JP4524845B2 - アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、および光学活性化合物 - Google Patents
アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、および光学活性化合物 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、およびその中間体である光学活性化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、光学活性な天然物や生理活性物質の合成において、分子内にアリルアルコール残基を有する光学活性化合物は、極めて広く、且つ有用な用途があり注目を集めている。その中でも、ピペリジン等の含窒素化合物中にアリルアルコール構造を合わせ持つ化合物は、アルカロイド類の合成において重要なビルディングブロックとなる可能性を有している。
【0003】
例えば、Ziegierらは3−ピリジンカルボン酸のアミドから、8工程でN−ベンジルオキシカルボニル−5−エチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを合成している(J.Am.Chem.Soc.,1971,93,5930)。また、Hanaokaらはピリジンから10工程で、N−保護−3−ヒドロキシテトラヒドロピリジンを得た(Chem.Pharm.Bull.,1982,30,3617)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの合成方法はいずれも多くの反応工程を必要とし、容易な合成方法とは言い難い。さらに、上記の例はラセミ体の合成であり、光学活性な形でこれらの化合物を簡便に製造する方法はこれまで知られていない。
【0005】
以上の記述から明らかなように、本発明の解決しようとする課題は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の、より簡便な製造方法を提供することであり、さらに新規な光学活性化合物を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の異性体である、光学活性1−アシルアミノ−4−ヒドロキシ−1−ブテン誘導体を出発原料として、該出発原料の異性化反応によりアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体を、簡便かつ効率的に製造する方法を見出した。さらに、この製造方法で得られる中間体は、新規な光学活性化合物であり、目的物と同様に、キラルビルディングブロックとして有用であることも見出し、本発明を完成した。
【0007】
本発明は、以下の(1)〜(8)の構成からなる。
(1)下記の反応スキーム(I)
【化8】
(ここで、Rは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。Yは水素原子、または炭素数1〜20の1価有機基、Zはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数1〜20の1価有機基を示す。また、Y−Zは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数1〜20の2価有機基である。)で表され、式(1)で示される1−アシルアミノ−4−ヒドロキシ−1−ブテン誘導体を出発物質とし、工程(a1)、(a2)、および(a3)を順次経ることを特徴とする、式(4)で示されるアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【0008】
(2)下記の反応スキーム(II)
【化9】
(ここで、Rは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。)で表され、工程(a1)、(a2)、および(a3)を順次行い、N−保護−3−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(8)を製造することを特徴とするアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【0009】
(3)工程(a1)が、式(1)もしくは式(5)で示される化合物を、N−ハロゲノスクシンイミドとアルコールで処理し、式(2)もしくは式(6)で示される光学活性化合物を生成する反応であり、工程(a2)が、式(2)もしくは式(6)で示される光学活性化合物を塩基処理し、式(3)もしくは式(7)で示される光学活性化合物を生成する反応であり、工程(a3)が、式(3)もしくは式(7)で示される光学活性化合物を三フッ化ホウ素エーテル錯体とシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、式(4)もしくは式(8)で示される光学活性化合物を生成する反応である前記第1項または第2項記載のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【0010】
(4)下記式(9)
【化10】
(式中のRは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。Yは水素原子、または炭素数1〜20の1価有機基、Zはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数1〜20の1価有機基を示す。また、Y−Zは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数1〜20の2価有機基である。)で示される光学活性化合物。
【0011】
(5)下記式(10)
【化11】
(式中のRは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。Yは水素原子、または炭素数1〜20の1価有機基、Zはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数1〜20の1価有機基を示す。また、Y−Zは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数1〜20の2価有機基である。)で示される光学活性化合物。
【0012】
(6)下記式(11)
【化12】
(式中のRは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。Yは水素原子、または炭素数1〜20の1価有機基、Zはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数1〜20の1価有機基を示す。また、Y−Zは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数1〜20の2価有機基である。)で示される光学活性化合物。
【0013】
(7)下記式(12)
【化13】
(式中のRは炭素数1〜6の1価有機基であり、Halは塩素、または臭素原子を示す。Xは炭素数1〜10の1価有機基である。)で示される光学活性化合物。
【0014】
(8)下記式(13)
【化14】
(式中のRは炭素数1〜6の1価有機基であり、Xは炭素数1〜10の1価有機基である。)で示される光学活性化合物。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法において、出発物質である式(1)で示される化合物は、通常の有機合成化学的手法で合成することができる。その中でも、YとZが結合した環状構造を有する光学活性N−ベンジルオキシカルボニル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンは、本発明者らの報告(Synlett 1996,163、および、Chem.Commun.1996,1433、そして、Synlett 1997,221.)記載の方法で容易に合成できる。
【0016】
すなわち、まず、クロロギ酸ベンジル存在下、ピリジンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、N−ベンジルオキシカルボニル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンをラセミ体で得る。次に、このラセミ体を加水分解酵素存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させ、光学活性なエステルとアルコールに分割する。最後に、エステルをアルカリで分解して、光学活性N−ベンジルオキシカルボニル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンの両鏡像体を得ることができる。
【0017】
スキーム(I)、スキーム(II)、式(9)、式(10)、式(12)、および式(13)において、Rは炭素数1〜6の1価有機基であれば特に限定されないが、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、c−ヘキシル基を挙げることができる。この中でも好ましくは、1級水酸基を形成するメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基であり、さらに好ましくはメチル、エチル基である。
【0018】
スキーム(I)、スキーム(II)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、および式(13)において、Xは炭素数1〜10の1価有機基であれば特に限定されないが、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、c−ヘキシル、フェニル、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、イソボルニル、2−フェニルイソプロピル基を挙げることができる。この中で好ましくは、通常のアミノ保護基を形成するメチル、エチル、t−ブチル、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、イソボルニル、2−フェニルイソプロピル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。
【0019】
スキーム(I)、式(9)、式(10)、および式(11)において、Yは水素原子、または炭素数1〜20の1価有機基であり、Zはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数1〜20の1価有機基であれば特に限定されないが、炭素数1〜20の1価有機基の具体例としては、それぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、c−ヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル基等のアルキル基、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデン、フルオレニル、アントラニル基等の芳香族炭化水素残基、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル基等の複素環残基を挙げることができる。
【0020】
スキーム(I)、式(9)、式(10)、および式(11)において、Y−Zは連結して環状化合物を形成することもできる。環構造中の(−Y−Z−)部分は、炭素数1〜20の2価有機基であれば特に限定されないが、具体的には以下の構造を挙げることができる。
【0021】
【化15】
【0022】
その中で、好ましくは以下の構造である。
【化16】
【0023】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法において、塩基処理工程(a2)で用いられる塩基は、脱ハロゲン化水素反応に使用できる化合物であれば特に限定されない。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等の有機塩基が挙げられる。この中で好ましくは、有機塩基性化合物であり、さらに好ましくはDBUである。
【0024】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法を、光学活性ヒドロキシテトラヒドロピリジン誘導体の異性化を例として、具体的に下記の反応スキームにより説明する。
【0025】
【化17】
(ここで、Cbzはベンジルオキシカルボニル基、NBSはN−ブロモスクシンイミド、Etはエチル基を示す。DBUは前述のとおり。)
【0026】
前述の方法で得られた式(1)で示される、(R)−N−Cbz−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンを出発物質とする。これをメタノール中NBSで処理し、位置選択的に式(2)で示されるブロモアセタール体とする。続いて、トルエン中DBUで処理し、脱臭化水素反応(β脱離)により二重結合を形成させ、式(3)で示されるアリルアセタール体とする。この化合物をテトラヒドロフラン(THF)中、三フッ化ホウ素エーテル錯体で処理し、生成したイミニウム塩のC=N結合を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、光学純度を保持したままで、式(4)の(S)−N−Cbz−3−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンが得られる。
【0027】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【0028】
実施例
1) 式(2)(:R=メチル基、Hal=臭素原子、X=ベンジル基、−YZ−=メチレン基)で示される光学活性化合物の製造
(R)−N−Cbz−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン(1)7.7g(33.0mmol)をメタノール170mlに溶かし、0℃で攪拌した。ここにNBS6.5g(36.4mmol)を加え、さらに同温度で1時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラム(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で精製し、無色油状の化合物(2)を10.2g得た(収率90%)。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.35(5H,s),5.87−4.96(4H,m),4.54−3.82(3H,m),2.95−1.88(3H,m)
【0029】
2) 式(4)で示される光学活性化合物の製造
前記式(2)で示される化合物の製造において得られた化合物(2)を2.9g(8.43mmol)とり、トルエン17mlに溶解した。ここにDBU2.5ml(16.9mmol)を加えて12時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、ジエチルエーテル200mlで希釈した。反応液を純水、アルカリ水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、ろ液を濃縮して式(3)で示される化合物の1種であるアリルアセタール体(以下「化合物3」と記述する。)を得た。この化合物はこれ以上精製せず次の反応に用いた。
続いて、化合物(3)をTHF52mlに溶かし0℃で攪拌した。ここへ、三フッ化ホウ素エーテル錯体1.9ml(15.5mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム974mg(15.5mmol)を順次加えた。30分攪拌後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えて塩基性とし、酢酸エチル100mlで2回抽出した。有機層をアルカリ水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲルカラム(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で精製し、式(4)で示される化合物の1種である無色油状の(S)−N−Cbz−3−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを1.2g得た(収率61%)。また、本化合物のエナンチオマー過剰率は、HPLC(CHIRALCEL OD,10%イソプロパノール−ヘキサン溶液)で分析した結果、99%eeであった。
得られた化合物(4)の物性値を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.31(5H,s),5.99−5.73(2H,m),5.16(2H,s),4.33−3.97(2H,m),3.96−3.78(1H,m),3.78−3.50(2H,m),2.02(1H,m)
[α]D 30 −67.0(c 0.96,CDCl3)
【0030】
【発明の効果】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法であれば、従来の方法に比べ、簡便にアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体を製造することが可能である。
また、本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、特に、光学活性ヒドロキシテトラヒドロピリジン誘導体の異性化反応は、アルカロイド等の生理活性物質の製造法として有用であるにとどまらず、一般の有機合成においても効率的な方法として有用である。また、本発明の製造方法における過程で得られる中間体は、同様にキラルビルディングブロックとしてアルカロイド等の生理活性物質の中間体として有益な化合物である。
Claims (6)
- 下記の反応スキーム(IV)で表され、式(14)で示される化合物を、アルコール中においてN−ブロモコハク酸イミドで処理することにより式(15)で示される化合物を生成する反応である工程(a1)、式(15)で示される化合物を塩基処理によりβ脱離を進行させて式(16)で示される化合物を生成する反応である工程(a2)、式(16)で示される化合物を三フッ化ホウ素エーテル錯体で処理して生成したイミニウム塩のC=N結合を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより式(17)の化合物を生成する反応である工程(a3)を順次行なうことを特徴とする、光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
ここで、Rはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、またはiso−ブチルであり、Xはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはベンジルであり、Zはメチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、および下記の2価有機基の何れかである。
- Xがベンジルである、請求項1に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
- Zがメチレンである、請求項1に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
- Xがベンジルであり、Zがメチレンである、請求項1に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
- 工程(a2)において塩基処理に用いられる塩基が1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンである、請求項1に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
- Xがベンジルであり、Zがメチレンであり、工程(a2)における塩基処理に用いられる塩基が1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンである、請求項1に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
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