【発明の詳細な説明】
５ＨＴ2cアンタゴニストおよびＤ2アンタゴニストを含む医薬組成物
本発明は、化合物の新規な組み合わせ、それらを含む医薬組成物、およびそれ
らの治療における使用に関する。
ＷＯ９２／Ｏ５１７０、ＷＯ９３／１８０２８、ＷＯ９４／０４５３３、ＷＯ
９４／１８１７０、ＷＯ９４／２２８７１、ＷＯ９５／２１８４４、ＷＯ９５／
２９１７７、ＷＯ９６／０２５３７およびＷＯ９６／２３７８３（すべてスミス
クライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーション）は、５Ｈ
Ｔ2cレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載される、ヘテロサイクリック
誘導体を開示する。これらの化合物は、鬱病などの種々のＣＮＳ疾患の治療にお
いて有用であるとされている。
ハロペリドール、ラクロプリドおよびスルピリドなどのＤ2−様アンタゴニス
トが当該分野で知られる(例えば、Seeman et al.，Current Opinion in Neurolo
gy and Neurosurgery，(1993)，6，602-608参照)。
今回、５ＨＴ2cアンタゴニストおよびＤ2アンタゴニストの組み合わせの投与
は、精神***病などの特定のＣＮＳ疾患の治療において、５ＨＴ2cまたはＤ2ア
ンタゴニストの単一の投与よりも、はるかに有効であるらしいことが見出された
。
それゆえ、本発明の第一の態様において、ＣＮＳ疾患の治療または予防のため
の医薬組成物であって：
・５ＨＴ2cアンタゴニスト活性を有する化合物；
・Ｄ2レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物；および
・医薬上許容される担体
を含む組成物が提供される。
５ＨＴ2cまたはＤ2活性を有する化合物は通常塩の形態で単離でき、本発明は
化合物が塩の形態である組成物も包含することが理解されるであろう。好ましい
塩は、医薬上許容される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩である。
本発明はまた、化合物が構造異性体または互変異性体である組成物も包含する
。
好ましい５ＨＴ2cアンタゴニストには、ＷＯ９２／０５１７０に開示されるも
のが包含され、特に、化合物Ｎ−(1−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−
Ｎ’−(３−ピリジル)尿素(ＳＢ−２００６４６)である。他の好ましい化合物は
、ＷＯ９４／０４５３３の実施例１として開示される５−メチル−１−(３−ピ
リジルカルバモイル)−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール(ＳＢ
−２０６５５３)およびその医薬上許容される塩である。他の好ましい化合物は
、ＷＯ９６／２３７８３に開示され、特に１−[３−フルオロ−５−(３−ピリジ
ル)フェニルカルバモイル]−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン
(実施例８、ＳＢ−２２８３５７)である。特に好ましい５ＨＴ2cアンタゴニスト
は、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０３１５６の実施例１として記載される５−メチル−６
−トリフルオロメチル−１−[6−(２−メチルピリジン−３−イルオキシ)ピリジ
ン−３−イルカルバモイル]インドリン(ＳＢ−２４３２１３)(これまはた、２，
３−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−［２−(２−メチル−３−ピリジニル)オキシ］
−５−ピリジニル]−６−トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボ
キシアミドとも呼ばれる)である。他の好ましい５ＨＴ2cアンタゴニストには、
ＷＯ９３／１８０２８、ＷＯ９４／０４５３３、ＷＯ９４／１８１７０、ＷＯ９
４／２２８７１、ＷＯ９５／２１８４４、ＷＯ９５／２９１７７、ＷＯ９６／０
２５３７、ＷＯ９６／２３７８３に開示される化合物が包含される。
好ましいＤ2アンタゴニストには、ハロペリドール、ラクロプリド、スルピリ
ド、ジプラシドン、オランザピン、セルチンドールおよびクエチアピンならびに
それらの医薬上許容される塩が包含される。
５ＨＴ2cおよびＤ2アンタゴニスト活性を有する化合物を、ＣＮＳ疾患の治療
のために、一緒にまたは別々に、すなわち、同時にまたは同時でなく、投与でき
る。
本明細書において用いる場合、同時には、２つの薬剤が一緒に投与されるか、
または、互いに２４時間またはそれ以下、好ましくは互いに約１２時間以内、よ
り好ましくは互いに約１時間以内、もっとも好ましくは、互いに約５分以内に、
投与されることを意味すると理解すべきである。同時投与には、２つの薬剤の別
々の投薬形態の同時投与、または、単一の投薬単位としての投与が包含される。
同時でないは、２つの薬剤が２４時間より隔てて投与されることを意味すると理
解すべきである。
それゆえ、本発明のさらなる態様において、５ＨＴ2cアンタゴニスト活性を有
する化合物およびＤ2アンタゴニスト活性を有する化合物を別々の投薬形態にて
含むキットが提供される。特に、かかるキットは２つの活性成分の別々の用量の
投与が必要とされる場合の患者への提供において有用である。かかるキットは、
５ＨＴ2cアンタゴニストおよびＤ2アンタゴニストの連続投与が必要な場合にも
提供され得る。
本発明はまた、精神***病などのＣＮＳ疾患の治療または予防のための、５Ｈ
Ｔ2cおよびＤ2レセプターの両方にアンタゴニスト活性を有する化合物、すなわ
ち、２重の活性を有する単一の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬
組成物も包含する。それゆえ、本発明は、精神***病などのＣＮＳ疾患の治療に
おける使用のための５ＨＴ2cおよびＤ2レセプターの両方にアンタゴニスト活性
を有する化合物を提供する。
本発明の組成物は、精神***病、鬱病、季節作用性疾患および気分変調を含む
気分疾患；広汎性不安、パニック疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症お
よび外傷後ストレス疾患を含む不安疾患；痴呆症、健忘症、加齢に伴う記憶障害
を含む記憶障害；神経性食欲不振および神経性食欲昂進症を含む摂食行動障害な
どの上記した特許出願において開示されるＣＮＳ疾患の治療における有用性が期
待される。他のＣＮＳ疾患には、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆
、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジー、ならびに他の
神経医学的障害が含まれる。
それゆえさらなる態様において、本発明は５ＨＴ2cアンタゴニスト活性を有す
る化合物、Ｄ2アンタゴニスト活性を有する化合物、および医薬上許容される担
体を含む、治療において有用な医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は５ＨＴ2cアンタゴニスト活性を有する化合物、Ｄ2
アンタゴニスト活性を有する化合物、および医薬上許容される担体を含む、上
記した疾患の治療のための医薬の製造における、医薬組成物を提供する。
特に、本発明は５ＨＴ2cアンタゴニスト活性を有する化合物、Ｄ2アンタゴニ
スト活性を有する化合物、および医薬上許容される担体を含む、鬱病の治療また
は予防における使用のための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物および組成物は、有利には一つまたはそれ以上の他の治療剤と
組み合わせて用いてもよいことが、当業者に理解されるであろう。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物はまた、例えば従来の抗鬱剤または不安緩解剤などの他の医薬
と組み合わせて投与できる。
周囲温度と大気圧において適当に混合により調製される本発明の組成物は、通
常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経口液体製剤、
粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液体または懸濁
剤、または坐剤の形態とされてもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好まし
い。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、結合剤
、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有し
てもよい。錠剤は、通常の医薬的手法において周知の方法に従い被覆してもよい
。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ
、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、水または他の適当なビヒ
クルによって使用前に復元するための乾燥製剤の形態であってもよい。かかる液
体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、防腐剤
、および所望により慣用の香味剤、着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい
。
非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌
ビヒクルを用いて、液体単位投薬形態を調製する。使用されるビヒクルおよび濃
度により、化合物はビヒクル中に懸濁されるかもしくは溶解される。溶液を調製
する際、化合物は注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルに充填され
、封印される前に濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤
などの助剤をビヒクル中に溶解する。安定性を高めるために、組成物を、バイア
ルに充填した後凍結し、水を真空下除去できる。非経口懸濁剤を、化合物がビヒ
クル中に溶解される代わりに懸濁されること、および、滅菌が濾過により行うこ
とができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物を、滅菌ビヒ
クルに懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することにより滅菌できる。有利
には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、化合物の均一な分布を促
進する。
組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を０．１重量％から９９重量％、好
ましくは、１０重量％から６０重量％含んでもよい。
前記の疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重篤さ、患者の体重、他の
同様な要因によって、通常の範囲で変わりうる。しかしながら、一般的には、適
当な単位用量は、０．０５から１０００ｍｇ、さらに適当には、１．０から２０
０ｍｇであってもよく、かかる単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日に２
または３回、投与されてもよい。かかる治療は何週間かまたは何ヶ月かにわたっ
てもよい。
本発明の好ましい化合物を以下の実施例にしたがって製造できる。
記載例１
(５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アセトニトリル
(Ｄ１)
１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン(９３ｇ、０．
４２１ｍｏｌ)および４−クロロフェノキシアセトニトリル(７７．５５ｇ、０．
４６３ｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(５００ｍｌ)中混合物を０.７５時間にわたり１０℃
にて、ＫＯtＢｕ(１０３．８５ｇ、０．９２７ｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(４００ｍｌ
)中撹拌溶液に滴下した。完全に添加後、得られた紫色の溶液を１時間−１０℃
に
保ち、ついで、氷／水（１．５ｌ）および５Ｍ水性ＨＣｌ(１．５ｌ)の混合物中
に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(３×１ｌ)。合した抽出
物を水(３ｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下蒸発させた。残渣を溶出
剤として１０〜４０％酢酸エチル／ペトロレウムエーテルを用いシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付し、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／ペトロレウムエ
ーテルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た(８５．１３ｇ、７８％)
。
融点１０３−１０４℃。1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：４．１０(３Ｈ，ｓ)、４．３７(２Ｈ，ｓ)、７．３４
(１Ｈ，ｓ)、８．５３(１Ｈ，ｓ)。
記載例２
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドール(Ｄ２)
エタノール／水(９：１、１．６ｌ)中の(５−メトキシ−２−ニトロ−４−ト
リフルオロメチルフェニル)アセトニトリル(Ｄ１)(８．５ｇ、０．３２７ｍｏｌ
)および氷酢酸(１６ｍｌ)を１０％炭素上パラジウム(５０ｇ)上で５０ｐｓｉに
て０．５時間、室温で水素化した。反応混合物を濾過し、真空下蒸発させた。残
渣を水性Ｋ2ＣＯ3(１ｌ)およびジクロメタン(２×１ｌ)間で分画し、合した有機
抽出物を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させ標記インドールを灰色固体として得た
(６７．６３ｇ、９６％)。1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：３．９４(３Ｈ，ｓ)、６．５３(１Ｈ，ｍ)、７．２１
(１Ｈ，ｓ)、７．３２(１Ｈ，ｍ)、７．６４(１Ｈ，ｓ)、8．２５(１Ｈ、ｂｒ
ｓ)。
記載例３
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン(Ｄ３)
氷酢酸(５００ｍｌ)中のインドール(Ｄ２)(６７．６３ｇ、０．３１５ｍｏｌ)
を室温にて撹拌しながらナトリウムシアノボロハイドライド(４０ｇ、０．６３
７ｍｏｌ)を滴下して処理した。室温にて３時間後、反応混合物を水(５００ｍｌ
)で希釈し、冷却しながら４０％水性ＮａＯＨで塩基性化した。ついで混合物を
ジ
クロロメタンで抽出し(３×５００ｍｌ)、合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)、蒸発させ標記化合物をオフ−ホワイト色固体として得た(６７．７３ｇ、
９９％)。1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：３．０７(２Ｈ，ｔ)、３．５８(２Ｈ，ｔ)、３．６７
(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、３．８３(３Ｈ，ｓ)、６．８３(１Ｈ，ｓ)、６．８８(１Ｈ
，ｓ)。
記載例４
５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４）
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン(Ｄ３、７．５ｇ、３４．
３ｍｍｏｌ)およびヨードトリメチルシラン(１２．５ｍｌ、８９．３ｍｍｏｌ)
の乾燥クロロホルム(７０ｍｌ)中混合物を還流下６５時間加熱した。ついでメタ
ノールを冷却した混合物中に撹拌しながら注意して添加し、ついで溶媒を真空下
除去した。残渣を塩基性となるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で処理し
、ついでジクロロメタン／メタノールで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥させ蒸発させた。残渣をエーテルでＳｏｘｈｌｅｔ装置中抽出し、得られた
溶液を濃縮して、標記化合物を３つの塊で得た(全量２．８５ｇ、４１％)。融点
＞１８０℃(分解)1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ)δ：３．０２(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８)、３．５２(
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８)、４．００(３Ｈ，ｓ)、６．７７(１Ｈ，ｓ)、６．８３(１Ｈ
，ｓ)。
記載例５
１−アセチル−５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドリン(Ｄ５)
インドリン(Ｄ４、２．８４ｇ、１４ｍｍｏｌ)および無水酢酸(１．３２ｍｌ
、１４ｍｍｏｌ)の乾燥ジクロロメタン(５０ｍｌ)中混合物を室温にて３時間撹
拌し、ついで蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意して処理し、
ついで固体生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、標記化合物を得た(３．２
８ｇ、
９６％)。融点２４４−７℃。1
ＨＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ：２．１０(３Ｈ，ｓ)、３．１１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８)、４．０６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８)、６．８８(１Ｈ，ｓ)、８．１８(１Ｈ，ｓ)
。
記載例６
１−アセチル−６−トリフルオロメチル−５−トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ−インドリン(Ｄ６)
乾燥ピリジン(１０ｍｌ)中のアセチルインドリン(Ｄ５、１．１９ｇ、４．９
ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(１．５２ｇ
、５．４ｍｍｏｌ)を添加した。ついで混合物を室温にゆっくりと加温しながら
一晩撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、残渣の液体を水でよく希釈し、沈澱
物を濾別した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸および塩
水で洗浄し、乾燥させ蒸発させて、標記化合物を得た(１．７７ｇ、９６％)。1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２．２８(３Ｈ，ｓ)、３．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８)、
４．１９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８)、７．２９(１Ｈ，ｓ)、８．６０(１Ｈ，ｓ)。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８(ＭＨ+)
記載例７
５−メチル−６−トリフルオロメチルインドリン(Ｄ７)
トリフルオロメチルスルホニルオキシインドリン(Ｄ６、１．７７ｇ)４．６９
ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(０．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ)および塩化ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ)の乾燥
ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)中混合物に、テトラメチルスズ(０．７２ｍｌ
、５．２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を３．５時間１１０℃にて加熱し、つい
で冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間で分画し、有機相を塩
水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノール(３０ｍｌ)中に溶解
し、１０％水性水酸化ナトリウム溶液(７．５ｍｌ)および固体水酸化ナトリウム
(１ｇ)を添加し、混合物を一晩還流下加熱した。エタノールを真空下除去し、残
渣を水で洗浄
し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル(５０ｇ)上クロマトグラフィーに付し、２：１エーテル
／ペトロレウムエーテル液で吸引下溶出し、標記化合物を得た(０．７０ｇ、７
４％)。融点４３−４℃。1
ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２．３４(３Ｈ，ｓ)、３．０２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８)、
３．５７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８)、３．７８(１Ｈ，ブロード)、６．８５(１Ｈ，ｓ)
、７．００(１Ｈ，ｓ)。
実施例１
Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ’−(３−ピリジル)尿素
本化合物をＷＯ９２／５１７０に示される方法により調製できる。
実施例２
５−メチル−１−(３−ピルジルカルバモイル)−２，３−ジヒドロピロロ［２，
３−ｆ］インドール
本化合物をＷＯ９４／０４５３３の実施例１において示される方法により調製
できる。
実施例３
５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−［６−(２−メチルピリジン−３−
イルオキシ)−ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン
インドリン(Ｄ７、２０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）、フェニルカルバメート(Ｄ１
０、３１．９ｇ、９９．５ｍｍｏl)およびトリエチルアミン(１３．９ｍｌ、１
００ｍｍｏｌ)の乾燥ジメチルホルムアミド(１Ｌ)中混合物を１時間９５〜１０
５℃に加熱し、ついで冷却し、真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈
し、メタノールを添加し溶液中の生成物を保ちながら、１０％水性水酸化ナトリ
ウムで洗浄した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。粗生成
物をジクロロメタンから再結晶し、標記化合物を得た(３２．５ｇ、７６％)。融
点１
１２−４℃。
塩酸塩をメタノールまたはプロパノール中の遊離塩基の溶液を濃塩酸で処理し
て製造できる。
活性を、ラットにおけるハロペリドール−誘発カタレプシーの回復により評価
する(捧法)。
１０ｃｍ高さ×１０ｃｍ直径の金属捧を２つの直立した柱間に吊るし、捧をカ
ードまたはパースペクス仕切りで区画に分ける。ラット群に試験化合物またはビ
ヒクルの用量範囲を腹腔内投与する。ラットの後脚が地面に接触し、前肢が水平
捧上に置かれるように、ラットを配置する。カタレプシーの測定を、ラットが前
足を捧から移動するのにかかった時間として、１２０秒の最大測定で行い、試験
を３０分、６０分および９０分で繰り返す。カタレプシーの回復を評価するため
、ラットにビヒクルまたはハロペリドール(３μｍｏｌ／ｋｇ、腹腔内)を投与し
、標準的な方法で３０分および６０分でカタレプシーについて試験する；ついで
ラットに試験化合物の用量範囲を注射し、３０分後、カタレプシーについて試験
する。
ＳＢ−２２８３５７は、０．３２、３．２および１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の
用量で有意にハロペリドール−誘発カタレプシーを回復した。ＳＢ−２４３２１
３(０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、経口)は、有意にハロペリドール−誘発カタレプシ
ーを回復した。５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト、ＳＢ−２１５５０５(０．１〜３．
２ｍｇ／ｋｇ、経口)および５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、ＭＤＬ−１００９０７(
０．００３〜３．２ｍｇ／ｋｇ、経口)は、ハロペリドール−誘発カタレプシー
を回復しなかった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pharmaceutical Compositions Comprising 5HT 2c and D 2 Antagonists The present invention relates to novel combinations of compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy. WO92 / O5170, WO93 / 18028, WO94 / 04533, WO94 / 18170, WO94 / 22871, WO95 / 21844, WO95 / 29177, WO96 / 02537 and WO96 / 23783 (all SmithKline Beecham Public Limited) are Disclosed are heterocyclic derivatives described as having 5HT2c receptor antagonist activity. These compounds are said to be useful in treating various CNS diseases such as depression. Haloperidol, D 2, such raclopride and sulpiride - like antagonists are known in the art (. E.g., Seeman et al, Current Opinion in Neurolo gy and Neurosurgery, (1993), see 6,602-608). It has now been shown that administration of a combination of a 5HT 2c antagonist and a D 2 antagonist seems to be much more effective than a single administration of a 5HT 2c or D 2 antagonist in treating certain CNS disorders such as schizophrenia. Was found. Therefore, in a first aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for treating or preventing a CNS disease, comprising: a compound having 5HT 2c antagonist activity; a compound having D 2 receptor antagonist activity; A composition is provided that comprises a pharmaceutically acceptable carrier. It will be understood that compounds having 5HT 2c or D 2 activity can usually be isolated in the form of a salt, and that the invention also encompasses compositions wherein the compound is in the form of a salt. Preferred salts are pharmaceutically acceptable salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonic acid Salts and acid addition salts such as p-toluenesulfonate. The invention also includes compositions wherein the compound is a structural isomer or a tautomer. Preferred 5HT 2c antagonists include those disclosed in WO 92/05170, and in particular, the compound N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -N ′-(3-pyridyl) urea (SB- 200646). Other preferred compounds are 5-methyl-1- (3-pyridylcarbamoyl) -2,3-dihydropyrrolo [2,3-f] indole (SB-206553) disclosed as Example 1 of WO 94/04533 and It is a pharmaceutically acceptable salt. Other preferred compounds are disclosed in WO 96/23783, in particular 1- [3-fluoro-5- (3-pyridyl) phenylcarbamoyl] -5-methoxy-6-trifluoromethylindoline (Example 8, SB-228357 ). A particularly preferred 5HT 2c antagonist is 5-methyl-6-trifluoromethyl-1- [6- (2-methylpyridin-3-yloxy) pyridin-3-i, described as Example 1 in PCT / EP97 / 03156. Rucarbamoyl] indoline (SB-243213) (also known as 2,3-dihydro-5-methyl-N- [2- (2-methyl-3-pyridinyl) oxy] -5-pyridinyl] -6-trifluoro Methyl) -1H-indole-1-carboxamide). Other preferred 5HT 2c antagonists include the compounds disclosed in WO93 / 18028, WO94 / 04533, WO94 / 18170, WO94 / 22871, WO95 / 21844, WO95 / 29177, WO96 / 02537, WO96 / 23783. You. Preferred D 2 antagonist, haloperidol, raclopride, sulpiride, ziprasidone, olanzapine, is sertindole and quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof are encompassed. Compounds having 5HT 2c and D 2 antagonist activity can be administered together or separately, ie, simultaneously or not simultaneously, for the treatment of CNS disease. As used herein, at the same time, the two agents are administered together or at or below 24 hours of each other, preferably within about 12 hours of each other, more preferably within about 1 hour of each other, most preferably Should be understood to mean that they are administered within about 5 minutes of each other. Simultaneous administration includes simultaneous administration of the two agents in separate dosage forms, or administration as a single dosage unit. Non-simultaneously should be understood to mean that the two agents are administered more than 24 hours apart. Thus, in a further aspect of the present invention there is provided a kit comprising a compound having 5HT 2c antagonist activity and a compound having D 2 antagonist activity in separate dosage forms. In particular, such kits are useful in providing to a patient when administration of separate doses of the two active ingredients is required. Such a kit may also be provided where continuous administration of a 5HT 2c antagonist and a D 2 antagonist is required. The present invention also provides for the treatment or prevention of CNS disorders, such as schizophrenia, compounds with antagonistic activity on both 5H T 2c and D 2 receptors, namely, a single compound having dual activity, and Pharmaceutical compositions that include a pharmaceutically acceptable carrier are also included. Thus, the present invention provides compounds having antagonist activity at both 5HT 2c and D 2 receptors for use in treating CNS disorders such as schizophrenia. The compositions of the present invention include schizophrenia, depression, seasonal effects and mood disorders including mood swings; pervasive anxiety, panic disorders, agoraphobia, social phobia, obsessive compulsive disorder and posttraumatic stress disorders. Treatment of CNS diseases disclosed in the above-mentioned patent applications, such as anxiety diseases; dementia, amnesia, memory impairment including age-related memory impairment; eating behavior disorders including anorexia nervosa and hyperanorexia nervosa. Is expected to be useful. Other CNS diseases include Parkinson's disease, dementia in Parkinson's disease, neuroleptic-induced Parkinson's syndrome and tardive dyskinesia, and other neurological disorders. Thus, in a further aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition useful in therapy comprising a compound having 5HT 2c antagonist activity, a compound having D 2 antagonist activity, and a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases, comprising a compound having 5HT 2c antagonist activity, a compound having D 2 antagonist activity, and a pharmaceutically acceptable carrier. I will provide a. In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of depression, comprising a compound having 5HT 2c antagonist activity, a compound having D 2 antagonist activity, and a pharmaceutically acceptable carrier. It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds and compositions of the present invention may be advantageously used in combination with one or more other therapeutic agents. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The compositions of the present invention can also be administered in combination with other medicaments, for example, conventional antidepressants or anxiolytics. The compositions of the present invention, prepared by appropriate mixing at ambient temperature and atmospheric pressure, are usually applied by oral, parenteral or rectal administration and include tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, reconstitutable In the form of powders, injectable or injectable liquids or suspensions, or suppositories. Orally administrable compositions are generally preferred. Tablets or capsules for oral administration may be in unit dosage form and may contain conventional excipients such as binders, fillers, tablet lubricants, disintegrants, and acceptable wetting agents. Good. Tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice. Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. It may be in the form of a dry preparation. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), preservatives and, if desired, conventional flavoring and coloring agents. For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared utilizing a compound of the invention or pharmaceutically acceptable salt thereof and a sterile vehicle. The compound, depending on the vehicle and concentration used, is either suspended or dissolved in the vehicle. In preparing solutions, the compound can be dissolved for injection and filled in a suitable vial or ampoule and filter sterilized before sealing. Advantageously, auxiliaries such as a local anaesthetic, preservative and buffering agents are dissolved in the vehicle. To enhance stability, the composition can be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved, and sterilization cannot be performed by filtration. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in a sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound. The compositions may contain from 0.1% to 99% by weight, preferably from 10% to 60% by weight, of the active material, depending on the method of administration. The dose of the compound used in the treatment of the aforementioned diseases can vary within the usual ranges depending on the severity of the disease, the weight of the patient and other similar factors. However, in general, a suitable unit dose may be from 0.05 to 1000 mg, more suitably from 1.0 to 200 mg, such a unit dose being administered more than once a day, for example It may be administered two or three times a day. Such treatment may extend for weeks or months. Preferred compounds of the present invention can be prepared according to the following examples. Description Example 1 (5-methoxy-2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) acetonitrile (D1) 1-methoxy-4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (93 g, 0.421 mol) and 4-chlorophenoxyacetonitrile (77.55 g, 0.463 mol) in dry DMF (500 ml) was added to a stirred solution of KO t Bu (103.85 g, 0.927 mol) in dry DMF (400 ml) at 10 ° C. for 0.75 hours. It was dropped. After complete addition, the resulting purple solution was kept at -10 DEG C. for 1 hour and then poured into a mixture of ice / water (1.5 l) and 5M aqueous HCl (1.5 l). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x11). The combined extracts were washed with water (3 l), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using 10-40% ethyl acetate / petroleum ether as eluent to give the crude product, which was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether to give the title compound Obtained as a white solid (85.13 g, 78%). 103-104 ° C. 1 HNMR (CDCl 3) δ: 4.10 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.34 (1H, s), 8.53 (1H, s). Description Example 2 5-Methoxy-6-trifluoromethylindole (D2) (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) acetonitrile (D1) in ethanol / water (9: 1, 1.6 l) (8.5 g, 0.327 mol) and glacial acetic acid (16 ml) were hydrogenated over 10% palladium on carbon (50 g) at 50 psi for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was filtered and evaporated under vacuum. The residue was partitioned between aqueous K 2 CO 3 (1 l) and dichloromethane (2 × 1 l), the combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the title indole as a gray solid (67). 0.63 g, 96%). 1 HNMR (CDCl 3) δ: 3.94 (3H, s), 6.53 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.25 (1H, br s). Description Example 3 5-Methoxy-6-trifluoromethylindoline (D3) Indole (D2) (67.63 g, 0.315 mol) in glacial acetic acid (500 ml) was stirred at room temperature while stirring sodium cyanoborohydride (40 g, (0.637 mol) was added dropwise. After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was diluted with water (500 ml) and basified with 40% aqueous NaOH with cooling. The mixture was then extracted with dichloromethane (3 × 500 ml) and the combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the title compound as an off-white solid (67.73 g, 99%). . 1 HNMR (CDCl 3) δ: 3.07 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.67 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 6.83 (1H , S), 6.88 (1H, s). Description Example 4 5-hydroxy-6-trifluoromethylindoline (D4) 5-methoxy-6-trifluoromethylindoline (D3, 7.5 g, 34.3 mmol) and iodotrimethylsilane (12.5 ml, 89.3 mmol). A mixture of the above in dry chloroform (70 ml) was heated under reflux for 65 hours. The methanol was then carefully added to the cooled mixture with stirring, and the solvent was removed in vacuo. The residue was treated with saturated sodium bicarbonate solution and water until basic and then extracted with dichloromethane / methanol. The organic extract was washed with brine, dried and evaporated. The residue was extracted with ether in a Soxhlet apparatus and the resulting solution was concentrated to give the title compound in three chunks (2.85 g total, 41%). Melting point> 180 ° C. (decomposition) 1 H NMR (CDCl 3 / CD 3 OD) δ: 3.02 (2H, d, J = 8), 3.52 (2H, d, J = 8), 4.00 (3H) , S), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s). Description 5 1-Acetyl-5-hydroxy-6-trifluoromethylindoline (D5) A mixture of indoline (D4, 2.84 g, 14 mmol) and acetic anhydride (1.32 ml, 14 mmol) in dry dichloromethane (50 ml) was added at room temperature. For 3 hours and then evaporated. The residue was carefully treated with saturated sodium bicarbonate solution, then the solid product was filtered off, washed with water and dried to give the title compound (3.28 g, 96%). 244-7 [deg.] C. 1 HNMR (d 6 -DMSO) δ : 2.10 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 8), 4.06 (2H, t, J = 8), 6.88 (1H , S), 8.18 (1H, s). Description 6 1-Acetyl-6-trifluoromethyl-5-trifluoromethylsulfonyloxy-indoline (D6) To a solution of acetylindoline (D5, 1.19 g, 4.9 mmol) in dry pyridine (10 ml), At 0 ° C., trifluoromethanesulfonic anhydride (1.52 g, 5.4 mmol) was added. The mixture was then stirred overnight while slowly warming to room temperature. The mixture was partially evaporated, the residual liquid was well diluted with water and the precipitate was filtered off. The crude product was dissolved in dichloromethane and the solution was washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried and evaporated to give the title compound (1.77g, 96%). 1 HNMR (CDCl 3) δ: 2.28 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 8), 4.19 (2H, t, J = 8), 7.29 (1H, s ), 8.60 (1H, s). MS m / z = 378 (MH + ) Description Example 7 5-methyl-6-trifluoromethylindoline (D7) trifluoromethylsulfonyloxyindoline (D6, 1.77 g) 4.69 mmol), lithium chloride (0. To a mixture of 60 g (14.1 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.10 g, 0.14 mmol) in dry dimethylformamide (15 ml) was added tetramethyltin (0.72 ml, 5.2 mmol). Was added. The mixture was heated at 110 ° C. for 3.5 hours, then cooled and evaporated. The residue was partitioned between dichloromethane and water, the organic phase was washed with brine, dried and evaporated. The crude product was dissolved in ethanol (30 ml), 10% aqueous sodium hydroxide solution (7.5 ml) and solid sodium hydroxide (1 g) were added and the mixture was heated under reflux overnight. The ethanol was removed under vacuum and the residue was washed with water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with brine, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (50 g) and eluted with a 2: 1 ether / petroleum ether solution under suction to give the title compound (0.70 g, 74%). 43-4 [deg.] C. 1 HNMR (CDCl 3) δ: 2.34 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 8), 3.57 (2H, t, J = 8), 3.78 (1H, broad ), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s). Example 1 N- (1-Methyl-1H-indol-5-yl) -N '-(3-pyridyl) urea This compound can be prepared by the method described in WO92 / 5170. Example 2 5-Methyl-1- (3-pyridylcarbamoyl) -2,3-dihydropyrrolo [2,3-f] indole This compound can be prepared by the method shown in Example 1 of WO 94/04533. Example 3 5-Methyl-6-trifluoromethyl-1- [6- (2-methylpyridin-3-yloxy) -pyridin-3-ylcarbamoyl] indoline Indoline (D7, 20 g, 99.5 mmol), phenylcarbamate A mixture of (D10, 31.9 g, 99.5 mmol) and triethylamine (13.9 ml, 100 mmol) in dry dimethylformamide (1 L) was heated to 95-105 ° C. for 1 hour, then cooled and evaporated in vacuo I let it. The residue was diluted with dichloromethane and washed with 10% aqueous sodium hydroxide while adding methanol to keep the product in solution. The organic phase was washed with water and brine, dried and evaporated. The crude product was recrystallized from dichloromethane to give the title compound (32.5 g, 76%). Melting point 112-4 [deg.] C. The hydrochloride can be prepared by treating a solution of the free base in methanol or propanol with concentrated hydrochloric acid. Activity is assessed by recovery of haloperidol-induced catalepsy in rats (Denomination). A 10 cm high by 10 cm diameter metal stake is suspended between two upright poles and the sac is divided into sections by cards or perspex dividers. Groups of rats are dosed intraperitoneally with a dose range of test compound or vehicle. The rat is positioned so that the hind leg of the rat touches the ground and the forelimb is placed on a horizontal sac. Catalepsy measurements are taken with a maximum measurement of 120 seconds as the time it takes the rat to move its paw out of the sac and the test is repeated at 30, 60 and 90 minutes. To assess catalepsy recovery, rats are dosed with vehicle or haloperidol (3 μmol / kg, intraperitoneal) and tested for catalepsy at 30 and 60 minutes in a standard manner; rats are then given a dose range of the test compound. Test for catalepsy 30 minutes after injection. SB-228357 significantly restored haloperidol-induced catalepsy at oral doses of 0.32, 3.2 and 10 mg / kg. SB-24321 3 (0.1-10 mg / kg, po) significantly restored haloperidol-induced catalepsy. The 5HT2B antagonist, SB-215505 (0.1-3.2 mg / kg, po) and the 5HT2A antagonist, MDL-100907 (0.003-3.2 mg / kg, po) did not reverse haloperidol-induced catalepsy .
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
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Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
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ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ───
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