JP2000500132A - 酸化窒素シンターゼの阻害剤としてのアミジンおよびイソチオ尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) （式中、Ｘ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は本明細書で定義された通りである）の新規化合物、その光学異性体およびラセミ化合物、その製薬上許容しうる塩がそれらの製造法、それらを含有する組成物、および治療におけるそれらの使用と共に提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 酸化窒素シンターゼの阻害剤としての アミジンおよびイソチオ尿素誘導体 本発明は新規なアミジンおよびイソチオ尿素誘導体、それらの製造法、それら を含有する組成物、並びに治療におけるそれらの使用に関する。 本発明によれば、式(Ｉ) [式中、ＸはNR⁶、Ｓ、Ｏ、CH₂または結合であり； R¹は場合により炭素原子がハロゲン、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル、ニ トロまたはシアノから選択される１個以上の基により置換されるS-C_1-3アルキル またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式芳香環であり； R²は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_dOH、-(CH₂)_dOArまたは-(CH₂)_nArであり； R³は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_bOArまたは-(CH₂)_nArであり； R⁴は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_hArであり； R⁵は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOAr、-(CH₂)_nAr、-(CH₂)_tCOOR⁸ または-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰であり；あるいは R³およびR⁴またはR⁴およびR⁵は一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p- 鎖であり； Arはフェニル環、１または２個の窒素原子を含有する６員複素環式芳香環、あ るいはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素 環式芳香環であり、ここでフェニル環、６員複素環式芳香環または５員複素環式 芳香環は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ 、ペルフルオロC_1-6アルキル、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される １〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素環式芳香環から選択される１個以上の 基により置換することができ； ＹはＯ、ＳまたはNR⁷であり； ｍは３〜５の整数であり； ｒおよびｐは独立して１〜３の整数であるが、ｒ＋ｐは２〜４の範囲内であり ； R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素またはC_1-6アルキルであり；あるい は -NR⁹R¹⁰は一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラ ヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、またはR¹⁵基により４−置換されたピペ ラジニルであり； R¹⁵はC_1-6アルキルまたは-(CH₂)_wQ基であり； Ｑは場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノお よびトリフルオロメチルから選択される１個以上の基により置換されるフェニル であり； ｎ、ｗおよびｄは独立して０〜６の整数であり； ｈ、ｑおよびｂは独立して１〜６の整数であり； ｃは２〜６の整数であり；そして ｔは１〜５の整数である。但し、 (a) ＸがNH、Ｏ、CH₂または結合であり、同時にR²、R³およびR⁵がそれ ぞれ水素である場合、R⁴は水素またはC_1-6アルキルではない； (b) ＸがNR⁶、ＯまたはＳである場合、ｄは１〜６の整数である]の化合物、そ の光学異性体およびラセミ化合物、並びにその製薬上許容しうる塩が提供される 。 好ましくは、R¹はＳ−メチルまたはＳ−エチル、特にＳ−エチル、あるいはＯ 、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する環である。特に好まし くは、R¹はチエニル、特に２−チエニルである。 特に断りがなければ、本明細書において「C_1-6アルキル」なる用語は１〜６個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、あるいは３〜６個の炭素 原子を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例はメチル、エチル、 ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよび シクロヘキシルである。 特に断りがなければ、本明細書において「C_1-3アルキル」なる用語は１〜３個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。このような基 の例はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルである。 本発明によれば、さらに (a) 式(II) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の相当する化 合物を式(III) （式中、R¹は上記で定義された通りであり、そしてＬは脱離基である）の化合物 と反応させることにより式(Ｉ)の化合物を製造し； (b) 式(IV) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りであり、そしてHAは酸 である）の相当する化合物を式(Ｖ) Ｒ¹−Ｃ≡Ｎ (Ｖ) （式中、R¹は上記で定義された通りである）の化合物と反応させることにより式 (Ｉ)の化合物を製造し； (c) 式(VI) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の相当する化 合物を式(VII) Ｒ¹⁴−Ｌ (VII) （式中、R¹⁴はC_1-3アルキルであり、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応 させることによりR¹がS-C_1-3アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造 し； (d) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(VIII) Ｒ¹¹−Ｌ (VIII) （式中、R¹¹はC_1-6アルキル、-(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_nArであり、 そしてＬは脱離基である）の化合物と反応させることによりR⁴がC_1-6アルキル、 -(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_nArである式(Ｉ)の化合物を製造し； (e) R⁶が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(IX) Ｒ¹²−Ｌ (IX) （式中、R¹²はＣ_1-6アルキルであり、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応 させることによりＸがNR⁶であり、そしてR⁶がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合 物を製造し； (f) R⁷が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(IX)の化合物と反応させるこ とによりR³およびR⁴またはR⁴およびR⁵が結合して-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖を形成し、 ＹがNR⁷であり、そしてR⁷がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (g) R⁸が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をエステル化することによりR⁵が -(CH₂)_tCOOR⁸であり、そしてR⁸がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (h) R⁸がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の相当する化合物を加水分解することによ りR⁵が-(CH₂)_tCOOR8であり、そしてR⁸が水素である式(Ｉ)の化合物を製造し； (i) R⁹および／またはR¹⁰が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をアルキル化 することによりR⁵が-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰であり、そしてR⁹および／またはR¹⁰がC_1-6 アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (j) 相当するシアノ化合物を加水分解することによりR⁵が-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰で あり、R⁹およびR¹⁰が水素である、またはR⁵が-(CH₂)_tCOOR⁸であり、R⁸が水素で ある式(Ｉ)の化合物を製造し； (k) 相当するアミンHNR⁹R¹⁰を相当する酸と反応させることによりR⁵が-(CH₂)_t CONR⁹R¹⁰である式(Ｉ)の化合物を製造し； (l) 式(Ｉ)の相当するハロまたはスルホネート化合物を水酸化アリールと反応 させることによりR²が-(CH₂)_dOArであり、R³が-(CH₂)_bOArであり、R⁴が-(CH₂)_cO Arであり、またはR⁵が-(CH₂)_qOArである式(Ｉ)の化合物を製造し； (m) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸と 反応させることによりR⁴がメチルである式(Ｉ)の化合物を製造し；あるいは (n) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をオキシランと反応させることに よりR⁴が-CH₂CH₂OHである式(Ｉ)の化合物を製造し、所望によりまたは必要に応 じて得られた式(Ｉ)の化合物またはその塩をその薬学的に許容しうる塩に変換す る、またはその逆を行なうことからなる式(Ｉ)の化合物、その光学異性体および ラセミ化合物、並びにその成薬上許容しうる塩の製造方法が提供される。 工程(ａ)において、反応は反応物質の混合物を適当な溶媒、例えばＮ−メチル −２−ピロリジノンまたは低級アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノ ールまたは第３ブタノール中、室温〜溶媒の還流温度で撹拌することにより行な われる。反応時間はとりわけ溶媒および脱離基の性質に依存し、48時間以内であ るが、典型的には１〜５時間である。適当な脱離基Ｌはチオアルキル、スルホニ ル、トリフルオロカーボンスルホニル、ハロゲン化物、アルキルおよびアリール アルコール、並びにトシル基であ る；他の基は「最新の有機化学」、J．March，第３版，第315頁（1985年）に詳 しく記載されており、当該技術分野でよく知られている。 工程(ｂ)において、反応は好ましくは２種の化合物の混合物を適当な溶媒の存 在下で数時間還流することにより行なわれ、反応温度は容易に縮合する程十分に 高いが、生成したアミジンを分解する程には高くない。また、反応温度は室温〜 約250℃の範囲内であるが、好ましくは約100℃〜200℃の温度で行なわれる。ｏ −ジクロロベンゼンが特に適当な溶媒であり、触媒として４−ジメチルアミノピ リジンを加えることが有効である。冷却して二層を生成し、溶媒をデカントし、 そして水性塩基を加えて反応の後処理を行なう。別法として、反応物質が溶媒に 溶解する場合、溶媒を真空下で蒸発させ、水を加えて反応混合物を後処理するこ とができる。酸HAは有機または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、 硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸 、酒石酸、クエン酸、安息香酸またはメタンスルホン酸である。好ましくは、HA はハロゲン化水素酸である。 工程(ｃ)において、反応は二種の反応物質を不活性溶媒、例えばアセトン中で 混合することにより行なわれる。適当な脱離基Ｌは上記の通りである。沃化物、 トルエンスルホネートまたはメタンスルホネート誘導体を使用することが好まし い。 工程(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)において、反応は標準条件下で、例えば二種の化合 物を塩基性条件下、室温において不活性溶媒中で12時間位まで反応させることに より行なわれる。アミンをNaHで処理してから式(VIII)または(IX)の化合物と反 応させることが望ましい。適当な脱離基Ｌは上記の通りである。好ましくは、Ｌ はハロゲン化物、特に臭化物である。工程(ｉ)のアルキル化は同様の条件下で行 なわれる。 工程(ｇ)において、エステル化反応は当業者に知られている条件下で行なわれ る。例えば、カルボン酸を適当なアルキルアルコールと酸または塩基触媒条件下 、周囲温度または高められた温度において極性有機溶媒中で反応させることがで きる。 工程(ｈ)および(ｊ)において、加水分解は酸で処理し、加温することにより行 なわれる。シアノ化合物の加水分解の場合、より緩やかな条件ではアミドが生成 し、より激しい条件ではカルボン酸が生成する。これらの反応に適した条件は当 業者に知られている。このようなシアノ化合物は本明細書に記載の方法または知 られている方法により製造することができる。 工程(ｋ)において、反応はアミドの製造に関してよく知られている条件下で行 なわれる。その相当するアミンはよく知られている化合物である。その相当する 酸は本明細書に記載の方法と同様にして、または当該技術分野でよく知られてい る方法により製造することができる。 工程(ｌ)において、反応は試薬を不活性溶媒中、周囲温度または高められた温 度で混合することにより行なわれる。水酸化アリールはアリールヒドロキシ化合 物を強塩基（プロトン性溶媒中）またはアルカリ金属（非プロトン性溶媒中）で 処理することにより製造できる。 工程(ｍ)において、反応は典型的に反応混合物を４時間位まで、または反応が 完了するまで還流することにより行なわれる。 工程(ｎ)において、反応は典型的に塩基の存在下、０℃〜室温の温度において エタノールのような極性のプロトン性溶媒中で行なわれる。反応は耐圧びん中で 行なうのが好都合である。 式(Ｉ)の化合物の塩は遊離酸、塩基、またはその塩、エナンチオマー、互変異 性体または保護誘導体を１当量以上の適当な塩基または酸と反応させることによ り製造することができる。反応は塩が不溶性の溶媒または媒 質、塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラ ンまたはジエチルエーテル、あるいは溶媒の混合物中で行なわれ、これらの溶媒 は真空下でまたは凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であ り、またイオン交換樹脂上で行なうことができる。 式(VI)の化合物はRasmussenらの「合成」、456〜459(1988年)に記載の方法に より製造することができる。すなわち、式(VI)の化合物は式(II)（式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の化合物をベ ンゾイルイソチオシアネートと場合により酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在 下、アセトンのような有機溶媒中で反応させ、次に得られたベンゾイルチオ尿素 誘導体をアルカリ性水溶液で分解することにより製造することができる。式(VI) の化合物はまた、式(II)の化合物をナトリウムチオシアネートと水中で反応させ ることにより製造することができる。 式(II)の化合物は式(Ｘ) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の相当する化 合物を還元することにより製造することができる。 還元反応は幾つかの条件下で、例えばJ．Marchの「最新の有機化学」、第1,10 3〜1,104頁に記載のようにして行なうことができる。これらの中に は接触水素添加；Zn、SnまたはFe金属、AlH₃-AlCl₃、スルフィドなどの使用があ る。好ましくは、反応はパラジウムおよび炭素触媒の存在下、大気圧で３〜６時 間水素化することにより行なわれる。 ＸがNR⁶、ＳおよびＯである式(Ｘ)の化合物は式(XI) （式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびＸは上記で定義された通りであり、そしてＬは脱 離基である）の化合物を環化することにより製造することができる。 式(XI)の化合物は式(XII) （式中、R⁴、R⁵およびＬは上記で定義された通りである）の化合物を式(ＸIII) （式中、ＸはNR⁶、ＳまたはＯであり、R²およびR³は上記で定義された通りであ り、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応させることにより製造することが できる。 別法として、式(XI)の化合物は式(ＸIV) （式中、R⁵およびＬは上記で定義された通りであり、そしてL′は脱離基である ）の化合物を式(ＸＶ) （式中、ＸはNR⁶、ＳまたはＯであり、そしてR²、R³およびR⁴は上記で定義され た通りである）の化合物と反応させることにより製造することができる。 ＸがNR⁶、ＳおよびＯである式(Ｘ)の化合物はまた、式(ＸVI)（式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびＸは上記で定義された通りであり、そしてＬは脱 離基である）の化合物を環化することにより製造することができる。 式(ＸVI)の化合物は式(ＸVII) （式中、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りであり、そしてＸはNR⁶、Ｓまたは Ｏである）の化合物を式(ＸVIII) （式中、R²およびR³は上記で定義された通りであり、そしてＬおよびL′は脱離 基である）の化合物と反応させることにより製造することができる。 別法として、式(ＸVI)の化合物は式(ＸIX) （式中、ＸはNR⁶、ＳまたはＯであり、そしてＬおよびR⁵は上記で定義された通 りである）の化合物を式(ＸＸ)（式中、R²、R³およびR⁴は上記で定義された通りであり、そしてＬは脱離基であ る）の化合物と反応させることにより製造することができる。 式(XII)および(ＸIII)；(ＸIV)および(ＸＶ)；(ＸVII)および(ＸVIII)；並び に(ＸIX)および(ＸＸ)の化合物の反応は当業者によく知られている条件下で行な うことができ、典型的には各成分を不活性溶媒中で混合することにより行なわれ る。 式(Ｘ)の化合物は直接製造することができるため、式(XI)または(ＸVI)の中間 体化合物を単離しなくてもよい。適当な脱離基ＬおよびL′は上記の通りである 。環化反応はまた、保護基を除去することにより行なうことができる。上記の反 応において、塩基で処理することにより式(XI)、(ＸIII)、(ＸＶ)、(ＸVI)、(Ｘ VII)および(ＸIX)の化合物の求核性基-XHをより反応 性にすることが望ましい。 式(Ｘ)の化合物はまた、式(ＸＸＩ) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の化合物をニ トロ化することにより製造することができる。 ニトロ化反応は当業者によく知られている条件下で、例えば不活性有機溶媒中 、硝酸および硫酸または硝酸カリウムおよび硫酸で処理することにより行なわれ る。 さらに、式(ＸＸＩ)の化合物のカルボニルまたはジカルボニル誘導体をニトロ 化することにより式(Ｘ)の化合物を製造することも好都合であり、ニトロ化した カルボニルまたはジカルボニル誘導体を例えばジボランで還元して所望の式(Ｘ) の化合物を得ることができる。 式(Ｘ)および(ＸＸＩ)の化合物、並びに上記の式(ＸＸＩ)の化合物の特定のカ ルボニルおよびジカルボニル誘導体はまた、二環式および三環式複素環化合物の 製造に関する多くの方法の何れかにより製造することができる。 例えば、Ｘが結合またはCH₂である化合物に関して特に好ましい式(ＸＸＩ)の 化合物の合成法は式(ＸＸII) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記で定義された通りである）の化合 物の環化からなる。 この反応はアミドをPOCl₃またはPCl₅で処理し、加熱する、J．Marchの「最新の 有機化学」、第３版、第495頁に記載のBischler-Napieralski条件下で行なうこと ができる。別法として、アミドを塩化オキサリル、FeCl₃および酸の順で処理す る、LarsenらのJ．Org．Chem.，56，6034〜6038(1991年)に記載の方法が好まし い。相当するイミンまたはイミニウム塩を例えばホウ水素化ナトリウムで還元し て式(ＸＸＩ)の化合物を得る。 式(ＸＸII)の化合物は式(ＸＸIII) （式中、Ｘ、R²、R³およびR⁴は上記で定義された通りである）の化合物を式(Ｘ ＸIV) （式中、R⁵およびＬは上記で定義された通りである）の化合物とアミド生成の標 準条件下で反応させることにより製造することができる。 R⁴およびR⁵が一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である式(Ｉ)の 化合物の製造に関するBischler-Napieralski反応の変法として、このような化合 物は式(ＸＸＶ) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびＬは上記で定義された通りであり、そして Ｋは-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である）の化合物を環化することにより 製造することができる。 これらの環の生成は典型的に高められた温度において不活性有機溶媒中、塩化 ホスホリルおよび五酸化リンで処理することにより行なわれる。この反応は反応 条件のより詳細な説明と共にAkaboshiらのChem．Pharm．Bull.，８，14〜17（19 60年）に記載される。 式(ＸＸＶ)の化合物はより単純な分子から既知方法に従って製造することがで きる。 別法として、R⁴およびR⁵が一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖で ある式(ＸＸＩ)の化合物の合成法はBrewerらのJ．Med．Chem.，32，2058〜2062( 1989年)に記載のようなα−ヒドロキシラクタムの環化からなる。すなわち、R⁴ およびR⁵が一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である式(ＸＸＩ)の 化合物は式(ＸＸVI) （式中、Ｘ、R²およびR³は上記で定義された通りであり、そしてK¹は-(CH₂)_m-1- または-(CH₂)_r-1Y(CH₂)_p-鎖である）の化合物を環化することにより製造するこ とができる。環化は酸で処理することにより行なわれ、ラクタムを生成する。そ れをジボランで完全に還元して相当する式(ＸＸＩ)の化合物を得ることができる 。 式(ＸＸVI)の化合物は相当する環状イミドをホウ水素化ナトリウムまたはシア ノホウ水素化ナトリウムで還元することにより製造することができる。相当する 環状イミドはその相当する第１アミンおよびジカルボン酸から容易に製造するこ とができる。 この合成法の詳細は上記のBrewerらの文献に記載されている。 別法として、R⁴およびR⁵が一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖で ある式(ＸＸＩ)の化合物の合成法は式(ＸＸVII) （式中、Ｘ、R²およびR³は上記で定義された通りである）の化合物をMeyersおよ びHutchingsのTetrahedron，49，1807〜1820(1993年)に記載のようにして最初に ｔ−ブチルリチウム、次に式(ＸＸVIII) Ｃl−Ｋ−Ｉ (ＸＸVIII) （式中、Ｋは-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である）の化合物と反応させる ことからなる。 当業者ならば、所望により同じ効果をもたらすように式(ＸＸVII)および(ＸＸ VIII)の化合物の構造を変更することができるだろう。 式(ＸＸVII)の化合物はより単純な化合物から製造することができ、それは本 明細書やMeyersおよびHutchingsの文献に記載の方法に従って製造することがで きる。 R⁴が水素である式(ＸＸＩ)の化合物はまた、式(ＸＸIX)（式中、Ｘ、R²およびR³は上記で定義された通りである）の化合物を炭素求核試 薬と反応させることにより製造することができる。 適当な炭素原子求核試薬はシアン化物、二酸化炭素を除去することが できるカルボン酸(例えばマロン酸)、およびアルキンである。他の炭素求核試薬 はJ．Marchの「最新の有機化学」、第３版、第306〜７頁に記載されている。所望 によりR⁵基の官能性を変更する方法は当業者によく知られている。 306，271〜274(1973年)に記載されている。 式(ＸＸIX)の化合物は上記の方法または既知方法により製造することができる 。 Ｘが結合またはCH₂であり、そしてR³およびR⁴が一緒になって-(CH₂)_m-または- (CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である式(ＸＸＩ)の化合物は式(ＸＸＸ) （式中、R²は上記で定義された通りであり、Ｘは結合またはCH₂であり、そして Ｋは-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である）の化合物をジボランで還元する ことにより、または他の既知方法により製造することができる。R⁵が水素である 式(ＸＸＩ)の化合物は相当する式(ＸＸＸ)の化合物を還元することにより製造す ることができる。R⁵が水素ではない式(ＸＸＩ)の化合物は式(ＸＸＸ)の化合物の アミドカルボニルに対する求核的付加反応により得ることができる。 式(ＸＸＸ)の化合物はEdwardsおよびMeyersのTetra hedron Lett.，25，939〜 942(1984年)に記載の方法に従って製造することができる。このように、式(ＸＸ Ｘ)の化合物は式(ＸＸＸＩ)（式中、Ｘは結合またはCH₂であり、R²は上記で定義された通りであり、そして Ｌは脱離基、好ましくはハロゲンである）の化合物を式(ＸＸＸII) （式中、Ｋは-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p-鎖である）の化合物と反応させる ことにより製造することができる。 式(ＸＸＸII)の化合物は上記のEdwardsおよびMeyersの文献に記載の方法にし たがって製造することができる。 当業者ならば、所望により同じ効果をもたらすように式(ＸＸＸII)の化合物の 構造を変更することができるだろう。 R⁴およびR⁵が水素である式(ＸＸＩ)の化合物はまた、GrunewaldおよびDahanuk arのJ．Heterocyclic Chem.，31，1609〜1617(1994年)に記載のように環状ケト ンを環状アミドに変換する環拡大からなる合成法により製造することができる。 すなわち、式(ＸＸＸIII) （式中、Ｘ、R²およびR³は上記で定義された通りである）の化合物は酸中のアジ 化ナトリウムで処理することにより式(ＸＸＸIV) （式中、Ｘ、R²およびR³は上記で定義された通りである）の化合物に変換するこ とができる。また、反応条件の詳細は上記のGrunewaldおよびDahanukarの文献に 記載されている。 式(ＸＸＸIV)の化合物は既知方法により所望の式(Ｉ)の化合物に変換すること ができる。 式(ＸＸII)、(ＸＸIII)、(ＸＸＶ)、(ＸＸVI)、(ＸＸVII)、(ＸＸIX)、(ＸＸ Ｘ)、(ＸＸＸＩ)、(ＸＸＸIII)および(ＸＸＸIV)の化合物を所望によりニトロ化 形態で製造することができることは当業者にとって明白なことである。ニトロ化 は非ニトロ化類似化合物を標準条件下、硝酸および硫酸または硝酸カリウムおよ び硝酸で処理することにより行なうことができる。 中間体化合物はそのままで、または保護形態で製造することができる。特に、 アミン基およびXH基（ここで、XHはOH、SHまたはNHR⁶である）を保護することが できる。適当な保護基は標準テキストであるGreeneおよびwutsの「有機合成の保 護基」、第２版(1991年)に記載されている。アミン保護基の例としてはC_2-7アル キルオキシカルボニル、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、C_8-13フェニルア ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニまたはトリフルオロアセテー トが挙げられる。脱保護は通常、水性塩基または水性酸で処理することにより行 われる。 R⁴がC_1-6アルキル、-(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_hArである式(Ｘ)、(X I)、(XII)、(ＸＶ)、(ＸVI)、(ＸVII)、(ＸＸ)、(ＸＸＩ)、 (ＸＸII)、(ＸＸIII)および(ＸＸＶ)の化合物はまた、R⁴が水素である相当する 化合物を上記の工程(ｄ)にしたがってアルキル化またはアリール化することによ り製造することができる。 式(IV)の化合物は式(II)の化合物の製造について記載した方法と同様にして製 造することができる。式(IV)の化合物は塩基で処理することにより相当する式(I I)の化合物に変換することができる。式(II)の化合物はプロトン酸HA、例えば上 記で挙げた酸の何れかで処理することにより相当する式(IV)の化合物に変換する ことができる。 式(III)の化合物は知られているか、または既知方法により製造することがで きる。例えば、Ｌがチオアルキルである式(III)の化合物は相当する式(ＸＸＸＶ ) （式中、R¹は上記で定義された通りである）のチオアミドを当業者によく知られ ている条件下、沃化アルキルで処理することにより製造することができる。 式(Ｖ)、(VIII)、(IX)、(XII)、(ＸIII)、(ＸIV)、(ＸＶ)、(ＸVII)、(ＸVIII )、(ＸIX)、(ＸＸ)、(ＸＸIII)、(ＸＸIV)、(ＸＸVIII)、(ＸＸＸＩ)、(ＸＸＸI II)および(ＸＸＸＶ)の化合物は知られているか、または慣用の既知方法により 製造することができる。 標準テキストであるGreeneおよびWutsの「有機合成の保護基」、第２版(1991 年)に記載のような保護基を使用して中間体化合物のアミンまたは他の反応性基 を保護することが望ましいことは当業者にとって明白なことである。適当なアミ ン保護基は上記の通りである。 本発明の化合物および中間体は標準法によれそれらの反応混合物から単離する ことができる。 式(Ｉ)の化合物は互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして 存在し、それらはすべて本発明の範囲に包含される。種々の光学異性体は慣用の 方法、例えば分別結晶またはHPLCにより本化合物のラセミ混合物を分離して単離 することができる。別法として、個々のエナンチオマーはラセミ化をひき起こさ ない反応条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることにより製造す ることができる。 中間体化合物はエナンチオマー形態で存在することもあり、精製したエナンチ オマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物または混合物として使用することがで きる。 本発明の別の見地において、式(II)、(VI)および(Ｘ)の新規化合物が提供され る。 一般式(Ｉ)の化合物は動物において有用な薬理活性を有する。すなわち、これ らは有用な酸化窒素シンターゼ阻害活性を有し、特に神経細胞同種形態（neuron al isoform）の酸化窒素シンターゼの阻害について良好な選択性を示す。したが って、これらは酸化窒素の合成または過剰合成が有力な原因であるヒトの病気ま たは症状の治療または予防において有用である。このような病気または症状の例 としては低酸素症、例えば心停止、卒中および新生児低酸素症；虚血、低酸素症 、低血糖症、てんかんのような病気、並びに外傷（例えば脊髄および頭部損傷） 、高圧酸素痙攣および中毒症における神経変性および／または神経壊死を含む神 経変性疾患；痴呆、例えば初老痴呆、アルツハイマー病およびAIDS関連の痴呆； シデナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、コル サコフ病、大脳血管障害に関連する痴愚、睡眠障害、精神***病、不安症、うつ 病、 季節的な感情障害、ジェット症候群；月経前症候群(PMS)、不安症および敗血症 性ショックに伴ううつ症状または他の症状が挙げられる。単独の、または阿片剤 のような他の鎮痛剤と組み合せた式(Ｉ)の化合物はまた、神経由来性の痛みや神 経障害の痛みを含む痛みの治療において有用である。式(Ｉ)の化合物はまた、阿 片剤およびジアゼピンに対する耐性の防止および逆転、薬物中毒の治療、並びに 偏頭痛および他の血管性頭痛の治療において活性を示すことが予想される。本発 明の化合物はまた、有用な免疫抑制活性を示し；炎症の治療または予防、胃腸運 動障害の治療、および分娩の誘発において有用である。本化合物はまた、酸化窒 素シンターゼを発現するガンの治療において有用である。 式(Ｉ)の化合物は特に低酸素症、卒中、虚血、神経変性疾患または偏頭痛の治 療または予防；阿片剤およびジアゼピンに対する耐性の防止および逆転；薬物中 毒の治療；あるいは痛みの治療において、とりわけ低酸素症、卒中、虚血、神経 変性疾患または痛みの治療または予防において有用である。特に、低酸素症、虚 血、卒中、痛みおよび筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される症状に関係 がある。 したがって、本発明の別の見地によれば、薬剤として使用される式(Ｉ)の化合 物、あるいはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上許容しうる 塩が提供される。 本発明の別の特徴として、上記の病気または症状を治療または予防するための 医薬の製造における式(Ｉ)の化合物、あるいはその光学異性体またはラセミ化合 物、またはその製薬上許容しうる塩の使用；および治療的に有効な量の式(Ｉ)の 化合物、あるいはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上許容し うる塩をこのような病気または症状にかかっている、またはかかりやすいヒトに 投与することからなる、上記の病気または 症状の何れかを治療または予防する方法が提供される。 上記の治療法において、その投与量はもちろん、使用する化合物、投与経路お よび所望の治療に応じて変わる。しかしながら、一般に本化合物を１日あたり１ mg〜2000mg（活性成分としての重量）の１日量でヒトに投与すると満足ゆく結果 が得られる。 式(Ｉ)の化合物、その光学異性体およびラセミ化合物、並びにその製薬上許容 しうる塩はそのままで、または適当な製剤の形態で使用することができる。経腸 的（口、舌下、直腸を含む）、鼻内的、局所的または非経口的方法により投与す ることができるが、これらに限定されない。適当な製剤を選択および製造するた めの慣用の手段は例えば、M.E．Aultonの「薬剤−投与形態の設計技術」、Churc hill Livingstone，1988に記載されている。 本発明によれば、好ましくは80重量％未満、より好ましくは50重量％未満の式 (Ｉ)の化合物、あるいはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上 許容しうる塩を製薬上許容しうる希釈剤または担体と混合して含有する製剤が提 供される。 各成分を混合することからなる、このような製剤の製造法もまた提供される。 このような希釈剤および担体の例は錠剤および糖剤についてはラクトース、ス ターチ、タルク、ステアリン酸であり；カプセル剤については酒石酸またはラク トースであり；注射剤については水、アルコール、グリセリン、植物油であり； 坐剤については天然油、硬化油またはロウである。 経口、すなわち食道を経る投与に適した形態の組成物には錠剤、カプセル剤お よび糖剤があり、持効性組成物には活性成分が場合により拡散バリヤーで被覆し て樹脂の放出性を変えたイオン交換樹脂に結合したものがあ る。 酸化窒素シンターゼ酵素は幾つかの同種形態(isoform)を有し、そして式(Ｉ) の化合物、その光学異性体およびラセミ化合物、並びにその製薬上許容しうる塩 をBredtおよびSnyderのProc．Natl．Acad．Sci.，87，682〜685(1990年)に記載 の方法に基づく次の手順に従って神経細胞の酸化窒素シンターゼを阻害する活性 についてスクリーニングすることができる。酸化窒素シンターゼは³H−Ｌ−アル ギニンを³H−Ｌ−シトルリンに変換し、それはカチオン交換クロマトグラフィー により分離し、シンチレーション計数により定量することができる。神経細胞の酸化窒素シンターゼを阻害する活性のスクリーニング 酵素をラットの海馬または小脳から単離した。雄のSprague-Dawleyラットの小 脳または海馬(250〜275ｇ)を動物のCO₂麻酔および断頭後に取り出した。１mMのE DTA緩衝剤（25℃でpH7.2）と共に50mMのトリス−HCl中で均質化し、20,000ｇで1 5分間遠心分離することにより小脳または海馬の上澄み液を調製した。Dowex AG −50Ｗ−Ｘ８ナトリウム型および水素型カラムを連続的に通してクロマトグラフ ィーにより処理し、さらに1000ｇで30秒間遠心分離して残留するＬ−アルギニン を上澄み液から除去した。 試験のために、25μlの最終上澄み液を25μlの試験緩衝液(50mMのHEPES、１mM のEDTA、1.5mMのCaCl₂、pH7.4)または25μlの試験化合物（緩衝液中、22℃）お よび25μlの完全試験緩衝液(50mMのHEPES、１mMのEDTA、1.5mMのCaCl₂、１mMのD TT、100μMのNADPH、10μg／mlのカルモジュリン、pH7.4)を含有する96ウェル（ 96ウェルのフィルタープレート）にそれぞれ加えた。10分間の平衡期間後、25μ lのＬ−アルギニン溶液（18μMの¹H−アルギニン、96nMの³H−Ｌ−アルギニン濃 度）を各試験管に加えて反応を開始させた。10分後に、停止緩衝液（20mMのHEPE S、２mMのEDTA、pH5.5）および Dowex AG−50Ｗ−Ｘ８（200〜400メッシュ）のスラリー（200μl）を加えて反応 を停止させた。 各フィルタープレートを濾過して標識Ｌ−シトルリンを標識Ｌ−アルギニンか ら分離し、75μlの各停止反応液を３mlのシンチレーションカクテルに加えた。 次に、Ｌ−シトルリンをシンチレーション計数により定量した。 小脳の上澄み液を使用する典型的な実験において、試料の基礎活性は7,000dpm /mlの活性を有する試薬ブランクを越えて20,000dpm/ml増加した。１μMの濃度で 酸化窒素シンターゼを80％阻害する、対照標準のＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニンを 本試験で試験してこの実験を確実なものにした。 酸化窒素シンターゼ阻害活性のスクリーニングにおいて、化合物の活性をIC₅₀ （本試験で50％の酵素阻害をもたらす薬物の濃度）として表わした。試験化合物 についてのIC₅₀値は最初に本化合物の１、10および100μM溶液の阻害活性から換 算した。10μMで少なくとも50％の酵素を阻害した化合物はIC₅₀を測定できるよ うにより適当な濃度を使用して再試験した。 上記のスクリーニングにおいて、下記の実施例１〜12の化合物を試験した。そ の結果、IC₅₀は10μM未満であり、有用な治療活性を示すことが予想される。 式(Ｉ)の化合物、その光学異性体およびラセミ化合物、並びにその製薬上許容 しうる塩は他の化合物と比較して毒性が低い、より有効である、作用時間が長い 、より広範囲の活性を有する、より強力である、神経細胞同種形態の酸化窒素シ ンターゼ酵素に対して選択性が高い、副作用が少ない、より容易に吸収される、 または他の有用な薬理的性質を有する、という利点がある。 本発明を次の実施例により詳しく説明する。 実施例 １ Ｎ−（３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−チ オフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ３−メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン ３−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン（7.0ｇ，48.2ミリモル）を濃硫酸（ 150ml）に溶解し、これに硝酸カリウム（4.9ｇ，50.0ミリモル）を加えた。混合 物を一晩攪拌し、氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを加えて中和した。沈澱し た固体をろ過により集め、洗浄し、空気乾燥した。7.5g（82％）。融点110〜２ ℃。 (b) ３−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 MeOH（150ml）中の３−メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン（7. 5ｇ，39.4ミリモル）に、ホウ水素化ナトリウム(1.64ｇ，43.4ミリモル)を少し ずつ加えた。添加終了後、混合物を蒸発させ、水中に注ぎ、酢酸エチル(３×100 ml)で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ろ過し、濃縮して油状物を得た。油状物をエタノールに溶解し、イソプロパノー ル−HClで処理した。固体をろ過により集めた。7.5ｇ（84％）。融点＞265℃（ 分解）。 (c) ３−メチル−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ３−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(3.0ｇ，13.1 ミリモル)をMeOH(100ml)に溶解し、触媒量の10％Pd-Cの存在下、50psiで水素化 した。１時間後、混合物をガラスを通してろ過し、蒸発させて油状物を得、それ をすぐに次の反応に使用した。 (d) Ｎ−（３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 １−メチル−２−ピロリドン（30ml）中の３−メチル−７−アミノ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン(2.47ｇ，11.7ミリモル)に、Ｓ−メチル−２−チオ フェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩(WO 95／05363，実施例１(d)参照)（3 .90ｇ，13.5ミリモル）を加えた。混合物を45℃で24時間攪拌し、塩基性水溶液 に注ぎ、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、それを酢酸エチル− ヘキサンから再結晶した。固体をエタノールに溶解し、イソプロパノール−HCl で処理した。得られた塩をろ過により集めた。1.5ｇ（37％）。融点＞210℃（分 解）。 実施例 ２ Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チオ フェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) Ｎ−（１−ベンジル−プロピル）−ホルムアミド ギ酸（250ml）およびホルムアミド（500ml）の攪拌溶液に１−フェニル−２− ブタノン(25ｇ，0.168モル)を加え、次に反応混合物を165〜170℃で４時間加熱 した。反応混合物を冷却し、水（1l）に注いだ。水相を酢酸エチル(３×300ml) で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム(２×200ml)で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物（24.1ｇ，80％）を得た。 以下の工程をLarsenらのJ．Org．Chem.，56，6034-6038(1991年)に記載の方法 と同様にして行なった。 (b) ４−エチル−5,9b−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−3a−アザ−シクロペンタ [a]ナフタレン−2,3−ジオン ジクロロメタン（1300ml）中におけるＮ−（ベンジル−プロピル）−ホルムア ミド（23.8ｇ，0.13モル）の攪拌溶液に、(2.0Ｍ)塩化オキサリル （73.95ml，0.147モル）を10分間にわたって加えた。反応混合物を室温で30分間 攪拌した。次に、反応混合物を−10℃まで冷却し、FeCl₃（26.0ｇ，0.16モル） をすべて一度に加えた。混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。水性２Ｎ H Cl（1300ml）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、層を分離し、有機相をブライ ン(500ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させて表題化合物（29.4ｇ，95％）を得た。 (c) ３−エチル−3,4−ジヒドロイソキノリン メタノール（1140ml）中における４−エチル−5,9b−ジヒドロ−４Ｈ−１−オ キサ−3a−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジオン（29.4ｇ，0.12モル ）の攪拌溶液に濃硫酸（60ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間還流し た。溶媒を蒸発させ、残留物に水(100ml)および酢酸エチル（500ml）を加えた。 層を分離し、有機相を２Ｎ HCl（２×200ml）で抽出した。水層を合一し、濃水 酸化アンモニウムで塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて20.5ｇを得た。 (d) ３−エチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン ０℃で濃硫酸（150ml）に３−エチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン(20.1ｇ ，0.12モル)および硝酸カリウム（12.13ｇ，0.12モル）を加えた。反応混合物を 24時間室温に加温した。反応混合物を氷(1.5Ｌ)に注ぎ、水相を水酸化アンモニ ウムで塩基性にした。結晶化した固体をろ過により集めて表題化合物（22.3ｇ， 91％）を得た。融点61〜62℃。 (e) ３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩 メタノール（100ml）および飽和イソプロパノール−HCl（20ml）に溶解した３ −エチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン（3.6ｇ，17ミ リモル）を入れた耐圧びんに10％ Pd-C（250mg）を加え、反応混合物を１時間水 素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を蒸発させて３−エチル−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩（4.3ｇ）を得た。 (f) Ｎ−（３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン(50ml)中における３−エチル−1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩(4.3ｇ，17ミリモル)の攪拌溶液に、ピリ ジン（2.05ｇ，26ミリモル）を加えた。反応混合物にＳ−メチル−２−チオフェ ンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩を加え、混合物を18時間40℃に加熱した。 反応混合物を20％水酸化ナトリウム(300ml)に注いだ。水相を酢酸エチル(３×10 0ml)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製油状物(4 .2ｇ)を得た。酢酸エチルおよび飽和イソプロパノール−HClを使用して二塩酸塩 を生成した。Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル )−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩生成物を80℃で24時間乾燥し て4.09ｇを得た。融点181〜182℃。 実施例 ３ Ｎ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノリジン−10−イル） −２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) 10−アミノ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノリジン ０℃で濃硫酸(25ml)中における1,3,4,7−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノ リジニウムクロライド（3.6ｇ，16ミリモル）（S．Akaboshi，T．Kutsumaおよび K．AchiwaのJ．Pharm．Bull.，8，14(1960年)）の溶液に、 硝酸カリウム（2.20ｇ，20ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、氷水 （300ml）に注いだ。酸化白金(IV)（0.2ｇ）を加え、溶液をParr水添装置におい て50psiで24時間水素化した。溶液をろ過し、ろ液を濃水酸化アンモニウムで塩 基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥(MgSO₄)した有機相を濃縮して 赤色の油状物(2.4ｇ，75％)を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより 表題化合物を暗赤色の油状物(1.86ｇ，58％)として得た。MS 230(M+H)⁺，¹H NMR (CDCl₃)6.85(d，1H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，3.3-3.7(幅広いs，2H)，2.8 -3.1(m，4H)，2.1-2.7(m，3H)，1.2-2.0(m，6H)。 (b) Ｎ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノリジン−10−イ ル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン(3.5ml)中における10−アミノ−1,3,4,6,7,11b−ヘキ サヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノリジン（0.463ｇ，2.29ミリモル）、ピリジン塩 酸塩(0.33ｇ，2.9ミリモル)およびＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシ イミド沃化水素酸塩(0.92ｇ，3.2ミリモル)の溶液を45℃で３時間加熱した。反 応混合物を水に注ぎ、脱色炭素で処理し、溶液をろ過した。ろ液を希NaOHで塩基 性にし、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥(MgSO₄)した有機相を濃縮して油状物 を得た。アンモニアで飽和させたクロロホルム中の２％メタノールを使用するシ リカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物（0.28ｇ，35％） として得た。試料をエタノールおよびイソプロパノールに取り、イソプロパノー ル中の塩化水素で酸性にした。酢酸エチルを加えて沈澱させた。一晩攪拌した後 、生成物を集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して表題化合物を白色 の固体(225mg，25.5％)として得た。MS 312(M+H)⁺，¹H NMR(d₆-DMSO)11.6-12.1 ，9.7-10.1および8.8-9.4(幅広いm，D₂Oで交換可能な4H)，8.2(d, 1H)，8.16(d，1H)，7.50(幅広いs，1H)，7.3-7.4(m，3H)，4.45(幅広いt，1H)， 3.1-3.9(m，5H)，3.26(幅広いd，1H)，2.87(幅広いd，1H)，1.6-2.3(m，5H)。 実施例 ４ Ｎ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル−２− チオフェンカルボキシイミダミド (a) 1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−アミン 本化合物を実施例３(a)に記載のようにして製造した。2,3,5,6−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ[2,1-a]イソキノリニウムクロライド(6.28ｇ，27.7ミリモル)か ら表題化合物を油状物（2.60ｇ，50％）として単離した。MS 189(M+H)⁺，¹H NMR （CDCl₃）6.88(d，1H)，6.47(dd，1H)，6.39(d，1H)，3.4-3.7(幅広いs，2H)，3 .3-3.4(t，1H)，2.9-3.2(m，3H)，2.4-2.8(m，3H)，2.2-2.3(m，1H)，1.6-2.0(m ，3H)。 (b) Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル ）−２−チオフェンカルボキシイミダミド 本化合物を実施例３(b)に記載のようにして製造した。1,2,3,5,6,10b−ヘキサ ヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−アミン(972mｇ，5.16ミリモル)から冷 酢酸エチル（５ml）で摩砕した後に表題化合物を黄色の固体（520mg，34％）と して単離した。融点193〜６℃。 実施例 ５ Ｎ−(４−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドビスフマレート (a) ４−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８ −アミン塩酸塩 エタノール（100ml）中における４−ヒドロキシ−８−ニトロ−2,3,4,5−テト ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩（1.80ｇ，7.36ミリモル）(G.L．Gr unewaldおよびV.H．DahanukarのJ．Heterocycl．Chem.，31，1609(1994年))およ び5％ Pd-C（0.2ｇ）の懸濁液を50psiで２時間水素化した。触媒をろ去し、溶媒 を濃縮して固体を得た。この固体を熱エタノール(50ml)に溶解し、エーテル（20 0ml）をゆっくりと加えた。固体を集め、エーテル（100ml）で洗浄し、空気乾燥 して表題化合物を黄色の固体(1.44ｇ，91％)として得た。融点232.5〜４℃。 (b) Ｎ−(４−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン −８−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドビスフマレート Ｎ−メチルピロリジノン（6.0ml）中における４−ヒドロキシ−2,3,4,5−テト ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−アミン塩酸塩(1.29ｇ，6.00ミリモ ル)およびＳ−メチル２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（2.22 ｇ，7.80ミリモル）の溶液を45℃で16時間加熱した。反応混合物を水（200ml） に注ぎ、脱色炭素で処理し、ろ過した。ろ液を希NaOHで塩基性にし、塩化ナトリ ウムを加え、これを酢酸エチルで４回抽出した。乾燥(MgSO₄)した有機相を濃縮 して油状物を得た。アンモニアで飽和させたクロロホルム中の10〜20％メタノー ルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題化合物を固体（1. 43ｇ，83％）として得た。この固体をメタノールおよびイソプロパノールの溶液 に溶解し、フマル酸(1.0ｇ，9.3ミリモル)を加え、溶液を0.5時間加熱した。冷 却後、固体を集めて表題化合物を白色の固体(1.73g，55％)として得た。融点195 〜６℃（分解）。 実施例 ６ Ｎ−（１−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸 酢酸（55ml）中における７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(10.0ｇ，56 .１ミリモル)およびマロン酸(11.7ｇ，112ミリモル)の懸濁液を120℃で0.5時間 加熱した。冷却し、溶媒を濃縮して赤色の油状物を得、それを水性エタノール（ 50ml，75％）に取った。結晶化が生じた後、溶媒を０℃まで冷却し、生成物を集 めた。表題化合物を淡褐色の固体（10.9ｇ，81％）として単離した。融点264〜 ５℃（分解）。 (b) １−(２−ヒドロキシエチル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ ノリン塩酸塩 ０℃で無水THF（20ml）中における７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ ノリン−１−酢酸の懸濁液に、THF（25ml）中の1.0Ｍボランを加えた。反応混合 物をゆっくりと周囲温度まで加温し、攪拌を4時間続けた。反応が完了しなかっ たので、さらにボラン（10ml）を加え、溶液を１時間加熱還流した。周囲温度ま で冷却し、メタノール（１ml）および６Ｍ塩酸（５ml）を加えて反応混合物を急 冷した。溶液を２時間加熱還流してボレート中間体を分解し、溶媒を回転蒸発器 で濃縮した。得られた油状物を水に取り、希NaOHで塩基性にし、ジクロロメタン で２回抽出した。乾燥（MgSO₄）した有機抽出物を濃縮して固体を得た。この固 体を熱エタノール（75ml）に溶解し、エタノール中の塩酸を加えて酸性溶液とし た。生成物を沈澱物のろ過により単離して表題化合物を明黄色の固体(2.28ｇ，8 4％)として得た。融点238〜40℃。 (c) １−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７− アミン塩酸塩 エタノール（100ml）中における１−（２−ヒドロキシエチル）−７−ニトロ −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（2.18ｇ，8.43ミリモル）の溶液 に10％ Pd-C（0.4ｇ）を加え、溶液をParr水添装置で２時間水素化した。反応混 合物をろ過して触媒を取り除き、ろ液を約1/3の容量まで減らした。溶液を加温 し、エーテル(150ml)を加えた。沈澱物を集めて表題化合物を黄色の固体（1.81g ，94％）として得た。融点199.5〜200.5℃。 (d) Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例３(b) に記載のようにして製造した。塩化水素を使用してイ ソプロパノール中で塩を生成した後、１−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩(1.38ｇ，6.03ミリモル)から表題 化合物(1.30ｇ，58％)を単離した。融点234〜６℃。 実施例 ７ Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸メチルエステ ル塩酸塩 ０℃でメタノール(25ml)中における７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノリン−１−酢酸（2.75ｇ，11.5ミリモル）の懸濁液に塩化チオニル(3.6ml， 41ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応混合物を0.33時間加熱還流した。僅 かに冷却した後、エーテル（50ml）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。沈 澱物を集めて表題化合物を明黄色の固体（3.09ｇ，93％）として得た。融点211 〜２℃。 (b) ７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸メチル エステル二塩酸塩 メタノール（170ml）およびイソプロパノール(12ml)中の飽和塩化水素の溶液 中における７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸メチル エステル塩酸塩(3.08ｇ，10.7ミリモル)の溶液に10％ Pd-C（0.5ｇ）を加えた。 反応混合物をParr水添装置において50psiで２時間水素化した。触媒をろ過によ り取り除いた後、溶媒を濃縮して約1/5の容量にした。イソプロパノール（70ml ）を加え、沈澱物を集めて表題化合物を淡黄色の固体（3.10ｇ，98％）として得 た。融点245〜６℃（分解）。 (c) Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン（6.0ml）中における７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−１−チオフェン酢酸メチルエステル二塩酸塩（1.62ｇ，5.52ミリモル）、 Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（2.00ｇ，7.01 ミリモル）およびピリジン(0.48ml，6.0ミリモル)の懸濁液を45℃で４時間加熱 した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽 出した。合一した有機相を希塩酸で２回抽出し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢 酸エチルで２回抽出し、乾燥(MgSO₄)し、濃縮して油状物を得た。アンモニアで 飽和させたクロロホルム中の５〜10％メタノールを使用するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を油状物（1.29ｇ）として得、 それは放置すると固化した。分析試料を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によ り得た。融点136〜7.5℃。 実施例 ８ Ｎ−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸−７−イル)−２−チオフ ェンカルボキシイミダミドリチウム塩 THF(10ml)、メタノール（５ml）および水（３ml）の溶液中でＮ−(１−メトキ シカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チ オフェンカルボキシイミダミド(実施例７)（729mg，2.21ミリモル）および水酸 化リチウム(55mg，2.3ミリモル)を２時間加熱還流した。溶媒を回転蒸発器で蒸 発させて固体を得た。エタノール（20ml）で摩砕し、ろ過した後、表題化合物を 白色の固体（449mg，63％）として得た。MS 314(M+H)⁺，¹H NMR(d₆-DMSO)，7.68 (d，1H)，7.53(d，1H)，7.03(t，1H)，6.90(d，1H)，6.61(s，1H)，6.54(d，1H) ，6.35(幅広いs，2H)，4.08(幅広いm，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)， 2.3-2.9(m，5H)。 実施例 ９ Ｎ−(１−アミノカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７− イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−アセトニトリル 酢酸（55ml）中における７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(13.4ｇ，76 .1ミリモル)およびシアノ酢酸(12.5ｇ，150ミリモル)の懸濁液を0.5時間加熱還 流した。二酸化炭素の発生がおさまった後、反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸 発器で除去した。残留物をイソプロパノール（100ml）で摩砕し、固体を集めた 。粗生成物を酢酸エチルおよび希炭酸カリウム溶液に分配した。乾燥(MgSO₄)し た有機相を濃縮して表題化合物をオレンジ色の固体(12.6ｇ，76％)として得た。 MS 218(M＋H)⁺，¹H NMR(CDCl₃)8.03(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.31(d，1H)，4.45 (t，1H)，3.1-3.4(m，3H)，2.9-3.0(m，3H)，2.07(幅広いs，1H)。 (b) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミ ド 冷濃硫酸（100ml）に７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１− アセトニトリル（12.6ｇ，58.0ミリモル）を一度に加えた。すべての出発物質が 溶解した時の温度で反応混合物を６時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、発熱 を抑えるような速度で溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。沈澱した生 成物を集め、多量の水で洗浄し、空気乾燥して表題化合物を赤色の固体（12.1ｇ ，89％）として得た。融点246〜７℃(分解)。 (c) ７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミド二塩 酸塩 本化合物を溶媒としてエタノールを使用することを除けば実施例２(e)に記載 のようにして製造した。７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１ −アセトアミド（1.20ｇ）から表題化合物をオフホワイト色の固体（1.05ｇ，85 ％）として単離した。融点168〜70℃。 (d) Ｎ−(１−アミノカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例５(b)に記載のようにして製造した。７−アミノ−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミド二塩酸塩(1.05ｇ，3.58ミリモル) から表題化合物を遊離塩基（0.66ｇ，58％）として単離した。遊離塩基をイソプ ロパノールに溶解し、溶液が酸性になるまでイソプロパノール中の塩化水素を加 えることにより、二塩酸塩を製造した。MS 315(M＋H)⁺，¹H NMR(d₆-DMSO)11.7-1 1.8(幅広いs，1H)，10.1-10.2(幅広いs，1H)，9.7-10.1(幅広いs，1H)，9.4-9.6 (幅広いs，1H)，8.8-9.3(幅広いs，1H)，8.1-8.2(m，2H)，7.83(幅広いs，1H)， 7.3-7.4(m，4H)，4.80(幅広いm，1H)，3.0-3.5(m，5H)。 実施例 10 Ｎ−（2,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２− チオフェンカルボキシイミダミド (a) 2,3−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 37％ホルムアルデヒド(7.0ml，87.5ミリモル)中の３−メチル−７−ニトロ−1 ,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(2.0ｇ，8.75ミリモル)に、96％ギ酸( 3.5ml，87.5ミリモル)およびギ酸ナトリウム(0.60ｇ，8.75ミリモル)を加えた。 混合物を１時間加熱還流し、冷却し、塩基性水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×50 ml）で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ろ過し、濃縮して油状物を得た。油状物をエタノールに溶解し、イソプロパノー ル−HClで処理した。固体をろ過により集めた（2.0ｇ，95％）。融点242〜244℃ 。 (b) 2,3−ジメチル−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 メタノール(100ml)中の2,3−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン塩酸塩(2.0ｇ，8.24ミリモル)に、触媒量の10％Pd-Cを加えた。混 合物を50psiで1時間水素化し、ろ過し、濃縮して固体を得、それをすぐに次の反 応に使用した（1.6ｇ，92％）。融点215〜217℃。 (c) Ｎ−（2,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド １−メチル−２−ピロリジノン(10ml)中の2,3−ジメチル−７−アミノ−1,2,3 ,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（1.6ｇ，7.60ミリモル）に、Ｓ−メチル −２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（2.5ｇ，8.74ミリモル） を加えた。混合物を45℃で24時間攪拌し、塩基性水溶液に 注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、それをRPHPLC（アセト ニトリル−水；０〜60％；50分）により精製した。凍結乾燥して白色の固体（1. 45ｇ）を得た。MS(M＋H)⁺286。 実施例 11 (−)−Ｎ−（10−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1- c][1,4]ベンゾジアザピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド 二塩酸塩 (a) 10−メチル−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアザピン −5,11（10H，11aH）−ジオン ０℃でDMF（150ml）中の（S）−（＋）−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c ][1,4]ベンゾジアザピン−5,11(10H，11aH)−ジオン(9.9ｇ，45.8ミリモル)に、 NaH（2.0ｇ，50.4ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し た後、沃化メチル(8.56ml，137ミリモル)を滴加した。さらに１時間攪拌した後 、混合物を水(１Ｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出 物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、そ れを酢酸エチル−ヘキサン(5.7ｇ，54％)から再結晶した。融点118〜120℃。 (b) 10−メチル−７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c][1,4]ベン ゾジアザピン−5,11（10H，11aH）−ジオン ０℃で濃硫酸（60ml）中の10−メチル−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c] [1,4]ベンゾジアザピン−5,11(10H，11aH)−ジオン(5.7ｇ，24.7ミリモル)に、 硝酸カリウム（2.62ｇ，25.9ミリモル）を加えた。２時間攪拌した後、混合物を 氷（500ｇ）に注ぎ、酢酸エチル(５×75ml)で抽出した。合一した抽出物を水で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過 し、濃縮して固体を得、それを酢酸エチル−ヘキサン(5.2ｇ，77％)から再結晶 した。融点160〜162℃。 (c) 10−メチル−７−ニトロ−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[ 2,1-c][1,4]ベンゾジアザピン塩酸塩 THF（30ml）中の10−メチル−７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1 -c][1,4]ベンゾジアザピン−5,11（10H，11aH）−ジオン（5.2ｇ，18.9ミリモル ）に、THF中の1.0Ｍ ボラン(151ml，151ミリモル)を加えた。混合物を６時間還 流し、冷却し、４Ｎ HCl（30ml）で急冷し、さらに１時間還流した。THFを蒸発 させ、50％ NaOHを加えて水層を塩基性にした。水層を酢酸エチル（５×75ml） で抽出し、合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し 、濃縮して油状物を得た。油状物をエタノールに溶解し、イソプロパノール−HC lで処理した。固体をろ過により集めた（2.6g，50％）。融点230〜238℃。 (d) ７−アミノ−10−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[ 2,1-c][1,4]ベンゾジアザピン塩酸塩 メタノール（100ml）中の10−メチル−７−ニトロ−2,3,5,10,11,11a−ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアザピン塩酸塩（2.6ｇ，9.16ミリ モル）に、触媒量の10％ Pd-Cを加えた。混合物を50psiで１時間水素化し、ろ過 し、濃縮して油状物を得、それをすぐに次の反応に使用した。 (e) (−)−Ｎ−(10−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2 ,1-c][1,4]ベンゾジアザピン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミ ド二塩酸塩 １−メチル−２−ピロリジノン（10ml）中の10−メチル−2,3,5,10,11,11a− ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアザピン−７− アミン塩酸塩（1.6g，7.60ミリモル）に、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカル ボキシイミド沃化水素酸塩(2.5ｇ，8.74ミリモル)を加えた。混合物を45℃で24 時間攪拌し、塩基性水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合一し た抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を 得、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。固体をエタノールに溶解し、 イソプロパノール−HClで処理した。塩をろ過により集めた（1.2ｇ，32％）。融 点＞200℃（分解）。[α]_D−84.15°(c 0.9899，MeOH)。 実施例 12 Ｎ−(３−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チ オフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン(50ml)中における３−プロピル−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩(3.0ｇ，11ミリモル)（メチルおよびエ チル類似体の製造について実施例１および２に記載した方法と同様にして製造し た）の攪拌溶液に、ピリジン(1.0ml，12ミリモル)を加えた。反応混合物にＳ− メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩(3.7ｇ，13ミリモル )を加え、混合物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を20％水酸化ナトリウム( 300ml)に注いだ。水相を酢酸エチル(３×100ml)で抽出し、硫酸マグネシウム上 で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。酢酸エチル、エタノールおよ び飽和イソプロパノール−HClから塩を生成した。Ｎ−（３−プロピル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミ ド二塩酸塩を80℃で24時間乾燥した（2.9ｇ）。融点205〜206℃。 実施例 13 (＋)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イ ル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) (S)および(R)−３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン ０℃でメタノール（100ml）中における３−エチル−７−ニトロ−3,4−ジヒド ロイソキノリン(15.8ｇ，実施例２(d))の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(４ｇ) を加えた。泡立ちがおさまってから反応混合物を水(750ml)に注ぎ、水相を酢酸 エチル(３×300ml)で抽出した。蒸発させて３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリンを淡褐色の油状物（15.8ｇ）として得た。 異性体を次のようにして選択的結晶化により分離した： エタノール（100ml）中における３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン（15.8ｇ，76ミリモル）の攪拌溶液に、エタノール（100ml） に溶解したジベンゾイルＬ−酒石酸（27.45ｇ，76ミリモル）を加えた。これに エーテル（150ml）を加え、放置して固体を結晶させた。この物質を集め、乾燥 した(20.6ｇ)。上記の固体を還流メタノール（2l）から再結晶した。この物質(6 .0ｇ)はキャピラリー電気泳動法により測定して99.5％の一方の異性体であった 。上記化合物を水（500ml）に溶解し、水相を塩基性にし、化合物を酢酸エチル( ３×200ml)で抽出した。これにより3.5ｇの物質を得た。 (b) (＋)−３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩 酸塩 メタノール（100ml）および飽和イソプロパノール−HCl（20ml）に溶解した( ＋)−３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.5ｇ） を入れた耐圧びんに10％ Pd-C(250mg)を加え、反応混合物を１時間水素化した。 触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させて(＋)− ３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩（3.4ｇ ）を得た。融点199〜200℃。[α]_D＋68.4°(c 0.976，メタノール)。 (c) (＋)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル) −２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン(50ml)中における(＋)−３−エチル−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩酸塩（3.0ｇ，12ミリモル）の攪拌溶液 に、ピリジン(1.4ml，18ミリモル)を加えた。反応混合物にＳ−メチル−２−チ オフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩(4.1ｇ，14ミリモル)を加え、混合 物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を20％水酸化ナトリウム（300ml）に注 いだ。水相を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し た。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。エタノール、エーテルおよび飽和エタ ノール−HClから二塩酸塩を生成した。(＋)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩 酸塩(0.9ｇ)、融点187〜188℃、[α]_D＋52.8°(c 0.996，メタノール)。 実施例 14 (−)−Ｎ−（３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例13の方法と同様にして製造した。 (a) (−)−３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン二塩 酸塩 上記化合物の旋光度は[α]_D−69.29°(c 1.104，メタノール)であった。融点2 01〜202℃。 (b) (−)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７− イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 上記化合物の旋光度は[α]_D−57.6°(c 1.156，メタノール)であった。融点19 3〜194℃。 実施例 15 Ｎ−(３−エチル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル )−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) ３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,４−テトラヒドロイソキノリン メタノール（100ml）中における３−エチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソ キノリン(5.0ｇ)の攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（３×0.4ｇ）を加え、反応 混合物を２時間攪拌した。十分な量の４Ｎ HClを反応混合物に加えて酸性にし、 固体を結晶させ、ろ過により集めた（4.0ｇ）。 (b) ３−エチル−２−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ ン塩酸塩 ホルムアルデヒド(15ml)中における３−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン塩酸塩(4.0ｇ，８ミリモル)の攪拌溶液にギ酸（7.0ml）を 加え、反応混合物を1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、水(300ml)に注ぎ、 50％NaOHで塩基性にした。水相をジクロロメタン（３×100ml）で抽出し、有機 相をMgSO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。エタノール−HCl から塩酸塩を生成した(1.8ｇ)。融点240〜241℃。 (c) ７−アミノ−３−エチル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ ン二塩酸塩 メタノール（100ml）および飽和イソプロパノール−HCl（20ml）に溶解した３ −エチル−２−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸 塩（3.6ｇ，17ミリモル）を入れた耐圧びんに10％Pd-C（250 mg）を加え、反応混合物を１時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を 蒸発させて表題化合物（4.3ｇ）を得た。 (d) Ｎ−(３−エチル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７− イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン（50ml）中における７−アミノ−３−エチル−２−メ チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（1.7ｇ，7.1ミリモル）の 攪拌溶液にピリジン（0.5ｇ，7.1ミリモル）を加えた。反応混合物にＳ−メチル −２−チオフェンチオカルボキシイミダミド沃化水素酸塩（2.2ｇ，7.8ミリモル ）を加え、混合物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を20％水酸化ナトリウム （300ml）に注いだ。水相を酢酸エチル(３×100ml)で抽出し、その抽出物を硫酸 マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させてＮ−(３−エチル−２−メチル−1 ,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイ ミダミド（600mg）を得た。融点125〜126℃。 実施例 16 Ｎ−(1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８−イル) −２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) 1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−６−オン エタノール（250ml）および2.5Ｍ塩酸(10ml)中における1,3,4,6−テトラヒド ロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−６−オン(4.02ｇ，20.2ミリモル)(M.A．Haimo va，V.I．OgnyanovおよびN.M．Mollovの「合成」，845(1980年))の溶液に、10％パ ラジウム／炭素（0.8ｇ）を加え、溶液をParr水添装置で72時間振騰した。触媒 をろ去し、ろ液を濃縮して油状物を得、それを酢酸エチルおよび希塩基に分配し た。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を真空下で濃縮し、高真空システムに 付して表題化合物を白色の固体（3.8g，94％）として得た。融点88〜92℃。 (b) ８−ニトロ−1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン −６−オン 1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−６−オン（3.7 8ｇ，18.7ミリモル）を０℃で濃硫酸（50ml）に溶解し、硝酸カリウム（2.02ｇ ，20ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を氷(200ｇ)に 注ぎ、濃水酸化アンモニウムで部分的に中和した。沈澱物を集め、空気乾燥して 表題化合物を黄色の固体（4.22ｇ，92％）として得た。融点137〜42℃。 (c) ８−ニトロ−1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン 塩酸塩 無水THF(50ml)中における８−ニトロ−1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ベンゾ[b]キノリジン−６−オン(4.18ｇ，17.0ミリモル)の溶液 に、THF（50ml）の1.0Ｍボランを加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。室 温まで冷却した後、過剰のボランをメタノールおよび６Ｍ塩酸（６ml）を加える ことにより急冷し、溶液を２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水 に取った。得られた溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで２ 回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を濃縮して油状物を得、それ をすぐにエタノール（60ml）に取った。溶液が確かに酸性になるまでエタノール 中の塩酸を加え、溶液を周囲温度で数時間攪拌した。沈澱物を集め、エタノール で洗浄し、空気乾燥して表題化合物を白色の固体（3.03g，70％）として得た。 融点245〜７℃(分解)。 (d) 1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８−アミン 塩酸塩 ８−ニトロ−1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン塩 酸塩（2.93ｇ，10.9ミリモル）をエタノール(150ml)に溶解し、10％パラジウム ／炭素(0.4ｇ)を加え、溶液をParr水添装置で２時間振騰した。触媒をろ去し、 触媒を水で洗浄した。ろ液を濃縮し、無水エタノールを加え、蒸発させて過剰の 水を除去した。得られた固体を熱エタノール(75ml)に取り、エーテル（100ml） をゆっくりと加えた。生成した沈澱物を集め、空気中で乾燥して表題化合物をオ フホワイト色の固体（2.48ｇ，95％）として得た。融点241〜３℃（分解）。 (e) Ｎ−（1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８− イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例５(b)の方法と同様にして製造した；1,3,4,6,7,11a−ヘキサ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８−アミン塩酸塩（1.10ｇ，4.61ミリモ ル）から、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶した後に遊離塩基 （0.78ｇ）を単離した。これをすぐにイソプロパノールに取り、イソプロパノー ル中の塩酸で酸性にした。酢酸エチルを加えて表題化合物を沈澱させ、オフホワ イト色の固体（0.96ｇ，54％）を得た。MS 312(M＋H)⁺; NMR(D₆-DMSO)11.7-12.0 (幅広いs，2H)，9.7-10.2(幅広いs，1H)，9.0-9.5(幅広いs，1H)，8.22(d，1H) ，8.16(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，2.27(s，1H)，4.44(d，J=17，1H)，4.24(dd， J=7，17，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.0-3.2(m，3H)，1.5-2.2(m，6H)。 実施例 17 Ｎ−（5,7,8,9,10,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン−３ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) 8,9,10,11−テトラヒドロ−７Ｈ−アゼピノ[1,2-b]イソキノリン−５−オン 無水ホモフタル酸（4.86ｇ，30ミリモル）をトルエン中における１−アザ−２ −メトキシシクロヘプテン（4.20ｇ，33ミリモル）の還流溶液に10分間にわたっ て少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物をさらに１時間加熱し、周囲温度に 冷却した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた溶液を水酸化ナトリウ ムで２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した有機層を真空下で濃縮した。残 留物を溶離剤としてクロロホルム、次にクロロホルム中の４％メタノールを使用 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して所望の化合物を得た。こ れをヘキサン中の20％エーテル（40ml）で摩砕して表題化合物をオフホワイト色 の固体（2.21ｇ，42％）として得た。融点99〜101℃。 (b) 8,9,10,11,11a,12−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ[1,2-b]イソキノリン− ５−オン 本化合物を実施例16(a)の方法と同様にして製造した；8,9,10,11−テト ラヒドロ−７Ｈ−アゼピノ[1,2-b]イソキノリン−５−オン(2.60ｇ)から表題化 合物を無色の粗製油状物（2.53ｇ）、MS 216(M＋H)⁺として単離し、それを精製 することなく次の工程に使用した。 (c) ３−ニトロ−8,9,10,11,11a,12−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ[1,2−b]イ ソキノリン−５−オン ０℃で濃硫酸(30ml)中における8,9,10,11,11a,12−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼ ピノ[1,2-b]イソキノリン−５−オン(2.50ｇ，11.6ミリモル)の溶液に、硝酸カ リウム（1.23ｇ，12.2ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を一晩攪拌した後 、それを氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。水相をジクロロメタ ンで２回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して約15mlの溶媒を除去し た。ヘキサン(100ml)を加え、溶液を冷凍庫に入れた。沈澱した生成物を集め、 乾燥して表題化合物を黄色の固体（1.94g，64％）として得た。融点117.5〜９℃ 。 (d) ３−ニトロ−5,7,8,9,10,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキ ノリン塩酸塩 本化合物を実施例16(c)の方法と同様にして製造した；３−ニトロ−8,9,10,11 ,11a,12−ヘキサヒドロ−７Ｈ−アゼピノ[1,2-b]イソキノリン−５−オン（1.90 ｇ，7.30ミリモル）から表題化合物を白色の固体（1.92ｇ，93％）として単離し た。融点253〜５℃（分解）。 (e) 5,7,8,9,10,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン−３− アミン塩酸塩 本化合物を実施例16(d)の方法と同様にして製造した；３−ニトロ−5,7,8,9,1 0,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン塩酸塩（1.90ｇ，6.72 ミリモル）から表題化合物をオフホワイト色の固体（1.64ｇ，96％）として単離 した。融点＞230℃（分解）。 (f) Ｎ−(5,7,8,9,10,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン− ３−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例５(b)の方法と同様にして製造した；5,7,8,9,10,11,11a,12 −オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン−３−アミン塩酸塩（1.50ｇ，5.7 3ミリモル）から1.19ｇ（62％）の遊離塩基形態の表題化合物を単離した。融点1 27〜8.5℃。遊離塩基をイソプロパノールに溶解し、エタノール中の塩酸で酸性 にすることにより二塩酸塩を製造した。酢酸エチルを加えて塩を沈澱させた。MS 326(M＋H)⁺; NMR(D₆-DMSO)10.1-10.3(幅広い，１H)，9.9-10.1(幅広い，１H)， 9.1-9.3(幅広い，１H)，8.21(d，1H)，8.16(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.27(s， 1H)，4.4-4.6(幅広いm，2H)，3.3-3.6(m，4H)，3.05(d，1H)，1.5-2.3(m，8H)。 実施例 18 Ｎ−(２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ２−ヒドロキシエチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 耐圧びんにおいて０℃でエタノール（200ml）中における７−ニトロ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(5.01ｇ，23.3ミリモル)の溶液に、2.5Ｍ水 酸化ナトリウム溶液（10ml）を加えた。この溶液を0.2時間攪拌した後、エチレ ンオキシド(4.2ml)を加え、びんに蓋をし、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温 しながら一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水溶液をジクロロメタンで２回抽出した 。合一し、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を濃縮して油状物を得た。この 油状物をすぐにエタノール（125ml）に溶解し、エタノール中の塩酸を加えて確 かに酸性の溶液を得た。冷却後、表題化合物を集め、オフホワイト色の固体（3. 76ｇ，62％）として 単離した。融点213℃（分解）。 (b) ２−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン 塩酸塩 本化合物を実施例16(d)の方法と同様にして製造した；２−ヒドロキシエチル −７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（2.0ｇ，7.72ミリモ ル）から表題化合物をオフホワイト色の固体（1.64ｇ，93％）として単離した。 融点181.5〜3.5℃。 (c) Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 本化合物を実施例５(b)の方法と同様にして製造した。２−ヒドロキシエチル −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩(1.29ｇ，5.64ミリモ ル)から、イソプロパノールで再結晶した後に0.94ｇ（55％）の遊離塩基をオフ ホワイト色の固体として単離した。融点160〜2.5℃。これをイソプロパノールに 溶解し、エタノール中の塩酸で酸性にした。表題化合物を白色の固体（1.08g，5 1％）として単離した。融点241〜３℃。 実施例 19 Ｎ−（6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12Ｈ−ピリド[2,1-c][1,4]ベンゾキシア ゼピン−２−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) １−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチ ル）ピペリジン塩酸塩 窒素下でメタノール(150ml)に溶解した２−フルオロ−５−ニトロベンズアル デヒド（15ｇ）および２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（10.2ｇ）に、８Ｍ ボラン−ピリジン錯体（11.1ml）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混 合物を真空下で蒸発させ、酸性水溶液に取った。溶液 をジクロロメタン（２×150ml）で洗浄し、塩基性にし、ジクロロメタン（２×1 50ml）で抽出した。ジクロロメタン塩基抽出物を合一し、水で洗浄し、乾燥し、 濃縮して黄色の油状物(16.92ｇ)を得た。この油状物を酢酸エチルに取り、飽和 イソプロパノール−HClで処理して白色の固体（14.2ｇ）を得た。融点174〜180 ℃。メタノール、イソプロパノールおよびジエチルエーテルから再結晶して白色 の固体（4.88ｇ）を得た。融点199〜201℃。 (b) ２−ニトロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12Ｈ−ピリド[2,1−c][1,4]ベ ンゾキシアゼピン塩酸塩 窒素下でDMF（50ml）中の１−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)メチル− ２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン塩酸塩（4.88ｇ）に、60％水素化ナトリウ ム(1.41ｇ)を加えた。混合物を油浴中で100℃に加熱し、３時間攪拌した。得ら れた混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×200ml)で抽出した。合一した抽出物 を水で洗浄し、脱色し、乾燥し、濃縮して褐色の油状物（4.62ｇ）を得た。粗製 油状物を１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィ ーにより処理した。生成物フラクションを合一し、濃縮して物質（2.94ｇ）を得 、それをイソプロパノールに取り、酸性になるまでイソプロパノール−HClで処 理した。得られた固体をろ過により集めて生成物（2.46ｇ）を得た。融点250〜2 52℃。 (c) ２−アミノ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12Ｈ−ピリド[2,1−c][1,4]ベ ンゾキシアゼピン塩酸塩 メタノール(50ml)に溶解した２−ニトロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12 Ｈ−ピリド[2,1−c][1,4]ベンゾキシアゼピン塩酸塩(2.46ｇ)を10％Pd-C（0.25 ｇ）で処理し、Parr水添装置で１時間水素化し、ろ過し、蒸発させて粘稠な固体 （2.28ｇ）を得た。 (d) Ｎ−（6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12Ｈ−ピリド[2,1−c][1,4]ベンゾキ シアゼピン−２−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 実施例19(c)からの生成物（2.28ｇ）を使用して実施例１(d)の方法により表題 化合物を得た（0.76ｇ）。融点276〜278℃。 実施例 20 (＋)−Ｎ−（1H,5H−2,3,11,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾキシ アゼピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩；融点＞ 220℃(分解)。本化合物を実施例19のようにして製造した。 実施例 21 (−)−Ｎ−（1H,5H−2,3,11,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾキシ アゼピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩；融点＞ 220℃(分解)。本化合物を実施例19のようにして製造した。 実施例 22 Ｎ−（２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン−７−イ ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン塩酸塩 無水THF（100ml）中の２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシ アザピン−3,5−ジオン（10ｇ，48.7ミリモル）に、THF中の１Ｍボラン(390ml， 390ミリモル)を加えた。混合物を8時間還流し、０℃まで冷却し、４Ｎ HClを滴 加して急冷した。混合物を再び１時間還流し、回転蒸発器で濃縮し、50％NaOHで 塩基性にし、酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。油状物をイソ プロパノールに溶解し、イソプロパ ノール−HClで処理した。塩をろ過し、真空下で乾燥した（8.0ｇ，77％)。融点1 96〜197℃。 (b) ７−ニトロ−２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピ ン塩酸塩 ２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン塩酸塩（8.0 ｇ，37.3ミリモル）を濃硫酸（100ml）に溶解し、これに０℃で硝酸カリウム（3 .77ｇ，37.3ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、氷に注ぎ、50％NaOH で中和し、酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。油状物をイソプ ロパノールに溶解し、イソプロパノール−HClで処理した。塩をろ過し、真空下 で乾燥した(4.4ｇ，46％)。融点238〜240℃。 (c) ７−アミノ−２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピ ン塩酸塩 ７−ニトロ−２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン 塩酸塩（3.4ｇ，13.1ミリモル）をメタノール（100ml）に溶解し、そして触媒量 の10％ Pd-Cの存在下、50psiで水素化した。１時間後、混合物をガラスを通して ろ過し、蒸発させて油状物を得、それをすぐに次の反応に使用した。 (d) Ｎ−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン−７−イル)−２− チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 前記反応からの残留物を１−メチル−２−ピロリジノン（20ml）に溶解し、こ れにＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（3.81ｇ， 13.4ミリモル）を加えた。混合物を45℃で24時間攪拌し、塩基性水溶液に注ぎ、 酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物 を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、それ を酢酸エチル−メタノールから再結晶した。固体をエタノールに溶解し、イソプ ロパノール−HClで処理し、エーテルで摩砕した。塩をろ過により集めた（1.4ｇ ，31％）。融点＞260℃（分解）。 実施例 23 Ｎ−（１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾジアザピン−７ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) ７−ニトロ−１−メチル−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾジアザピン− 2,5−ジオン １−メチル−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[e][1,4]ジアザピン−2,5−ジオン (3.4ｇ，17.9ミリモル)を濃硫酸（30ml）に溶解し、これに０℃で硝酸カリウム （1.95ｇ，19.3ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、氷に注ぎ、固体をろ 過した（3.62ｇ，86％）。融点274〜276℃。 (b) ７−ニトロ−１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾジア ザピン塩酸塩 無水THF(100ml)中の７−ニトロ−１−メチル−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−1,4−ベ ンゾジアザピン−2,5−ジオン（3.9ｇ，16.6ミリモル）にTHF中の１Ｍボラン（1 00ml，100ミリモル）を加えた。混合物を５時間還流し、０℃まで冷却し、４Ｎ HClを滴加して急冷した。混合物を再び１時間還流し、回転蒸発器で濃縮し、50 ％NaOHで塩基性にし、酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物を水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を エタノールに溶解し、イソプロパノール−HClで処理した。塩をろ過し、真空下 で乾燥した(3.3ｇ,85％)。融点＞260℃（分解）。 (c) ７−アミノ−１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベン ゾジアザピン塩酸塩 ７−ニトロ−１−メチル−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[e][1,4]ジアザピン 塩酸塩（3.2ｇ，13.1ミリモル）をメタノール（100ml）に溶解し、そして触媒量 の10％ Pd-Cの存在下、50psiで水素化した。１時間後、混合物をガラスを通して ろ過し、蒸発させて油状物を得、それをすぐに次の反応に使用した。 (d) Ｎ−(１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾジアザピン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 前記反応からの残留物を１−メチル−２−ピロリジノン（10ml）に溶解し、こ れにＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（3.60ｇ， 12.6ミリモル）を加えた。混合物を45℃で18時間攪拌し、塩基性水溶液に注ぎ、 酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、それを酢酸エチルから再結晶し た。固体をエタノールに溶解し、イソプロパノール−HClで処理し、エーテルで 摩砕した。液体をデカントし、さらにエーテルを加えた。塩をろ過により集め、 水に溶解し、凍結乾燥した（1.1ｇ，26％）。MS(M＋S)⁺288。 実施例 24 Ｎ−（３−ベンジル−１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾ ジアザピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩；融点 ＞300℃。本化合物を実施例23のようにして製造した。 実施例 25 Ｎ−（１−（N,N−ジエチルアミノ）カルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミドフマレート (a) ２−(フェニルメトキシ)カルボニル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−１−酢酸 ０℃で水（250ml）中における７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ ン−１−酢酸（5.0ｇ，21.0ミリモル）[実施例６(a)]の溶液に、２Ｍ水酸化カリ ウム溶液（15ml）を加えた。この***液にベンジルクロロホルメート(5.0ml，35 ミリモル)を少しずつ加え、反応混合物を０℃で0.5時間攪拌した。溶液を希塩酸 で酸性にし、生成した沈澱物を集めた。乾燥した固体をエーテル(200ml)で摩砕 し、ろ過した後、表題化合物を淡褐色の固体（4.83ｇ，62％）として得た。融点 159.5〜62℃。 (b) N,N−ジエチル−２−(フェニルメトキシ)カルボニル−７−ニトロ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミド DMF（50ml）中における２−(フェニルメトキシ)カルボニル−７−ニトロ−1,2 ,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸（5.0ｇ，13.5ミリモル）、HOBT（1 .8ｇ，13.5ミリモル）およびTBTU（4.3ｇ，13.5ミリモル）の攪拌溶液に、ジエ チルアミン（13.5ミリモル）を加えた。これにジイソプロピルエチルアミン(7.0 ml)をゆっくりと加え、反応混合物を48時間攪拌した。反応混合物を飽和NaClに 注ぎ、水相を酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。溶媒を蒸発させて粗製油状物 を得、それをそのまま使用した。 (c) N,N−ジエチル−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−ア セトアミド二塩酸塩 メタノール（150ml）および飽和メタノール−HCl(20ml)に溶解したN,N−ジエ チル−２−(フェニルメトキシ)カルボニル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド ロイソキノリン−１−アセトアミド（10ミリモル）を入れた耐圧びんに10％ Pd- C（250mｇ）を加え、反応混合物を１時間水素化した。触媒をろ過により除去し 、溶媒を蒸発させてN,N−ジエチル−７−アミノ −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミド二塩酸塩を得、それ をそのまま次の工程に使用した。 (d) Ｎ−（１−（N,N−ジエチルアミノ）カルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミドフマレー ト Ｎ−メチルピロリジノン(50ml)中におけるN,N−ジエチル−７−アミノ−1,2,3 ,4−テトラヒドロイソキノリン−１−アセトアミド二塩酸塩(14.7ミリモル)の攪 拌溶液に、ピリジン（1.27ｇ，16.0ミリモル）を加えた。反応混合物にＳ−メチ ル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（3.65ｇ，17.0ミリモル ）を加え、混合物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を20％水酸化ナトリウム (300ml)に注いだ。水相を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、硫酸マグネシウム 上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。溶媒としてエタノールおよ びイソプロパノールを使用してフマル酸塩を生成した。Ｎ−(１−(N,N−ジエチ ルアミノ)カルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル) −２−チオフェンカルボキシイミダミドフマレート生成物を80℃で24時間乾燥し た（2.0g）。融点189〜190℃。 実施例 26 Ｎ−(１−ピロリジニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド；融点163〜164℃。本化合 物を実施例25のようにして製造した。 実施例 27 Ｎ−(１−モルホリニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドビスフマレート；融点166〜 167℃。本化合物を実施例25のようにして製造した。 実施例 28 Ｎ−(１−(((エチル)アミノ)カルボニル)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ ノリン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドビスフマレート；融 点166〜167℃。本化合物を実施例25のようにして製造した。 実施例 29 Ｎ−(１−ピペリジニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド；融点134.5〜7.5℃。本化 合物を実施例25のようにして製造した。 実施例 30 Ｎ−(２−（２−ヒドロキシエチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−８−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドフマレート (a) ２−(２−ヒドロキシエチル)−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ −２−ベンズアザピン塩酸塩 ０℃でエタノール（200ml）中における８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンズアザピン（5.08ｇ，22.2ミリモル）の懸濁液に、2.5Ｍ水酸化 ナトリウム溶液(10.0ml)を加えた。耐圧びん中でこの溶液にエチレンオキシド(4 .2ml)を加え、びんに蓋をし、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し 、残留物をジクロロメタンおよび希水酸化ナトリウムに分配した。有機相を乾燥 （硫酸マグネシウム）し、濃縮して黄色の固体を得た。この固体をエタノールに 取り、エタノール中の塩酸で酸性にした。エーテルを加えて表題の塩を沈澱させ 、オレンジ色の固体（2.69ｇ，44％）を得た。融点193.5〜4.5℃。 (b) Ｎ−(２−（２−ヒドロキシエチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−８−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミドフマ レート エタノール（100ml）中における２−(２−ヒドロキシエチル)−８−ニトロ−2 ,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアザピン塩酸塩(1.51ｇ，5.54ミリモ ル)の溶液に10％Pd-C（0.2ｇ）を加え、溶液を50psiで２時間水素化した。反応 混合物をろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た。無水エタノールと一緒に蒸発さ せて２−(２−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ アザピン−８−アミン塩酸塩を非晶質固体(1.70ｇ，110％)として得、それをさ らに精製することなく使用した。Ｎ−メチルピロリジノン（8.0ml）中における この塩(1.64ｇ，1.50ｇに補正した，5.37ミリモル)およびＳ−メチル−２−チオ フェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（1.91ｇ，6.71ミリモル）の溶液を45 ℃で６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、塩基性にし、ジクロロメタンで抽 出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を濃縮して油状物を得た。溶離剤 としてアンモニアで飽和させたクロロホルム中の２％メタノール〜クロロホルム 中の10％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより 処理して黄色の油状物（1.69ｇ，100％）を得た。この油状物(1.02ｇ，3.23ミリ モル)をエタノールに溶解し、フマル酸(0.82ｇ，7.91ミリモル)を加え、溶液を0 .5時間加熱還流した。冷却し、生成物を集めてモノフマレート塩（0.68ｇ）を得 た。融点172〜４℃。 実施例 31 (＋)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イ ル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) 1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン ０℃でメタノール(700ml)および酢酸(50ml)中における2,3,5,6−テトラ ヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2,1-a]イソキノリニウムクロライド（S．Akaboshi，T．K utsumaおよびK．AchiwaのJ．Pharm．Bull.，8，14(1960年)に記載の方法により Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−クロロブチルアミド（56.4ｇ，0.25モル）か ら製造し、イソプロパノール−ジクロロメタンで抽出した）の溶液に、シアノホ ウ水素化ナトリウム（19ｇ）を１時間にわたって少しずつ加えた。一晩攪拌した 後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物を希水酸化ナトリウムに溶解し、ジクロロ メタンで２回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を濃縮して油状物 を得、それをクーゲルロア蒸留装置(沸点100℃／0.25mm)において蒸留して表題 化合物を淡黄色の油状物（30.4ｇ，70％）として得た。 (b) ９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン塩酸 塩 −10℃で濃硫酸(200ml)に1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキ ノリン（20.5ｇ，118ミリモル）を２時間にわたって少しずつ加えた。添加終了 後、硝酸カリウム(11.6ｇ，0.115モル)を３時間にわたって少しずつ加えた。反 応混合物をさらに３時間攪拌し、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし た。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有 機相を濃縮して赤色の油状物を得、それをすぐにイソプロパノール（200ml）に 溶解し、飽和イソプロパノール−HClで酸性にした。得られた沈澱物を集めて淡 褐色の固体（18.9ｇ）を得た。95％エタノール(100ml)から再結晶して表題化合 物をオフホワイト色の固体(11.5ｇ，62％)として得た。融点243〜５℃。これを 水に溶解し、希塩基で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出することにより遊離塩 基に変換して96％の回収率で生成物を得た。 (c) (＋)−９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソ キノリン塩酸塩 メタノール（400ml）中における９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピ ロロ[2,1-a]イソキノリン(12.2ｇ，55.9ミリモル)の溶液にジベンゾイル−Ｌ− 酒石酸（21.8ｇ）を加え、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。固体を集め、キラル キャピラリーゾーン電気泳動法（CE）により測定してエナンチオマー比が63：37 の物質（16.0ｇ，49.7％）を得た。この濃縮塩をメタノールから数回再結晶して エナンチオマー比が97：３の塩（5.4ｇ）を得た。この塩（5.32ｇ，9.21ミリモ ル）を水に溶解し、希NaOHで塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥 （硫酸マグネシウム）した有機相を濃縮して油状物(2.09ｇ，104％)を得た。こ の油状物をエタノール（30ml）に取り、エタノール−HClで酸性にして表題化合 物を白色の固体（1.99ｇ，85％）として得た。融点251〜３℃(分解)；[α]_D＋71 .2°(c 1.0，MeOH)。この塩はキラルなCEによるエナンチオマー比が97：３であ った。 (d) (＋)−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−アミ ン塩酸塩 エタノール（150ml）中における(＋)−９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒ ドロピロロ[2,1-a]イソキノリン塩酸塩(1.83ｇ，7.18ミリモル)および10％Pd-C （0.2ｇ）の懸濁液を50psiで0.75時間水素化した。溶液をろ過し、ろ液を25mlの 容量まで濃縮した。それを加熱還流してすべての固体を溶解し、冷却して生成物 を沈澱させた。表題化合物を白色の固体（1.37ｇ，85％）として単離した。融点 239〜41.5℃；[α]_D＋62.5°(c 1.13，MeOH)。この塩はキラルなCEにより測定し たところ単独のエナンチオマーであった。 (e) (＋)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリ ン−９−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン（4.0ml）中における(＋)−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒ ドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−アミン塩酸塩(1.25ｇ，5.56ミリモル)お よびＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（1.98ｇ， 6.94ミリモル）の懸濁液を45℃で４時間加熱した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチル で２回洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性にし、粗生成物を集めて綿状固体 （1.55ｇ，94％）を得た。メタノール−酢酸エチルから再結晶して表題化合物を 黄色の固体（1.07ｇ，65％）として得た。融点198.5〜200.5℃；[α]_D＋64.2°( c 1.01，MeOH)。この塩はキラルなHPLCにより測定したところ単独のエナンチオ マーであった。 実施例 32 (−)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イ ル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) (−)−９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリ ン塩酸塩 実施例31(c)からのろ液を真空下で濃縮し、希水酸化ナトリウムで処理して遊 離塩基に変換した。得られた油状物をメタノール（250ml）に取り、ジベンゾイ ル−Ｄ−酒石酸（11.2ｇ）を加え、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。固体を集め 、キラルなCEにより測定してエナンチオマー比が26：74の物質（12.3ｇ，38％） を得た。この濃縮塩をメタノールから数回再結晶してエナンチオマー比が2:98の 塩（4.9ｇ）を得た。この塩(4.74ｇ，8.22ミリモル)を水に溶解し、希NaOHで塩 基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機 相を濃縮して油状物（1.88ｇ，105％）を得た。この油状物をイソプロパノール( 30ml)に取り、イソプロパノール−HClで酸性にして表題化合物を白色の固体(2.0 1ｇ，96％)とし て得た。融点250〜２℃(分解)；[α]_D−70.0°(c 1.07，MeOH)。この塩はキラル なCEによるエナンチオマー比が２：98であった。 (b) (−)−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−アミ ン塩酸塩 本化合物を実施例31(d)と同様にして製造した(1.36ｇ，82％)。融点240〜３℃ ；[α]_D−63.0°(c 1.05，MeOH)。この塩はキラルなCEにより測定したところ単 独のエナンチオマーであった。 (c) (−)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド 本化合物を実施例31(e)と同様にして製造した(0.97ｇ，59％)。融点198〜201 ℃；[α]_D−65.5°(c 0.944，MeOH)。生成物はキラルなHPLCにより測定したとこ ろ単独のエナンチオマーであった。 実施例 33 Ｎ−（3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3-b]イソキノ リン−８−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸メチル エステル 氷浴中で冷却した濃硫酸（200ml）に1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリ ンカルボン酸塩酸塩（20.4ｇ，95.5ミリモル）を少しずつ加えた。混合物を塩化 水素気体の発生がおさまるまで冷却しながら攪拌した。次に、温度を３℃以下に 維持しながら硝酸カリウム(9.8ｇ，96.9ミリモル)を少しずつ加えた。混合物を 一晩攪拌し、室温まで戻し、氷に注いだ。水に溶解した酢酸ナトリウム三水和物 （1.02kg）を得られた溶液に加えた。十分な水を加えて塩を溶解した；最終の反 応容量は5lであった。生成物をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥して17.35ｇを得 た。NMRはこれが７−ニトロ異性体（主成分）および６−ニトロ異性体（副成分 ）の混合物であることを示した。この混合物をメタノール(210ml)に加え、混合 物を乾燥塩化水素で酸性にし、４時間還流し、攪拌しながら冷却した。生成物を ろ過し、メタノールで洗浄し、空気乾燥して７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド ロ−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（12.9ｇ）を得た(NMRに より純粋であった)。塩酸塩を水に溶解し、溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基 性にし、0.5時間攪拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥して７−ニト ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル（9.9 7ｇ）を得た。融点133〜５℃。 (b) ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−メタノール 乾燥テトラヒドロフラン(18.5ml)中の７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ− ３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル（5.0ｇ，21.2ミリモ ル）に、10Ｍボラン−硫化メチル錯体(2.4ml)を加えた。生成した硫化メチルを 留去しながら混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そしてメタ ノール（2.7ml）、次に６Ｎ塩酸（5.4ml）を注意しながら加えた。混合物を2.5 時間還流し、減圧下で濃縮乾固した。固体残留物を水に溶解し、溶液を2.5Ｎ水 酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成 物をシリカゲルおよびジクロロメタン中のアンモニアで飽和させた５％メタノー ルを使用するクロマトグラフィーにより精製して７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリン−３−メタノール（1.71ｇ）を得た。 (c) ２−クロロ−１−(３−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル)エタノン 氷浴中で冷却した７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−メ タノール(1.648ｇ，7.92ミリモル)、ジクロロメタン（60ml）およびトリエチル アミン（1.1ml）の混合物に、塩化クロロアセチル(0.651ml)を加えた。得られた 溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を希塩酸、次に水で洗浄した。有機相を 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−１−(３−ヒ ドロキシメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル) エタノン(2.08ｇ)を得た。MS 285(M＋H)⁺。 (d) ８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3- b]イソキノリン−４−オン ｔ−ブタノール（12ml）中の２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチル−７− ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（2 .0ｇ，7.03ml）に、カリウムｔ−ブトキシド(0.78ｇ)を加えた。混合物を３時間 還流した。TLCは反応が完了していないことを示した。 さらにカリウムｔ−ブトキシド(0.245ｇ)を加え、加熱を0.5時間続けた。さらに カリウムｔ−ブトキシド(0.3ｇ)を加え、15分還流した。この時点でTLCにより出 発物質は検出されなかった。混合物を冷却し、ジクロロメタン(15ml)を加えた。 不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3−b]イソキノリン−４−オン（0.7ｇ）を 得た。MS 249(M＋H)⁺。 (e) ８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3- b]イソキノリン塩酸塩 無水テトラヒドロフラン(10ml)中における８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3-b]イソキノリン−４−オン(0.7ｇ，2.82 ml）の溶液に、テトラヒドロフラン（8.0ml）中の1.0Ｍボランを加えた。反応混 合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、メタノール（2.0ml）を加え て過剰のボランを急冷し、2.5Ｎ塩酸(3.5ml)を加え、混合物を3.5時間還流した 。反応混合物を室温まで冷却し、固体生成物をろ過し、テトラヒドロフランで洗 浄して８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4, 3-b]イソキノリン塩酸塩（0.463ｇ）を得た。MS 235(M＋H)⁺。 (f) 3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3-b]イソキノリ ン−８−アミン二塩酸塩 メタノール（50ml）中の８−ニトロ−3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ− [1,4]オキサジノ[4,3-b]イソキノリン塩酸塩(0.4ｇ)に、６Ｎ塩酸（0.3ml）およ び５％Pd-C（100mg）を加えた。混合物をParr水添装置において50psiの水素で処 理した。水素の消費は2.0時間で終了した。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で除去 して表題化合物を固体(0.4824ｇ)として得た。 (g) Ｎ−（3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ [4,3-b]イソキノリン−８−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド 3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3−b]イソキノリ ン−８−アミン二塩酸塩(0.461ｇ，1.66ミリモル)およびメチルスルホキシド（ ５ml）の攪拌混合物に、ピリジン（0.28ml）、次にＳ−メチル−２−チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素酸塩(0.612ｇ)を加えた。混合物を４時間攪拌し ながら50℃に加熱した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、１時間攪拌した後、混 合物をろ過により透明にした。ろ液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にして生成 物を固体として沈澱させた。生成物を単離し、水で洗浄し、乾燥した。収量0.49 17ｇ。融点190〜４℃。MS 314(M＋H)⁺。 実施例 34 Ｎ−(2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−８ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) ２−クロロアセチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノ リンカルボン酸メチルエステル 氷浴中で冷却した７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカ ルボン酸メチルエステル（実施例33(a)，4.466ｇ，18.9ミリモル）、ジクロロメ タン（130ml）およびトリエチルアミン（3.0ml）の混合物に、クロロアセチルク ロライド（1.74ml，21.8ミリモル）を滴加した。得られた反応混合物を室温で２ 時間攪拌した。反応混合物を希塩酸、次に水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロアセチル−７−ニトロ−1,2, 3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル（6.22ｇ）を 得た。 (b) ８−ニトロ−3,6,11,11a−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イ ソキノリン−1,4−ジオン ドライアイス浴中で冷却したステンレス鋼の圧力容器においてメタノール（37 5ml）中における２−クロロアセチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３ −イソキノリンカルボン酸メチルエステル（6.22ｇ）の溶液に、液体アンモニア （75ml）を加えた。容器を密封し、浴を取り除いた。内容物を攪拌しながら室温 に一晩加温した。生成した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して８−ニ トロ−3,6,11,11a−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−1,4− ジオン（4.5ｇ）を得た。MS 262(M＋H)⁺。 (c) ８−ニトロ−2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソ キノリン 無水テトラヒドロフラン(100ml)中の８−ニトロ−3,6,11,11a−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−1,4−ジオン(4.5ｇ，17.2ミリモル)に 、テトラヒドロフラン（255ml）中の1.0Ｍボランを加えた。反応混合物を６時間 加熱還流した。室温まで冷却した後、メタノール(71ml)、次に2.5Ｎ塩酸（71ml ）を注意しながら加えて過剰のボランを急冷した。混合物を５時間還流した。反 応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、溶液 を2.5Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。 暗赤色の固体(4.5ｇ)をシリカゲルおよびジクロロメタン中のアンモニアで飽和 させた５％メタノールを使用するクロマトグラフィーにより精製して８−ニトロ −2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン(2.984 ｇ)を得た。MS 234(M＋H)⁺。 (d) 2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−８ −アミン三塩酸塩 メタノール(150ml)および水（10ml）中の８−ニトロ−2,3,4,6,11,11a−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン(2.98ｇ)に、濃塩酸（3.26ml） および５％Pd-C（300mg）を加えた。混合物をParr水添装置において50psiの水素 で処理した。水素の消費は1.0時間で終了した。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で 除去して表題化合物を固体（3.69ｇ）として得た。 (e) Ｎ−（2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリ ン−８−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド 2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−８− アミン三塩酸塩(1.8ｇ，5.76ミリモル)およびメチルスルホキシド（20ml）の攪 拌混合物にピリジン（0.94ml）、次にＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキ シイミド沃化水素酸塩（2.13ｇ）を加えた。混合物を７時間攪拌しながら50℃に 加熱した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、１時間攪拌した後、混合物をろ過に より透明にした。ろ液を2.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしたが、沈澱物 は生成しなかった。ジクロロメタンで生成物を抽出するよう試みたところ生成物 が混合物から結晶した。生成物を単離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。 収量1.28ｇ。この物質をシリカゲルおよびジクロロメタン中のアンモニアで飽和 させた７％メタノールを使用するクロマトグラフィーにより精製してＮ−（2,3, 4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリン−８−イル） −２−チオフェンカルボキシイミダミド(0.83ｇ)を得た。融点228℃(分解)。MS 313(M＋H)⁺。 実施例 35 Ｎ−(１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チオ フェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 (a) １−メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン １−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン(4.25ｇ，29.3ミリモル)を氷冷濃硫 酸（15ml）に溶解し、これに硝酸カリウム(3.25ｇ，32.2ミリモル)を冷却しなが ら少しずつ加えた。混合物を一晩攪拌し、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩 基性にし、沈澱した固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。4.47ｇ(80％)。MS(M+H )⁺191，¹H NMR(D₂O)，8.30(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.39(d，1H)，3.80-3.62(m ，2H)，2.92-2.70(m，2H)，2.48(幅広いs，3H)。 (b) １−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 メタノール(80ml)中における１−メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキ ノリン（3.97ｇ，20.9ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(0.87ｇ，23. 0ミリモル)を少しずつ加えた。混合物を30分間攪拌し、６Ｎ HClで酸性にし、溶 媒を蒸発させ、固体をイソプロパノール中で攪拌し、集め、エーテルで洗浄した 。5.33ｇ（＞100％）；MS(M＋H)⁺193。 (c) １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩 エタノール（100ml）中の１−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ ソキノリン塩酸塩（2.0ｇ，8.75ミリモル）および触媒量の10％Pd-Cの懸濁液を 水素の消費がなくなるまで水素化した。触媒をろ去し、溶媒を少量になるまで濃 縮し、エーテルを加え、沈澱した固体を集め、乾燥した。1.39ｇ(78％)，MS(M＋ H)⁺163。 (d) Ｎ−(１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２− チオフェンカルボキシイミダミド二塩酸塩 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(３ml）中における１−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩(0.50ｇ，2.51ミリモル)および Ｓ−メチル−２−チオフェンカルボキシイミド沃化水素酸塩（0.89ｇ，3.14ミリ モル）の溶液を３時間60℃に保持した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２ 回洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。生成物を酢酸エチルで２回抽 出し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を蒸発させて黄色のシロップを得た。この物質をイ ソプロパノールに溶解し、95％エタノール−濃HCl混合物で酸性にし、酢酸エチ ルで希釈し、冷凍庫で放置して結晶させた。生成物をろ過により集め、50℃で真 空乾燥して表題化合物を白色の固体（0.36ｇ，42％）として得た。MS(M＋H)⁺272 ; ¹H NMR(D₂O)，8.04(s，1H)，7.65-7.30(m，5H)，4.73(幅広いs，H₂O＋1H)，3. 75-3.61(m，1H)，3.61-3.45(m，1H)，3.35-3.13(m，2H)，1.74(d，3H)。 実施例 36 Ｎ−（1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２− チオフェンカルボキシイミダミド (a) 1,2−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 １−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.00ｇ，8.75 ミリモル)、ホルムアルデヒド（37％水溶液、５ml）およびギ酸（９ml）の混合 物を２時間加熱還流した。冷却した溶液を氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩 基性にし、クロロホルムで２回抽出した。乾燥（MgSO₄）した溶液を濃縮し、残 留物をイソプロパノールに溶解し、エタノール性HClで酸性にし、放置して結晶 させた。生成物を集め、真空下で乾燥して白色の固体（1.4ｇ，67％）を得た。M S(M＋H)⁺207。 (b) 1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩 本化合物を実施例35(c)に記載のようにして製造した。1,2−ジメチル−７−ニ トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1.30ｇ，5.36ミリモル)から 表題化合物（1.01ｇ，89％）を白色の固体として単離した。MS(M＋H)⁺177。 (c) Ｎ−（1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド 本化合物を実施例35(d)に記載のようにして製造した。1,2−ジメチル−1,2,3, 4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩（0.5ｇ，2.35ミリモル）から 、酢酸エチルで再結晶した後、表題化合物（0.366ｇ，55％）を単離した。融点1 68〜70℃。 実施例 37 Ｎ−[１−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−1,2,3, 4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル]−２−チオフェンカルボキシイミダミ ドビスマレエート NaH（0.122ｇ，3.04ミリモル）の60％分散液をヘキサンで２回洗浄し、THF（7 0ml）中で懸濁し、アセトアミドオキシム（0.25ｇ，3.34ミリモル）を加え、混 合物を１時間加熱還流した。冷却した混合物に３Ａのモレキュラーシーブ（２ｇ ）をＮ−(１−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド(実施例７，0.5ｇ，1.52ミ リモル)と一緒に加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し 、モレキュラーシーブを除去し、水を加え、生成物をクロロホルムで３回抽出し た。乾燥(MgSO₄)した後、溶媒を除去し、残留物をイソプロパノールに再び溶解 し、マレイン酸で酸性にした。混合物を簡単に加熱して溶液を得、それを放置し て結晶させた。沈澱した固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾 燥して表 題化合物（0.363ｇ，41％）を白色の固体として得た。融点151〜３℃。 実施例 38 Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン−７−イル)− ２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) 1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン オキシ塩化リン(100ml)中における2,3−ジヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン −5(1H)−オン（10.8ｇ，58.3ミリモル）の懸濁液［G．M．CoppolaのJ．Heteroc ycl．Chem.，18，767(1981年)］を1.5時間加熱還流した。冷却し、溶媒を真空下 で除去して油状物を得た。この油状物をすぐに冷メタノール(275ml)に取り、反 応混合物を０℃に維持しながらホウ水素化ナトリウム(4.0ｇ)をこの溶液に少し ずつ加えた。溶媒を濃縮し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。 水溶液を炭酸カリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥 （硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルカラム上のクロマ トグラフィーにより処理して未反応の出発物質（3.57ｇ，36％）および表題化合 物（4.2ｇ；回収した出発物質に基づいて63％；明るい色の油状物）を得た。MS 174(M＋H)⁺；NMR(CDCl₃)，7.0-7.2(幅広いm，4H)，4.13(d，1H，J=15)，3.40(d ，1H，J=15)，3.27(dt，1H)，2.9-3.1(M，1H)，2.71(t，1H)，1.4-2.4(m，6H)。 (b) ７−ニトロ−1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン塩 酸塩 −10℃で濃硫酸(100ml)中における1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2- b]イソキノリン(4.12ｇ，23.8ミリモル)の溶液に、硝酸カリウム（2.40ｇ，23.7 ミリモル）を１時間にわたって少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を１時 間攪拌し、氷に注いだ。水溶液を濃水酸化アンモニ ウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出（２回）した。乾燥（硫酸マ グネシウム）した有機相を濃縮して赤色の油状物を得、それを放置して固化した 。この固体をイソプロパノール(100ml)に取り、エタノール中の塩化水素を酸性 になるまで加えた。固体を集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して粗生成物 （3.39ｇ，56％）を得た。この固体をエタノールから再結晶して表題化合物（2. 16ｇ，36％）をオフホワイト色の固体として得た。融点231〜３℃（分解）。 (c) 1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン−７−アミン塩 酸塩 メタノール(150ml)中における７−ニトロ−1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピ ロロ[1,2-b]イソキノリン塩酸塩(2.14ｇ，8.40ミリモル)の懸濁液に10％Pd-C（0 .2ｇ）を加え、反応混合物を50psiで２時間水素化した。溶液をろ過し、触媒を 水で洗浄して幾らか沈澱した生成物を溶解した。ろ液を濃縮し、無水エタノール を使用して過剰の水を蒸発させた。得られた固体を熱エタノール（50ml）に溶解 し、エーテルを加えて生成物を沈澱させた。この固体を集めて表題化合物(1.90 ｇ，100％)をオフホワイト色の非晶質固体として得た。MS 189(M＋H)⁺；NMR(DMS O-NaOD)，6.82(d，1H)，6.44(d，1H)，6.35(s，1H)，4.03(d，1H)，3.19(幅広い s，1H)，2.84(d，1H)，2.5-3.0(m，3H)，2.11(幅広いs，1H)，2.7-2.9(m，2H)， 1.52(m，1H)。 (d) Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン−７−イル )−２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン(4.0ml)中における1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピ ロロ[1,2-b]イソキノリン−７−アミン塩酸塩（0.81ｇ，3.6ミリモル）およびＳ −メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸 塩（1.28ｇ，4.49ミリモル）の溶液を45℃で５時間加熱した。反応混合物を水に 注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。反応混合物を希塩基で塩基性にし、ジクロロ メタンで３回抽出した。合一した抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒 を蒸発させ、Ｎ−メチルピロリジノンを含む所望の生成物を得た。溶離剤として アンモニアガスで飽和させたクロロホルム中の２％メタノール〜クロロホルム中 の５％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより処 理して生成物（0.77ｇ，72％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して精 製した表題化合物（0.50ｇ，40％）を淡黄色の固体として得た。融点171〜3℃。 実施例 39 Ｎ−(１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チ オフェンカルボキシイミダミド (a) ７−ニトロ−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ０℃で濃硫酸（100ml）中における１−プロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン (7.4ｇ，42ミリモル)［E．Spath，F．BergerおよびW．KuntaraのChem．Ber.，63 B，134(1930年)］の溶液に、硝酸カリウム（4.5ｇ，45ミリモル）を一度に加え た。溶液を周囲温度まで一晩ゆっくりと加温した。反応混合物を氷に注ぎ、濃水 酸化アンモニウムで塩基性にした。冷却した溶液中で生成した固体は十分にろ過 できなかった。そこで、反応混合物をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥（硫酸 マグネシウム）した有機相を真空下で濃縮して７−ニトロ−１−プロピル−3,4 −ジヒドロイソキノリン中間体を油状物（8.78ｇ，94％）として得た。この固体 をメタノール(200ml)に取り、０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（3.0ｇ） を0.5時間にわたって少しずつ加えた。さらに0.5時間攪拌した後、反応混合物を ６Ｍ塩酸でpH５まで酸性にした。溶媒を回転蒸発器で濃縮し、残留物をジクロロ メタンおよび希水酸化ナトリウム溶液に分配した。乾燥（硫酸マグネシウム）し た有機相を濃縮して粗生成物を遊離塩基として得た。これをエタノール(200ml) に取り、エタノール中の塩酸を酸性になるまで加えた。生成した固体を集め、表 題化合物（5.60ｇ，52％）を淡黄色の固体として得た。融点229〜30.5℃（分解 ）。 (b) １−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩 エタノール（150ml）中における７−ニトロ−１−プロピル−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリン塩酸塩（2.51ｇ，9.78ミリモル）の懸濁液に10％Pd-C（0.3 ｇ）を加え、反応混合物を50psiで３時間水素化した。溶液をろ過し、ろ液を濃 縮し、無水エタノールを加えて過剰の水を蒸発させた。得られた固体をイソプロ パノール（30ml）で摩砕して表題化合物(1.42ｇ，64％)をオフホワイト色の固体 として得た。融点192〜４℃。 (c) Ｎ−（１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン（5.0ml）中における１−プロピル−1,2,3,4−テトラ ヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩（1.35ｇ，5.95ミリモル）およびＳ−メ チル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（2.04g，7.15ミリモ ル）の溶液を45℃で６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回 抽出した。反応混合物を希炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出し た。合一した抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発 させて油状物を得、それを放置して固化した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶 して表題化合物（0.50ｇ，29％）を淡黄色の固体として得た。融点127〜8.5℃。 実施例 40 Ｎ−(２−メチル−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イ ル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド (a) ２−メチル−７−ニトロ−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン塩酸塩 ギ酸（6.0ml）および水性ホルムアルデヒド（9.0ml）中における７−ニトロ− １−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(2.50ｇ，9.74ミリモ ル)の溶液を１時間加熱還流した。冷却した溶液を氷に注ぎ、濃水酸化アンモニ ウムで塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム） した抽出物を濃縮して油状物を得、それをエタノールに取り、エタノール中の塩 酸を酸性になるまで加えた。放置しても沈澱物が生成しなかったので、溶媒を真 空下で蒸発させ、残留物をイソプロパノール（35ml）に取り、数時間放置した。 沈澱物を集め、表題化合物（1.30ｇ，49％）をオフホワイト色の固体として得た 。融点198.5〜200.5℃。 (b) ２−メチル−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−ア ミン塩酸塩 エタノール(100ml)中における２−メチル−７−ニトロ−１−プロピル−1,2,3 ,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1.30ｇ，4.80ミリモル)の懸濁液に10％Pd -C（0.2ｇ）を加え、反応混合物を50psiで３時間水素化した。溶液をろ過し、ろ 液を真空下で濃縮した。残留物をイソプロパノール（30ml）に溶解し、一晩放置 して表題化合物（1.04ｇ，90％）を淡褐色の固体として得た。融点217〜９℃（ 分解）。 (c) Ｎ−(２−メチル−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド Ｎ−メチルピロリジノン(4.0ml)中における２−メチル−１−プロピル−1,2,3 ,4−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン塩酸塩(1.01ｇ，4.19ミリモル)およ びＳ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド沃化水素酸塩（1.43ｇ，5. 03ミリモル）の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エ チルで２回抽出した。反応混合物を希炭酸カリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチ ルで２回抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し た。溶離剤としてアンモニアガスで飽和させたクロロホルム中の２％メタノール を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより処理して1.39ｇ(105 ％)の生成物を得た。生成物をシクロヘキサンで数回摩砕して精製した表題化合 物（1.02ｇ，77％）を淡黄色の固体として得た。融点97〜8.5℃。 実施例 41 Ｎ−(１−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２−チオ フェンカルボキシイミダミド (a) Ｎ−（２−フェニルエチル）−プロピオンアミド 表題化合物を塩化メチレン(200ml)中でフェネチルアミン(12.1ｇ，100ミリモ ル)、塩化プロピオニル（9.25ｇ，100ミリモル）およびトリエチルアミン(20ml) を反応させて製造した。生成物（10.1ｇ）を精製することなく使用した。MS[M＋ H]⁺178。 (b) １−エチル−3,4−ジヒドロイソキノリン テトラリン（500ml）中におけるＮ−(２−フェニルエチル)−プロピオンアミ ド（10ｇ，56.4ミリモル）および五酸化リン（80ｇ，563ミリモル）の混合物を1 5分間加熱還流し、冷却し、さらに五酸化リン（80ｇ）を加え、再び15分還流し た。一晩放置した後、テトラリンをデカントし、残留物を氷水で分解し、懸濁液 をセライトを通してろ過し、エーテルで２回洗浄し た。水溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、エーテルで３回抽出し、抽出 物を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を蒸発させて赤色の固体(5.0ｇ，55.7％)を得た。MS [M＋H]⁺160。 (c) １−エチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 本化合物を実施例41(a)に記載のようにして製造した。１−エチル−3,4−ジヒ ドロイソキノリン（5.0ｇ，31.4ミリモル）から表題化合物(3.31ｇ，51.6％)を 単離した。MS[M＋H]⁺205。 (d) １−エチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 本化合物を実施例41(b)に記載のようにして製造した。１−エチル−７−ニト ロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(3.31ｇ，16.2ミリモル)から表題化合物( 3.25ｇ，82.7％)を単離した。融点260℃。MS[M＋H]⁺207。 (e) １−エチル−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 本化合物を実施例41(c)に記載のようにして製造した。１−エチル−７−ニト ロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(3.25ｇ，13.4ミリモル)から表 題化合物（2.41ｇ，84.5％）を単離した。融点150℃(分解)。MS[M＋H]⁺177。 (f) Ｎ−（１−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド 本化合物を実施例41(d)に記載のようにして製造した。１−エチル−７−アミ ノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（500mｇ，2.94ミリモル）から、シク ロヘキサンで結晶させた後、表題化合物（189mｇ，28％）を単離した。融点142 〜3.5℃。MS[M＋H]⁺286。 実施例 42 Ｎ−（1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８−イル ）カルバミドチオ酸エチルエステルビスマレエート (a) １−（1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８− イル）チオ尿素 水(50ml)中における1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリ ジン−８−アミン塩酸塩(実施例16(d)，1.32ｇ，5.53ミリモル)の溶液に希水酸 化ナトリウムを加え、得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出した。乾燥(硫 酸マグネシウム)した有機相を濃縮して遊離塩基(1.18ｇ，99％)を固体として得 た。この固体をアセトン（20ml）に取り、トリフルオロ酢酸（0.63ｇ，5.5ミリ モル）を加えた。この溶液を加熱還流し、ベンゾイルイソチオシアネート(1.4ml )を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、周囲温度まで冷却した後、固体を 集めて中間体(1.97ｇ，74％)を得た。この固体をメタノール(25ml)に取り、2.5 Ｍ水酸化ナトリウム(10ml)を加え、溶液を1時間加熱還流した。メタノールを真 空下で除去し、水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウ ム）した有機相を濃縮して表題化合物を白色の固体（1.07g，74％）として得た 。融点186.5〜7.5℃（分解）。 (b) Ｎ−(1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８−イ ル)カルバミドチオ酸エチルエステルビスマレエート イソプロパノール（10ml）中における2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピリド[1,2-b]イソキノリン−８−イル）チオ尿素（1.06ｇ，4.05ミリモル）の 懸濁液に、イソプロパノール（10ml）中のメタンスルホン酸（0.41ｇ，4.3ミリ モル）を加えた。反応混合物を0.5時間加熱還流して完全に塩を生成させた。こ の溶液にメタンスルホン酸エチル(1.4ml)を加え、加熱を20時間続けて透明な溶 液を得た。溶媒を濃縮し、残留物を水に溶解 し、希塩基で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム ）した有機相を濃縮した。残留物を溶離剤としてアンモニアで飽和させたクロロ ホルム中の２％メタノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー により処理して遊離塩基（0.96ｇ，82％）をオフホワイト色の固体として得た。 この固体をイソプロパノール（20ml）に溶解し、マレイン酸（0.85ｇ，7.32ミリ モル）を加えた。溶液を加熱して溶解し、一晩冷却した後、表題化合物を明るい 淡褐色の固体（1.19ｇ，56％）として単離した。融点145〜7℃（分解）。 実施例 43 Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[1,2-b]イソキノリン−７− イル)カルバミドチオ酸エチルエステル (a) １−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[2,1-b]イソキノリン−７−イル )−２−チオ尿素 1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン−７−アミン塩酸 塩(実施例38(c)，1.04ｇ，4.63ミリモル)を水に溶解し、希水酸化ナトリウムで 塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。溶液をろ過し、溶媒を濃縮して遊 離塩基を固体（0.86ｇ，99％）として得た。これをアセトン（25ml）に取り、ア セトン（10ml）中のトリフルオロ酢酸(0.52ｇ，4.6ミリモル)を加えた。反応混 合物を加熱還流し、ベンゾイルイソチオシアネート(1.2ml)を一度に加え、１時 間加熱を続けた。固体を集め、中間体を白色の固体（1.24ｇ，57％）として得た 。ろ液には主として所望の中間体が存在するため、溶媒を真空下で除去した。こ のようにして得た残留物に中間体の白色固体を加え、混合物をメタノール(30ml) および2.5Ｍ水酸化ナトリウム（10ml）に取った。溶液を95℃で１時間加熱した 。減圧下でメタノールを蒸発させて生成物を沈殿させた。この固体を集め、水で 洗 浄し、空気中で乾燥した後、表題化合物を淡黄色の固体（0.89ｇ，77％）として 得た。融点192〜３℃（分解）。 (b) Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[1,2-b]イソキノリン− ７−イル)カルバミドチオ酸エチルエステル イソプロパノール（８ml）中における１−（1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピ ロロ[2,1-b]イソキノリン−７−イル）−2−チオ尿素(0.86ｇ，3.5ミリモル)の 懸濁液に、イソプロパノール（８ml）中のメタンスルホン酸（0.34ｇ，3.6ミリ モル）を加えた。得られた溶液を0.5時間加熱還流して完全に塩を生成させた。 反応混合物にメタンスルホン酸エチル(1.3ml)を加え、加熱を一晩続けて透明な 無色の溶液を得た。溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解し、炭酸カリウム で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空下で濃縮した。固体を同量のエーテルおよびシクロヘキサンに 取った。この溶液を脱色炭素で処理し、ろ過し、真空下で蒸発させた。この固体 を最小量のシクロヘキサンで摩砕して表題化合物をオフホワイト色の固体（0.60 ｇ，63％）として得た。融点98〜101℃。 実施例 44 Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル）カ ルバミドチオ酸エチルエステル (a) ９−アミノ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン メタノール（100ml）中の９−ニトロ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2 ,1-a]イソキノリン塩酸塩(実施例31(b)，2.0ｇ)に濃塩酸(0.67ml)および５％パ ラジウム/炭素（200mg）を加えた。混合物をParr水添装置において50psiで水素 化した。水素の消費は1.0時間で完了した。触媒をろ去 し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、溶液を2.5Ｍ水酸化ナトリ ウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を粘稠な油状物（1.55 ｇ）として得た。 (b) １−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル ）−２−チオ尿素 アセトン(28ml)中の９−アミノ−1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a] イソキノリン（1.48ｇ，7.85ミリモル）に、アセトン(28ml)中のトリフルオロ酢 酸(0.894ｇ，7.85ミリモル)を加えた。この混合物を緩やかに加熱還流し、ベン ゾイルイソチオシアネート（1.99ml）を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流 し、周囲温度まで冷却した後、固体を集めて中間体(2.14ｇ)を得た。この固体を メタノール（25ml）に取り、2.5Ｍ水酸化ナトリウム(10ml)を加え、溶液を1.5時 間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を集め、水で洗浄した。メ タノールをろ液から除去し、固体を水性スラリーから集めた。白色の固体として の表題化合物の全収量は1.04ｇであった。融点185〜７℃（分解）。MS(M＋H)⁺24 8。 (c) Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル ）カルバミドチオ酸エチルエステル １−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル） −２−チオ尿素（1.0ｇ，4.04ミリモル）およびエタノール（20ml）の攪拌混合 物に、メタンスルホン酸（0.262ml，4.04ミリモル）を加えた。メシレート塩が 沈澱した。数分間攪拌した後、メタンスルホン酸エチル(1.3ml)を加えた。反応 混合物を攪拌しながら22時間還流した。薄層クロマトグラフィーは反応が50％し か完了していないことを示した。メタンスルホン酸エチル(0.5ml)を加え、さら に22時間還流して反応を完了させた。 溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、溶液を炭酸ナトリウム溶液で塩 基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出して単離した。粗生成物をシリカゲル およびジクロロメタン中のアンモニアで飽和させた５％メタノールを使用するク ロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより処理した物質を熱 酢酸エチルに溶解し、溶液を透明にし、濃縮乾固した。シクロヘキサンを使用し てこれを繰り返した。生成物を少量の熱エーテルで摩砕し、混合物を冷却し、生 成物を単離した(0.382ｇ)。融点116〜７℃。MS(M＋H)⁺276。 実施例 45 (＋)−Ｎ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキ シアゼピン−７−イル）カルバミドチオ酸エチルエステルビスマレエート (a) １−((２−フルオロ−５−ニトロフェニル)メチル)−ピロリジン−２−メタ ノール塩酸塩 無水エタノール(200ml)中の２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（20 ｇ，118ミリモル）に、(Ｒ)−(−)−２−ピロリジンメタノール(21ｇ，118ミリ モル)および８Ｍボラン−ピリジン錯体(15ml，118ミリモル)を加えた。混合物を 24時間攪拌し、濃縮し、酸性水溶液に溶解し、ジクロロメタン(２×100ml)で抽 出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、 濃縮して油状物を得た。油状物をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール −HClで処理した。塩をろ過により集めた（15.2g，46％)。融点147〜149℃。 (b) ７−ニトロ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベ ンゾキシアゼピン塩酸塩 DMSO（30ml）中の１−((２−フルオロ−５−ニトロフェニル)メチル) −ピロリジン−２−メタノール(1.97ｇ，6.77ミリモル)に25％NaOH(3.25ｇ)を加 えた。混合物を１時間攪拌し、水に注ぎ、固体をろ過した。固体を水で洗浄し、 真空下で乾燥し、イソプロパノールに溶解し、イソプロパノール−HClで処理し 、塩をろ過した(1.41ｇ，77％)。融点253〜255℃。 (c) ７−アミノ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベ ンゾキシアゼピン ７−ニトロ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベン ゾキシアゼピン（3.07ｇ，11.0ミリモル）をメタノール（50ml）に溶解し、そし て触媒量の10％ Pd-Cの存在下、50psiで水素化した。１時間後、混合物をガラス を通してろ過し、蒸発させて固体（2.79ｇ，100％）を得た。融点64〜67℃。 (d) １−ベンゾイル−３−(2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1− c][1,4]ベンゾキシアゼピン−７−イル)−チオ尿素 アセトン（150ml）中の７−アミノ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピ ロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキシアゼピン（9.0ｇ，44.1ミリモル）に、ベンゾイル イソチオシアネート（14.4ｇ，88.2ミリモル）を加えた。混合物を還流し、0.5 時間維持し、冷却し、蒸発させた。油状物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、そ れをすぐに次の反応に使用した。 (e) （2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキシア ゼピン−７−イル）−チオ尿素 メタノール(100ml)に溶解した前記反応からの粗製物質に２Ｎ NaOH(40ml)を加 え、混合物を還流した（１時間）。メタノールを蒸発させて取り除き、水相を酢 酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてクロロホ ルム中の５％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処 理してガラス状固体（3.31ｇ，28％，２段階）を得た。 (f) (＋)−Ｎ−2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベン ゾキシアゼピン−７−イル)カルバミドチオ酸エチルエステルビスマレエート エタノール(20ml)中の（2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1−c ][1,4]ベンゾキシアゼピン−７−イル）−チオ尿素(3.31ｇ，12.6ミリモル)にメ タンスルホン酸(0.815ml，12.6ミリモル)、次にメタンスルホン酸エチル（1.74m l，16.4ミリモル）を加えた。混合物を10時間加熱還流し（さらに同量のメタン スルホン酸エチルをこの間に加えた）、冷却し、蒸発させた。残留する油状物を 水に注ぎ、２Ｎ NaOHで塩基性にし、酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一し た抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を 得、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。固体をエタノールに溶解し、 2.1当量のマレイン酸で処理した。エーテルで摩砕すると固体が生成した(1.17ｇ ，18％)。融点123〜124℃。[α]_D＋29.4°(c 1.162，メタノール)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4745 Ａ６１Ｋ 31/47 ６１０ 31/5383 31/535 ６０８ 31/55 31/55 31/5513 ６０２ 31/553 ６０４ Ｃ０７Ｄ 217/04 Ｃ０７Ｄ 217/04 223/16 223/16 Ｂ 409/12 ２２３ 409/12 ２２３ ２４３ ２４３ 413/14 ２１７ 413/14 ２１７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １１２ １１２Ｚ １２０ １２０ １２１ １２１ 487/04 １５０ 487/04 １５０ 498/04 498/04 １１６ １１６ １１２Ｔ (31)優先権主張番号 ９６００２７５−３ (32)優先日 平成８年１月25日(1996．1．25) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９６０３３００−６ (32)優先日 平成８年９月11日(1996．9．11) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９６０３３０１−４ (32)優先日 平成８年９月11日(1996．9．11) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 シエイクスピア，ウイリアム アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14620. ロチエスター．ローリーストリート127

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(Ｉ) [式中、ＸはNR⁶、Ｓ、Ｏ、CH₂または結合であり； R¹は場合により炭素原子がハロゲン、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル、 ニトロまたはシアノから選択される１個またはそれ以上の基により置換されるS- C_1-3アルキルまたはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有 する５員複素環式芳香環であり； R²は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_dOH、-(CH₂)_dOArまたは-(CH₂)_nArであり； R³は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_bOArまたは-(CH₂)_nArであり； R⁴は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_hArであり； R⁵は水素、C_1-6アルキル、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOAr、-(CH₂)_nAr、-(CH₂)_tCOO R⁸または-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰であり；あるいは R³およびR⁴またはR⁴およびR⁵は一緒になって-(CH₂)_m-または-(CH₂)_rY(CH₂)_p -鎖であり； Arはフェニル環、１または２個の窒素原子を含有する６員複素環式芳香環、 あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複 素環式芳香環であり、ここでフェニル環、６員複素環式芳香環または５員複素環 式芳香環は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ま たはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素環 式芳香環から選択される１個以上の基により置換することができ； ＹはＯ、ＳまたはNR⁷であり； ｍは３〜５の整数であり； ｒおよびｐは独立して１〜３の整数であるが、ｒ＋ｐは２〜４の範囲内であ り； R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は独立して水素またはC_1-6アルキルであり；ある いは -NR⁹R¹⁰は一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テト ラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、またはR¹⁵基により４−置換されたピ ペラジニルであり； R¹⁵はC_1-6アルキルまたは-(CH₂)_wQ基であり； Ｑは場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ およびトリフルオロメチルから選択される１個またはそれ以上の基により置換さ れるフェニルであり； ｎ、ｗおよびｄは独立して０〜６の整数であり； ｈ、ｑおよびｂは独立して１〜６の整数であり； ｃは２〜６の整数であり；そして ｔは１〜５の整数である。但し、 (a) ＸがNH、Ｏ、CH₂または結合であり、同時にR²、R³およびR⁵がそれぞれ 水素である場合、R⁴は水素またはC_1-6アルキルではない； (b) ＸがNR⁶、ＯまたはＳである場合、ｄは１〜６の整数である]の化合物、 その光学異性体およびラセミ化合物、並びにその製薬上許容しう る塩。 ２．R¹はＳ−C_1-3アルキル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ 原子を含有する環である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。 ３．R¹はチエニルである請求項２記載の式(Ｉ)の化合物。 ４．R¹は２−チエニルである請求項３記載の式(Ｉ)の化合物。 ５．R¹はＳ−エチルである請求項２記載の式(Ｉ)の化合物。 ６．Ｎ−（３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[a]キノリジン−10−イ ル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル ）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(４−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン −８−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸−７−イル)−２−チ オフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−アミノカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン− ７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（2,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イ ル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； (−)−Ｎ−(10−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[2 ,1-c][1,4]ベンゾジアザピン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミ ド； Ｎ−（３−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド； (＋)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル) −２−チオフェンカルボキシイミダミド； (−)−Ｎ−(３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル) −２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(３−エチル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７− イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８− イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（5,7,8,9,10,11,11a,12−オクタヒドロアゼピノ[1,2-b]イソキノリン −３−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（２−(２−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H-ピリド[2,1-c][1,4]ベンゾキシ アゼピン−２−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； (＋)−Ｎ−（1H,5H−2,3,11,11a−テトラヒドロピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ キシアゼピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； (−)−Ｎ−（1H,5H−2,3,11,11a−テトラヒドロピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ キシアゼピン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミ ド； Ｎ−（２−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキシアザピン−７ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベンゾジアザピン −７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(３−ベンジル−１−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−1,4−ベ ンゾジアザピン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−（N,N−ジエチルアミノ）カルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノリン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−ピロリジニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−モルホリニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−(((エチル)アミノ)カルボニル)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ イソキノリン−７−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−ピペリジニルカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ リン−７−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（２−(２−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−８−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； (＋)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； (−)−Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９ −イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(3,4,5,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[1,4]オキサジノ[4,3-b]イソ キノリン−８−イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ[1,2-b]イソキノリ ン−８−イル）−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル)−２− チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−[１−(３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル)−1,2, 3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル]−２−チオフェンカルボキシイミダ ミド； Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[1,2-b]イソキノリン−７−イル )−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）− ２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−(２−メチル−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７ −イル)−２−チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（１−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２ −チオフェンカルボキシイミダミド； Ｎ−（1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b]キノリジン−８− イル）カルバミドチオ酸エチルエステル； Ｎ−(1,2,3,5,10,10a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[1,2-b]イソキノ リン−７−イル)カルバミドチオ酸エチルエステル； Ｎ−（1,2,3,5,6,10b−ヘキサヒドロピロロ[2,1-a]イソキノリン−９−イル ）カルバミドチオ酸エチルエステル； (＋)−Ｎ−,2,3,4,11,11a−テトラヒドロ−1H,5H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベン ゾキシアゼピン−７−イル）カルバミドチオ酸エチルエステルである式(Ｉ)の化 合物、あるいはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上許容しう る塩。 ７．薬剤として使用される請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物。 ８．請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物、あるいはその光学異性体 またはラセミ化合物、またはその製薬上許容しうる塩を場合により製薬上許容し うる希釈剤または担体と混合して含有する製剤。 ９．治療的に有効な量の請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物、ある いはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上許容しうる塩を患者 に投与することからなる、酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である人間の病 気または症状を治療または予防する方法。 10．主として神経細胞同種形態(neuronal isoform)の酸化窒素シンターゼが阻害 される請求項９記載の治療法。 11．治療的に有効な量の請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物、ある いはその光学異性体またはラセミ化合物、またはその製薬上許容しうる塩を患者 に投与することからなる、低酸素症、卒中、虚血、神経変性疾患、痛みまたは偏 頭痛の治療または予防、阿片剤およびジアゼピンに対する耐性の防止および逆転 、あるいは薬物中毒の治療のための方法。 12．治療対象の症状は低酸素症、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症および 痛みからなる群より選択される請求項11記載の治療法。 13．治療対象の症状は卒中である請求12記載の治療法。 14．治療対象の症状は筋萎縮性側索硬化症である請求項12記載の 治療法。 15．治療対象の症状は痛みである請求項12記載の治療法。 16．酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である人間の病気または症状を治療ま たは予防するための医薬の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ) の化合物の使用。 17．主として神経細胞同種形態の酸化窒素シンターゼが阻害される請求項16記載 の使用。 18．低酸素症、卒中、虚血、神経変性疾患、痛みまたは偏頭痛の治療または予防 、阿片剤およびジアゼピンに対する耐性の防止および逆転、あるいは薬物中毒の 治療のための医薬の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合 物の使用。 19．症状は低酸素症、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症および痛みからなる群よ り選択される請求項18記載の使用。 20．症状は卒中である請求項19記載の使用。 21．症状は筋萎縮性側索硬化症である請求項19記載の使用。 22．症状は痛みである請求項19記載の使用。 23．(a) 式(II) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りである） の相当する化合物を式(III) （式中、R¹は請求項１で定義された通りであり、そしてＬは脱離基である）の 化合物と反応させることにより式(Ｉ)の化合物を製造し； (b) 式(IV) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りであり、そして HAは酸である）の相当する化合物を式(Ｖ) Ｒ¹−Ｃ≡Ｎ (Ｖ) （式中、R¹は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させることに より式(Ｉ)の化合物を製造し； (c) 式(VI) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りである）の相当 する化合物を式(VII) Ｒ¹⁴−Ｌ (VII) （式中、R¹はＣ_1-3アルキルであり、そしてＬは脱離基である）の化合物 と反応させることによりR¹がS-C_1-3アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (d) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(VIII) Ｒ¹¹−Ｌ (VIII) （式中、R¹¹はC_1-6アルキル、-(CH₂)_cOH、-(CH₂)_cOArまたは-(CH₂)_nArであり 、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応させることによりR⁴がC_1-6アルキル 、-(CH₂)_cOH、-(CH2)_cOArまたは-(CH₂)_nArである式(Ｉ)の化合物を製造し； (e) R⁶が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(IX) Ｒ¹²−Ｌ (IX) （式中、R¹²はC_1-6アルキルであり、そしてＬは脱離基である）の化合物と反 応させることによりＸがNR⁶であり、そしてR⁶がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化 合物を製造し； (f) R⁷が水素である式(Ｉ)の相当する化合物を式(IX)の化合物と反応させる ことによりR³およびR⁴またはR⁴およびR⁵が結合して-(CH₂)_rrY(CH₂)_p-鎖を形成し 、ＹがNR⁷であり、そしてR⁷がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (g) R⁸が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をエステル化することによりR⁵ が-(CH₂)_tCOOR⁸であり、そしてR⁸がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し ； (h) R⁸がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の相当する化合物を加水分解することに よりR⁵が-(CH₂)_tCOOR⁸であり、そしてR⁸が水素である式(Ｉ)の化合物を製造し； (i) R⁹および／またはR¹⁰が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をアルキル 化することによりR⁵が-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰であり、そしてR⁹および ／またはR¹⁰がC_1-6アルキルである式(Ｉ)の化合物を製造し； (j) 相当するシアノ化合物を加水分解することによりR⁵が-(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰ であり、R⁹およびR¹⁰が水素である、またはR⁵が-(CH₂)_tCOOR⁸であり、R⁸が水素 である式(Ｉ)の化合物を製造し； (k) 相当するアミンHNR⁹R¹⁰を相当する酸と反応させることによりR⁵が-(CH₂ )_tCONR⁹R¹⁰である式(Ｉ)の化合物を製造し； (l) 式(Ｉ)の相当するハロまたはスルホネート化合物を水酸化アリールと反 応させることによりR²が-(CH₂)_bOArであり、R³が-(CH₂)_bOArであり、R⁴が-(CH₂)_c OArであり、またはR⁵が-(CH₂)_qOArである式(Ｉ)の化合物を製造し； (m) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸 と反応させることによりR⁴がメチルである式(Ｉ)の化合物を製造し；あるいは (n) R⁴が水素である式(Ｉ)の相当する化合物をオキシランと反応させること によりR⁴が-CH₂CH₂OHである式(Ｉ)の化合物を製造し、所望によりまたは必要に 応じて得られた式(Ｉ)の化合物またはその塩をその薬学的に許容しうる塩に変換 する、またはその逆を行なうことからなる式(Ｉ)の化合物、その光学異性体およ びラセミ化合物、並びにその製薬上許容しうる塩の製造方法。 24．式(II) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りである） の化合物。 25．式(VI) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りである）の化合 物。 26．式(Ｘ) （式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求項１で定義された通りである）の化合 物。