JP2001213830A - ジフルオロシクロプロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ジフルオロシクロプロパン環のうちフッ素原
子の結合した炭素原子以外の２つの炭素原子に種々の置
換基が結合した新規なジフルオロシクロプロパン誘導体
を提供する。 【解決手段】 本発明のジフルオロシクロプロパン誘導
体は、下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は、同一又は異なって、ヒドロキシメ
チル基、アシルオキシメチル基、スルホニルオキシメチ
ル基、エーテル又はカーボネート形成性保護基で保護さ
れたヒドロキシメチル基、保護基で保護されていてもよ
いカルボキシル基、保護基で保護されていてもよいアミ
ノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換オ
キシカルボニル）エテニル基又は置換スタニル基を示
し、ｐは０又は１を示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ¹と
Ｒ²とは、同時に、同一又は異なって、ヒドロキシメチ
ル基又はアシルオキシメチル基であることはない）で表
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は生理活性物質やその
合成中間体などとして有用なジフルオロシクロプロパン
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロプロパン骨格を有する化合物は、
医薬、農薬等の生理活性物質又はそれらの中間原料など
として利用されている。一方、フッ素原子はその電気的
特性等から分子に特殊な機能を付与しうる。そのため、
シクロプロパン環上の水素原子をフッ素原子に置き換え
たジフルオロシクロプロパン骨格を有する化合物、特に
その光学活性体が注目され、その合成法や生理活性作用
などに関する研究が進められている。

【０００３】例えば、田口らは神経伝達に重要な脱分極
作用に関与するグルタミン酸レセプターアゴニストのジ
フルオロアナログを合成し、異性体により特徴ある生理
作用を示すことを明らかにしている［Tetrahedron; Asy
mmetry, 5, 1423(1994)］。また、ボーガー（Boger）ら
はＤＮＡアルキル化作用を持つ抗腫瘍性化合物ダウカル
マイシン（daucarmycin）の活性発現部と考えられるテ
トラヒドロシクロプロパンベンゾインドールのジフルオ
ロアナログを合成し、この化合物が細胞毒性を低下させ
る作用を示すことを見出している（［J. Am. Chem. So
c., 118, 8860(1996)］）。さらに、桐原らはプロキラ
ルなビスヒドロキシメチルジフルオロシクロプロパンを
リパーゼ触媒を用いたアシル化により対応するキラルな
モノアセテートとし、これをジフルオロシクロプロパン
アミノ酸に誘導している（［ChemLett., 1999, 40
5］）。

【０００４】しかし、一般的に、ジフルオロシクロプロ
パン環のうちフッ素原子の結合している炭素原子以外の
２つの炭素原子に種々の置換基が結合したジフルオロシ
クロプロパン化合物を合成した例は極めて少ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ジフルオロシクロプロパン環のうちフッ素原子の結
合した炭素原子以外の２つの炭素原子に種々の置換基が
結合した新規なジフルオロシクロプロパン誘導体を提供
することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討した結果、プロキラルなシス−
１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３，３−ジフルオ
ロシクロプロパンのジアセテートを不斉加水分解して得
られるキラルなモノアセテート、ラセミ体であるトラン
ス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３，３−ジフ
ルオロシクロプロパンのジアセテートをリパーゼにより
光学分割して得られる光学活性なジアセテート及びモノ
アセテート、並びに２，４−ヘキサジエン−１，６−ジ
オール化合物から誘導して得られるビスジフルオロシク
ロプロパン誘導体などを出発原料とすることにより種々
の新規なジフルオロシクロプロパン誘導体を合成できる
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、下記式（１）

【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は、同一又は異なって、ヒドロキシメ
チル基、アシルオキシメチル基、スルホニルオキシメチ
ル基、エーテル又はカーボネート形成性保護基で保護さ
れたヒドロキシメチル基、保護基で保護されていてもよ
いカルボキシル基、保護基で保護されていてもよいアミ
ノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換オ
キシカルボニル）エテニル基又は置換スタニル基を示
し、ｐは０又は１を示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ¹と
Ｒ²とは、同時に、同一又は異なって、ヒドロキシメチ
ル基又はアシルオキシメチル基であることはない）で表
されるジフルオロシクロプロパン誘導体を提供する。

【０００８】本発明は、また、下記式（２）

【化４】 （式中、Ｒ³は、保護基で保護されていてもよいヒドロ
キシメチル基、保護基で保護されていてもよいカルボキ
シル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、ホル
ミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換オキシカルボ
ニル）エテニル基又は置換スタニル基を示し、ｍ、ｎ
は、それぞれ、０又は１を示す。分子内の２個のＲ³は
同一であってもよく異なっていてもよい）で表されるジ
フルオロシクロプロパン誘導体を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】［ジフルオロシクロプロパン誘導
体］前記式（１）において、Ｒ¹、Ｒ²は、同一又は異な
って、ヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、ス
ルホニルオキシメチル基、エーテル又はカーボネート形
成性保護基で保護されたヒドロキシメチル基、保護基で
保護されていてもよいカルボキシル基、保護基で保護さ
れていてもよいアミノ基、ホルミル基、ビニル基、メチ
ル基、２−（置換オキシカルボニル）エテニル基又は置
換スタニル基を示し、ｐは０又は１を示す。但し、ｐが
０のとき、Ｒ¹とＲ²とは、同時に、同一又は異なって、
ヒドロキシメチル基又はアシルオキシメチル基であるこ
とはない。なお、本発明の好ましい態様では、ｐが１の
場合にも、Ｒ¹とＲ²とは、同時に、同一又は異なって、
ヒドロキシメチル基又はアシルオキシメチル基であるこ
とはない。

【００１０】前記Ｒ¹、Ｒ²におけるアシルオキシメチル
基としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、クロロアセチル
オキシメチル、トリフルオロアセチルオキシメチル、メ
トキシアセチルオキシメチル基などの、ハロゲン原子や
アルコキシ基などの置換基を有していてもよい脂肪族ア
シルオキシメチル基（特に、Ｃ_1-4脂肪族アシルオキシ
−メチル基など）；シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル基などの脂環式アシルオキシメチル基；ベンゾイル
オキシメチル基などの、芳香環にハロゲン原子やＣ_1-4
アルキル基などの置換基を有していてもよい芳香族アシ
ルオキシメチル基などが挙げられる。

【００１１】前記スルホニルオキシメチル基としては、
例えば、メタンスルホニルオキシメチル、エタンスルホ
ニルオキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シメチル基などの、ハロゲン原子などの置換基を有して
いてもよい脂肪族スルホニルオキシメチル基（特に、Ｃ
_1-4脂肪族スルホニルオキシ−メチル基など）；ベンゼ
ンスルホニルオキシメチル、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシメチル基などの、芳香環にハロゲン原子やＣ_1-4ア
ルキル基などの置換基を有していてもよい芳香族スルホ
ニルオキシメチル基などが挙げられる。

【００１２】エーテル形成性保護基で保護されたヒドロ
キシルメチル基としては、例えば、メトキシメチル、メ
トキシメトキシメチル、２−メトキシエトキシメトキシ
メチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、テトラヒ
ドロフラニルオキシメチル、１−エトキシエチルオキシ
メチル、ｔ−ブトキシメチル、アリルオキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｐ−ブロモベン
ジルオキシメチル、トリメチルシリルオキシメチル基な
どが挙げられる。

【００１３】カーボネート形成性保護基で保護されたヒ
ドロキシメチル基としては、例えば、メトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、ベ
ンジルオキシカルボニルオキシメチル基などが挙げられ
る。前記カルボキシル基及びアミノ基の保護基には有機
合成の分野で慣用の保護基が含まれる。例えば、カルボ
キシル基の保護形態として、メチルエステル、メトキシ
メチルエステル、２−テトラヒドロピラニルエステル、
２−テトラヒドロフラニルエステル、２−メトキシエト
キシメチルエステル、ベンジルオキシメチルエステル、
エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシル
エステル、アリルエステル、フェニルエステル、ベンジ
ルエステル、トリフェニルメチルエステル、ジフェニル
メチルエステル、トリメチルシリルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドイルエステルなどのエステル；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミドなどが挙げられ
る。また、アミノ基の保護形態として、メチルカーバメ
ート、２，２，２−トリクロロカーバメート、イソブチ
ルカーバメート、ｔ−ブチルカーバメート、フェニルカ
ーバメート、ベンジルカーバメートなどのカーバメー
ト；ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセト
アミドなどのアミド；Ｎ−ベンジルアミンなどが挙げら
れる。

【００１４】前記２−（置換オキシカルボニル）エテニ
ル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルエテニ
ル、２−メトキシカルボニルエテニルなどの２−アルコ
キシカルボニルエテニル基［特に、２−（Ｃ_1-4アルコ
キシ−カルボニル）エテニル基など］；２−フェニルオ
キシカルボニルエテニル基などの２−アリールオキシカ
ルボニルエテニル基などが挙げられる。前記置換スタニ
ル基としては、例えば、トリブチルスタニル基などのト
リアルキルスタニル基などが挙げられる。

【００１５】本発明の前記式（１）で表されるジフルオ
ロシクロプロパン誘導体のうち好ましい化合物には下記
のものが含まれる。 （ａ）Ｒ¹及びＲ²の一方がヒドロキシメチル基であり、
他方がスルホニルオキシメチル基、エーテル又はカーボ
ネート形成性保護基で保護されたヒドロキシメチル基、
保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、保護基
で保護されていてもよいアミノ基、ホルミル基、ビニル
基、メチル基、２−（置換オキシカルボニル）エテニル
基又は置換スタニル基である化合物 （ｂ）Ｒ¹及びＲ²の一方がアシルオキシメチル基であ
り、他方がスルホニルオキシメチル基、エーテル又はカ
ーボネート形成性保護基で保護されたヒドロキシルメチ
ル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、
保護基で保護されていてもよいアミノ基、ホルミル基、
ビニル基、メチル基、２−（置換オキシカルボニル）エ
テニル基又は置換スタニル基である化合物 （ｃ）Ｒ¹及びＲ²の一方がエーテル又はカーボネート形
成性保護基で保護されたヒドロキシルメチル基であり、
他方がエーテル又はカーボネート形成性保護基で保護さ
れたヒドロキシルメチル基、保護基で保護されていても
よいカルボキシル基、保護基で保護されていてもよいア
ミノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換
オキシカルボニル）エテニル基又は置換スタニル基であ
る化合物 （ｄ）Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が、保護基で保護さ
れていてもよいカルボキシル基、保護基で保護されてい
てもよいアミノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル基、
２−（置換オキシカルボニル）エテニル基又は置換スタ
ニル基である化合物

【００１６】前記式（２）において、Ｒ³は、保護基で
保護されていてもよいヒドロキシメチル基、保護基で保
護されていてもよいカルボキシル基、保護基で保護され
ていてもよいアミノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル
基、２−（置換オキシカルボニル）エテニル基又は置換
スタニル基を示し、ｍ、ｎは、それぞれ、０又は１を示
す。なお、式（２）中、分子内の２個のＲ³は同一であ
ってもよく異なっていてもよい。

【００１７】前記ヒドロキシメチル基の保護基として
は、有機合成の分野で慣用の保護基を使用できる。保護
基で保護されたヒドロキシメチル基の代表的な例とし
て、前記Ｒ¹、Ｒ²において示したアシルオキシメチル
基、スルホニルオキシメチル基、エーテル又はカーボネ
ート形成性保護基で保護されたヒドロキシルメチル基な
どが例示される。なお、本明細書では、説明の便宜上、
スルホニルオキシメチル基を保護基で保護されたヒドロ
キシメチル基に含める。Ｒ³におけるカルボキシル基の
保護基、アミノ基の保護基、２−（置換オキシカルボニ
ル）エテニル基、置換スタニル基としては、前記Ｒ¹、
Ｒ²と同様の基が挙げられる。

【００１８】前記式（１）及び（２）で表される構造式
において、シクロプロパン環を構成する炭素原子のうち
２個のフッ素原子が結合している炭素原子以外の炭素原
子は不斉炭素原子である。

【００１９】本発明のジフルオロシクロプロパン誘導体
は、シクロプロパン環とフッ素原子という２つの特異的
な性質を付与しうる原子団及び原子を併有しているた
め、例えば、医薬、農薬等の生理活性物質やその合成中
間体などとして使用できる。また、液晶又はその原料と
しても期待できる。本発明のジフルオロシクロプロパン
誘導体の中でも、その有用性等の点から光学活性体及び
メソ体が好ましい。

【００２０】［ジフルオロシクロプロパン誘導体の製
造］本発明の式（１）で表されるジフルオロシクロプロ
パン誘導体のうち、ｐ＝０である化合物は、例えば、下
記反応式により得られる式（４）、式（６）又は式
（７）で表されるジフルオロシクロプロパン誘導体を出
発原料とし、これらの化合物のシクロプロパン環を構成
する不斉炭素原子に結合しているヒドロキシメチル基又
はアセトキシメチル基を適宜な有機合成反応を利用して
所望の官能基に変換することにより製造できる。なお、
この際、立体を保持する反応又は立体反転を伴う反応を
行うことにより、光学活性な誘導体を得ることができ
る。下記式中、「Ａｃ」はアセチル基を示す（以下、同
じ）。

【化５】

【化６】

【００２１】上記の反応式において、式（３）の化合物
［シス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，１−
ジフルオロシクロプロパンのジアセテート体］及び式
（５）の化合物［トランス−２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパンのジアセ
テート体］は、それぞれ、２−ブテン−１，４−ジオー
ルのシス及びトランス体にジフルオロカルベンを作用さ
せて、シス−及びトランス−２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパンとし、こ
れを慣用の方法でジアセチル化することにより得ること
ができる。

【００２２】そして、式（３）の化合物（シス体；プロ
キラル体）をリパーゼ（Lipase）、例えば、アルカリゲ
ネス（Alcaligenes）由来のリパーゼＱＬを用いて加水
分解することにより、式（４）の化合物［モノアセテー
ト；（２Ｒ，３Ｓ）−シス体］を、例えば収率８１％、
光学純度＞９９％ｅｅ程度で得ることができる。

【００２３】また、式（５）の化合物（トランス体；ラ
セミ体）をリパーゼＳＬ（Pseudomonas cepacia ＳＬ−
２５）で加水分解することにより、式（６）の化合物
［モノアセテート；（２Ｓ，３Ｓ）−トランス体］を、
例えば収率５３％、光学純度４８％ｅｅ程度で、また、
式（７）の化合物［ジアセテート；（２Ｒ，３Ｒ）−ト
ランス体］を、例えば収率３６％、光学純度＞９９％ｅ
ｅ程度で得ることができる。

【００２４】以下、本発明のジフルオロシクロプロパン
誘導体を製造する際に行う前記官能基変換についてより
具体的に説明する。例えば、Ｒ¹又はＲ²（以下、「Ｒ¹
等」と称する場合がある）としてアシルオキシメチル基
やスルホニルオキシメチル基を有する化合物は、前記原
料化合物又はその誘導体のヒドロキシメチル基を、対応
する酸ハライド（例えば、アセチルクロリド、ｐ−トル
エンスルホニルクロリドなど）などを用いてアシル化又
はスルホニル化することにより製造できる。

【００２５】Ｒ¹等としてエーテル形成性保護基やカー
ボネート形成性保護基などの保護基で保護されたヒドロ
キシルメチル基を有する化合物は、前記原料化合物又は
その誘導体のヒドロキシメチル基に、慣用の保護基導入
法を用いて前記エーテル形成性保護基等を導入すること
により製造できる。

【００２６】前記Ｒ¹等としてカルボキシル基を有する
化合物は、前記原料化合物又はその誘導体のヒドロキシ
メチル基を、例えば、ジョーンズ試薬（Jone's試薬）な
どの酸化剤を作用させることにより製造できる。このカ
ルボキシル基には慣用の保護基導入法により種々の保護
基を導入できる。

【００２７】Ｒ¹等としてアミノ基を有する化合物は、
例えば、上記のようにして合成したカルボキシル基を有
する化合物に、例えば、塩基の存在下でジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）とベンジルアルコールとを作
用させて、前記カルボキシル基をベンジルオキシカルボ
ニルアミノ基に変換し、次いで貴金属触媒などの存在下
で水素化分解することにより得ることができる。このア
ミノ基には慣用の保護基導入法により種々の保護基を導
入できる。

【００２８】なお、ヒドロキシメチル基、カルボキシル
基、アミノ基の保護基は、慣用の方法により脱保護でき
るので、１つの不斉炭素原子に結合しているヒドロキシ
メチル基等を保護した状態で他の不斉炭素原子に結合し
ている基を所望の官能基に変換した後、前記保護基を外
すことにより、遊離のヒドロキシメチル基等と他の官能
基とを有する種々の誘導体を合成することができる。

【００２９】Ｒ¹等としてホルミル基を有する化合物
は、例えば、前記原料化合物又はその誘導体のヒドロキ
シメチル基、又は前記原料化合物又はその誘導体のアセ
トキシメチル基を加水分解して得られるヒドロキシメチ
ル基を、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）によって酸
化することにより得ることができる。

【００３０】Ｒ¹等としてビニル基を有する化合物は、
例えば、上記のようにして得られるホルミル基を有する
化合物に、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在
下、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（Ｐｈ₃
Ｐ⁺ＣＨ₃Ｉ^-）を反応させることにより得ることができ
る。

【００３１】Ｒ¹等としてメチル基を有する化合物は、
例えば、前記原料化合物又はその誘導体のｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル基などのスルホニルオキシメチ
ル基を水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物を作用させることにより製造することができる。

【００３２】Ｒ¹等として２−（置換オキシカルボニ
ル）エテニル基を有する化合物は、例えば、前記のよう
にして得られたホルミル基を有する化合物に、水素化ナ
トリウムなどの金属水素化物とジエチルホスホノ酢酸エ
チルなどのホスホノ酢酸エステル類を反応させることに
より得られる。

【００３３】以上の反応は、通常、立体を保持しつつ進
行する。なお、上記の例では、原料化合物として光学活
性体を用いているが、原料化合物としてラセミ体やメソ
体を用いて官能基変換を行うことにより、光学不活性体
を得ることもできる。

【００３４】本発明の式（１）で表されるジフルオロシ
クロプロパン誘導体のうち、Ｒ¹等として置換スタニル
基を有する化合物は、シス又はトランスの１−アセトキ
シ−３−トリブチルスタニル−２−プロペンなどの１−
置換オキシ−３−置換スタニル−２−プロペンに、クロ
ロジフルオロ酢酸ナトリム（ジフルオロカルベン）を反
応させることにより得ることができる。

【００３５】また、本発明の式（１）で表されるジフル
オロシクロプロパン誘導体のうち、ｐ＝１である化合物
は、例えば、下記反応工程式により得られる（トラン
ス，トランス）−１，６−ビス（ヒドロキシメチル）−
２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパンのジ
アセテート（13）から誘導することができる。式中、
「Ｂｎ」はベンジル基を示す（以下、同じ）。

【化７】

【００３６】上記反応工程式では、まず、プロパルギル
アルコール（８）を塩化銅（Ｉ）と有機塩基とにより二
量化してヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジオール
（９）とし（Ullmanカップリング）、これに水素化アル
ミニウムリチウムを作用させて（Ｅ，Ｅ）−２，４−ヘ
キサジエン−１，６−ジオール（10）を得、これに塩基
の存在下塩化ベンジルを作用させてベンジル化し、分離
精製して、（Ｅ，Ｅ）−１，６−ビスベンジルオキシ−
２，４−ヘキサジエン（11）を得る。そして、この化合
物（11）にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（ジフルオ
ロカルベン）を反応させて、（トランス，トランス）−
１，６−ビス（ベンジルオキシメチル）−２，２，５，
５−テトラフルオロビシクロプロパン（12）を生成さ
せ、接触水添によりベンジル基を外して（トランス，ト
ランス）−１，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２，
２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパンとした
後、塩基存在下で塩化アセチルを反応させることによ
り、（トランス，トランス）−１，６−ビス（ヒドロキ
シメチル）−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロ
プロパンのジアセテート（13）を得ることができる。

【００３７】上記と同様にして（Ｚ，Ｚ）−１，６−ビ
スベンジルオキシ−２，４−ヘキサジエン（11′）を
得、これにジフルオロカルベンを作用させて（シス，シ
ス）−１，６−ビス（ベンジルオキシメチル）−２，
２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパンを生成さ
せ、次いで脱ベンジルして（シス，シス）−１，６−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−２，２，５，５−テトラフル
オロビシクロプロパンとした後、アセチル化することに
より、（シス，シス）−１，６−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパ
ンのジアセテート（13′）を得ることができる。この
（シス，シス）体も本発明の式（１）で表されるジフル
オロシクロプロパン誘導体のうち、ｐ＝１の化合物を誘
導する出発原料となる。

【００３８】なお、（Ｅ，Ｅ）−１，６−ビスベンジル
オキシ−２，４−ヘキサジエン（11）は、３−トリブチ
ルスタニル−２−プロペニル アセテート（Ｅ体及びＺ
体の混合物）をシュードモナス セパシア（Pseudomona
s cepacia）由来のリパーゼを用いて、ｐＨ７．２、３
５℃、４時間の条件で加水分解して、（Ｅ）−３−トリ
ブチルスタニル−２−プロペニルアルコールを得、これ
に、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化
ナトリウム及びベンジルブロミドを反応させてヒドロキ
シル基をベンジルエーテル化した後、テトラヒドロフラ
ン中、室温で硝酸銅（II）・３水塩を反応させることに
より得ることができる。また、（Ｚ，Ｚ）−１，６−ビ
スベンジルオキシ−２，４−ヘキサジエン（11′）は、
３−トリブチルスタニル−２−プロペニル アセテート
（Ｅ体及びＺ体の混合物）をシュードモナス セパシア
（Pseudomonas cepacia）由来のリパーゼを用いて、ｐ
Ｈ７．２、３５℃、８時間の条件で加水分解し、未反応
物として（Ｚ）−３−トリブチルスタニル−２−プロペ
ニル アセテートを得、これを水酸化リチウムを用いて
加水分解して（Ｚ）−３−トリブチルスタニル−２−プ
ロペニルアルコールとし、これに上記と同様にして硝酸
銅（II）・３水塩を作用させることにより得ることがで
きる。

【００３９】本発明の式（１）で表されるジフルオロシ
クロプロパン誘導体のうち、ｐ＝１であり、且つＲ¹、
Ｒ²がヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基であ
る化合物は、例えば、下記反応式に示されるように、前
記（トランス，トランス）−１，６−ビス（ヒドロキシ
メチル）−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプ
ロパンのジアセテート（13）［又は、（シス，シス）−
１，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２，５，５，
−テトラフルオロビシクロプロパンのジアセテート（1
3′）］をリパーゼを用いて不斉加水分解することによ
り製造できる。

【化８】

【００４０】より具体的には、例えば、（トランス，ト
ランス）−１，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２，
２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパンのジアセ
テート（13）（meso,dl混合物）をシュードモナス セ
パシア（Pseudomonas cepacia）由来のリパーゼＳＬ２
５を用いて加水分解すると、（トランス，トランス）−
ジオール体（14）（絶対配置：１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６
Ｓ）を収率１７％、光学純度９１％ｅｅ程度、（トラン
ス，トランス）−メソ−モノアセテート体（15）を収率
５０％程度、（トランス，トランス）−ジアセテート体
（16）（絶対配置：１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）を収率２
０％、光学純度＞９９％ｅｅ程度で得ることができる。

【００４１】本発明の式（１）で表されるジフルオロシ
クロプロパン誘導体のうち、ｐ＝１であり、且つＲ¹又
はＲ²がヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基以外
の基である化合物は、前記ｐ＝０である化合物について
示したのと同様の方法で、Ｒ¹、Ｒ²がヒドロキシメチル
基又はアセトキシメチル基である化合物の該ヒドロキシ
メチル基等を官能基変換することにより製造できる。ま
た、原料化合物としてラセミ体やメソ体を用いて官能基
変換を行うことにより、光学不活性体を得ることもでき
る。

【００４２】本発明の式（２）で表されるジフルオロプ
ロパン誘導体は、例えば、下記式（17）で表される化合
物にGrubbs触媒を作用させる（オレフィンメタセシス反
応）ことにより製造できる。

【化９】 （式中、Ｒ³、ｍ、ｎは前記に同じ）

【００４３】なお、上記式（17）で表される化合物は、
前記式（１）においてＲ²がビニル基又はアリルオキシ
メチル基である化合物に相当する。

【００４４】

【発明の効果】本発明によれば、ジフルオロシクロプロ
パン環のうちフッ素原子の結合していない２つの炭素原
子に種々の置換基が結合した新規なジフルオロシクロプ
ロパン誘導体が提供される。

【００４５】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定さ
れるものではない。なお、「ＢｚＣ」はベンジルオキシ
カルボニル基を、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ」はブ
チル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｃｙ」はシクロヘ
キシル基を、「Ｐｈ」はフェニル基をそれぞれ示す。

【００４６】実施例１ （１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシメチル−２，２−ジフ
ルオロシクロプロパンカルボン酸（18）の製造

【化１０】 上記式に従って標記化合物を製造した。モノアセテート
（４）（シス体）（１．５３ｇ、８．４９ミリモル）の
アセトン（１００ｍｌ）溶液に０℃でJone's試薬（４ｍ
ｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。２−プロパノール
（２ｍｌ）を加えて反応を停止し、反応混合液を濾過し
た後、濾液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：
２／１〜０／１）に付して、標記のカルボン酸（18）
（９６０ｍｇ、４．９５ミリモル）を収率５８％で得
た。沸点：１５３℃／８ｔｏｒｒ（１．０６ｋＰａ）
（Kugelrohr）；［α］²³ _D＋４３．４（ｃ０．７１，Ｃ
ＨＣｌ₃）

【００４７】実施例２ ［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチ
ル アセテート（19）の製造

【化１１】 上記式に従って標記化合物を製造した。カルボン酸（1
8）（５８１ｍｇ、２．９９ミリモル）、ベンジルアル
コール（３８８ｍｇ、３．５９ミリモル）、ジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（９８７ｍｇ、３．５９
ミリモル）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に室温でトリエ
チルアミン（３３３ｍｌ）を加えて３０分攪拌し、さら
に４時間加熱還流した。放冷後、エーテル抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：１０／
１〜２／１）に付して、標記化合物（19）（３２５ｍ
ｇ、１．０９ミリモル）を収率３７％で得た。沸点：１
９シュードモナス セパシア（Pseudomonas cepacia）
由来のリパーゼ５℃／７ｔｏｒｒ（９３１Ｐａ）（Kuge
lrohr）；［α］²¹ _D＋３４．２（ｃ０．７６，ＣＨＣｌ
₃）

【００４８】実施例３ ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−２，２
−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（21）の製造

【化１２】 上記式に従って標記化合物を製造した。モノアセテート
（６）（トランス体）（６７０ｍｇ、３．７２ミリモ
ル、＞９９％ｅｅ）、ベンジル−２，２，２−トリクロ
ロアセトイミデート（９３９ｍｇ、３．７２ミリモ
ル）、トリフルオロボランエーテラート（ＢＦ₃ＯＥ
ｔ₂）（７４ｍｇ、０．５２１ミリモル）のジクロロメ
タン（１０ｍｌ）溶液を室温で２４時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈後、水（２ｍｌ）を加えて有機層を分離
し、さらに水層を酢酸エチル抽出した。有機層を乾燥
後、減圧濃縮して得られた油状物に無水炭酸カリウム
（５９５ｍｇ、４．３１ミリモル）とメタノール（１５
ｍｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。減圧濃縮した
後、酢酸エチル抽出し、シリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：７／１）で
精製して標記化合物（21）（４８４ｍｇ、２．１２ミリ
モル）を収率５８％で得た。 ［α］²² _D−１３．０（ｃ１．９２，ＣＨＣｌ₃），＞９
９％ｅｅ 同様の方法により、［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル
アセテート（４）（シス体）から、［（１Ｓ，３Ｒ）−
３−ベンジルオキシメチル−２，２−ジフルオロシクロ
プロピル］メタノール（24）（シス体）を得た。

【００４９】実施例４ ［（１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２，２
−ジフルオロ−３−メチルシクロプロパン（23）の製造

【化１３】 上記式に従って標記化合物を製造した。アルゴン雰囲気
下、モノベンジルエーテル化ジオール（21）（トランス
体）（２３７ｍｇ、１．０４ミリモル）のジクロロメタ
ン（８ｍｌ）溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（２２９ｍｇ、１．２０ミリモル）のジクロロメ
タン（２ｍｌ）溶液とピリジン（０．１５ｍｌ）を加え
て室温で５時間攪拌した。反応混合液をエーテル抽出
し、抽出液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：
１０／１〜５／１）に付して精製し、トシラート（22）
（３７５ｍｇ、０．９８ミリモル）を収率９８％で得
た。アルゴン雰囲気下、LiAlH₄（２１ｍｇ、０．５５３
ミリモル）とエーテル８ｍｌの混合液に上記のトシラー
ト（22）（２０３ｍｇ、０．５３１ミリモル）のエーテ
ル（２ｍｌ）溶液を加えて２４時間加熱還流した。放冷
した後氷冷し、２Ｍ−ＨＣｌで反応を止め、エーテル抽
出した。抽出液を減圧濃縮後、濃縮物をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：１０／
１）に付して精製し、標記化合物（６３ｍｇ、０．３０
３ミリモル）を収率５７％で得た。

【００５０】実施例５ ［（１Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２，２
−ジフルオロ−３−ビニルシクロプロパン（25）の製造

【化１４】 上記式に従って標記化合物を製造した。モノベンジルエ
ーテル化ジオール（24）（シス体）（３００ｍｇ、１．
３１ミリモル）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）
（５９０ｍｇ、１．５７ミリモル）、及びジクロロメタ
ン（８ｍｌ）の混合液を室温で２４時間攪拌し、フロリ
ジルショートカラムを通した後、減圧濃縮した。これを
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３
ｍｌ）に溶かし、メチルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド（Ｐｈ₃Ｐ⁺ＣＨ₃Ｉ^-）（５５６ｍｇ）、ｔ−ブトキ
シカリウム（１５４ｍｇ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混
合液に０℃で加え、次いで室温にて５時間攪拌した。反
応生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル：５０／１）により精製
し、標記化合物（25）（１７３ｍｇ、０．７７１ミリモ
ル）を収率５９％で得た。同様の方法により、［（１
Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−２，２−ジフ
ルオロシクロプロピル］メタノール（21）（トランス
体）から、下記式（26）で表される［（１Ｓ，３Ｒ）−
１−ベンジルオキシメチル−２，２−ジフルオロ−３−
ビニルシクロプロパンを得た。

【化１５】

【００５１】実施例６ ［（１Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシメチル−３−ベン
ジルオキシメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパン
（27）の製造

【化１６】 上記式に従って標記化合物を製造した。アルゴン雰囲気
下、水素ナトリウム（油性６０％、４４ｍｇ）のＤＭＦ
（１ｍｌ）懸濁液に［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオ
キシメチル−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタ
ノール（21）（トランス体）（１２５ｍｇ、０．５４８
ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃で加え、１０
分間攪拌後、室温でアリルブロミド（２００ｍｇ、１．
６２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えて８０℃
で３時間攪拌した。エーテル抽出後、抽出液を濃縮し、
この濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル：３０／１〜１０／１）
に付して精製し、標記化合物（27）（１１５ｍｇ、０．
４２９ミリモル）を収率７８％で得た。同様の方法によ
り、［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−
２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（24）
（シス体）から、下記式で表される［（１Ｓ，３Ｒ）−
１−アリルオキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−
２，２−ジフルオロシクロプロパン（28）を得た。

【化１７】

【００５２】実施例７ ［（１ＲＳ，３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−トリ
ブチルスタニルシクロプロピル］メチル アセテート
（30）の製造

【化１８】 上記式に従って標記化合物を製造した。３−トリブチル
スタニル−２−プロペニル アセテート（29）（６７２
ｍｇ、１．７３ミリモル）のジグリム（５ｍｌ）溶液を
１８０℃に加熱し、この溶液にクロロジフルオロ酢酸ナ
トリウム（２．６４ｇ、１７．３ミリモル）のジグリム
（２５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下し、滴下後さらに
１時間加熱攪拌した。放冷の後、水で反応停止し、ヘキ
サン抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：５０／１）に
付して精製し、標記化合物（30）（７１０ｍｇ、１．６
２ミリモル）を収率９４％で得た。

【００５３】実施例８ ［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−トリブチルスタニル−２，
２−ジフルオロシクロプロパンカルバルデヒド（31）の
製造

【化１９】 上記式に従って標記化合物を製造した。［（１ＲＳ，３
ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−トリブチルスタニル
シクロプロピル］メチル アセテート（30）（１．０９
ｇ、２．４８ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１５９ｍ
ｇ、３．７１ミリモル）を、ＴＨＦ（９ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ
（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）の混合溶媒中、室
温で攪拌して、アセチル基を加水分解し、対応するアル
コール（８７０ｍｇ、２．１９ミリモル）を収率８８％
で得た。このアルコールをジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶解し、モレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）（１．５
ｇ）及びＰＤＣ（１．０３ｇ）を加え、室温で７時間反
応させた。反応混合液をフロリジルカラムを通した後、
減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：５０／１）に
付して精製し、標記化合物（31）（６３４ｍｇ、１．６
１ミリモル）を通算収率６５％で得た。

【００５４】実施例９ ３−［（３ＲＳ，１ＳＲ）−２，２−ジフルオロ−３−
トリブチルスタニルシクロプロピル］アクリル酸エチル
エステル（32）の製造

【化２０】 上記式に従って標記化合物を製造した。アルゴン雰囲気
下、水素化ナトリウム（油性６０％、７５ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル
（２５８ｍｇ、１．１５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）
溶液を０℃で加えて１０分間攪拌した後、［（１ＳＲ，
３ＲＳ）−３−トリブチルスタニル−２，２−ジフルオ
ロシクロプロパンカルバルデヒド（31）（トランス体）
（３３９ｍｇ、０．８５８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。氷片を入れて
反応停止後、エーテル抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル：５０／１）に付して精製し、標記化合物（32）（３
９８ｍｇ、０．８５６ミリモル）を収率９９％で得た。

【００５５】実施例１０ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１，６−ビス（ヒドロキ
シメチル）−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロ
プロパン（14）［（トランス，トランス）−ジオール
体］、１−アセトキシメチル−６−ヒドロキシメチル−
２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパン（1
5）［（トランス，トランス）−メソ−モノアセテート
体］、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−１，６−ビス（ア
セトキシメチル）−２，２，５，５−テトラフルオロビ
シクロプロパン（16）［（トランス，トランス）−ジア
セテート体］の製造 標記化合物を前記の反応工程式に従って製造した。 １．基質ジアセテートの製造 プロパルギルアルコール（８）（２２．４２ｇ、４００
ミリモル）と塩化銅（Ｉ）（８．３４ｇ、８０ミリモ
ル）及びピリジン（８ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶
液を室温で２２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、
室温でさらに１時間攪拌した。有機層をデカントで集
め、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄後、セライトを敷い
たブフナーロートで吸引濾過し、濾液を濃縮してヘキサ
−２，４−ジイン−１，６−ジオール（９）（１０．０
５ｇ、９１．３ミリモル）を収率４６％で得た。このジ
オール（９）（４．４０ｇ、４０ミリモル）のＴＨＦ
（２００ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム
（４．５５ｇ、１２０ミリモル）を少量づつ加え、アル
ゴン雰囲気中、２２時間加熱還流した。放冷後、ジエチ
ルエーテル１００ｍｌを加えて希釈し、氷冷下激しく攪
拌しつつ６Ｍ−ＨＣｌ（６ｍｌ）を加えて過剰の水素化
アルミニウムリチウムを分解した。得られた混合液を静
置し、有機層をデカントし、６Ｍ−ＨＣｌを８ｍｌ加え
て５分攪拌した後、グラスフィルムターで濾過した。濾
液と先に集めた有機層を合わせて減圧濃縮し、（Ｅ，
Ｅ）−２，４−ヘキサジエン−１，６−ジオール（10）
（３．９１ｇ、３４．２ミリモル）を収率８６％で得
た。水素化ナトリウム（油性、４．２ｇ、１０５ミリモ
ル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液を氷冷し、アルゴン雰
囲気下、上記の（Ｅ，Ｅ）−ジオール（10）（４．０
ｇ、３５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を加え３
０分間攪拌した。この懸濁液にベンジルクロリド（１
１．２ｇ、８８ミリモル）を加えた後、室温で８時間攪
拌した。氷片を加えて過剰の水素化ナトリウムを分解し
た後、酢酸エチル抽出し、抽出液を濃縮して得られた濃
縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝８０／１〜１０／１）に付し
て精製し、（Ｅ，Ｅ）−ジベンジルエーテル（11）
（９．５２ｇ、３２ミリモル）を収率９２％で得た。上
記で得られた（Ｅ，Ｅ）−ジベンジルエーテル（11）
（６．２３ｇ、２１．２ミリモル）のジグリム（２０ｍ
ｌ）溶液を１８０℃に加熱し、これにクロルジフルオロ
酢酸ナトリウム（３２．２ｇ、２１２ミリモル）のジグ
リム（６５ｍｌ）溶液を５時間かけて滴下し、滴下終了
後１８０℃でさらに１時間攪拌した。放冷後、へキサン
と酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル＝４０／１〜５／１）に付して精製し、ビスジフル
オロシクロプロパン化合物（12）［（トランス，トラン
ス）−体］（６．２ｇ、１５．７ミリモル）を収率７４
％で得た。パラジウムカーボン（１．７６ｇ、４０重量
％）に、上記のビスジフルオロシクロプロパン化合物
（12）（４．４ｇ、１１．２ミリモル）を含み、且つ水
素ガスを飽和させたメタノール（２５ｍｌ）溶液を加
え、水素ガス雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。セラ
イトをのせたグラスフィルターで吸引濾過し、濾液を減
圧濃縮したところ、対応するジオール体（脱ベンジル
体）が無色油状物として得られた。この油状物のジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷
しつつ塩化アセチル（２．６４ｇ、３３．６ミリモル）
のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液、及びピリジン
（３．５５ｍｌ、４４．８ミリモル）を加えた。０℃で
３時間攪拌後、氷片を入れて反応を止め、酢酸エチル抽
出を行い、減圧濃縮後、濃縮物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、（トラン
ス，トランス）−１，６−ビス（アセトキシメチル）−
２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロパン（1
3）（メソ，ｄｌ混合物）（２．３０ｇ、７．６ミリモ
ル）を無色油状物として２段階６８％の収率で得た。
２．リパーゼ加水分解による光学分割（トランス，トラ
ンス）−１，６−ビス（アセトキシメチル）−２，２，
５，５−テトラフルオロビシクロプロパン（13）（２．
２６ｇ、７．５９ミリモル）、リパーゼＳＬ（１．１３
ｇ）（名糖産業（株）製）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．２）（７６ｍｌ）の混合液を室温で２．５時間攪
拌した。氷片を入れて反応を停止した後、酢酸エチル抽
出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮を行い、濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝７／１〜１
／１）に付して精製し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−
１，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２，５，５−
テトラフルオロビシクロプロパン（14）［（トランス，
トランス）−ジオール体］（３３９ｍｇ、１．８５ミリ
モル、収率２４％）、１−アセトキシメチル−６−ヒド
ロキシメチル−２，２，５，５−テトラフルオロビシク
ロプロパン（15）［（トランス，トランス）−メソ−モ
ノアセテート体］（９０７ｍｇ、３．５４ミリモル、収
率４７％）、及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−１，６
−ビス（アセトキシメチル）−２，２，５，５−テトラ
フルオロビシクロプロパン（16）［（トランス，トラン
ス）−ジアセテート体］（４５４ｍｇ、１．５２ミリモ
ル、収率２０％）を得た。なお、化合物（14）、（16）
の絶対配置は、９−アントラセンカルボン酸ジエステル
に誘導し、ＣＤ励起キラリティー法により決定した。ま
た、エナンチオマー過剰率は、ジオール体（14）につい
てはジアセテート体（16′）に導いた後、ジアセテート
体（16）についてはそれ自体を、キャピラリーガスクロ
マトグラフィー（ＧＣ）に付して決定した。モノアセテ
ート体（15）は、ジベンジルエーテル体に誘導し、Ｘ線
回折によりメソ体であることを確認した。 （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−ジアセテート体（1
6′）：［α］²⁷ _D＋３１．５（ｃ０．７５，ＣＨＣ
ｌ₃），９１％ｅｅ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ジアセテート体（16）：
［α］²⁴ _D−３０．３（ｃ１．１１，ＣＨＣｌ₃），＞９
９％ｅｅ ［ＧＣ分析］ カラム：Chiraldex G-TA，Φ0.25mmx20m；キャリアガ
ス：He 40mL/min；温度：100℃；Inlet pressure：1.35
kg/cm²（１３２ｋＰａ）；試料量：400ng；検出器：FID 保持時間：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−ジアセテート
体（16′） ２６．２分、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）
−ジアセテート体（16） ２５．２分、（トランス，ト
ランス）−メソ−ジアセテート体 ３８．６分

【００５６】実施例１１ （トランス，トランス）−１−ベンジルオキシメチル−
２，２，５，５−テトラフルオロ−６−ビニルビシクロ
プロパン（34）の製造

【化２１】 上記式に従って標記化合物を製造した。（トランス，ト
ランス）−１−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ
メチル−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロ
パン（33）（４５５ｍｇ、１．５０ミリモル）、ＰＤＣ
（８４６ｍｇ、２．２５ミリモル）及びジクロロメタン
（１０ｍｌ）の混合液を室温で１８時間攪拌し、フロリ
ジルショートカラムを通した後、減圧濃縮し、対応する
アルデヒドを得た。アルゴン雰囲気下、このアルデヒド
と、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（７２８
ｍｇ、１．８０ミリモル）、ｔ−ブトキシカリウム（２
１９ｍｇ、１．９５ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）
の混合液を室温で２４時間攪拌し、反応生成物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル：１００／１）にて精製し、標記化合物（3
4）（１０５ｍｇ、０．３５０ミリモル）を２段階で２
３％の収率で得た。なお、原料として用いた（トラン
ス，トランス）−１−ベンジルオキシメチル−６−ヒド
ロキシメチル−２，２，５，５−テトラフルオロビシク
ロプロパン（33）は、下記反応式に従って製造した。

【化２２】 すなわち、アルゴン雰囲気中、１，６−ビスヒドロキシ
メチル−２，２，５，５−テトラフルオロビシクロプロ
パン（６４０ｍｇ、２．９６ミリモル）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液に、ベンジル−２，２，２−トリク
ロロアセトイミデート（７４８ｍｇ、２．９６ミリモ
ル）、トリフルオロボランエーテラート（ＢＦ₃ＯＥ
ｔ₂）（５０ｍｇ、０．３５２ミリモル）を室温で加
え、１２時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチル
（２０ｍｌ）で希釈後、２ｍｌの水を加え、有機層を分
離し、水層を酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル：２０／１〜５／１）により、
（トランス，トランス）−１−ベンジルオキシメチル−
６−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラフルオ
ロビシクロプロパン（33）（５５５ｍｇ、１．８２ミリ
モル）を収率６２％で得た。

【００５７】実施例１２ ビス［１，４−［（シス，シス）−３−ベンジルオキシ
メチル−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルオ
キシ］−２−ブテン（35）の製造

【化２３】 上記式に従って標記化合物を製造した。アルゴン雰囲気
下、アリルエーテル（28）（２６．８ｍｇ、０．１０ミ
リモル）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、Grub
bs触媒（１２．３ｍｇ、０．０１４９ミリモル、１５モ
ル％）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合液に
飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル抽出し、
抽出液を濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：
１０／１）にて精製し、標記化合物（35）（１７．５ｍ
ｇ、０．０３４ミリモル）を収率６８％で得た。

【００５８】実施例１３ （Ｅ）−（トランス，トランス）−１，８−ビスベンジ
ルオキシ−２，３−，６，７−ビス（ジフルオロメタ
ノ）−４−オクテン（36）の製造

【化２４】 上記式に従って標記化合物を製造した。アルゴン雰囲気
下、ビニル化合物（26）（２２．４ｍｇ、０．１０ミリ
モル）に、室温でGrubbs触媒（１６．５ｍｇ、０．０２
０ミリモル）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）溶液を１
２時間ごとに５回加え、７２時間攪拌した。反応生成物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル：１０／１）に付して精製し、ホモ
カップリング生成物である標記化合物（36）（７０．３
ｍｇ、０．０１７４ミリモル）を収率３５％で得た。得
られた化合物は、キャピラリーガスクロマトグラフィー
でシングルピークであること、及び¹Ｈ ＮＭＲの測定結
果より、オレフィン部位の立体がトランスであるものの
みであることが分かった。

【００５９】実施例１４ ビニル化合物として前記化合物（25）（シス体）を用い
たこと以外は実施例１３と同様の操作を行い、下記式
（37）で表される（シス，シス）−１，８−ビスベンジ
ルオキシ−２，３−，６，７−ビス（ジフルオロメタ
ノ）−４−オクテンを得た。

【化２５】

【００６０】実施例１５ ビニル化合物として前記化合物（34）を用いたこと以外
は実施例１３と同様の操作を行い、下記式（38）で表さ
れる（トランス，トランス，トランス，トランス）−
（Ｅ）−１，１２−ビスベンジルオキシ−２，３−，
４，５−，８，９−，１０，１１−テトラキス（ジフル
オロメタノ）−６−ドデセンを得た。

【化２６】

【００６１】実施例１６ アリルエーテルとして前記化合物（27）を用いたこと以
外は実施例１２と同様の操作を行い、下記式（39）で表
されるビス［１，４−［（トランス，トランス）−３−
ベンジルオキシメチル−２，２−ジフルオロシクロプロ
ピル］メチルオキシ］−２−ブテンを得た。

【化２７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/24 Ｃ０７Ｃ 271/24 Ｃ０７Ｆ 7/22 Ｃ０７Ｆ 7/22 Ｈ Ｌ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は、同一又は異なって、ヒドロキシメ
   チル基、アシルオキシメチル基、スルホニルオキシメチ
   ル基、エーテル又はカーボネート形成性保護基で保護さ
   れたヒドロキシメチル基、保護基で保護されていてもよ
   いカルボキシル基、保護基で保護されていてもよいアミ
   ノ基、ホルミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換オ
   キシカルボニル）エテニル基又は置換スタニル基を示
   し、ｐは０又は１を示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ¹と
   Ｒ²とは、同時に、同一又は異なって、ヒドロキシメチ
   ル基又はアシルオキシメチル基であることはない）で表
   されるジフルオロシクロプロパン誘導体。
2. 【請求項２】 下記式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³は、保護基で保護されていてもよいヒドロ
   キシメチル基、保護基で保護されていてもよいカルボキ
   シル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、ホル
   ミル基、ビニル基、メチル基、２−（置換オキシカルボ
   ニル）エテニル基又は置換スタニル基を示し、ｍ、ｎ
   は、それぞれ、０又は１を示す。分子内の２個のＲ³は
   同一であってもよく異なっていてもよい）で表されるジ
   フルオロシクロプロパン誘導体。