JP3263377B2 - ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法Info
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Description
【０００１】即ち、本発明は式(Ｉ):
【化３】 (式中、Ｒ1はエステル基を表す。Ｒ2はアルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシ
リル型保護基、もしくは共同して環を形成していてもよ
いアルキル基を表す。)で示される２,４−ジヒドロキシ
アジピン酸エステル誘導体を、ヒドリド還元剤を用いて
位置選択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ):
リール基又はアラルキル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシ
リル型保護基、もしくは共同して環を形成していてもよ
いアルキル基を表す。)で示される２,４−ジヒドロキシ
アジピン酸エステル誘導体を、ヒドリド還元剤を用いて
位置選択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ):
【化４】 (式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義。)で示される
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の製造法を提供する。
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の製造法を提供する。
【０００２】本発明の製造法において、還元剤として
は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウムナトリウム等のヒドリ
ド還元剤を用いる。例えばジイソブチルアルミニウムハ
イドライドを用いてエステルをアルデヒドに還元する場
合、反応は好ましくは−９０〜−５０℃の低温で行わ
れ、トルエン、ヘキサン等の非プロトン性溶媒が用いら
れる。
は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウムナトリウム等のヒドリ
ド還元剤を用いる。例えばジイソブチルアルミニウムハ
イドライドを用いてエステルをアルデヒドに還元する場
合、反応は好ましくは−９０〜−５０℃の低温で行わ
れ、トルエン、ヘキサン等の非プロトン性溶媒が用いら
れる。
【０００３】
【従来の技術】３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキ
サン酸エステル誘導体の製造法としては、３,５,６−ト
リヒドロキシヘキサンエステル誘導体を酸化する事によ
る製造法（特開平１−１９９９４５号公報）、及びスチ
レン誘導体のオゾン酸化を利用した方法（ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m．）３３、２９８２(１９８０)）が知られている。
サン酸エステル誘導体の製造法としては、３,５,６−ト
リヒドロキシヘキサンエステル誘導体を酸化する事によ
る製造法（特開平１−１９９９４５号公報）、及びスチ
レン誘導体のオゾン酸化を利用した方法（ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m．）３３、２９８２(１９８０)）が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】３,５,６−トリヒドロ
キシヘキサン酸エステル誘導体を酸化する方法や、スチ
レン誘導体のオゾン酸化を利用した方法は、比較的高価
な試薬や，煩雑な操作を必要とする等の課題を有してお
り、３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸誘導
体の工業的製法としては、更に効果的な方法が望まれ
る。
キシヘキサン酸エステル誘導体を酸化する方法や、スチ
レン誘導体のオゾン酸化を利用した方法は、比較的高価
な試薬や，煩雑な操作を必要とする等の課題を有してお
り、３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸誘導
体の工業的製法としては、更に効果的な方法が望まれ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、経済的で実用性に優れた３,５−ジヒドロキ
シ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体、とりわけそ
れらの光学活性な誘導体である(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジ
ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステルの製造法に
関して鋭意検討した結果、リンゴ酸から容易に合成でき
る２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体の１
位エステル基、もしくは１位カルボキシル基、もしくは
その反応性誘導体のいずれかを還元することにより、
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体が製造できる事、さらには光学活性Ｌ−リンゴ酸
を出発原料に用いて合成した(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒ
ドロキシアジピン酸エステル誘導体を還元する事によ
り、該ヘキサン酸エステル誘導体の光学活性な(３Ｒ,５
Ｓ)誘導体を製造できることを見いだし、本発明を完成
した。
状に鑑み、経済的で実用性に優れた３,５−ジヒドロキ
シ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体、とりわけそ
れらの光学活性な誘導体である(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジ
ヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステルの製造法に
関して鋭意検討した結果、リンゴ酸から容易に合成でき
る２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体の１
位エステル基、もしくは１位カルボキシル基、もしくは
その反応性誘導体のいずれかを還元することにより、
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体が製造できる事、さらには光学活性Ｌ−リンゴ酸
を出発原料に用いて合成した(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒ
ドロキシアジピン酸エステル誘導体を還元する事によ
り、該ヘキサン酸エステル誘導体の光学活性な(３Ｒ,５
Ｓ)誘導体を製造できることを見いだし、本発明を完成
した。
【０００６】即ち、本発明は式(Ｉ):
【化３】 (式中、Ｒ1はエステル基、カルボキシ基又はカルボン酸
の反応性誘導体を表す。Ｒ2はアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型保
護基、もしくは共同して環を形成していてもよいアルキ
ル基を表す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピン
酸エステル誘導体を位置選択的に還元することを特徴と
する、式(ＩＩ):
の反応性誘導体を表す。Ｒ2はアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型保
護基、もしくは共同して環を形成していてもよいアルキ
ル基を表す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピン
酸エステル誘導体を位置選択的に還元することを特徴と
する、式(ＩＩ):
【化４】 (式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義。)で示される
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の製造法を提供する。
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の製造法を提供する。
【０００７】本発明によると、光学活性なＬ−リンゴ酸
から容易に合成できる(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキ
シアジピン酸エステル誘導体を効果的に、ＨＭＧ−Ｃo
Ａ還元酵素阻害剤中間体として有用な立体配置を有する
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体に変換することができる。本発明の
出発化合物である２,４−ジヒドロキシアジピン酸エス
テル誘導体は例えばリンゴ酸をアセトニド化した後、マ
ロン酸ハーフエステルを用いて増炭し、脱保護、還元
し、更に必要に応じてヒドロキシル基を保護することに
よって製造できる。
から容易に合成できる(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキ
シアジピン酸エステル誘導体を効果的に、ＨＭＧ−Ｃo
Ａ還元酵素阻害剤中間体として有用な立体配置を有する
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体に変換することができる。本発明の
出発化合物である２,４−ジヒドロキシアジピン酸エス
テル誘導体は例えばリンゴ酸をアセトニド化した後、マ
ロン酸ハーフエステルを用いて増炭し、脱保護、還元
し、更に必要に応じてヒドロキシル基を保護することに
よって製造できる。
【０００８】上記反応は、以下の反応式で示される。
【化５】 (式中、Ｒ2及びＲ5はそれぞれアルキル基を、Ｒ6及びＲ
7はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。)。
7はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。)。
【０００９】式(Ｉ)で示される化合物を還元して式(Ｉ
Ｉ)で示される３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体を製造する場合、Ｒ1としては、エ
ステル基、カルボキシル基及びカルボン酸の反応性誘導
体を挙げることができる。エステル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基が挙げら
れ、カルボン酸の反応性誘導体としては当該カルボン酸
より誘導される酸クロライド、混合酸無水物等が挙げら
れる。
Ｉ)で示される３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体を製造する場合、Ｒ1としては、エ
ステル基、カルボキシル基及びカルボン酸の反応性誘導
体を挙げることができる。エステル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基が挙げら
れ、カルボン酸の反応性誘導体としては当該カルボン酸
より誘導される酸クロライド、混合酸無水物等が挙げら
れる。
【００１０】Ｒ1の種類に応じて種々の還元法が使用で
きる。例えばＲ1がエステル基の場合、ジイソブチルア
ルミニウムハイドライド、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムナトリウム等のヒドリド還元剤を用いる
ことができる。例えばジイソブチルアルミニウムハイド
ライドを用いてエステルをアルデヒドに還元する場合、
反応は好ましくは−９０〜−５０℃の低温で行われ、ト
ルエン、ヘキサン等の非プロトン性溶媒が用いられる。
きる。例えばＲ1がエステル基の場合、ジイソブチルア
ルミニウムハイドライド、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムナトリウム等のヒドリド還元剤を用いる
ことができる。例えばジイソブチルアルミニウムハイド
ライドを用いてエステルをアルデヒドに還元する場合、
反応は好ましくは−９０〜−５０℃の低温で行われ、ト
ルエン、ヘキサン等の非プロトン性溶媒が用いられる。
【００１１】
【００１２】
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、もとより本発明はこれに限定され
るものではない。
に詳しく説明するが、もとより本発明はこれに限定され
るものではない。
【００１３】実施例１ ３．５−Ｏ−イソプロピリデン−３．５−ジヒドロキシ
−６−オキソヘキサン酸t−ブチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−t−ブチル
４．０１g(１３．９mmol)とトルエン４０mlからなる溶
液に、−８０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドの２４％トルエン溶液９．６mlを加え、更に−
７８℃で１時間撹拌した。水５０mlを反応液に加えた
後、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２．５に調整し、酢酸エチル
で抽出した(５０ml×２)。
−６−オキソヘキサン酸t−ブチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−t−ブチル
４．０１g(１３．９mmol)とトルエン４０mlからなる溶
液に、−８０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドの２４％トルエン溶液９．６mlを加え、更に−
７８℃で１時間撹拌した。水５０mlを反応液に加えた
後、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２．５に調整し、酢酸エチル
で抽出した(５０ml×２)。
【００１４】無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)により精製して、
４３０mgの３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−オキソヘキサン酸t−ブチルを得た(収率
１２％)
留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)により精製して、
４３０mgの３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−オキソヘキサン酸t−ブチルを得た(収率
１２％)
【００１５】1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d６:ＣＤＣl3＝３:
１,９０mＨz):δ１．０２−２．９７(m,８Ｈ),１．４０
(s,９Ｈ),２．２３−２．６５(m,２Ｈ),３．７１−４．
４３(m,２Ｈ),９．５２(brs,１Ｈ)
１,９０mＨz):δ１．０２−２．９７(m,８Ｈ),１．４０
(s,９Ｈ),２．２３−２．６５(m,２Ｈ),３．７１−４．
４３(m,２Ｈ),９．５２(brs,１Ｈ)
【００１６】参考例１ ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
の合成 ２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−酢酸２．０９g(１２mmol)とＴＨＦ７２．０mlから
なる溶液に、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾ
ール２．１４g(１３．２mmol)を０℃で加えて１５分間
撹拌した後、さらに室温で４時間撹拌した。得られた溶
液にビス(マロン酸モノt−ブチルエステル)マグネシウ
ム塩５．３５g(１５．６mmol)を室温で加え、１８時間
撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後、２５％クエン酸水
溶液１００mlを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
の合成 ２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−酢酸２．０９g(１２mmol)とＴＨＦ７２．０mlから
なる溶液に、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾ
ール２．１４g(１３．２mmol)を０℃で加えて１５分間
撹拌した後、さらに室温で４時間撹拌した。得られた溶
液にビス(マロン酸モノt−ブチルエステル)マグネシウ
ム塩５．３５g(１５．６mmol)を室温で加え、１８時間
撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後、２５％クエン酸水
溶液１００mlを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。
【００１７】有機層を１５０ml飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エ
チル＝３:１)で単離することにより純粋な４−(２,２−
ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル ３．１４g(１
１．５mmol)を得た(収率９６．０％)。
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エ
チル＝３:１)で単離することにより純粋な４−(２,２−
ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル ３．１４g(１
１．５mmol)を得た(収率９６．０％)。
【００１８】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．７１(m,１Ｈ),．３７(s,２Ｈ),３．１０(m,２Ｈ),
１．６１(s,３Ｈ),１．５６(s,３Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
４．７１(m,１Ｈ),．３７(s,２Ｈ),３．１０(m,２Ｈ),
１．６１(s,３Ｈ),１．５６(s,３Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
【００１９】 元素分析:実測値 Ｃ５７．５７％、 Ｈ ７．２３％ 計算値 Ｃ５７．３４％、 Ｈ ７．４０％ (Ｃ13Ｈ20Ｏ6)
【００２０】参考例２ ２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル
６−tブチルの合成 ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
１６．３０g(６０．０８mmol)をトルエン１２０．０ml
に溶解した後０℃に冷却しアルゴン雰囲気下ナトリウム
メトキシド(１Ｍメタノール溶液)６０．３mlを滴下し
た。０℃で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸６０．５mlを
滴下し、０℃で１０分間撹拌した。有機溶媒の大部分を
減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水とリ
ン酸緩衝溶液(pＨ７．０)により洗浄した。
６−tブチルの合成 ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
１６．３０g(６０．０８mmol)をトルエン１２０．０ml
に溶解した後０℃に冷却しアルゴン雰囲気下ナトリウム
メトキシド(１Ｍメタノール溶液)６０．３mlを滴下し
た。０℃で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸６０．５mlを
滴下し、０℃で１０分間撹拌した。有機溶媒の大部分を
減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水とリ
ン酸緩衝溶液(pＨ７．０)により洗浄した。
【００２１】有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝２:１)で単離する
ことにより純粋な２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン
酸 １−メチル ６−tブチル１３．２６g(５３．８５m
mol)を得た(収率８９．６％)。1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ４．５２(m,１
Ｈ),３．９５(br,１Ｈ),３．８０(s,３Ｈ),３．４０(s,
２Ｈ),３．０４(m,２Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝２:１)で単離する
ことにより純粋な２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン
酸 １−メチル ６−tブチル１３．２６g(５３．８５m
mol)を得た(収率８９．６％)。1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ４．５２(m,１
Ｈ),３．９５(br,１Ｈ),３．８０(s,３Ｈ),３．４０(s,
２Ｈ),３．０４(m,２Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
【００２２】 元素分析:実測値 Ｃ５３．４５％、Ｈ ７．２７％ 計算値 Ｃ５３．６５％、Ｈ ７．３７％ (Ｃ11Ｈ18Ｏ6)
【００２３】参考例３ ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−tブチル
の合成 ＴＨＦ２．５ml、メタノール５ml、トリエチルホウ素
(１Ｍ ＴＨＦ溶液)１２ml混合物を、アルゴン雰囲気
下、３時間撹拌した後、−５０℃に冷却し、２−ヒドロ
キシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル ６−t−ブ
チル ２．４６g(１０mmol)とＴＨＦ２．５mlからなる
溶液を５分間かけて滴下した。−５０℃で２時間撹拌し
た後、−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
３８g(１０mmol)を一度に加え、さらに−７８℃で２時
間撹拌した。酢酸３mlを１５分かけて−７８℃で反応溶
液に滴下した後、更に１５分撹拌した。
の合成 ＴＨＦ２．５ml、メタノール５ml、トリエチルホウ素
(１Ｍ ＴＨＦ溶液)１２ml混合物を、アルゴン雰囲気
下、３時間撹拌した後、−５０℃に冷却し、２−ヒドロ
キシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル ６−t−ブ
チル ２．４６g(１０mmol)とＴＨＦ２．５mlからなる
溶液を５分間かけて滴下した。−５０℃で２時間撹拌し
た後、−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
３８g(１０mmol)を一度に加え、さらに−７８℃で２時
間撹拌した。酢酸３mlを１５分かけて−７８℃で反応溶
液に滴下した後、更に１５分撹拌した。
【００２４】得られた混合物に水５mlを加え、さらに１
５分撹拌した。有機層を減圧留去した後、エタノール１
０mlを加え、さらに１０％過酸化水素水１．５mlをゆっ
くりと加えた後、室温で３０分撹拌した。５％亜硫酸ナ
トリウム水溶液３０mlを加え室温で３０分間撹拌した
後、２０％水酸化ナトリウムを加えてpＨ６に調製し
た。ＣＨ2Ｃl2を用いて抽出した(５０ml×２)。
５分撹拌した。有機層を減圧留去した後、エタノール１
０mlを加え、さらに１０％過酸化水素水１．５mlをゆっ
くりと加えた後、室温で３０分撹拌した。５％亜硫酸ナ
トリウム水溶液３０mlを加え室温で３０分間撹拌した
後、２０％水酸化ナトリウムを加えてpＨ６に調製し
た。ＣＨ2Ｃl2を用いて抽出した(５０ml×２)。
【００２５】有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝４:１)で単離することに
より１．９７gの２,４−ジヒドロキシアジピン酸 １−
メチル ６−t−ブチル(１．９３mmol)を得た(収率７９
％)。
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝４:１)で単離することに
より１．９７gの２,４−ジヒドロキシアジピン酸 １−
メチル ６−t−ブチル(１．９３mmol)を得た(収率７９
％)。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．３２(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),３．６１(br,２
Ｈ),２．４２(m,２Ｈ),１．９７(m,２Ｈ),１．４６(s,
９Ｈ)
４．３２(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),３．６１(br,２
Ｈ),２．４２(m,２Ｈ),１．９７(m,２Ｈ),１．４６(s,
９Ｈ)
【００２７】 元素分析:実測値 Ｃ５３．３７％、Ｈ ８．２３％ 計算値 Ｃ５３．２１％、Ｈ ８．１２％ (Ｃ11Ｈ20Ｏ6)
【００２８】参考例４ ２−メトキシカルボニル−４−t−ブトキシカルボニル
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサンの合成 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−t−ブチ
ル４．９８g(２０．０１mmol)と塩化メチレン２１の混
合溶液に、ジメトキシプロパン９．６ml(７８mmol)、p
−トルエンスルホン酸ピリジニウム２．０１g(８mmol)
を加え、還流条件下、１時間撹拌し、次いでメタノール
を共沸により除去しながら４０℃で３時間撹拌した。減
圧濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝
３:１)で精製することにより純粋な２−メトキシカルボ
ニル−４−t−ブトキシカルボニルメチル−６,６−ジメ
チル−１,５−ジオキサン４．８９g(１７．０１mmol)を
得た(収率８５％)。
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサンの合成 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−t−ブチ
ル４．９８g(２０．０１mmol)と塩化メチレン２１の混
合溶液に、ジメトキシプロパン９．６ml(７８mmol)、p
−トルエンスルホン酸ピリジニウム２．０１g(８mmol)
を加え、還流条件下、１時間撹拌し、次いでメタノール
を共沸により除去しながら４０℃で３時間撹拌した。減
圧濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝
３:１)で精製することにより純粋な２−メトキシカルボ
ニル−４−t−ブトキシカルボニルメチル−６,６−ジメ
チル−１,５−ジオキサン４．８９g(１７．０１mmol)を
得た(収率８５％)。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．７０−４．１７(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),２．４
１(br,２Ｈ),２．１３−１．５６(m,２Ｈ),１．４６(m,
１５Ｈ)
４．７０−４．１７(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),２．４
１(br,２Ｈ),２．１３−１．５６(m,２Ｈ),１．４６(m,
１５Ｈ)
【００３０】 元素分析:実測値 Ｃ５８．３８％、Ｈ８．４２％ 計算値 Ｃ５８．３１％、Ｈ８．３９％ (Ｃ14Ｈ24Ｏ6)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−22056（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−69355（ＪＰ，Ａ) 特公 昭38−6755（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭35−1527（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4677211（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/66 C07C 67/313 C07D 317/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 (Ｒ1はエステル基を表す。Ｒ2はアルキル基、アリール
基又はアラルキル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型
保護基、もしくは共同して環を形成していてもよいアル
キル基を表す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピ
ン酸エステル誘導体を、ヒドリド還元剤を用いて位置選
択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ): 【化２】 (式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義。)で示される
３,５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の製造法。 - 【請求項２】 水素化ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドを還元剤に用いて２,４−ジヒドロキシアジピン
酸エステル誘導体を位置選択的に還元する請求項１に記
載の製造法。 - 【請求項３】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として光学活性な(２Ｓ,４Ｒ)誘導体を用い
て、これを還元して(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ
−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体を得る請求項１
または２に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11817099A JP3263377B2 (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11817099A JP3263377B2 (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3046076A Division JP2971966B2 (ja) | 1990-07-06 | 1991-02-18 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11335328A JPH11335328A (ja) | 1999-12-07 |
| JP3263377B2 true JP3263377B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=14729863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11817099A Expired - Fee Related JP3263377B2 (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3263377B2 (ja) |
-
1999
- 1999-04-26 JP JP11817099A patent/JP3263377B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11335328A (ja) | 1999-12-07 |
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