アミノ又は七ノー若しくはジー低級アルキルアミン）−低級アルコキ シ基；α−カルボキシ−低級アルコキシ基；α−低級アルコキシ力ルポニルー低 級アルコキシ基；アリール基がフェニル、ピリジル、あるいは（ハロゲン原子、 低級アルキル若しくは低級アルコキシ）によってモノ置換されたフェニル又はピ リジルを表わすアリール−メトキシ基；　（低級アルカノイルオキシ又は低級ア ルコキシ）−メトキシ基；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アル コキシ）−エトキシメトキシ基；ビシクロ（２、２、１）へブチルオキシカルボ ニルメトキシ基：１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ基 ；更には、３−フタリドオキシ基；　（低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ ゲン原子）によって置換された３−フタリドオ午シ基；コレスタン−３−オキシ 基又はコレスト−５−エン−３−オキシ基；あるいはヒドロキシ基が遊離である かその１以上が場合により低級アルカノイル又はベンゾイルエステル基、低級ア ルキル又はペンジルエーテ゛ル基又は２個のビシナルなヒドロキシ基の場合には 、低級アルキリデン、ベンジリデン又は５若しくは６員環シクロアルキリデン誘 導体の形に保護されているグリコジルオキシ、ガラクトシルオキシ、マン／シル オキシ、ソルボシルオキシ、アロシルオキシ、リボシルオキシ、アラビノシルオ キシ、リポニルオキシ、グルコニルオキシ又は環式の、例えば適切なそれらのピ ラノース、フラノース若しくはラクトン形から選ばれるモノサッカリジルオキシ 基又は保護されたモノサッカリジルオキシ基；ヒドロキシ基が遊離であるかその １以上が場合により低級アルカノイル又はベンゾイルエステル、低級アルキル又 はベンジルエーテル又は２個のビシナルなヒドロキシ基の場合には低級アルキリ デン、ベンジリデン又は５員若しくは６員シクロアルキリデン誘導体の形に保護 されているジヒドロキシプロピルオキシ基又はトリヒドロキシブチルオキシ基か ら選ばれるポリヒドロキシ−低級アルコキシ基又は保護されたポリヒドロキシ− 低級アルコキシ基；アミノ基；モノ−又はジー（Ｃｔ〜Ｃ２０）アルキルアミノ 基；モルホリノ基；Ｎ−メチルピペラジノ基；ピペリジノ基：ペルヒドアゼピノ 基；アミノ−低級アルキルアミノ基：α−（カルボキシ又は低級アルコキシカル ボニル）−低級アルキルアミン基；フェニル−α−（カルボキシ基又は低級でル コキシ力ルポニル）−低級アルキルアミノ基：ヒドロキシアミノ基；又は低級ア ルキルスルホニルアミノ基を表わす〕で示される化合物及び塩基性若しくは酸性 塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩である。

更に好ましくは、式（■）〔式中Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基＊　（Ｃｌ ”’　Ｃ２０）のアルコキシ基；ピバロイルオキシメトキシ基；ボルニルオキシ カルボニルメトキシ基；ベンジルオキシ基；ピリジルメトキシ基；α−カルボキ シエトキシ基；α−低級アルコキシ力ルポニルエトキシ基；３−７タリドオキシ 基：更にはヒドロキシ基が遊離であるか、低級アルカノイルエステル基、ベンジ ルエーテル基又はインプロピリデン、ベンジリゾいるグルコフラノシルオキシ、 グルコピラノシルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラノシルオキシ、 マノフラノシルオキシ、リボフラノシルオキシ、ソルボフラノシルオキシ、アラ ビノフラノシルオキシ及びリポノー（１，４−ラクトン）−イルオキシから選ば れリジルオキシ基；アミ７基；モノ−若しくはジー低級アルキルアミ７基；モル ホリフ基；α−（カルボキシ又は低級アルコギシ力ルポニル）−低級アルキルア ミノ基：又は低級アルキルスルホニルアミノ基を表わす〕で示される化合物及び 塩基性若しくは酸性塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩である 。

更に好ましくは１式（■）〔式中、Ｒ１′、Ｒ２’及びＡが上記のものを表わし ；基ＣＯＲ，及びＣＯＲ４（式中Ｒ３及びＲ４は個々に上記のヒドロキシ基、低 級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、ピバロイルオキシメ トキシ基、３−フタリドオキシ基、更にはモノサッカリジルオキシ又は保護され たモノサッカリジルオキシ基を表わす）が個々にカルボキシ基又は薬学的に許容 し得るエステル形にエステル化されたカルボキシ基を表わす〕で示される化合物 である。

特に好ましくは、式（■）（式中、Ｒ３及びＲ４の一方がヒドロキシ基を表わし 、他の一方が上記の保護されたモノサッカリジルオキシ基を表わす）で示される 化合物である。また特に好ましくは１式（ｍ）（式中、Ｒ３及びＲ４の一方がヒ ドロキシ基を表わし、他の一方が３−フタリドオキシ基を表わす）で示される化 合物である。

本発明の具体例は、次式（■）： が２〜４の整数を表わし；Ｒ３′及びＲ４’がヒドロキシ基を表わし；ＲＳ及び Ｒ６が個々に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級 アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす）で示されるグルタル酸誘導体及 び遊離カルボキシ若しくは塩基性塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し 得る塩である。

本発明の更に好ましい具体例は、式（■）（式中、ｍ及びｎが個々に１〜４の整 数を表わし：ｐが２〜４の整数を表わし；Ｒ３′及びＲａ’が個々にヒドロキシ 基、（Ｃ，〜Ｃ２０）アルコキシ基、アミノ基、ピバロイルオキシメトキシ基、 ボルニルオキシカルボニルメトキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基 、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ基。

低級アルキルスルホニルアミノ基、３−７タリドオキシ基；更には、ヒドロキシ 基が遊離されているか低級アルカノイルエステル、ベンジルエーテル又はイソプ ロピリデン、ベンジリデン若しくはシクロへキシリデン低級誘導体の形に保護さ れている。グルコフラノシルオキシ、グルコピラノシルオキシ、ガラクトピラノ シルオキシ。

７０フラノシルオキシ、マノフラノシルオキシ、リボフラノシルオキシ、ソルボ フラノシルオキシ、アラビノフラノシルオキシ及びリボノ（１，４−ラクトン） −イルオキシから選ばれるモノサッカリジルオキシ基又は保護モノサッカリジル オキシ基を表わし；Ｒ６及びＲ６が個々に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす〕で示 される化合物及び遊離カルボキシ基若しくは塩基性塩形成基を有する該化合物の 薬学的に許容し得る塩である。

更に好ましくは、式（■）（式中、ｍ及びｎは個々に１ヌは２の整数を表わし； Ｐが２又は３の整数を表わし；Ｒ３′及びＲａ’が個々にヒドロキシ基、低級ア ルコキシ基、ピバロイルオキシメトキシ基、ピリジルメトキシ基、ベンジルオキ シ基、アミン基、低級アルキルスルホニルアミノ基、３−フタリドオキシ基、更 には上記のモノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッカリジルオキシ基 を表わし；Ｒ５及びＲ６が上記のも、のを表わす）で示される化合物である。

最も好ましくは、式（■）（式中、ｍ及びｎが１の整数を表わし；ｐが２又は３ の整数を表わし、Ｒ５及びＲ８が水素原子を表わし；Ｒ３′及びＲ４′がヒドロ キシ基を表わす）で示される化合物、薬学的に許容し得るそれらの七ノー又はジ ー（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体及び薬学的に許容し得るそれらの 塩である。

式（ＩＶ）で示される化合物のジー（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体 もまたｌのエステル基及び１のアミド基を有するかかる化合物から成るものとす る。

好ましい式（■）〔式中、Ｒ３′及びＲ４’がヒドロキシを表わす〕で示される 化合物の七ノー又はジー（エステル又はアミ１）プロドラッグ誘導体は７式（Ｉ Ｖ）〔式中、Ｒ３′及びＲ４’が個々に炭素原子数１乃至４の低級アルコキシ基 ；３−ピリジルメトキシ基、ベンジルオキシ基、ピバロイルオキシメトキシ基、 ボルニルオキシカルボニルメトキシ基、１−（エトキシカルボニルオキシ）−エ トキシ基又はアミン基を表わす〕で示される化合物及び薬学的に許容し得るそれ らの塩である。

式（■）（式中、Ｒ３′及びＲ４’がヒドロキシ基を表わす）で示される化合物 の七ノー又はジー（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体としては、Ｒ３′ 及びＲ４′の一方が、好ましくは、１．２＋５．６−ジー〇−インプロピリデン −Ｄ−グルコフランス−３−イルオキシ基、１，２：３，４−ジーＯ−イソプロ ピリデンーＤ−ガラクトビラノスー６−イルオキシ基、２．３−０−インプロピ リデン−〇−リポ７−（ｌ、４−ラクトン）−５−イルオキシ基、２，３：５， ６−ジー０−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフランス−ｌ−イルオキシ基、２ ．３−０−シクロへキシリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イル オキシ基、１−メチル−２，３−０−インプロピリデン−Ｄ−リポフランス−５ −イルオキシ基、Ｌ、２−０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフランス−３−イ ルオキシ基、２，３：４．６−ジー０−イソプロピリデン−Ｌ−ソルボフランス −１−イルオキシ基、１，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−Ｄ−７０フ ランス−３−イルオキシ基、２．３：５，６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ− マノフランス−１−イルオキシ基、２，３．５−トリー〇−ベンジルーＤ−アラ ポフランス−１−イルオキシ基。

２．３：４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−グルコビラノス−１−イルオキシ 基又は２．３−０−ベンジリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イ ルオキシ基を表わし：Ｒ３′及びＲａ’の他の一方がヒドロキシ基、炭素原子数 １乃至４の低級アルコキシ基；ピリジルメトキシ基、ベンジルオキシ基又はピバ ロイルオキシメトキシ基を表わす〕で示される化合物及び薬学的に許容し得るそ れらの塩が好ましい。

更に好ましい式（■）（式中、Ｒ３’及びＲａ’がヒドロキシを表わす）で示さ れる化合物のモノ又はジ（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体としては式 （■）（式中、Ｒ３′及び／又はＲ４’が（低級アルキル、低級アルコキシ若し くはハロゲン原子）によって置換された３−フタリドオキシ基又は特にフタリド オキシ基を表わす）で示される化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩である 。

最も興味深い式（■）（式中、Ｒ３′及びＲ４’がヒドロキシ基を表わす）で示 される化合物の七ノー又はジー（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体とし ては式（■）〔式中、Ｒ３′及び／Ｒ４′の両方、特に一方が３−フタリドオキ シ基、１，２：３，４−ジーＯ−イソプａビリデンーＤ−ガラクロピラノスー６ −イルオキシ基、１，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラ ンス−３−イルオキシ基、２．３−インプロピリデン−Ｄ−リポノー（１，４− ラクトン）−５−イルオキシ基又は２．３−０−ベンジリデン−〇−リポノー（ １，４−ラクトン）−５−イルオキシ基を表わす）で示される化合物及び薬学的 に許容し得るそれらの塩である。

式ＣＩ）〜（ＩＶ）で示される本発明の化合物及び誘導体は置換基の性質により 、数種の不斉炭素原子を含有する。したがって、それらは立体異性体、例えば、 ラセミ化合物、純粋なエナンチオマー又はそれらの混合物として存在し、これら すべてが本発明の範囲に含まれる０例えば、Ｒ及び／又はＲＯが水素原子以外の ものを表わす式ＣＤで示される化合物は異性体（例えば、Ｒ及びＲａ基を有する 不斉炭素原子がＳ又はＲの立体配置で存在する）異性体の形で存在する。

本発明の化合物１例えば２個の該不斉中心を有する式ＣＩ）で示される化合物は 、鎖上のＲびＲａｌ換基の相対的配向によりエリスロ及びトレオと称される２個 の明瞭なラセミジアステレオマ異性体の形で存在する。この２個のラセミ体はそ れぞれ（５，５）（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）の立体配置を有する光学 的に活性なエナンチオマ一体（又は対掌体）からなる。

トレオラセミ化合物、特に次式（ｒａ）：（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲｏは式 （Ｉ）　で定ＩＬＬだと同じものを表わす）で示されるそのエナンチオマーが好 ましい。

式（ＩＩ　）で示されるグルタル酸誘導体（並びにそれらのエステル及びアミド ）及び式（ｍ）並びに式１）Ｃ式中、Ｒ１及びＲ，（又はＲ１’及びＲ２′）が 水素原子以外のものを表わす〕で示されるグルタル酸誘導体においては、グルタ リル鎖が同様に、エリスロ及びトレオとそれぞれ称される２個の明瞭なジアステ レオマ異性体の形で存在する。好ましいトレオジアステレオマ異性体（ラセミ化 合物）、更に詳しくは、グルタリル部分が（式中、Ｒ３’　、Ｒ４’　、Ｒ５、 Ｒ＠　、ｎ　、ｍ及びｐは上記のものを表わす）で示されるエナンチオマ一体と して例えば式（ｒＶ）で示される化合物である。

それらの実例としては、式（■ａ）（式中、ｍ及びｎが１の整数を表わす）で示 される上記化合物中の該置換ｎが２乃至４の整数を表わす）で示される該化合物 中の２個の炭素原子の各々が（Ｒ）−立体配置のものである。

中でも実施例中に記載した式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩が好 ましい。

本発明の式ＣＩ）の化合物は１例えば次式（Ｖ）：ＨＨｚ　−Ａ−Ｘ　（Ｖ） （式中、Ａ及びＸは、必要に応じて一時的に保護されている上記のものを表わす ）で示される化合物又はその反応性官能基誘導体と次式（ＶＴ）　：（式中、Ｒ ，ＲＯ及びＹは、必要に応じて一時的に保護されている上記のものを表わす）で 示される化合物とを縮合し；もし障害となるｌ又は複数の反応性基を一時的に保 護している場合には該保護基を除去し；所望ならば、得られた本発明の化合物を 、本発明の他の化合物に更に／又は所望ならば得られた遊離の化合物を塩に又は 得られた塩をＭ、ＩＩＩ化合物若しくは他の塩に変換し；そして／あるいは、所 望ならば、得られた異性体又はラセミ化合物混合物を単一の異性体又はラセミ化 合物に分離し；そして／あるいは所望ならば得られたラセミ化合物を光学対掌体 に分割することから成る方法に適用されるような従来の化学的方法を用いて製造 される。

未明細占に記載の方法で本発明の化合物に変換される出発物質、中間体において は、存在する官能基例えばカルボキシ基、アミ７基及びヒドロキシ基は、場合に より、有機製造化学において一般的な従来の保護基によって保護されている。特 定の反応に必要な保護基及び保護基の選択は農業者にとっては公知であり、保護 される官能基（カルボキシ基、アミ７基等）の性質、該置換基がその一部を構成 している分子の構造及び安定性並びに反応条件によって決まる。これらの条件に 適合する周知の保護基並びにそれらの導入及び除去は１例えばジェイ・エフ・ダ ブリュー・マニーミ−（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯ＠ｉｅ）「ブロテクティブ・ グループス・イン・オーガニック争ケミストリー」　（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ 　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”）、プレナム・プ レス社、（ＰＩｅｎｕ＊　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、ニューヨーク、１９７３年 ；ティー、タフり二−９グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）　、　ｒプロテ クテイブ・グループス・イン争オーガニフク争シンセシス」（”Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ　ＧｒｏｕｐＳｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”）ワイリー 社（Ｗｉｌｅｙ）、　＝ニーヨーク、１９８１年：及び「ザ・ペプチド」　（“ Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”）、第１巻、シュローダ−（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ） 及びリューブヶ（Ｌｅｕｂｋｅ）　、アカデミツクブレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ 　Ｐｒｅｓｓ）　、ロンドン・ニューヨーク１９６５年に記載されている。

式（ｖ）のアミンと式（Ｖｌ）の酸との縮合又はその反応性官能基誘導体の縮合 は５業化周知の方法により行われる。

式（ＶＩ）の化合物の反応性官能基誘導体としては、ハロゲン化物：ピバロイル 、アルコキシカルボニル又はシアノ７セチルの無水物のような混合無水物；Ｙが カルボキシ基を表わす式（ＶＩ）で示される化合物又はＹがヒドロキメジメチル 基を表わす式（ＶＩ）で示される化合物の環式無水グルタル酸が好ましい。

″Ｉｌ換基の性質により適当に保護された式（Ｖ）の化合物とｉｔのカルボン酸 の形の式（Ｖｌ）の化合物との縮合は、縮合剤、例えば、ジシクロへキシルカル ボジイミド又は、ｉ、ｉ′−シイミグゾリルカルボニルの存在下に、不活性溶媒 、例えば塩化メチレン中、好ましくは室温又は溶媒の沸点付近の温度で行うのが 有利である。

式（Ｖ）の化合物とＹがカルボキシル基を表わす式（ＶＩ）の化合物の反応性官 能基誘導体としての無水物との縮合は、不活性溶媒、例えばトルエン又は塩化メ チレン中、有利には塩基、例えば、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）又は有機 塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下に０〜１００℃、の温 度、好ましくは室温で行われる。

式（Ｖ）の化合物と酸ハライド、有利には酸クロリド、又は混合無水物の形の式 （ＶＩ）の酸の反応性官能基誘導体との縮合は不活性溶媒中、無水グルタル酸と の縮合のために記載したものと同様の条件下に、有利には塩基性溶媒、例えばピ リジンの存在下に行う。

式（Ｖ）及び（ＶＴ）の出発物質は公知であるか、もし新規ならば、従来の方法 、例えば本明細書中に示した実施例により製造される。

例えば、Ｙがカルボキシ基又は官能的に修飾されたカルボキシ基を表わす式（ｌ で示される出発物質は、対応する置換された無水グルタル酸から、一式無水物の 開環のための周知の方法による加水分解、加アルコール分解又はアミノロリシス によって製造される。Ｙが遊離カルボキシ基ではない式（ＶＩ）で示されるジカ ルボン酸の単官能性誘導体は、例えば塩化メチレン中の塩化オキサリルで処理す ることにより、対応する反応性官能基誘導体に変換される。

出発物質の置換無水グルタル酸は対応的に置換されたグルタル酸を１例えば、塩 化アセチルで処理して閉環することにより製造される。

置換グルタル酸は当業界周知の方法、例えば、アクラ９ケムースカンド（Ａｃｔ ａ、　Ｃｈｅ■、　５ｃａｎｄ、）　１９５　Ｂ５１４中にジベンジルグルタル 酸の製造方法として記載されている、例えば適切に置換されたマロン酸ジー低級 アルキルを場合により、α−置換されたアクリル酸誘導体又はその前駆体を縮合 することにより製造される。

２．４−ジを換グルグル酸の場合には、トレオ及びエリスロ双方のジアステレオ マ異性体が得られ、単離することができる。２位−及び４位−置換基が同一であ る場合には、異性体はラセミ体（ｄ、、１）のトレオ及びメソエリスロ異性体か ら成る。ラセミ体（ｄ、１）のジアステレオマ異性体は当業界周知の方法により 更に個々のエナンチオマーに分割することができる。

得られた本発明の化合物は、従来の方法により相互に変換することができる。し たがって１例えば得られたアミド又はエステルはアルカリ水溶液、例えば、アル カリ金属炭酸塩又は水酸化物により加水分解される。得られたＭｔｌｌｌ酸は、 例えば、上記非置換若しくは置換アルカノール又はそれらの反応性エステル化誘 導体、例えばアルキルハライド又はジアゾアルカンでエステル化されるか、ある いは遊離酸はまた常法により上記金属、アンモニウム又は酸付加塩に変換される 。

したがって、得られたＭＩｉｌ＆酸又は塩基は同量の対応する１１！基、１１２ 基性酸、酸若しくはイオン交換体と、例えば上記酸をアルカリ又はアンモニウム の水酸化物若しくは炭酸塩とを、又はアミノアルカリエステルと上記無機若し、 くは有機酸とをそれぞれ反応させることにより対応する金属、アンモニウム又は 酸付加塩にそれぞれ変換することができる。得られた塩はより強い酸又は塩基を 用いて遊離させることにより、それぞれ遊離化合物に変換することができる。遊 離化合物とそれらの塩との密接な関係を鑑み、この意味において本発明の化合物 又は中間体について述べる場合は、その場において可能であるか若しくは適切で あるならば対応する塩をも意味するものとする。

その塩をも含む上記化合物はまた水和物の形で得られるか又は結晶化に使用した その他の溶媒を含有する。

更に１両方又は一方のカルボキシ基が同−又は異る基でエステル化、されている 、例えば、式（ＩＴ）のジカルボン酸の七ノー若しくはビス−官能基誘導体は、 例えば、式（ＩＩ）の上記二酸又はそのモノエステル誘導体を次式（式中、２は ヒドロキシ基又は反応性エステル化ヒドロキシ基を表わし；Ｒ７は上記のエステ ル基のいずれかを表わす）で示されるエステル化剤で縮合することにより製造さ れる。

エステル基Ｒ７は例えばアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−若しくは イソプロピル基、ブチル基：置換低級アルキル基、例えばω−アミノ−１ω−（ Ｎ−メチル又はＮ、Ｎ−ジメチル）アミノ−１α−カルボキシ−又はα−エトキ シ−カルボニル−（エチル、プロピル又はブチル）基ニアリールー低級アルキル 基、例えば、ベンジル基、（メチル、メトキシ又は塩素）により置換されたベン ジル基又はピリジルメチル基；低級アルカノイル−低級アルキル基、例えばピバ ロイルオキシメチル基；３−フタリジル基又は（メチル、メトキシ又は塩素）に より置換された３−フタリジル基、（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ基又 は低級アルコキシ基）により置換された低級アルコキシメチル基、例えばβ−（ ヒドロキシ、アセチルオキシ又はメトキシ）−エトキシメチル基；ビシクロアル キルオキシカルボニル低級アルキル基、例えば、非置換又は低級アルキルによっ て置換されたビシクロ（２、２、１）へブチルオキシカルボニル低級アルキル基 、有利には、ボルニルオキシカルボニルメチル基；ｌ−（低級アルコキシカルボ ニルオキシ）−低級アルキル基、例えば１−（メトキシ−、エトキシ−又はプロ ポキシカルボニルオキシ）−メチル基、−エチル基又は−プロピル基；上記の保 護されたモノサッカリジル基；又は保護ポリヒドロキシアルキル基で式（■）の 化合物中の反応性エステル化ヒドロキシ基Ｚは強い無機又は有機酸によってエス テル化されたヒドロキシ基である。対応するＺ基は、具体的にはハロゲン原子、 例えば塩素又は臭素原子好ましくは沃素原子、更にはスルホニルオキシ基１例え ば、低級アルキル−又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメタン−、エタン −、ベジゼンー又はトルエン−スルホニルオキシ基である。

場合により塩の形をとるカルボキシ基の、Ｚが反応性エステル化ヒドロキシ基を 表わす式（■）で示される化合物によるエステル化は、例えばアルキル基がメチ ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等又はオキシラン基例 えば低級１．２−アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド又はプロピレン オキシドである、例えば、有機塩基、例えば有機アミン、例えば第３級アミン、 例えばトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン 又はエチル−ジ−イソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジー低級−フルキル−アニリン １例えばＮ、Ｎ−ジ−メチルアニリン；環式第３級アミン、例えばＮ−低級−ア ルキル化モルホリン、例えばＮ−メチル−モルホリン：ピリジンタイプの塩基、 例えばピリジン：無機塩基、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水 酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば、ナトリウム、カリウム又はカルシウム の水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩；第４級アンモニウム塩基、例えば、テ トラアルキルアンモニウムの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩の存在下に公 知の方法によって行われる。

例えば式（ＩＩ）のジカルボン酸又はそのモノエステルは好ましくは、まず上記 の有機又は無機塩基、特にナトリウム塩又はカリウム塩に変換し、次に式（■） の化合物と反応させる。式（■）の化合物は公知であるか又は当業界公知の方法 により製造することができる。

Ｚが反応性エステル化ヒドロキシ基である式（ＶＩＡ）の化合物はその場で調製 することができる０例えば、Ｚが１１！！素である式（■）の化合物は溶媒、例 えば、アセトン又はアセトニトリル中で沃化ナトリウムで処理することによりＺ がヨードである式（■）の化合物に変換することができ、又はエステル化は沃化 ナトリウムの存在下に式（■）の塩素化合物を用いて行うことができる。

本発明のカルボン酸のエステル化反応は適巴な不活性溶媒又は混合溶媒、例えば ジメチルホルムアミド；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素 又はクロロベンゼン；ケトン、例えば、アセトン；エステル、例えば、酢酸エチ ル；ニトリル、例えば、アセトニトリル：又はそれらの混合物中、好ましくは室 温、必要に応じて低温若しくは高温、有利には一１０〜＋４０℃で、更に／又は 不活性ガス雰囲気中、例えば窒素雰囲気中で行われる。

カルボン酸の、Ｚがヒドロキシ基を表わす式（■）のアルコールによるエステル 化は酸触媒、例えば硫酸、三沸化ポロンエーテル錯体（エーテラート）の存在下 、高温、有利には４０〜１００℃の温度範囲でそれ自体公知の方法により行なわ れる。

Ｒ及び、′又はＲ８，Ｒ１及び／ヌはＲ２あるいはＲ１′及び、／ＲはＲ２′が フェニル環を有する本発明の化合物又はＡがフェニレン基を表わす本発明の化合 物はシクロヘキシル基又はシクロヘキシレン基を含む本発明の化合物にそれぞれ 変換される。かかる変換は触媒、例えば、ロジウム、ニッケル又はプラチナの存 在下、極性溶媒中で周知の方法を用いて実施例に示したように、例えば触媒水素 化により行われる。

上記の式（１）〜（ＶＴ）の化合物の幾何又は光学異性体の混合物が得られる場 合には、これら異性体は、それ自体公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び／ 又はクロマトグラフィーにより単一の異性体に分離することができる。ラセミ化 合物は同様にして例えばそのジアステレオマ異性体の塩の分離により、塩基性化 合物の場合はｄ−又は文−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン醜）塩 の分別結晶により、又は酸性化合物の場合はｄ−又は見−（α−メチルベンジル アミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン。

デヒドロアビエチルアミン、ブルシン又はストリキニーネ）塩の分別結晶により 光学対常体に分割することができる。有利には、二つの対掌のうちより活性の高 い方が単離される。

上記の反応は好ましくは試薬に対して不活性でありその溶媒である希釈剤、触媒 、アルカリ性又は酸性縮合剤又は上記のその他の試剤のそれぞれの存在又は不存 在下に、更に／又は不活性雰囲気中、低温、室温又は高温、好ましくは用いる溶 媒の沸点付近で、大気圧又は過圧下に常法に従って行われる。

本発明は更に、工程のいずれかの段階において得られる中間生成物が出発物質と して用いられ、残りの段階を行うか又は工程をいずれかの段階で中止するか；出 発物質が反応条件下に形成されるか；又は反応成分がそれらの塩若しくは場合に より、純粋な対常体の形で用いられる上記方法のいかなる変法をも含む。

王に、好ましい化合物として上記したものの形成をもたらすような出発物質を上 記反応中で用いるべきである９例えば式（＋’Ｖ　ａ）の化合物又は対応するト レオラセミ体は対応する無水トランス−２，４−ジ置換グルタル酸から誘導され る。

本発明による医薬組成物は有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物又は薬学的 に許容し得るその塩を単独又は１以上の薬学的に許容し得る担体と共に含み、人 間をはじめとする哺乳類に対する腸内（例えば経口又は経直腸）経皮及び非経口 投与に適するものである。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、有効量の該化合物を経口及び非経口投与の どちらにも適した賦形剤又は担体と共に又はそれらを混合して成る医薬組成物の 製造において有用である。

好ましいとされるものは、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、７’クス）ロース 、シュークロース、マンニー・。ト、ソルビット、セルロース及び・又はグリシ ン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム 塩又はカルシウム塩、及び／又はポリエチし・ングリコール；錠剤にはまたＣ） 結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉のり、ゼラチン、トラ ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又 はポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩解剤、例えば、澱粉、寒天、アルギ ン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡剤混合物；及び／又はｅ）吸着剤、着色 剤、香味料、仕味料と共に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。注 射用組成物は等張水溶液又は懸濁液が好ましく、坐剤は有利は殺菌されていても よく及び／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、潤湿剤、乳化剤、溶解促進剤、浸 透圧調節用の塩、及び／又は緩衝剤を含有していてもよい、更に、本化合物は、 その他の治療に役立つ物質を含有していてもよい、上記の組成物は従来の混合法 、造粒法又は糖衣かけ法によりそれぞれ製造することができ、約０．１〜７５％ 、好ましくは、約１〜５０％の活性成分を含有する。

皮膚への塗布に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を担体と供に含有する 。有利な担体としては、宿主（ｈｏｓｔ）の皮膚への浸透を補助するための吸収 可能な薬理学的に許容し得る溶媒類がある。経皮用用具の形態は特質的に、支持 材、化合物及び場合により担体を含有するレザバー（ｒｅＳｅｒｖｏｉｒ）、場 合により、長期間にわたって制御されかつ所定の速度で宿主の皮膚に対して化合 物を送り出すための速度ｉ節用バリヤ及び用具を皮膚に固定するための手段から 成る包帯である。

体重５０〜７０ｋｇの哺乳類に対する１回の投与量には活性成分が１０〜１００ ＋ａｇ含有される。活性成分の投与量は温血動物（＠乳類）の種、体重、年齢、 個々の症状及び投与形態によって決まる。

以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を限定するものでは ない、温度は摂氏で示した。

特に示さない限り、蒸発はすべて減圧下、好ましくは２０〜１３０　ａ＋ｂａｒ 下で行った。本明細書中で用いた「及び５ｚ、例えば２，４−ジ置換−４−カル ボキシブチリル基（２，４−ジ置換グルタリル基）又はそれらの誘導体に関して 述べた場合はラセミ体の２個の不斉中心の相対配置を示すために用いた。Ｒ及び Ｓはエナンチオマーの各不斉中心における絶対配置を示すために用いた。

支五皇」 ａ）４−アミン醋酸０．２１ｇと無水トラ７スー２．４−ジベンジルグルタル酸 ０．５０ｇとのピリジン５−と塩化メチレン５−との溶液を室温で一晩撹拌した 。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液をＩＮ塩酸及び 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し。

硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をエーテルから再結晶して、１２７〜 １２９℃で融解するＮ　（（Ｒ″。

Ｒ’）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリルツー４−アミノ酪酸を得 た。

ＮＭＲＣＭｅ２５０−　ｄｓ　）（ｒｌ　２．２　（２Ｈ。

ＣＯ２Ｈ）、７．８２　（ｔ　、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ　。

ＮＨ）、７．２６及び７．２８　（ｓ　、ＩＯＨ，Ａｒ−Ｈ）、３．０　（Ｌ、 ２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２）。

２．６　（ｍ、６Ｈ）、２．１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、１．６　（ｍ、４Ｈ）ｂ）同様にして、無水メン−２，４ −ジベンジルグルタル酸から１２４〜１２６℃で融解するＮＣＲ”、Ｓ准）−２ ，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリルツー４−フミノ醋酸を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪＬ３）　σｌ　１．７　（２Ｈ、ＣＯ２Ｈ）。

７．３　（ｓ、ＩＩＨ，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ）、３．１　（ｍ。

２Ｈ，ＮＣＨ２）　、２．７　（ｍ、６Ｈ）、２．１　（ｍ。

２Ｈ） Ｃ）同様にして、無水２Ｓ、４３−ジベンジルグルタル酸からＮ−（２３，４３ −ジベンジル−４−カルボキシブチリル）４−アミノ酪酸を製造した。このもの のニテトリウム塩の一水和物は、１０８〜１１３℃で融解（分（ａ）２”＝＋Ｌ Ｌ、７’、（ｃ＝１．ｏメタノール中）出発物質は下記のようにして製造した。

２．４−ジベンジルグルタル酸〔アクタ・ケム・スカンド（ＡｃｔａＣｈｅＬＳ ｃａｎｄ、　）第１２号、３１４頁（１９８５年））６．９ｇを塩化アセチル５ ０ａｆｆ中で３時間還流し、濃縮し、トルエン２５−で希釈し、蒸発を行って無 水メン（シス）−２，４−ジベンジルグルタル酸とラセミ体の無水（トランス） −２，４−ジベンジルグルタル酸との混合物を得た。残液をトルエン８．５４と トリエチルアミン１．５ｄ中に溶解し、固体が完全に溶解するまで５０℃に加熱 した。この溶液を一晩放置し、固体を採取して１５３〜１５５℃で融解する無水 トランス−２，４−ジベンジルグルタル酸を得た。ジオキサン／水（１：　ｌ） を用いて一晩加熱還流して、１５０〜１５２℃で融解するラセミ体の（「、Ｒ″ ）ジベンジルグルタル酸を得た。

ラセミ体の無水トランス−２，４−ジベンジルグルタル酸はまたトルエンで分別 結晶することにより無水メソシス−２，４−ジベンジルグルタル酸とラセミ体の 無水トランス−２，４−ジベンジルグルタル酸の混合物から直接単離することが できる０次いで母液を濃縮し、放置すると結晶が生じた。シクロヘキサン中で撹 拌した後、固体を採取して５５〜５７℃で融解する無水（シス）−メソ−２，４ −ジベンジルグルタル酸を得た。

同様にして、無水２３，４Ｓ−ジベンジルグルタル酸〔融点１７２〜１７４℃、 （ａ）ｏ５＝　１９．１’　（ｃ＝ｌＣＨＣ文３中）〕は、２Ｓ、４Ｓ−ジベン ジルグルタル酸を塩化アセチル中で３時間還流し、この混合物を濃縮して、トル エンから再結晶せしめることにより製造することができる。

キラルの２３，４３−ジベンジルグルタル酸は下記のようにして製造される。

（Ｒ”、Ｒ″）−ジベンジルグルタル酸５．０ｇのインプロパノール２０２溶液 にトリエチルアミン０．８１ｇを加え、この混合物を２０分間撹拌した。この混 合物にｄ（＋）−α−メチルベンジルアミン０．９７ｇのイソプロパツール２〇 −溶液を加え、この溶液を一晩撹拌した。固体を採取し、イソプロパツールから 二度再結晶して２０１〜２０３℃で融解するｄ（＋）−α−メチルベンジルアミ ン塩として２Ｓ　、４５−ジベンジルグルタル酸を得た。

に記の塩の水７０−とエタノール３ｏ−との温溶液に濃塩酸ｌ−を加えた。２４ 時間放置した後、固体を採取し、水で洗浄し、乾燥して１５０−１５２℃で融解 する２Ｓ　、４Ｓ−ジベンジルグルタル酸を得た。

（ａ　：ｌ　ｏ　−＋　８　、９°（ｃ＝２．０メタノール中）支立遺」 上記実施例によって示した方法に従って下記の化合物を製造した。

ａ）１２２〜１２４℃で融解するＮ−（（Ｒ’、Ｒ’）　−２，４−ジベンジル −４−カルボキシブチリル）−３−アミノプロピオン酸、　Ｎ−（（Ｒ”、Ｒ” ）　−２、４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル〕−３−アミノプロピオン 酸を下記の操作に従ってニテトリウム塩に変換した。該二塩基酸０．３８ｇのメ タノール／水（２：１）２５＋Ｊ溶液に１．ｏＯＮ水酸化ナトリウム２．０＋＋ Ｑ加えた。この溶液を濃縮して固体を得た。エタノールを加え、得られた懸濁液 を濃縮し、固体を５０℃で高度の減圧下に乾燥してＮ−（（Ｒ”、Ｒ”）　−２ 、４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル〕−３−７ミノプロビオン酸二ナト リウム塩を得た。

ｂ）１４２−１４４℃で融解するＮ−（２３，４Ｓ−ジベンジル−４−カルボキ シブチリル）−３−アミノプロピオン酸。

〔α〕呂５＝＋２５．６’　（ｅ＝２．０メタノール中）ｃ）Ｎ−（ＣＲｔ、Ｓ ｔ）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル〕−３−７ミノプロピオン 酸を２５０℃で融解（分解）するニテトリウム塩として単離した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、（ａ　）ｃｒ８．１　（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）。

７．２５及び７．１８　（ｓ　、ＩＯＨ，Ａｒ−Ｈ）ｄ）１７５〜１７７℃で融 解するＮ−（（Ｒ”　、Ｒ”）　−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリ ルツー２−アミノ安息香酸。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｃｒｌｌ、９　（ｓ、２Ｈ。

ｃｏ□Ｈ）、１０−７４　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、８．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈ ｚ）、８．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６４（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 。

７．２７及び７．２０　（ｓ、ＩＩＨ）、２．９　（ｍ。

６Ｈ）、２．０　（ｍ、２Ｈ） ｅ）　Ｎ　−（（Ｒ’、Ｒ”）　−２、４−ジベンジル−４−カルボキシブチリ ル〕−３−アミ７安息香酸。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　σ１１．４（ｓ、２Ｈ）。

７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｓ、ｌ０Ｈ）。

２．８　（ｍ、６Ｈ）、２．０　（ｍ、２Ｈ）ｆ）１２３〜１２５℃で融解す６ Ｎ−（（Ｒ’、Ｒ”）　−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル〕−３ −アミノプロピオニトリルを無水トランス−２，４−ジベンジルグルタル酸と３ −アミノプロピオニトリルとから製造した。

ｇ）２３４〜２３６℃で融解するＮ−（（Ｒ”　、Ｒ”）　−２，４−ジベンジ ル−４−カルボキシブチリルツー４−アミン安息香酸。

ＮＭＲ（ＣＤＳ交３）σ１２．３　（２Ｈ，Ｃｏ、■）。

１０．３　（ｓ　、ＬＨ，ＮＨ）、７．９５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７ ．７４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．３　（ｓ、ｌ０Ｈ）、２．７２　（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）；−ナ トリウム塩の融点＞３００℃及立亘」 上記実施例によって示した方法に従って：ａ）Ｎ−（（Ｒ＊、Ｓｔ　）−２，４ −ジ（フェネチル）−４−カルポキシブナリル〕−３−アミノプロピオン酸を２ ６０〜２６５℃で融解（分解）するニテトリウム塩として単離した。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　ｃｒ　７　、４０及び７．４３（ｓ。

１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．２７　（ｍ、２Ｈ，ＮＣＨ２）ｂ）　Ｎ　（（Ｒ”　 、　Ｒ”）　２　、４　’ｙ　（７ｚネチル）−４−カルボキシブチリルシー３ −アミノプロピオン酸を２０５〜２１５℃で融解するニテトリウム塩として単離 した。

ＮＭＲ（Ｄ２０）σ７．４０及び７．４３　（ｓ、ＩＯＨ。

Ａｒ−Ｈ）　、３．３５　（ｍ、２Ｉ（、ＮＣＨ２）出発物質を下記のようにし て製造した。

（Ｒ求、５ｔ）−２，４−ジ（フェネチル）グルタル酸５．０ｇを塩化アセチル ５０−中で３時間還流し、濃縮し、トルエンで希釈し、蒸発乾固した。残渣をシ クロヘキサン／トルエン（３：　１）から再結晶せしめて７９〜８１℃で融解す る無水シス−２，４−ジ（フェネチル）グルタル酸を得た。同様にして、無水ト ランス−２，４−ジ（フェネチル）グルタル酸を（ｌｒ　、　Ｒ″）二塩基酸か ら製造した。

２．４−ジー（フェネチル）グルタル酸の異性体の混合物をアクタ・ケム・スカ ンド（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ）　。

１ヱ、３１４頁（１９８５年）に記載の通常の操作に従って製造した。この反応 混合物をシクロヘキサンから再結晶せしめ、１２９〜１３２℃で融解する（ｌ（ ｔ、；＊）−２，４−ジ（フェネチル）グルタル酸を得た。母液を濃縮し、残渣 をシクロヘキサン／トルエン（３：　２）から二度再結晶せしめて９５〜１０５ ℃で融解する（Ｒ”。

Ｒ”）−２，４−ジ（フェネチル）グルタル酸を得た。

又ｉ直」 Ｎ−（（Ｒ’、Ｒ’）　−２、４−ジベンジル−４−カルポキシブチリルシー３ −アミノプロピオン酸０．５ｇと５％　Ｒｈ／Ｃ０，５ｇのエタノール１〇−及 び水１０ｓ／の懸濁液を３．４バールの加圧下に３６時間水素化した。この混合 物をセライトで濾過し、濃縮した。この無色の油状物を１．ＯＮ水酸化ナトリウ ムのメタ／−ル溶液で処理し、濃縮して、Ｎ−ＣＣＥ″、Ｒ’）−２，４−ジ（ シクロへキシルメチル）−４−カルボキシブチリル〕−３−アミノプロピオン酸 を２００〜２１０℃で融解（分解）するニテトリウム塩として得た。

ＮＭＲＣＭｅ２Ｓｏ−ｄａ　）ｃｒ８．１４　（ｍ、ＩＨ。

ＮＨ）、３．１７　（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）支五皇Ｊ ａ）３−７ミノプロピオン酸１．５ｇと炭酸ナトリウム１．８ｇとの水３０ｗＪ 溶液を４−エトキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ”）−２，４−ジベンジルブチリル クロリド２．２ｇに加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。

混合物をエーテルで抽出し、水層を２Ｎ塩酸で酸性化した。この酸性溶液を酢酸 エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、！濾過し、 濃縮した。残渣をエーテルから再結晶せしめ、８４〜８６℃で融解するＮ−〔４ −エトキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ”）−２，４−ジベンジルブチリルツー３− アミノプロピオン酸を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｌｊｘ　）　ｏ−１０、５（ＩＨ、ＣＯ２Ｈ）　。

６．１　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨ）　、４．１　（ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、０ＣＨ２）、１．０８　（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝８Ｈｚ　、ＣＨ３）、　。

ｂ）同様にしてＮ−〔４−エトキシカルボニル−〔「。

Ｒ″）−２，４−ジベンジルブチリル〕−３−アミノ酪酸を製造し、泡状物とし てこれを得た。

ＮＭＲＣＣＤＣｆＬｓ　）　Ｃ９，８（ＩＨ、ＣＯ２Ｈ）。

７．３　（ＩＯＨ，Ａｒ−Ｈ）、５．６８（ｍ、ＩＨ。

ＮＨ）、４．０７（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＱＣ旦、）。

１．１０　（ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３）　。

出発物質を下記のようにして製造した。

無水トランス−２，４−ジベンジルグルタル酸４．０ｇをエタノール／トルエン （３：２）４０−中で一晩還流した０反応混合物を濃縮して４−エトキシカルボ ニル−（Ｒ”、Ｒ’）−２，４−ジベンジル酪酸を油状物として得た。塩化オキ サリル（３，５ｓＪ）を４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジ ベンジル醋酸４．５ｇの塩化メチレン１０−溶液に加えた。この混合物を室温で 一晩撹拌し、蒸発して４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ’）−２，４−ジベ ンジルブチリルクロリドを得、これを精製せずにそのまま用いた。

支ム皇」 Ｎ−〔４−エトキシカルボニル−（「、Ｒ″）−２，４−ジベンジルブチリルツ ー３−アミノプロピオン酸２．３７ｇ、３−ヒドロキシメチルピリジン０．６１ ｇとジシクロへキシルカルボジイミド１．１５ｇの塩化メチレン２５−溶液を室 温で２日間撹拌した。固体を除去し、炉液をエーテル１５０ｊで希釈し０．５Ｎ 塩酸で抽出した。酸性水層を分取し、塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し て、酢酸エチル／エタノール（９：　１）を溶出液とするシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ ’）−２，４−ジベンジルブチリルシー３−フミノプロビオン酸　３−ピリジル メチルを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪＬ　ｓ　）ｃｒ８．７０　（ｍ　、２Ｈ）　。

７．７７　（ｍ、ＩＨ）、７．２８　（ｍ、ＩＩＨ）。

５．５６　（ｔ　、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１２　（ｓ。

２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．０８（ｔ　、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）。

エタノール性塩化水素溶液で処理を行って塩酸塩を得た。

実」目［ 実施例６に記載の操作と同様にしてＮ−（４−エトキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ ’）−２，４−ジベンジルブチリル〕−３−アミノプロピオン酸とモルホリンと の縮合反応をジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に行ってＮ−（Ｎ’−（ ４−エトキシカポニル−（Ｒ”、？）−２，４−ジベンジルブチリル）−３−７ ミノプロピオニル〕−モルホリン＆油状物として得た・ＮＭＲ（ＣＤＣ見３）σ ７．２８　及び　７．２２（Ｓ　、ｌ０Ｈ）；５．７４　（ｔ　、ＩＨ，Ｊ＝７ Ｈｚ）。

４．０３　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．０８（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

支ム皇」 ａ）Ｎ　−（４−メトキシカルボニル−２−２ェネチルブチリル〕−４−アミノ 酪酸メチルエステル１５０鳳ｇのメタノール３−溶液にＩＮ水酸化ナトリウム１ ．０−を加え、室温で４時間撹拌した。この混合物をＩＮ塩酸１　、５．ａＺで 酸性化し、濃縮した。固体を採取し、水で洗浄してＮ−（４−カルボキシ−２− フェネチルブチリル）−４−７ミノ醋酸を得た。

ｂ）同様にして、Ｎ−（４−カルボキシ−４−フェネチルブチリル）−４−アミ ノ酪酸をＮ−（４−メトキシカルボニル−４−フェネチルブチリル）−４−アミ ノ酪酸メチルエステルから製造した。

出発物質は下記のようにして製造した。

４−７ミノ醋酸１．９０ｇど無水２−フェネチルグルタル酸（米国特許第４．３ ７４，８４７号）４．０ｇのピリジン２０−溶液を８０℃で〜晩加熱した。この 混合物を濃縮し、残液を酢酸エチルに溶解し、この溶液をＩＮ塩酸及び飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た 。異性体二塩基酸の混合物を、儂硫酸５に４を含むメタノール１００−中に溶解 せしめ、２０時間の還流を行った。この混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し 、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄１．た０次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮し４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフィーに付し、Ｎ −（４−メトキシカルボニル−２−フェネチルブチリル）−４−アミン醋酸メチ ルエステルとＮ−（４−メトキシカルボニル−４−フェネチルブチリル）−４− アミン醋酸メチルエステルとを個々に異性体として得た。

見立上」 ４−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジベ ンジルブチリルクロリド（１，２ｇ）の塩化メチレン１〇−溶液を３−アミノプ ロピオン酸ベンジルｏｐ−）ルエンスルホン酸塩１．１５ｇとトリエチルアミン ０．４６−の塩化メチレン２０−溶液に漸次加えた。この反応液を室温で一晩撹 拌した。この溶液を２Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、１濾過し、濃縮してＮ−〔４−ピバロイルオキシメ トキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ”）　−２、４−ジベンジルブチリルツー３−ア ミノプロピオン酸ベンジルエステルを得た。

出発物質は下記のようにして製造した。

トルエン１５．Ｊ中の無水２．４−）ランス−ジベンジルクルタルｆｉ４．０ｇ とベンジルアルコール１　、５ａ＋ｊ、！：の混合物を８０℃で１６時間撹拌し 、４−（ベンジルオキシカルボニル）　−（Ｒ″、Ｒ’）−２，４−ジベンジル 醋酸を得た。

上記酸（３，２ｇ）を２．ＩＮ水酸化カリウム３．８−で処理し、この溶液を蒸 発した。トルエン（Ｚｏ。

Ｉ＆Ｉりを加え、混合物を蒸発し、４−（ベンジルオキシカルボニル）　−（ｆ ｒ、［）　−２、４−ジベンジル醋酸カリウムを得た。

ピバリン酸クロロメチル（１，１３ｇ）のアセトン２５−溶液に沃化ナトリウム （１，ｌ１ｇ）を加えた。

反応混合物を室温で３時間撹拌した０次いでこれを濾過し、炉液を蒸発した。ジ メチルホルムアミド２５−中の残渣に４−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ ”、Ｒ’）−２，４−ジベンジル醋酸カリウム（３、３ｇ）のジメチルホルムア ミド２５−溶液を加えた０反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発した 。残渣をエーテル１５０−に溶解し１０％炭酸水素ナトリウム水溶液毎回５０− で３度、飽和塩化ナトリウム水溶液毎回５０−で３度洗浄した。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、蒸発して４−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ’、Ｒ ”）＝２，４−ジベンジル醋酸ピバロイルオキシメチルを得た。

４−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ’、Ｒ″）−２，４−ジベンジル醋酸 ピバロイルオキシメチル２．５ｇのエタノール７５−溶液を５％パラジウム担持 カーボン０．２ｇの存在下に大気圧下で水素化した０反応液を１濾過し、蒸発し て４−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）　−２、４−（Ｒ”、Ｒ’）− ジベンジル醋酸を得た。

」−記％１．８ｇの塩化メチレン３０−溶液に、室温で塩化オキサリル１．２− を加えた０反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで蒸発して４−（ピバロ イルオキシメトキシカルボニル）　−（Ｒ’、Ｒ”）−２，４−ジベンジルブチ リルクロリドを得た。

支芝遺ユ」 Ｎ−（４−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ”）−２，４−ジ ベンジルブチリルツー３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル０．９２ｇのエ タノール２〇−溶液を大気圧下、５％パラジウム担持カーボン０．１ｇの存在下 に水素化した０反応液を濾過し、蒸発してＮ−（４−ビバロイルオキシメトキシ カルポニルー（Ｒ１”、Ｒ’）−２，４−ジベンジルブチリル）−３−アミノプ ロピオン酸を得た。

実」１１ユ」２ ａ）３−アミノ−１−プロパツール０．５２ｇの塩化メチレン１〇−溶液に４− エトキシカルボニル−（Ｒ’、Ｒ’）−２，４−ジベンジルブチリルクロリド０ ．５ｇの塩化メチレンｌＧａｆｆ溶液を加えた。この混合物を室温で１０分間撹 拌した０反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機部分をＩＮ塩酸、飽 和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、濃縮してＮ−〔４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ ’）−２，４−ジベンジルブチリル〕−３−アミノ−１−プロパツールを無色油 状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）σ７．３１　及び　７　、２８（ｓ、ＩＯＨ，Ａｒ−Ｈ ）、５．８２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈ２，ＮＨ）、４．０２　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ。

０ＣＨ２）、３．３−１．２５　（ｍ、１５Ｈ）。

１．１０　（ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３）。

ｂ）同様にして、３−アミノプロピオニトリルからＮ−〔４−エトキシカルボニ ル−（Ｒ’、Ｒ’）−２，４−ジベンジルブチリルツー３−フミノプロピオニト リルを製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｃｒ７．３　（ｍ、ｌ０Ｈ）　。

４．０　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７−１．７　（多重線） 丈ｆヱ ａ）３−アミノプロピオン酸ｏ、ｏｉモルと４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、 Ｒ”）−２，４−ジベンジル酪酸ｏ、ｏｉモルとの塩化メチレン４〇−溶液に１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０１ モルとトリエチルアミン０．０１モルとを加えた０反応混合物を室温で３日間撹 拌した。ジエチルエーテル（２５０，Ｚ）を加え、この混合物を水２５−１２Ｎ 塩酸２５−及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５−で洗浄した。有機層を硫酸 マグネシラ本で乾燥し、蒸発してＮ−（４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ” ）−２，４−ジベンジルブチリル〕−３−アミノプロピオン酸（実施例５．ａ） の化合物）を得た。

ｂ）ｔ、ｔ’−カルボニルジイミダゾールルの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に０℃ で〔４−エトキシカルボニル−（Ｒ”、Ｒ”）−２．４−ジベンジル醋酸０、０ １モルの塩化メチレン２〇−溶液を加えた．１時間後、４−アミ／酪酸０．０１ モルのピリジン１０−溶液を１５分かけて滴加した．反応混合物を室温で一晩撹 拌した．反応混合物を蒸発乾固した．残液を塩化メチレン７５−に溶解し２Ｎ塩 酸毎回２５ｗＪで２度洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して，エーテルから再結晶した後Ｎ− 〔４−エトキシカルボニル−（Ｒ’，Ｒ”）−２．４−ジベンジルブチリルクー ４−アミノ酪酸（実施例５，ａ）の化合物）を得た。

支ム■ユ」 前記実施例に記載したと同様の方法に従ってトレオ異性体としての式（■）（式 中、Ａはエチレン基又はプロピレン基を表わし，Ｒ，′及びＲ２　′は同−基で あり、Ｒ４はヒドロキシを表わす）で示される下記の化合物を製造した。

化合物　旦Ｌ」奴グＬ二　旦Ｌ １３／１　ベンジル　１−ボルニルオキシカルボニルメトキシ１３／２　ベンジ ル　３−フタリドキシ１３／３　ベンジル　１−（エトキシカルボニルオキシ１ ３／４　ベンジル　１−（エトキシカルボニル）−エトキシ＋３１５　Ｐ−クロ ロベンジル　ヒドロキシ＋３／８　Ｐ−シアノベンジル　ヒドロキシ１３／？　 ｐ４リフルオロメチルベンジル　ヒドロキシ＋３／８　ｐ−メチルベンジル　ヒ ドロキシ１３／９　ベンジル　３−ピリジルメトキシ＋３／１０　ベンジル　ア ミノ ＋３／１１　ベンジル　ドデシルアミノ１３／１２　ベンジル　ヘキサデシルオ キシ＋３／＋３　ベンジル　コレスト−５−エン−３β−オキシ＋３／１４　メ チル　エトキシ 化合物１３／１〜１３／４の出発物質はそれぞれヨード酢酸１−ボルニル、３− ブロモフタリド、炭酸ｌ−クロロエチルエチル及び醋酸エチルである．化合物１ ３／１３の出発物質はコレステロごルである。

支凰皇ユ」 前記実施例に記載したと同様の方法に従って式（■）で示される下記の化合物を 製造した。

仙書　凡ヨ旦１工　Δ １４／１　ペンシル　−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−１４／２　２−　（３−チ ェニル）−エチル　−ＣＨ２ＣＨ２−＋４／３　２−　（２−チェニル）−エチ ル　−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２−１４／４　３−ピリジルメチル　−〇Ｈ２ＣＨ２− ＋４１５　２−　（２−ナフチル）−エチル　−ＣＨ２ＣＨ２−＋４／６　４− ビフェニルメチル　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１４／７　２−ビフェニルメチル　 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１４／８　ベンジル　１，４−シクロヘキシレン１４／ ９　フェネチル（Ｃ６Ｈｓ　ＣＨ２ＣＨ２）　１．３−シクロヘキシレン１４／ １０　シクロペンチルメチル　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ−ＣＩＣ６Ｈ４ 化合物１４／１１は１３８〜１４９℃で融解するニテトリウム塩として単離され た。

見立班」」 溶液５−につき有効成分２５−ｇを含有する注射用組成物の製造。

瓜】 ロビオン酸　２５　、０ｇ 炭酸水素ナトリウム　５．５ｇ プロピルパラベン　１．０ｇ 注射用水　（適量） ５０００．０４ 有効成分、炭酸水素ナトリウム及び防腐剤を注射用水３５００ｍ？に溶解し、こ の溶液を希釈して５０００−とした、溶液を除菌フィルターで濾過し、殺菌条件 下に、各々５−の溶液を収容する注射液用バイアルに注入した。

実ｊｌｔ上ｊ 有効成分を各々２０＋ｓｇ含有するカプセル１０．０００個の製造 口 乳糖　１７９０．０　ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０．０　ｇ口径０．６ｍｍの篩に粉体を通した０ 次に薬物を適当な混合機に入れ均一になるまで乳酸及びステアリン酸マグネシウ ムと混合した。３号カプセルにカプセル充填機を用いて２００国ｇずつ充填した 。

同様にして、注射用組成物及びカプセルを残りの本発明の化合物、すなわち本明 細書中の実施例に示される化合物から製造した。

見立±１１ ｉＱ記実施例に記載したと同様の方法に従って式ＩＶａＣＳ、Ｓ−立体配置の） （式中、ｍ及びｎは整数ｌであり、ｐは整数２であり、Ｒ５及びＲ６は水素原子 を表わす）で示される下記の化合物を製造した。特に示さないた。

操！Ｌ倒 ａ）実施例１７／２１の化合物は下記のようにして製造した。

４−（１，２：３，４−ジー０−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラメス−６ −イルオキシーカルボニル〕−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル醋酸０．８５ｇ と３−アミノプロピオン酸４−ビリジルメチルニ塩酸塩〔オーストリアやジャー ナル・オヴ・ケミストリー（Ａｕｇｔｒ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、）第１９７８巻、 ３１号、（１８６５年）に記載されるようにして製造した）０．４ｇとトリエチ ルアミン０．３２ｇとの塩化メチレン５−溶液に１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３１ｇを加えた。この混合物を一 晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）、水で洗浄し 、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルを溶出液とす るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、４１−４４℃で融解 するＮ−（４−（１、２、３、４−ジー０−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトビ ラメス−６−イルオキシーカルポニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルブチ リルシー３−フミノプロビオン酸−４−ビ〔α）３５＝＋９．２°（ｃ＝０．５ メタノール中）ｂ）実施例１７／１の化合物の出発物質及びそのベンジルエステ ルは下記のようにして製造した。

Ｎ−（（Ｓ　、５）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル〕−３−ア ミノプロピオン酸ベンジルエステル１．６ｇとジアセトン−Ｄ−グルコース（１ ，２：５．６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース）０．８８ｇ の塩化メチレン２０−溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩０．７４ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．４１ｇとを 加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸、水、 飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）及び水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏａ　 ）　シ、　１濾過し、濃縮した。

残渣な、酢酸エチル／塩化メチレン（１：　４）を溶出液とするシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（４−（１，２＝５．６−ジーＯ −インプロピリデン−Ｄ−グルコフランス−３−イルオキシ−カルボニル）−（ Ｓ、５）−２，４−ジベンジルブチリルツー３−フミノプロピオン酸ベンジルエ ステルを無色泡状物として得た。

Ｃ）実施例１７／２の化合物の出発物質及びそのベンジルエステルは下記のよう にして製造した。

無水（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸１ｇと１．２＋３．４−ジー０ −イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース１．０６ｇのトルエンｌ〇−溶液 を一晩還流した。この溶液をトルエンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯａ ）Ｌ、ｔｐ過し、濃縮して４−（１，２＋３．４−ジー０−インプロピリデン− Ｄ−ガラクトピラメス−６−イルオキシ−力ルポニル〕−（Ｓ、５）−２，４− ジベンジル醋酸を粘稠な油状物として得た。

４−　（１，２：３，４−ジーＯ−インプロピリデンーＤ−ガラクトビラノスー ６−イルオキシ−カルボニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル醋酸０．８５ ｇとｐ−）ルエンスルホン酸の３−アミノプロピオン酸ベンジルエステルとの塩 ０．５６ｇとトリエチルアミン０．１６ｇとの塩化メチレン１５−溶液に１−（ ３−ジメチルアミンプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３１ｇを 加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）及び水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２ Ｓ　Ｏａ　）　シ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／塩化メチレン（１： ４）を溶出液とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ガ ラス状物質としてＮ−（４−（１、２：　３　、４−ジー０−イソプロピリデン −Ｄ−力゛テクトピラメス−６−イルオキシーカルボニＪし）−（Ｓ、５）−２ ，４−ジベンジルブチリル〕−３−アミ７ノプロビオン酸べ〉′ジルエステルを 得た。

一１二記の出発物質あるいは最終生成物としてのエステル類は市阪されているか 、文献中公知であるか又は公知の方法によって製造されるＲ３　′及び／又はＲ ４′に対応するアルコール類、すなわち ａ）２，３：５，６−ジー０−シクロへキシリデン−α−Ｄ−マンノフラノース 、ジャーナル・オブφケミカル・ソサエテ４−　（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、 ）　、第８５３巻（１９５９）。

ｂ）ｚ、３−ｏ−インプロピリデン−〇−リポノー１゜４−ラクトン、カナディ アン参ジャーナルーオブーケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、）第１７ ２０巻（１９５８）； ｃ）２．３：４，６−ジーＯ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ソルボフラノース、 ／ヘイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、　２６号、２０１頁（ １９７１）；ｄ）ｌ−メチル−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノ シド； ｅ）２．２−ジメ升ルー１．３−ジオキソラン−４−メタノール； ｆ）１．２＋５．６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース； ｇ）１，２：５，６−ジー０−インプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース； ｈ）ｌ、２：３，４−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース； ｉ）１．２−０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース； ｊ）コレスト−５−エン−３β−オール。

ｋ）フタリド を用いて製造した。

支五■ユ」 前記実施例に記載の操作に本質的に従って。

ａ）’Ｎ　−（（Ｒ’、Ｒ”：ｌ　−２、４−ジ（ｐ−メチルベンジル）−４− カルボキシブチリルツー３−フミノプロビオン酩を２９０〜２９０℃で融解（分 解）するニテトリウム塩として単離した（実施例１３／８参照）。

出発物質であるラセミ体の（Ｒ”　、　Ｒ″）−２，４−ジー（Ｐ−メチルベン ジル）−グルタル酸は実施例１の２゜４−ジベンジルグルタル酸について記載し た操作に従い、対応するＰ−メチル置換された出発物質を用いて製造した。

ｂ）７２−７７°Ｃで融解するＮ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−エ トキシカルボニルブチリル−アミノ−（Ｎ′−ドデシル）−プロピオンアミド。

ｃ）１４５　〜１６０℃で融解するＮ−　（　（Ｒ’，Ｅｌ’）　−２、４−ジ ベンジル−４−カルボキシブチリルツー二ー２ーアミノシクロヘキサン−カルボ ン酸。

ｄ）１２５〜１２９℃で融解するＮ−（：（Ｓ，Ｓ）−２、４−ジメチル４−カ ルボキシブチリルツー３−アミノプロピオン酸二ナトリウム塩。

を製造した。

支厳勇」」 前記実施例に記載の操作に本質的に従って式ＩＶａ（Ｓ，Ｓ−立体配置の）（式 中、ｍ及びｎは整数１であり、ｐは３であり、Ｒ５及びＲ６は水素原子を表わす ）で示される下記の化合物を製造した。

ａ）Ｒ３　’＝ＯＨ； Ｒ４　′＝２．３−０−インプロピリデン−Ｄーリポノー（１，４−ラクトン） −５−イルオキシ２ナトリウム塩として単ｆｉ，９４−１０４。

で融解（分解）； ｂ）Ｒ３　′＝ＯＨ　；　Ｒａ　’　＝Ｄーリポノー（１．４−ラクトン）−５ −イルオキシ： 〔α脣”＝＋１５．２　（ｃ＝１．０メタノールＲ４’＝２．３−０−ベンジリ デン−Ｄ−リポノー（ｌ、４−ラクトン）−５−イルオキシ；ｄ）Ｒ３’＝ＯＨ 。

Ｒ４’＝２．３０−ベンジリデンーＤ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イ ルオキシ。

（ｃ＝０．５メタノール中）； ｅ）Ｒ３’＝ＯＨ； Ｒａ　’＝１，２：３，４−ジーＯ−インプロピリデン−Ｄ−ガラクトビラメス −６−イルオキシ。

（ｃ＝１．０メタノール中）； ｆ）Ｒ３’＝ＯＨ。

Ｒ４′＝２．３−０−シクロへキシリデン−Ｄ−リポ／−（１，４−ラクトン） −５−イルオキシ； ナトリウム塩として屯ｇｌ、９９−１０４°で融解； ル中〕　； Ｒ４’　＝　１　、２　：　５　、６−シー０−シクロへ＊シリデンーＤ−グル コフランスー３−イルオキシ； （ｃ＝１．０メタノール中）； ｈ）Ｒ３′＝ＯＨ。

Ｒａ　’＝１，２；５，６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフランスー ３−イルオキシ（ｃ＝１．ｏメタノール中）： ｊ）Ｒ３′＝エトキシ； Ｒ４’＝２．３−０−インプロピリデン−Ｄ−−リポノー（ｌ、４−ラクトン） −５−イルオキシ。

油状物；　〔α弓”＝−８，６°（ｃ＝１．０メＲａ’＝２．３　０−シクロへ キシリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）−５−イルオ（ｃ　＝　１．　 、０メタノール中） 笈立且ヱ副 Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリルツー３−アミ ツブはピオン酸Ｉ。２；５゜６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラン ス−３−イルエステル（実施例１７／１０の化合物）３００ａ＋Ｈの８０％酢酸 水溶液９−溶液を室温で２４時間撹拌し、この混合物を濃縮した。これにトルエ ンを加え、得られた溶液をＳ縮して残留酢酸を除去して、無色の油状物を得た。

得られたＮ−Ｃ（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリルツー ３−アミノプロピオン酸１．２−０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフランス− ３−イルエステルを７０−７５℃で融解するナトリウム塩（実施例１７／２２の 化合物）として単離した。

国際調丘報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　τ：Ｉ：＋　ＺＮτ’ＥＲＮ入τＺＯＮＡＬ　ＳＥ入ＲＣＨ ＲＥＰＯＲτ　ｏｈ

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは個々にヒドロキシ メチル基；シアノ基；カルボキシ基；エステル化されたカルボキシ基、カルバモ イル基及びＮ−置換カルバモイル基から選ばれる官能的に修飾されたカルボキシ 基；５−テトラゾリル基；２−オキサゾリル基、４，５−ジヒドロ−２−オキサ ゾリル基、２−イミダゾリル基もしくはは４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル 基又は低級アルキル基で置換された上記基のいずれかを表わし； Ｒ及びＲｏは個々に低級アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ７）のシクロアルキルー低級ア ルキル基；又はアリール基が非置換若しくはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ ドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しく はシアノ基でモノ−又はジ−置換された、フェニル基、ピリジル基、チエニル基 、フリル基、ビフェニリル基、若しくはナフチル基を表わすアリールー低級アル キル基を表わし； Ａは直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡは低級アルキル基、低級 アルキルチオー低級アルキル基、ヒドロキシー低級アルキル基、アシルオキシー 低級アルキル基、低級アルコキシー低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基 、アミノー低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）のシ クロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）のシクロアルキルー低級アルキル基、アリール 基又はアリール基がフェニル若しくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル コキシ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、トリフルオロメチル基、若しくはシ アノ基によってモノ−又はジ−置換されたフェニル基を表わすアリールー低級ア ルキル基によって置換された直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡ はフェニレン基又はシクロヘキシレン基を表わす）で示される化合物又は遊離カ ルボキシ基を有する該化合物類の薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体しくは 塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
2. （２）次式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２が個々に低級 アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ７）のシクロアルキルー低級アルキル基；又はアリール 基が、非置換若しくはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル コキシ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基でモノ−又はジ−置換された 、フェニル基、ビリジル基、チェニル基、フリル基、ビフェニル基若しくはナフ チル基を表わすアリールー低級アルキル基を表わし； Ａが直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡが、低級アルキル基、低 級アルキルチオー低級アルキル基、ヒドロキシー低級アルキル基、アシルオキシ ー低級アルキル基、低級アルコキシー低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ 基、アミノー低級アルキル基アシルアミノー低級アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）の シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）のシクロアルキルー低級アルキル基、アリー ル基又はアリール基がフェニル、若しくはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド ロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基によって モノ−又はジ−置換されたフェニル基を表わすアリールー低級アルキル基によっ て置換された直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡがフェニレン基 ；シクロヘキシレン基；誘導体が非置換アミド基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１ 〜Ｃ２０）アルキルアミド基から選ばれるそれらのモノ−又はビスーカルボン酸 誘導体；低級アルキレン基、オキサアルキレン基又はアザアルキレン基がアミド 窒素と一緒に５，６若しくは７員環を形成するか又は該低級アルキレン、オキサ アルキレン又はアザアルキレンアミド基が低級アルキル基、ヒドロキシー低級ア ルキル基若しくは低級アルカノイルオキシー低級アルキル基によって環上で置換 されている第３級低級アルキレン、オキサアルキレン又はアザアルキレンアミド 基；α−低級アルコキシカルボニル基又はα−カルボキシ基によって置換された 低級アルキルアミド基；アリール基が場合により置換された上記のフェニル基又 は３−インドリル基を表わす、α−低級アルコキシカルボニル基又はα−カルボ キシ基によって置換されたアリールー低級アルキルアミド基；（アミノ若しくは アシルアミノ）−低級アルキルアミド基；（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルキルエステル 基；（アミノ基、アシルアミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシーカルボニル）によって置換された低級アルキ ルエステル基；アリール基が場合により置換された上記のフェニル基又はピリジ ル基を表わすアリールー低級アルキルエステル基；低級アルカノイルオキシー低 級アルキルエステル基；フタリジルエステル基；（ヒドロキシ基、低級アルカノ イルオキシ基又は低級アルコキシ基）によって置換された低級アルコキシメチル エステル基；ビシクロアルキル基中に１０個までの炭素原子を有するビシクロア ルキルオキシカルボニルー低級アルキルエステル基；ヒドロキシアミド基；低級 アルキルスルホニルアミド基；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級 アルキルエステル基：３−コレスタニル又は３−コレステニルエステル基；アル コール部分として単糖又は保護された単糖〔例えば、遊離若しくは保護されたア ルドベントース、アルドヘキソース、ケトペントース又はケトヘキソースを直鎖 状又は環状の形（例えばフラノース又はピラノースの形）で〕又はグリコン酸し くはそのラクトンを含有するエステルであるモノサッカリジル又は保護されたモ ノサッカリジルエステル基；又はアルコール部分としてポリヒドロキシー低級ア ルカン又は保護されたポリヒドロキシー低級アルカン（例えば遊離若しくは保護 されたグリセロール又はエリスリトール）を含有するエステルであるポリヒドロ キシー低級アルキル又は保護ポリヒドロキシ低級アルキルエステル基を表わす〕 で示される請求の範囲第１項記載の化合物及び塩形成基を有する該化合物類の薬 学的に許容し得る塩。
3. （３）次式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１′及びＲ２′が個々 に低級アルキル基；又はアリール基がフェニル基若しくはハロゲン原子、低級ア ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はシアノ 基によってモノ−又はジ−置換されたフェニル基を表わすアリールー（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル基を表わし； Ａが直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡが、低級アルキル基、フ ェニル基、フェニル低級アルキル基（ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキ シ基、トリフルオロメチル基若しくは低級アルコキシ基）によってモノ若しくは ジ置換されたフェニル基又はフェニルー低級アルキル基、低級アルキルチオー低 級アルキル基、ヒドロキシー低級アルキル基、低級アルコキシー低級アルキル基 、アミノー低級アルキル基又はアシルアミノー低級アルキル基によってモノ−置 換された直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン基を表わし；またＡがフェニレン基又は シクロヘキシレン基を表わし； Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基；（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルコキシ基；（アミ ノ、アシルアミノ又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ）−低級アルコキ シ基；カルボキシー低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニルー低級アルコ キシ基；アリールが場合により、（ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基若しくは低級アルコキシ）によりモノ−若しくはジ−置換されたフェニル基又 はピリジル基を表わすアリールー低級アルコキシ基；（ヒドロキシ、低級アルカ ノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキシ基；（ヒドロキシ、低級ア ルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキシメトキシ基；ビシクロ 〔２，２，１〕−ヘプチルオキシカルボニルー低級アルコキシ基；コレスタン− ３−オキシ基又はコレスト−５−エンオキシ基；３−フタリドキシ基；更には、 （低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子）によって置換された３−フタ リドオキシ基、あるいはヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合によりエ ステル（例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル基）、エーテル（例 えば、低級アルキル又はベンジルエーテル基）又は２個のビシナルなヒドロキシ 基の場合には、アセタール若しくはケタール（例えば、低級アルキリデン、ベン ジリデン又は５若しくは６員環シクロアルキリデン誘導体）の形に保護されてい るモノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッカリジルオキシ基（例えば グリコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキシ、ソルボシルオキシ 、アロシルオキシ、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボニルオキシ、グ ルコニルオキシ又は環式の、例えば適切なそれらのピラノース、フラノース若し くはラクトン形：ヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合によりエステル （例えば、低級アルカノイル又はベンゾイルエステル）、エーテル（例えば、低 級アルキル又はベンジルエーテル）又は２個のビシナルなヒドロキシ基の場合に はアセタール又はケタール（例えば低級アルキリデン、ベンジリデン又は５員若 しくは６員シクロアルキリデン誘導体）の形に保護されているポリヒドロキシー 低級アルコキシ基又は保護されたポリヒドロキシー低級アルコキシ基例えばジヒ ドロキシプロピルオキシ基又はトリヒドロキシブチルオキシ基）；１−（低級ア ルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ基；アミノ基；モノ−又はジ−（ Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノ基；モルホリノ基；Ｎ−低級アルキルピペラジノ 基；ピロリジノ基、ピペリジノ基；ペルヒドロアゼピノ基；（アミノ又はアシル アミノ）−低級アルキルアミノ基；α−（カルボキシ又は低級アルコキシカルボ ニル）−低級アルキルアミノ基；アリールがフェニル基又は３−インドリル基で あり、かつαカーボン上でカルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換 されていてもよいアリール低級アルキルアミノ基；ヒドロキシアミノ基；又は低 級アルキルスルホニルアミノ基を表わす〕で示される請求の範囲第１項記載の化 合物及び塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
4. （４）Ｒ１′及びＲ２′が個々に、アリール基がフェニル基又はハロゲン原子、 低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基若し くはシアノ基によってモノ−若しくはジ−置換されたフェニル基を表わすアリー ルー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表わし； Ａが直鎖（Ｃ２〜Ｃ５）のアルキレン基；低級アルキル基、フェニル基、ハロフ ェニル基又はフェニルー低級アルキル基によって置換された直鎖（Ｃ２〜Ｃ５） のアルキレン基を表わし； またＡがフェニレン基又はシクロヘキシレン基を表わし； Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基；（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルコキシ基；（アミ ノ又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ基；α−カル ボキシ低級アルコキシ基；α−低級アルコキシカルボニルー低級アルコキシ基； アリール基がフェニル、ピリジル、あるいは（ハロゲン原子、低級アルキル若し くは低級アルコキシ）によってモノ置換されたフェニル又はピリジルを表わすア リールーメトキシ基；（低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−メトキ シ基；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−エトキシ メトキシ基；ビシクロ〔２，２，１〕ヘプチルオキシカルボニルメトキシ基；１ −（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ基；更には、３−フタ リドオキシ基；（低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子）によって置 換された３−フタリドオキシ基；コレスタン−３−オキシ基又はコレスト−５− エン−３−オキシ基；あるいはヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合に より低級アルカノイル又はベンゾイルエステル基、低級アルキル又はベンジルエ ーテル基又は２個のビシナルなヒドロキシ基の場合には、低級アルキリデン、ベ ンジリデン又は５若しくは６員環シクロアルキリデン誘導体の形に保護されてい るグリコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、マノシルオキシ、ソルボシルオキシ 、アロシルオキシ、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボニルオキシ、グ ルコニルオキシ又は環式の、例えば適切なそれらのピラノース、フラノース若し くはラクトン形から選ばれるモノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッ カリジルオキシ基；ヒドロキシ基が遊離であるかその１以上が場合により低級ア ルカノイル又はベンゾイルエステル、低級アルキル又はベンジルエーテル又は２ 個のビシナルなヒドロキシ基の場合には低級アルキリデン、ベンジリデン又は５ 員若しくは６員シクロアルキリデン誘導体の形に保護されているジヒドロキシプ ロピルオキシ基又はトリヒドロキシブチルオキシ基から選ばれるポリヒドロキシ ー低級アルコキシ基又は保護されたポリヒドロキシー低級アルコキシ基；アミノ 基；モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノ基；モルホリノ基；Ｎ−メ チルピペラジノ基；ピペリジノ基；ペルヒドアゼピノ基；アミノー低級アルキル アミノ基；α−（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルア ミノ基；フェニル−α−（カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル）−低級 アルキルアミノ基；ヒドロキシアミノ基；又は低級アルキルスルホニルアミノ基 を表わす式（ＩＩＩ） で示される請求の範囲第３項記載の化合物及び塩基性若しくは酸性塩形成基を有 する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
5. （５）Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基；（Ｃ１−Ｃ２）のアルコキシ基；ピ バロイルオキシメトキシ基；ボルニルオキシカルボニルメトキシ基；べンジルオ キシ基；ピリジルメトキシ基；α−カルボキシエトキシ基；α−低級アルコキシ カルボニルエトキシ基；３−フタリドオキシ基；更にはヒドロキシ基が遊離であ るか、低級アルカノイルエステル基，ベンジルエーテル基又はイソプロピリデン 、ベンジリデン若しくはシクロヘキシリデン誘導体の形に保護されているグルコ フラノシルオキシ、グルコピラノシルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロ フラノシルオキシ、マノフラノシルオキシ、リボフラノシルオキシ、ソルボフラ ノシルオキシ、アラビノフラノシルオキシ及びリボノー（１，４−ラクトン）− イルオキシから選ばれるモノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッカリ ジルオキシ基；アミノ基；モノー若しくはジ−低級アルキルアミノ基；モルホリ ノ基α−（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルアミノ基 ；又は低級アルキルスルホニルアミノ基を表わす式（ＩＩＩ） で示される請求の範囲第３項記載の化合物及び塩基性若しくは酸性塩形成基を有 する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
6. （６）基ＣＯＲ３及びＣＯＲ４（式中Ｒ３及びＲ４が個々にヒドロキシ基、低級 アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、ピバロイルオキシメト キシ基、３−フタリドオキシ基、更にはモノサッカリジルオキシ又は保護された モノサッカリジルオキシ基を表わす）が個々にカルボキシ基又は薬学的に許容し 得るエステル形にエステル化されたカルボキシ基を表わす式（ＩＩＩ） で示される請求の範囲第３項記載の化合物。
7. （７）Ｒ３及びＲ４の一方がヒドロキシ基を表わし、他の一方が上記の保護され たモノサッカリジルオキシ基を表わす式（ＩＩＩ）で示される請求の範囲第３項 記載の化合物。
8. （８）Ｒ３及びＲ４の一方がヒドロキシ基を表わし、他の一方が３−フタリドキ シ基を表わす式（ＩＩＩ）で示される請求の範囲第３項記載の化合物。
9. （９）次式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ｍ及びｎが個々に１〜４の 整数を表わし；ｐが２〜４の整数を表わし； Ｒ３′及びＲ４′がヒドロキシ基を表わし；Ｒ５及びＲ６が個々に水素原子、ハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はトリフルオ ロメチル基を表わす） で示される請求の範囲第１項記載の化合物又は薬学的に許容し得るそれらのモノ 若しくはジ−（エステル又はアミド）プロドラッグ誘導体及び遊離カルボキシ若 しくは塩基性塩形成基を有する該化合物の薬学的に許容し得る塩。
10. （１０）ｍ及びｎが個々に１〜４の整数を表わし；ｐが２〜４の整数を表わし； Ｒ３′及びＲ４′が個々にヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルコキシ基、ア ミノ基、ピバロイルオキシメトキシ基、ボルニルオキシカルボニルメトキシ基、 べンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、１−（低級アルコキシカルボニルオキ シ）−低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、３−フタリドオキ シ基；更には、ヒドロキシ基が遊離であるか、ヒドロキシ基が低級アルカノイル エステル基、ベンジルエーテル基又はイソブロピリデン、ベンジリデン若しくは シクロヘキシリデン誘導体の形に保護されているグルコフラノシルオキシ、グル コピラノシルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラノシルオキシ、マン ノフラノシルオキシ、リボフラノシルオキシ、ソルボフラノシルオキシ、アラビ ノフラノシルオキシ及びリボノ（１，４−ラクトン）−イルオキシから選ばれる モノサッカリジルオキシ基又は保護されたモノサッカリジルオキシ基を表わし； ヒドロキシ基が遊離されているか低級アルカノイルエステル基、ベンジルエーテ ル基又はイソプロピリデン、ベンジリデン若しくは Ｒ５及びＲ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低 級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす式（ＩＶ） で示される請求の範囲第９項記載の化合物及び遊離カルボキシ基若しくは塩基性 塩形成基を有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
11. （１１）ｍ及びｎが個々に１又は２の整数を表わし；ｐが２又は３の整数を表わ し； Ｒ３′及びＲ４′が個々にヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ピバロイルオキシ メトキシ基、ピリジルメトキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、低級アルキル スルホニルアミノ基、３−フタリドオキシ基、更にはモノサッカリジルオキシ基 又は保護されたモノサッカリジルオキシ基を表わし； Ｒ５及びＲ６が個々に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ 基、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす式（ＶＩ）で示される請 求の範囲第９項記載の化合物及び遊離カルボキシル基若しくは塩基性塩形成基を 有する該化合物類の薬学的に許容し得る塩。
12. （１２）ｍ及びｎが１の整数を表わし；ｐが２又は３の整数を表わし； Ｒ５及びＲ６が水素原子を表わし； Ｒ３′及びＲ４′がヒドロキシ基を表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９ 項記載の化合物、薬学的に許容し得るそれらのモノ−又はジ−（エステル又はア ミド）プロドラッグ誘導体及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
13. （１３）Ｒ３′及びＲ４′が個々にヒドロキシ基若しくは炭素原子数１乃至４の 低級アルコキシ基；３−ピリジルメトキシ基、ベンジルオキシ基、ピバロイルオ キシメトキシ基、ボルニルオキシカルボニルメトキシ基、１−（エトキシカルボ ニルオキシ）−エトキシ基又はアミノ基を表わす式（ＩＶ）で示される請求の範 囲第９項記載の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
14. （１４）Ｒ３′及びＲ４′の一方が，１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデ ン−Ｄ−グルコフラノス−３−イルオキシ基、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソブ ロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノス−６−イルオキシ基、２，３−Ｏ−イソブロ ピリデン−Ｄ−リボノー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ基、２，３：５ ，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフラノス−１−イルオキシ基、 ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｄ−リボノ−（１，４−ラクトン）−５−イ ルオキシ基、１−メチル−２，３−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−リボフラノス− ５−イルオキシ基、１，２−Ｏ−イソブロピリデソ−Ｄ−グルコフラノス−３− イルオキシ基、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｌ−ソルボフラノ ス−１−イルオキシ基、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−アロ フラノス−３−イルオキシ基、２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ −マノフラノス−１−イルオキシ基、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ア ラボフラノス−１−イルオキシ基、２，３：４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ −グルコピラノス−１−イルオキシ基又は２，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−リボ ノ−（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ基を表わし； Ｒ３′及びＲ４′の他の一方がヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）の低級アルコキシ 基；ピリジルメトキシ基、ベンジルオキシ基又はピバロイルオキシメトキシ基を 表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物又は薬学的に許容し 得るそれらの塩。
15. （１５）Ｒ３′及びＲ４′が個々にヒドロキシを表わすか、Ｒ３′及び／又はＲ ４′が（低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲン原子）によって置換さ れた３−フタリドオキシ基又は特に３−フタリドオキシ基を表わす〕で示される 請求の範囲第９項記載の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩。
16. （１６）式（ＩＶ）〔式中、Ｒ３′及びＲ４′が個々にヒドロキシ基を表わすか 、Ｒ３′及び／又はＲ４′が３−フタリドオキシ基、１，２：３，４−ジ−Ｏ− イソブロピリデソ−Ｄ−ガラクトピラノス−６−イルオキシ基、１，２：５，６ −ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−グルコフラノス−３−イルオキシ基、２，３ −イソブロピリデン−Ｄ−リボノー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ基又 は２，３−Ｏ−べンジリデン−Ｄ−リボノー（１，４−ラクトン）−５−イルオ キシ基を表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物又は薬学的 に許容し得るそれらの塩。
17. （１７）請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示されるトレオラセミ化合物。
18. （１８）次式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）で示されるエナンチオマーとして存 在する請求の範囲第１項記載の式Ｉで示される化合物。
19. （１９）請求の範囲第２項記載の式（ＩＩ）で示されるトレオラセミ化合物。
20. （２０）次式（ＩＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）で示されるエナンチオマーとして 存在する請求の範囲第９項記載の式（ＩＶ）で示される化合物。
21. （２１）Ｎ−〔（Ｒ１，Ｒ２）−２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル 〕−３−アミノプロピオン酸しくはＮ−〔（Ｒ１，Ｒ２）−２，４−ジベンジル −４−カルボキシブチリル〕−４−アミノ酪酸である請求の範囲第１７項記載の 化合物、薬学的に許容し得るそのモノ−又はジ−エステルプロドラッグ誘導体又 は該化合物のＳ，Ｓ−対掌体又は酸しくは塩基性塩形成基を有する該化合物の薬 学的に許容し得る塩。
22. （２２）ｍ及びｎが１の整数を表わし；ｐが２の整数を表わし； Ｒ５びＲ６が水素を表わし； Ｒ３′がヒドロキシ基を表わし； Ｒ４′が１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−グルコフラノス−３ −イルオキシを表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物、そ の立体異性体、これらの立体異性体の混合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩 。
23. （２３）ｍ及びｎは１の整数を表わし；ｐが２の整数を表わし； Ｒ５及びＲ６が水素原子を表わし、 Ｒ３′が１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノス− ６−イルオキシを表わし；Ｒ４′がヒドロキシ基を表わす式（ＩＶ）で示される 請求の範囲第９項記載の化合物、その立体異性体、これらの異性体の混合物及び 薬学的に許容し得るそれらの塩。
24. （２４）ｍ及びｎが１の整数を表わし、ｐが３の整数を表わし； Ｒ５及びＲ６が水素原子を表わし； Ｒ３′がヒドロキシ基を表わし； Ｒ４′が２，３−Ｏ−イソブロピリデン−Ｄ−リボノ−（１，４−ラクトン）− ５−イルオキシ基を表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物 、その立体異性体、これらの異性体の混合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩 。
25. （２５）ｍ及びｎが１の整数を表わし、ｐが２の整数を表わし； Ｒ５及びＲ６が水素原子を表わし； Ｒ３′がヒドロキシ基を表わし； Ｒ４′が２，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−リボノ−（１，４−ラクトン）−５− イルオキシ基を表わす式（ＩＶ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物、そ の立体異性体、これらの異性体の混合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
26. （２６）ｍ及びｎが１の整数を表わし、ｐが２の整数を表わし； Ｒ５及びＲ６が水素を表わし； Ｒ３′が３−フタリドオキシ基を表わし；Ｒ４′がヒドロキシ基を表わす式（Ｉ Ｖ）で示される請求の範囲第９項記載の化合物、その立体異性体、これらの異性 体の混合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
27. （２７）Ｎ−（２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル）−４−アミノ酪 酸しくはＮ−（２，４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル）−３−アミノプ ロピオン酸である請求の範囲第９項記載の化合物、その立体異性体、これらの異 性体の混合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩。
28. （２８）請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許 容し得る塩を含有する医薬製剤。
29. （２９）請求の範囲第２７項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に 許容し得る塩を含有する医薬製剤。
30. （３０）動物体又は人体の予防処置又は治療方法に用いるための請求の範囲第１ 項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
31. （３１）動物体又は人体の予防処置又は治療方法に用いるための請求の範囲第２ ７項記載の式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容し得るその塩。
32. （３２）エンケファリナーゼ阻害活性を有する化合物としての請求の範囲第１項 記載の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許与し得るその塩。
33. （３３）エンケファリナーゼ阻害活性を有する化合物としての請求の範囲第２７ 項記載の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
34. （３４）鎮痛活性を有する化合物としての請求の範囲第１項記載の式（１）で示 される化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
35. （３５）鎮痛活性を有する化合物としての請求の範囲第２７項記載の式（Ｉ）で 示される化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
36. （３６）医薬製剤製造のための請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合 物又は薬学的に許容し得るそれらの塩の使用。
37. （３７）医薬製剤製造のための請求の範囲第２７項記載の式（Ｉ）で示される化 合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩の使用。
38. （３８）次式（Ｖ）： ＮＨ２−Ａ−Ｘ（Ｖ） （式中、Ａ及びＸが必要に応じて−時的に保護されている式（Ｉ）で定義したも のを表わす）で示される化合物と、次式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ、Ｒｏ及びＹが必要に応 じて一時的に保護されている式（Ｉ）で定義したものを表わす）で示される化合 物又はその反応性官能基誘導体とを縮合し； もし、障害となる１又は複数の反応性基を一時的に保護する場合には、該保護基 を除去し； 所望ならば得られた式（Ｉ）（式中Ｘ及びＹがカルボキシ基を表わす）で示され る二酸又はそのモノエステル誘導体を次式（ＶＩＩ）： Ｒ７−Ｚ （式中、Ｚがヒドロキシ基又は反応性のエステル化ヒドロキシ基を表わし；Ｒ７ が式（Ｉ）のために定義したエステル基のいずれかを表わす） で示されるエステル化剤で縮合して一方又は両方のカルボキシ基が同一又は異る 基でエステル化されている式（Ｉ）で示される該二酸のモノ−又はビスー官能性 誘導体を得； 所望ならば、得られた本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し； そして／あるいは、所望ならば、得られた遊離化合物を塩に、又は得られた塩を 遊離化合物若しくは他の塩に変換し； そして／あるいは、所望ならば、得られた異性体又はラセミ化合物の混合物を単 一の異性体又はラセミ化合物に分離し； そして／あるいは、所望ならば得られたラセミ化合物を光学対掌体に分割するこ とから成る請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の製造 方法。
39. （３９）請求の範囲第３８項記載の方法によって製造される式（１）で示される 化合物。
40. （４０）本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
41. （４１）本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
42. （４２）請求の範囲第４１項記載の方法によって製造される化合物。
43. （４３）本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬製剤。