JP2000302693A - 突然死予防のためのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト - Google Patents

突然死予防のためのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト

Info

Publication number
JP2000302693A
JP2000302693A JP2000100606A JP2000100606A JP2000302693A JP 2000302693 A JP2000302693 A JP 2000302693A JP 2000100606 A JP2000100606 A JP 2000100606A JP 2000100606 A JP2000100606 A JP 2000100606A JP 2000302693 A JP2000302693 A JP 2000302693A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
dimethyl
ethyl
amine
trimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000100606A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Andrea Fossa
アンソニー・アンドレア・フォッサ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2000302693A publication Critical patent/JP2000302693A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

(57)【要約】 コルチコトロピン放出因子アンタゴニストの治療上有効
量を動物に投与する。本発明の方法は、心臓疾患、高血
圧、頻脈、うっ血性心不全、脳卒中，骨粗鬆症、早産、
心理的萎縮、ストレス性発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉
塞、精神的不安及びストレスに関連する腸の過敏、糖尿
病、神経性疾患、脳障害、ギランバレー症候群、小児突
然死症候群、先天性過換気症候群又は***性神経障害
の患者に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、臨床上有効な量のコル
チコトロピン放出因子（CRF）アンタゴニストを投与す
ることによる、特定の患者における突然死の発生を減じ
る方法に関する。CRFアンタゴニストは、QT分散（dispe
rsion）及び心拍変動（heart ratevariability）を改
善することによって、患者における突然死の発生を減じ
ると考えられる。
【０００２】
【従来技術】突然の予期しない死が、中程度の心疾患に
かかっていた患者の50％、重篤な心疾患を経験している
患者の25％に起こっている（Barrら、Lancet、343（889
3）：327−29（1994））。心室再分極（ventricular r
epolarization）における局所変化は、不整脈の電気神
経学的基質を示すものであるが、QTインターバル（分
散）の内部誘導（interlead）変動によって検出されう
る。QTインターバル分散は、急性心筋梗塞の後の心室不
整脈（ventricular tachyarrhythmias）、長期のQT症
候群、慢性心疾患及び肥大性心筋症にかかった患者に見
られる（例えば、Potratzら、Eur．Heart J．、14：25
4（1993）；Dayら、Br．Heart J．、63：342−44（199
0）；及びBujaら、Am．J．Cardiol、72：973−976（199
3）を参照せよ。）。
【０００３】本明細書に記載されたような式I及びIIの
化合物及びそれらの医薬として許容できる塩、並びにそ
のような化合物の塩の製造方法は、欧州特許出願EP0773
023A1、並びに、より詳細にはPCT国際特許出願PCT／IB9
5／00373（公開番号WO95／34563）、PCT／IB95／00439
（公開番号WO95／33750）、PCT／US93／11333（公開番
号WO94／13677）及び PCT／US93／10715（公開番号WO9
4／13676）中に開示されている。上記のこれらの欧州特
許出願及びPCT国際特許出願の内容はすべて、引用によ
り本明細書中に取り込まれる。
【０００４】前述のPCT国際特許出願は、CRFにより引き
起こされ又は促進される病気の治療における、また、不
安、鬱、倦怠症候群（fatigue syndrome）、胃腸疾
患、頭痛、痛み、ガン、免疫機能不全、出血性ストレス
（hemorrhagic stress）、薬物中毒、薬物及びアルコ
ールの中断症状、不妊（fertility problems）、スト
レスに起因する精神病性挿間（stress−induced psych
otic episodes）、アルツハイマー病のような神経変性
性疾患、クローン病、痙攣性結腸及び過敏結腸のような
過敏腸症候群（irritable bowel syndrome）、食欲不
振（anorexia nervosa）のような摂食疾患、関節炎の
ような炎症性疾患、喘息及びアレルギー等の治療におけ
る、式I及びIIの化合物の使用についても言及してい
る。
【０００５】本発明の方法において列記されている疾患
の治療のために用いることのできる他のCRFアンタゴニ
ストは、PCT国際特許出願PCT／IB95／00318（国際公開
番号WO95／33727）、PCT／IB97／00918（国際公開番号W
O98／05661）、PCT／IB97／00904（国際公開番号WO98／
08846）及びPCT／IB97／00922（国際公開番号WO98／088
47）、PCT／EP98／02267（国際公開番号WO98／4787
4）、PCT／EP98／02268（国際公開番号WO98／47903）、
PCT／US98／09861（国際公開番号WO98／51312）、PCT／
US98／13840（国際公開番号WO99／01439）、PCT／US98
／13913（国際公開番号WO99／01454）並びに米国特許5,
063,245、5,109,111、5,132,111、5,245,009、5,464,84
7、5,493,006、5,510,458、5,605,642、5,644,057、5,6
63,292、5,668,145、5,705,646及び5,712,303に記載さ
れている。ここで引用したPCT国際特許出願及び米国特
許は、それらの全体を本明細書に援用する。
【０００６】CRFアンタゴニストの重要性は文献、例え
ば米国特許5,063,245に論じられている。この内容はす
べて、引用により本明細書中に取り込まれる。CRFアン
タゴニストによって示される異なる活性の最近のアウト
ラインを、M．J．Owensら、Pharm．Rev．、43：425−73
（1991）に見ることができる。この内容もすべて、引用
により本明細書中に取り込まれる。。
【０００７】PCT国際特許出願PCT／US98／07831（国際
公開番号WO98／47899）は、炎症性疾患の治療における
置換ピロロピリジンの有効性を開示する。開示された化
合物は、特定の炎症性サイトカイン、即ちTNF−αI及び
L−1βの産生を阻害する。掲げられている炎症性サイト
カインに関連した炎症性疾患の一つは、うっ血性心疾患
である。しかしながら、QT分散又は心拍変動については
言及されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、動物における
突然死を予防する方法であって、前記動物、好ましくは
ヒトに、臨床上有効量のコルチコロトピン放出因子アン
タゴニストを投与することを含む前記方法を提供する。
【０００９】本発明の方法は、特定の患者、詳細には、
心臓血管又は心臓に関連した疾患、例えば、高血圧（hy
pertension）、頻脈（tachycardia）、うっ血性心不全
（congestive heart failure）等に苦しむ患者におけ
る突然死を予防する際に最も有用である。また、他の疾
患、例えば、脳卒中（stroke）、骨粗鬆症（osteoporos
is）、早産（premature birth）、心理的萎縮（psycho
social dwarfism）、ストレス性発熱（stress−induce
d fever）、潰瘍（ulcer）、下痢（diarrhea）、術後
腸閉塞（post−operative ileus）、精神的不安及びス
トレスに関連する腸の過敏（colonic hypersensitivit
y associated with psychopathological disturban
ce and stress）等の患者においても同様に有用であ
る。本発明の方法はまた、糖尿病患者における突然死を
予防する際にも有用である。また、多くの神経疾患（ne
urological disorders）、例えば、脳障害（brain da
mage）、ギランバレー症候群（Guillain−Barre syndr
ome）、小児突然死症候群（sudden infant death sy
ndrome）、先天性過換気症候群（congenital hypovent
ilation syndrome）又は***性神経障害（uremic n
europathy）等の患者においても同様に有用である。
【００１０】好ましい実施態様において、本発明は式I
又はIIの化合物を用いる。
【００１１】
【化２】
【００１２】式中、点線は所望により存在する二重結合
を表し、Aは−CR7又はNであり、Bは−NR1R2、−CR1R2R
11、−C（＝CR1R12）R2、−NHCR11R1R2、−OCR11R1R2、
−SCR11R1R2、−CR11R2OR1、−CR11R2SR1、−C（S）
R2、−NHNR1R2、−CR2R11NHR1又は−C（O）R2であり；D
はEとDとが二重結合で結合し、及びEが−CR4であると
き、N又は−CR10であり；EとDとが二重結合で結合し、
及びEがNであるとき、−CR10であり；又はEとDとが単結
合で結合しているとき、−CR8R9、−CHR10、−C＝O、−
C＝S、−C＝NH又は−C＝NCH3であり；EはEとDとが二重
結合で結合しているとき、−CR4又はNであり；又はEとD
とが単結合で結合しているとき、−CR4R6又は−NR6であ
り；YはN又は−CHであり；ZはNH、O、S、−N（C1〜C2ア
ルキル）又は−CR12R13であり、このときR12及びR13は
各々独立に水素、トリフルオロメチル若しくはメチルで
あるか、又はR12及びR13の一方がシアノ、他方が水素若
しくはメチルであり；R1は水素又はC1〜C6アルキルであ
り、このとき前記C1〜C6アルキルはヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C
F3、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−（C1〜C4アルキ
ル）、−O−CO−NH（C1〜C4アルキル）、−O−CO−N（C
1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、−NH（C1〜C4ア
ルキル）、−N（C 1〜C2アルキル）（C1〜C4アルキ
ル）、−S（C1〜C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキル）
CO（C1〜C4アルキル）、−NHCO（C1〜C4アルキル）、−
CO2（C1〜C4アルキル）、−CONH（C1〜C4アルキル）、
−CON（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、（C1〜C
4アルキル）スルフィニル、（C1〜C4アルキル）スルホ
ニル及び（C1〜C4アルキル）スルファニルから独立して
選択される2個以下の置換基で置換されていてもよく、
このとき前述のR1基中の前記C1〜C6アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ及びC1〜C4アルキル部分は、1個の二重結合又
は三重結合を含んでもよく；R2はC1〜C6アルキル、ヘテ
ロアリール、アリール、ヘテロアリール（C1〜C4アルキ
ル）又はアリール（C1〜C4アルキル）であり、このとき
前記アリール及び前記（アリール）C1〜C4アルキルのア
リール部分はフェニル及びナフチルから選択され、及び
前記ヘテロアリール及び前記（ヘテロアリール）C1〜C4
アルキルのヘテロアリール部分はチエニル、ベンゾチエ
ニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、
ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチ
アゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル及びベンゾキサゾリルから選択される
か；又はR2はC3〜C8シクロアルキル又は（C3〜C8シクロ
アルキル）C1〜C6アルキルであり、このとき少なくとも
4つの環員を有する前記シクロアルキル及び少なくとも4
個の環員を有する前記（C3〜C8シクロアルキル）C1〜C6
アルキルのシクロアルキル部分の環炭素の1又は2個は、
酸素若しくは硫黄によって、又は−NR14（このときR14
は水素又はC1〜C4アルキルである）によって置換されて
いてもよく；及び前述のR2基は、クロロ、フルオロ及び
C1〜C4アルキルから独立して選択される3個以下の置換
基によって、又はブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、C1
〜C6アルコキシ、−O−CO−（C1〜C4アルキル）、−O−
CO−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、−CO
2（C1〜C4アルキル）、（C1〜C4アルキル）スルファニ
ル、（C 1〜C4アルキル）スルフィニル及び（C1〜C4アル
キル）スルホニルから選択される1個の置換基によって
置換されていてもよく、このとき前記C1〜C4アルキル及
び前述のR2基のC1〜C6アルキル部分は、1個の炭素−炭
素二重結合又は三重結合を含んでもよく；又は前記−NR
1R2及び前記−CR1R2R11のR1及びR2は、一緒になって飽
和若しくは部分飽和の5〜8員環を形成し、このとき前記
環は1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含ん
でもよく、及びこのとき環員炭素の1又は2個は、O、S及
びNから選択されるヘテロ原子により置き換えられてい
てもよく；R3は水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、SH、−NH
（C1〜C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2
アルキル）、−CH2OH、−CH2OCH3、−O（C1〜C4アルキ
ル）、（C1〜C4アルキル）スルファニル、（C1〜C4アル
キル）スルホニル又は（C1〜C4アルキル）スルフィニル
であり、このとき前記C1〜C6アルキル及び前述のR3基の
C1〜C4アルキル部分は1個の二重結合又は三重結合を含
んでもよく、及びヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルコキ
シ、−NH（C1〜C2アルキル）、−N（C1〜C2アルキ
ル）2、−NHCOCH3、フルオロ、クロロ及びC1〜C3チオア
ルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって
置換されていてもよく；R4は水素、C1〜C6アルキル、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルコキシ、
ホルミル、トリフルオロメトキシ、−CH2OCH3、−CH2OC
H2CH3、−CH2CH 2OCH3、−CH2CF3、CF3、アミノ、ニト
ロ、−NH（C1〜C4アルキル）、−N（CH3） 2、−NHCOC
H3、−NHCONHCH3、（C1〜C4アルキル）スルファニル、
（C1〜C4アルキル）スルフィニル、（C1〜C4アルキル）
スルホニル、シアノ、ヒドロキシ、−CO（C1〜C4アルキ
ル）、−CHO又は−CO2（C1〜C4アルキル）であり、この
とき前述のR4基の前記C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ及びC1〜C4アルキル部分は、1個の二重結合又は三重
結合を含んでもよく、及びヒドロキシ、アミノ、−NHCO
CH3、−NH（C1−C2アルキル）、−N（C1〜C2アルキル）
2、−CO2（C1〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4アルキ
ル）、C1〜C3アルコキシ、（C1〜C3アルキル）スルファ
ニル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択さ
れる1個の置換基で置換されていてもよく；R5はフェニ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、
キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、
フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ
アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソキ
サゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリ
ル、アザインドリル、ベンズオキサゾリル、オキサゾリ
ル、ピロジニリル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピ
リジニル、テトラゾリル又は3〜8員シクロアルキル環若
しくは9〜12員ビシクロアルキル環システムであり、こ
のとき前記シクロアルキル環及び前記ビシクロアルキル
環システムは、1又は2個のO、S又は−N−G（このときG
は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルカノイル、フェニ
ル又はベンジルである）であり、このとき前述のR5基の
各々は、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択され
る3個以下の置換基によって、又はブロモ、ヨード、シ
アノ、ニトロ、アミノ、−NH（C1〜C4アルキル）、−N
（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、−CO2（C1〜C
4アルキル）、−CO（C1〜C4アルキル）、−SO2NH（C1〜
C4アルキル）、−SO2N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アル
キル）、−SO2NH2、−NHSO2（C1〜C4アルキル）、−S
（C1〜C4アルキル）及び−SO2（C1〜C4アルキル）から
選択される1個の置換基によって置換されていてもよ
く、このとき前述のR5基の前記C1〜C4アルキル及びC1〜
C6アルキル部分は、1個の二重結合又は三重結合を含ん
でもよく、及びフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから独
立して選択される1又は2個の置換基によって置換されて
いてもよく；R6は水素又はC1〜C6アルキルであり、この
とき前記C1〜C6アルキルは1個のヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ又はフルオロ基により置換されていてもよ
く；R7は水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキ
シ、−CO（C1〜C4アルキル）、−CO2（C1〜C4アルキ
ル）、−OCF3、CF3、−CH2OH、−CH2OCH3又は−CH2OCH2
CH3であり；R8及びR9は各々独立して水素、ヒドロキ
シ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであるか；
又はR8及びR9は一緒にオキソ（＝O）基を形成し；R10は
水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、C1〜C6アルコキシ、ホルミル、アミノ、−NH（C1
〜C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アル
キル）、シアノ、カルボキシ、アミド又は−SOn（C1〜C
4アルキル）（このときnは0、1又は2である）であり、
このとき前述のR10基の前記C1〜C 6アルキル及びC1〜C4
アルキル部分は1個のヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、カルボキシ、アミド、−NHCO（C1〜C4アル
キル）、−NH（C1〜C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキ
ル）（C1〜C2アルキル）、−CO2（C1〜C4アルキル）、C
1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、フルオロ、ブ
ロモ、クロロ、ヨード、シアノ又はニトロによって置換
されていてもよく；並びにR11は水素、ヒドロキシ、フ
ルオロ又はメトキシである。
【００１３】好ましくは、Bが−NR1R2、−NHCHR1R2、−
CR1R2R11、−SCHR1R2又は−OCHR1R2であり；R1が、１個
のヒドロキシ、フルオロ又はC1〜C2アルコキシ基で置換
されていてもよく、及び1個の炭素−炭素二重結合又は
三重結合を含んでもよいC1〜C 6アルキルであり；R2がベ
ンジル又は1個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含
んでもよいC1〜C6アルキルであり、このとき前記C1〜C6
アルキル及び前記ベンジルのフェニル部分がフルオロ、
C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシにより置換されて
いてもよく；並びにR11が水素又はフルオロである。
【００１４】また好ましくは、R2が（アリール）C1〜C4
アルキル又は（ヘテロアリール）C1〜C4アルキルであ
り、このとき前記アリール部分がフェニル、フラニル又
はベンゾフラニルであり、及び前記ヘテロアリール部分
がチエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリジル又
はベンゾチアゾリルである。
【００１５】また好ましくは、BがNR1R2又はCHR1R2であ
り、このときR1及びR2がN又はCHと一緒になって5又は6
員環を形成し、このとき前記環が硫黄、酸素、又はBがN
R1R2であるときはさらに窒素を有してもよい。
【００１６】また好ましくは、Bが−NHCHR1R2又は−OCH
R1R2であり、このときCHR1R2部分が1個の酸素又は硫黄
を含んでもよい5又は6員環である。
【００１７】また好ましくは、R3がメチル、クロロ又は
メトキシであり；R4がメチル、−CH 2OH、シアノ、トリ
フルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ク
ロロ、−CO2CH3、−CH2OCH3、−CH2Cl、−CH2F、アミノ
又はニトロであり；R6が水素、メチルスルフィニル、メ
チルスルファニル、メチルスルホニル又はエチルであ
り；並びにR5がフェニル又はピリジルであり、このとき
前記フェニル又はピリジルがフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、
C1〜C3ヒドロキシアルキル、−CO2（C1〜C2アルキ
ル）、C1〜C2アルキルアミノ、−CO（C1〜C4アルキル）
及びC1〜C6アルキルから独立して選択される1個の置換
基によって置換され、このとき前記C1〜C6アルキル及び
前記C1〜C4アルキルは１個のヒドロキシ又はフルオロ基
によって置換されていてもよく、及び1個の炭素−炭素
二重結合又は三重結合を含んでもよい。
【００１８】式I又はIIの化合物は、以下の化合物を含
む：4−（1−エチル−プロポキシ）−2，5−ジメチル−
6−（2，4，6−トリメチル−ベンジル）−ピリミジン；
2−（4−ブロモ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−4−
（1−エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリジ
ン；2−（4−エチル−2，6−ジメチル−フェノキシ）−
4−（1−エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリ
ジン；3−エチル−4−（1−エチル−プロポキシ）−6−
メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン；2−（2，6−ジメチル−4−プロピル−フェノキ
シ）−4−（1−エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル
−ピリジン；4−（1−エチル−プロポキシ）−2−（4−
メトキシ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−3，6−ジメ
チル−ピリジン；2−（4−エトキシ−2，6−ジメチル−
フェノキシ）−4−（1−エチル−プロポキシ）−3，6−
ジメチル−ピリジン；2−（4−クロロ−2，6−ジメチル
−フェノキシ）−4−（1−エチル−プロポキシ）−3，6
−ジメチル−ピリジン；4−（1−メトキシメチル−プロ
ポキシ）−3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル
−フェノキシ）−ピリジン；［3，6−ジメチル−2−
（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−4−
イル］−ジエチル−アミン；［3，6−ジメチル−2−
（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−4−
イル］−エチル−プロピル−アミン；［2，5−ジメチル
−6−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリミジ
ン−4−イル］（1−エチル−プロピル）アミン；ブチル
−［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェ
ノキシ）−ピリジン−4−イル］−エチル−アミン；4−
（1−エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−2−
（2，4，6−トリメチル−フェニルスルファニル）−ピ
リジン；ブチル−［2−（4−クロロ−2，6−ジメチル−
フェノキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン−4−イル］
−エチル−アミン；4−（1−エチル−プロピルアミノ）
−6−メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキ
シ）−ニコチン酸メチルエステル；［3，6−ジメチル−
2−（2，4，6−トリメチル−フェニルスルファニル）−
ピリジン−4−イル］−エチル−プロピル−アミン；［4
−（1−エチル−プロピルアミノ）−6−メチル−2−
（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−3−
イル］−メタノール；［2−（4−クロロ−2，6−ジメチ
ル−フェノキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン−4−イ
ル］−エチル−プロピル−アミン；1−（エチル−プロ
ピル）−［6−メチル−3−ニトロ−2−（2，4，6−トリ
メチル−フェノキシ）−ピリジン−4−イル］−アミ
ン；N4−（1−エチル−プロピル）−6−メチル−3−ニ
トロ−N2−（2，4，6−トリメチル−フェニル）−ピリ
ジン−2，4−ジアミン；N4−（1−エチル−プロピル）
−6−メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン−3，4−ジアミン；N4−（1−エチル−
プロピル）−6−メチル−N2−（2，4，6−トリメチル−
フェニル）−ピリジン−2，3，4−トリアミン；［3，6
−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）
−ピリジン−4−イル］−エチル−（2，2，2−トリフル
オロ−エチル）−アミン；［3−クロロメチル−6−メチ
ル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）ピリジン
−4−イル］−（1−エチル−プロピル）−アミン；
［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジン−4−イル］−（1−エチル−プロピ
ル）−アミン；（1−エチル−プロピル）−［2−メチル
−5−ニトロ−6−（2，4，6−トリメチル−ピリジン−3
−イルオキシ）−ピリミジン−4−イル］−アミン；（1
−エチル−プロピル）−［3−メトキシメチル−6−メチ
ル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−4−イル］−アミン；N−（1−エチル−プロピル）
−2−メチル−5−ニトロ−N−（2，4，6−トリメチル−
ピリジン−3−イル）−ピリミジン−4，6−ジアミン；
［2−（4−クロロ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−
3，6−ジメチル−ピリジン−4−イル］−ジエチル−ア
ミン；4−（1−エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル
−2−（2，4，6−トリメチルフェノキシ）−ピリジン；
ブチル−［2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチル
フェニル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］
ピリミジン−4−イル］−エチル−アミン；4−（ブチル
−エチルアミノ）−2，5−ジメチル−7−（2，4，6−ト
リメチルフェニル）−5，7−ジヒドロ−ピロロ［2，3−
d］ピリミジン−6−オン；4−（1−エチルプロポキシ）
−2，5−ジメチル−6−（2，4，6−トリメチルフェノキ
シ）−ピリミジン；N−ブチル−N−エチル−2，5−ジメ
チル−N−（2，4，6−トリメチルフェニル）−ピリミジ
ン−4，6−ジアミン；（1−エチル−プロピル）−［5−
メチル−3−（2，4，6−トリメチル−フェニル）−3H−
イミダゾ［4，5−b］ピリジン−7−イル］−アミン；
［2，5−ジメチル−3−（2，4，6−トリメチル−フェニ
ル）−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−7−イル］−
（1−エチル−プロピル）−アミン；N4−（1−エチル−
プロピル）−6，N3−ジメチル−2−（2，4，6−トリメ
チル−フェノキシ）−ピリジン−3，4−ジアミン；N4−
（1−エチル−プロピル）−6，N3，N3−トリメチル−2
−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−
3，4−ジアミン；6−（1−エチル−プロポキシ）−2−
メチル−N4−（2，4，6−トリメチル−フェニル）−ピ
リミジン−4，5−ジアミン；［4−（1−エチル−プロポ
キシ）−3，6−ジメチル−ピリジン−2−イル］−（2，
4，6−トリメチルフェニル）−アミン；及び6−（エチ
ル−プロピル−アミノ）−2，7−ジメチル−9−（2，
4，6−トリメチルフェニル）−7，9−ジヒドロ−プリン
−8−オン。
【００１９】式I又はIIの化合物は、さらに以下の化合
物を含む：ブチル−［3，6−ジメチル−1−（2，4，6−
トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリ
ジン−4−イル］−エチルアミン；3，6−ジメチル−4−
（テトラヒドロフラン−3−イルオキシ）−1−（2，4，
6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピ
リジン；［3，6−ジメチル−1−（2，4，6−トリメチル
フェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−4−イ
ル］−（1−メトキシメチルプロピル）−アミン；4−
（1−メトキシメチルプロポキシ）−3，6−ジメチル−1
−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ
［3，4−b］ピリジン；（1−エチルプロピル）−［3，
5，6−トリメチル−1−（2，4，6−トリメチルフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−4−イル］−
アミン；4−（1−エチルプロポキシ）−2，5−ジメチル
−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2，3−b］ピリジン；4−（1−エチルプロポキシ）−
2，5，6−トリメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェ
ニル）−7H−ピロロ［2，3−b］ピリジン；4−（1−エ
チルプロポキシ）−2，5−ジメチル−7−（2，6−ジメ
チル−4−ブロモフェニル）−7H−ピロロ［2，3−b］ピ
リジン；3−｛（4−メチル−ベンジル）−［3，6−ジメ
チル−1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミノ｝−プ
ロパン−1−オール；ジエチル−［6−メチル−3−メチ
ルスルファニル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）
−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−ア
ミン；2−[ブチル−［6−メチル−3−メチルスルファニ
ル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミノ｝−エタ
ノール；ジブチル−｛6−メチル−3−メチルスルファニ
ル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−アミン；ブチル
−エチル−［6−メチル−3−メチルスルファニル−1−
（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，
4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ブチル−エチ
ル−［6−メチル−3−メチルスルホニル−1−（2，4，6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピ
リミジン−4−イル］−アミン；ブチル−シクロプロピ
ルメチル−［6−メチル−3−メチルスルファニル−1−
（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，
4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ジ−1−プロピ
ル−［6−メチル−3−メチルスルファニル−1−（2，
4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−
d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ジアリル−［6−
メチル−3−メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリ
クロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジ
ン−4−イル］−アミン；ブチル−エチル−［6−クロロ
−3−メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−
イル］−アミン；ブチル−エチル−［6−メトキシ−3−
メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］
−アミン；プロピル−エチル−［3，6−ジメチル−1−
（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，
4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；4−（1−エチ
ル−プロピル）−6−メチル−3−メチルスルファニル−
1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ
［3，4−d］ピリミジン；2−［3，6−ジメチル−1−
（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，
4−d］ピリミジン−4−イルアミン］−ブタン−1−オー
ル；［3，6−ジメチル−1−（2，4，6−トリメチルフェ
ニル）−1H−ピラゾロ−［3，4−d］ピリミジン−4−イ
ル］−（1−メチルプロピル）アミン；4−（1−メトキ
シメチルプロポキシ）−3，6−ジメチル−1−（2，4，6
−トリメチルフェニル）−１H−ピラゾロ［3，4−d］ピ
リミジン；n−ブチル−エチル−［2，5−ジメチル−7−
（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3
−d］ピリミジン−4−イル］アミン；ジ−n−プロピル
−［2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］ア
ミン；エチル−n−プロピル−［2，5−ジメチル−7−
（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3
−d］ピリミジン−4−イル］アミン；ジエチル−2，5−
ジメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−
ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミン；n−
ブチル−エチル−［2，5，6−トリメチル−7−（2，4，
6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリ
ミジン−4−イル］アミン；2−[N−n−ブチル−N−
［2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］ア
ミノ｝−エタノ−ル；4−（1−エチル−プロピル）−
2，5，6−トリメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェ
ニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン；n−ブチル
−エチル−［2，5−ジメチル−7−（2，4−ジメチルフ
ェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イ
ル］アミン；2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチ
ルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジル−4−
イル］−（1−エチル−プロピル）アミン；2−［7−（4
−ブロモ−2，6−ジメチルフェニル）−2，5−ジメチル
−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミノ］
−ブタン−1−オール；2−（S）−［7−（4−ブロモ−
2，6−ジメチルフェニル）−2，5−ジメチル−7H−ピロ
ロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミノ］−ブタン−
1−オール；4−（1−エチル−プロポキシ）−2，5，6−
トリメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H
−ピロロ［2，3−d］ピリミジン；4−（1−メトキシメ
チルプロポキシ）−2，5，6−トリメチル−7−（2，4，
6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリ
ミジン；4−（1−エチル−ブチル）−2，5，6−トリメ
チル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロ
ロ−［2，3−d］ピリミジン；［7−（4−ブロモ−2，6
−ジメチル−フェニル）−2，5−ジメチル−7H−ピロロ
［2，3−d］ピリミジン−4−イル］−（1−メトキシメ
チル−プロピル）−アミン；2−［7−（2−ブロモ−4，
6−ジメチル−フェニル）−2，5−ジメチル−7H−ピロ
ロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミノ］−ブタン−
1−オール；2−［7−（4−エチル−2，6−ジメチル−フ
ェニル）−2，5−ジメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピ
リミジン−4−イルアミノ］−ブタン−1−オール；2−
［7−（2−エチル−4，6−ジメチルフェニル）−2，5−
ジメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル
アミノ］−ブタン−1−オール；及び2−［7−（2−フル
オロメチル−4，6−ジメチルフェニル）−2，5−ジメチ
ル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミ
ノ］−ブタン−1−オール。
【００２０】CRFアンタゴニストによる、心臓での副交
感神経及び交感神経の電気的作用の正常化によるQT分散
における改善は、致命的な心室不整脈の発生を減少させ
る結果になり、そして死亡率の低減の結果になると考え
られる。同様に、CRFアンタゴニストは同じメカニズム
を介して、心拍変動の改善により死亡率を低減すると考
えられる。心拍変動は中間心拍の周囲の揺動（fluctuat
ions around the mean heart rate）であり、心臓
性呼吸のコントロール系（cardiorespiratorycontrol
system）の相関として用いることができる。低い心拍の
変動、即ち副交感神経又は交感神経の何れかの支配は、
糖尿病、心疾患及び骨折後（post−infarction）の患者
における、並びに多くの神経障害（例えば、脳障害、ギ
ランバレー症候群、小児突然死症候群、先天性過換気症
候群）又は***性神経障害等における突然の心臓死に
関係する（例えば、Malpasら、Diabetes、39：1177−11
81（1990）；Wooら、J．Am．Coll．Cardfol．、23：565
−569（1994）；Biggerら、Circulation、85：164−171
（1992）；及びvan Ravenswaaij−ArtsらのAnnals of
Intemal Medicine、118：436−447（1993））を参照
せよ。）。
【００２１】CRFアンタゴニストは、多くの疾患におい
て、心臓及び呼吸器系への中枢神経の拍出（neural ou
tflow）のバランスをとることによって突然死の発生を
減じる。リスクのある患者は、心電図QT分散及び心拍変
動という手段で、容易かつ安価にモニターされて、その
ような治療が有効であるかどうかを決定することができ
る。
【００２２】疾患の状態に加えて、他の症状を緩和する
ために患者に投与されるある薬物は、QT分散及び／又は
心拍変動を引き起こすか、又はそのような結果になりう
る。このような薬物の例として、フェノチアジン及び非
特異的抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、レスピ
ラドン）、クラス1A及びクラスIII不整脈薬（例えば、
キニジン及びソトロール）、並びに麻酔薬（例えば、エ
ンフルラン、イソフルラン）等を挙げることができる。
このような場合もまた、心臓における副交感神経及び交
感神経の電気的作用を正常化し、患者のQT分散及び心拍
変動を改善するために、CRFアンタゴニストを投与する
ことが有効であると考えられる。
【００２３】CRFアンタゴニストは単独で、特定の患者
における突然死を減じる一方で、CRFアンタゴニストを
他の薬物と組み合わせることも好ましいと考えられる。
例えば、心臓及び／又は呼吸器系への神経の拍出のバラ
ンスをとることができる他の薬物は、CRFアンタゴニス
トの有効性を相互作用によって改善しうる。
【００２４】本発明の方法において使用するための好ま
しい式I及びIIの化合物、並びにそれらの医薬として許
容できる塩は、容易に製造することができる。式IIの化
合物（A、D、及びYはNであり、二重結合でEとDとが結合
し、Eが−CR4である）は、上記のPCT公開WO94／13677に
記載された１又はそれ以上の合成方法によって製造でき
る。式IIの化合物（A及びYはNであり、二重結合でEとD
とが結合し、Eが−CR4であり、Dが−CR10である）は、
上記のPCT公開WO94／13676に記載された１又はそれ以上
の合成方法によって製造できる。式IIの化合物（Aが−C
R7であり、二重結合でEとDとが結合し、Eが−CR4であ
り、D及びNが−CR10であり、YがNである）は、上記のPC
T公開WO95／34563に記載された1又はそれ以上の合成方
法によって製造できる。式IIの他の化合物及び式Iの化
合物は、上記のPCT公開WO95／33750に記載された1又は
それ以上の合成方法によって製造できる。好ましい化合
物のあるものの製造に関する更なる有用な情報は、PCT
／IB95／00437（公開番号WO96／39388）中に与えられて
いる。これは特定の中間体の生産を記載するものであ
る。
【００２５】式I又はIIの化合物の医薬として許容でき
る塩は、酸性又は塩基性の基の塩を含む。例えば、医薬
として許容できる塩は、R10置換基がカルボキシである
場合のような酸性の基の、ナトリウム、カルシウム又は
カリウム塩を含む。そのような塩は、一般的には式I又
はIIの化合物の1を、適当な溶媒中で、1モル等量のNaOH
又はKOHと組み合わせることにより製造される。アミノ
基のような塩基性の基の医薬として許容できる酸付加塩
は、式I又はIIの化合物の塩基形態のものと適当な酸を
反応させることにより形成される。塩基性の基の医薬と
して許容できる塩は、塩酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩、メタンスルホン酸（メシラート；mesylate）塩及び
p−トルエンスルホン酸（トシラート；tosylate）塩等
を含む。1価の酸の塩（例えば、塩酸塩、シュウ酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）の場合、少なくとも
1モル等量、そして通常はモル過剰の酸を用いる。しか
し、そのような塩が、硫酸塩、ヘミコハク酸塩（hemisu
ccinate）、リン酸水素塩又はリン酸塩として所望され
る場合、一般的には適切かつ正確な化学等量の酸が用い
られる。
【００２６】フリーの塩基及び酸は、通常、所望の塩の
沈殿が期待できる共溶媒中で組み合わされ、そうでなけ
れば濃縮するか又は非溶媒を添加することによって単離
される。
【００２７】本明細書において3〜8員のシクロアルキル
環、又は9〜12員のビシクロアルキル環システムに言及
するときは、それらの各々は所望により1又は2個のO、
S、又はN−Gを有してもよく、シクロアルキル環又はビ
シクロアルキル環システムにおいては酸素及び硫黄原子
が互いに結合しないことが理解される。シクロアルキル
環が3員であるとき、１個のO、S又はN−Gを含んでもよ
い。例えば、O及びNHを有する6員のシクロアルキル環
は、モルホリニルである。R2又はR5がヘテロサイクリッ
ク基である場合、基は、１個の炭素原子を介して連結す
ることができる。
【００２８】上記の式I及びIIには、表される群類に含
まれるすべての化合物のラセミ体及びすべての立体異性
体（例えば、すべての幾何異性体、及びすべての光学異
性体）が含まれることが意図されている。
【００２９】本発明の方法においては、式I及びIIの化
合物、並びにそれらの医薬として許容できる塩は、単独
で又は医薬として許容できるキャリヤと組み合わされ
て、単回又は複数回の何れかで投与されうる。好ましい
医薬として許容できるキャリヤは、不活性固体希釈剤又
は充填剤、滅菌水性溶液、及び種々の有機溶媒を含む。
そして、活性化合物及び医薬として許容できるキャリヤ
との組み合わせにより形成された医薬組成物は、種々の
投与型、例えば、錠剤、粉末剤、トローチ剤（lozeng
e）、シロップ剤、注射用液剤等で容易に投与される。
これらの医薬組成物は、適切であれば、芳香剤、結合
剤、賦形剤等を含みうる。そして、経口投与の目的のた
めには、錠剤は、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含むこと
ができ、でんぷん、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩
のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、ショ
糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤とを一緒
に含んでもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤は、錠
剤化の目的のためにしばしば有用である。同一タイプの
固体組成物はまた、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中に
充填物として用いることができる。これは、好ましくは
ラクトース（乳糖）及び高分子量のポリエチレングリコ
ールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与の
ために求められるときは、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせのよう
な希釈剤とともに、その剤の中の本質的な活性成分は、
種々の甘味剤又は芳香剤、着色料又は染料及び、望まし
ければ、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせることができ
る。一般的には経口投与が好ましい。しかし、患者が嚥
下することができないとき、又はそれ以外の理由で経口
投与に支障があるときは、直腸、腸管外（parenteral）
又は局所投与のような他の投与経路が適するであろう。
【００３０】腸管外投与のためには、ゴマ油若しくは落
花生油、水溶性プロピレングリコール又は滅菌水溶液中
に溶解した活性成分の液剤を用いることができる。その
ような液剤は、必要であれば緩衝化することが好まし
く、また、そのような液体は最初に充分な塩類又はグル
コースで等張化する。このような特別の液剤は、静脈
中、筋中、皮下又は腹腔内に投与するのに特に好まし
い。用いられる滅菌水性溶媒は当業者に知られた標準的
な技術によって得ることができる。
【００３１】経皮的（例えば局所）投与の目的のために
は、希釈され、滅菌された水性又は部分的に水性の液剤
（通常約0．1％〜5％濃度）、そうでなければ上記の腸
管外投与用液剤と同様のものを用いることができる。
【００３２】ある量の活性成分を有する種々の医薬組成
物の製造方法は、当業者に知られており、又は本明細書
の開示により明らかである。他には、例えば、Remingto
n'sPharmaceutical Sciences、Mack Publishing社、E
aston、Pa．、第15版（1975）を参照せよ。
【００３３】本発明の方法において、式I及びIIの化合
物並びにそれらの医薬として許容できる塩の効果的な投
与量は、医者には一般的に知られているように、意図す
る投与経路及び他の要素（例えば、患者の年齢及び体
重）に依存する。一般的には、一日あたりの投与量は、
約0．1mg／kg〜約50mg／kg（治療されるべき患者の体
重）が好ましい。より好ましくは、一日あたりの投与量
は、約1．0mg／kg〜約20mg／kg（体重）である。この一
日あたりの投与量は、単回又は分割投与により与えるこ
とができる。
【００３４】式I及びIIの化合物並びにそれらの医薬と
して許容できる塩の、CRFアンタゴニスト活性の検定方
法は、Wynnら、Endocrinology、116：1653−1659（198
5）及びGrigoriadisら、Peptides、10：179−188（198
9）に記載されている。これらの方法は、試験されるさ
れる化合物のCRF受容体に対する結合親和性（CRFアンタ
ゴニストとして期待される活性に非常に関係がある）を
測定するものである。IC50値として表現される活性化合
物の結合親和性は、概して、約0．2ナノモル濃度〜約10
マイクロモル濃度である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/519 31/519 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/69 Ｃ０７Ｄ 213/69 213/70 213/70 213/74 213/74 239/34 239/34 239/47 239/47 239/48 239/48 239/50 239/50 471/04 １０２ 471/04 １０２ １０４ １０４Ｈ １０７ １０７Ｅ 473/34 ３５１ 473/34 ３５１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物における突然死の予防のための、治
    療上有効量のコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
    を含む、薬剤。
  2. 【請求項２】 コルチコトロピン放出因子アンタゴニス
    トが、式I又はII： 【化１】 ［式中、点線は所望により存在する二重結合を表し、 Aは−CR7又はNであり、 Bは−NR1R2、−CR1R2R11、−C（＝CR1R12）R2、−NHCR
    11R1R2、−OCR11R1R2、−SCR11R1R2、−CR11R2OR1、−C
    R11R2SR1、−C（S）R2、−NHNR1R2、−CR2R11NHR1又は
    −C（O）R2であり；DはEとDとが二重結合で結合し、及
    びEが−CR4であるとき、N又は−CR10であり；EとDとが
    二重結合で結合し、及びEがNであるとき、−CR10であ
    り；又はEとDとが単結合で結合しているとき、−CR
    8R9、−CHR10、−C＝O、−C＝S、−C＝NH又は−C＝NCH3
    であり；EはEとDとが二重結合で結合しているとき、−C
    R4又はNであり；又はEとDとが単結合で結合していると
    き、−CR4R6又は−NR6であり；YはN又は−CHであり；Z
    はNH、O、S、−N（C1〜C2アルキル）又は−CR12R13であ
    り、このときR12及びR13は各々独立に水素、トリフルオ
    ロメチル若しくはメチルであるか、又はR12及びR13の一
    方がシアノ、他方が水素若しくはメチルであり；R1は水
    素又はC1〜C6アルキルであり、このとき前記C1〜C6アル
    キルはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロ
    ロ、ブロモ、ヨード、CF3、C1〜C4アルコキシ、−O−CO
    −（C1〜C4アルキル）、−O−CO−NH（C1〜C4アルキ
    ル）、−O−CO−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキ
    ル）、−NH（C1〜C4アルキル）、−N（C 1〜C2アルキ
    ル）（C1〜C4アルキル）、−S（C1〜C4アルキル）、−N
    （C1〜C4アルキル）CO（C1〜C4アルキル）、−NHCO（C1
    〜C4アルキル）、−CO2（C1〜C4アルキル）、−CONH（C
    1〜C4アルキル）、−CON（C1〜C4アルキル）（C1〜C2ア
    ルキル）、（C1〜C4アルキル）スルフィニル、（C1〜C4
    アルキル）スルホニル及び（C1〜C4アルキル）スルファ
    ニルから独立して選択される2個以下の置換基で置換さ
    れていてもよく、このとき前述のR1基中の前記C1〜C6ア
    ルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキル部分は、
    1個の二重結合又は三重結合を含んでもよく；R2はC1〜C
    6アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリー
    ル（C1〜C4アルキル）又はアリール（C1〜C4アルキル）
    であり、このとき前記アリール及び前記（アリール）C1
    〜C4アルキルのアリール部分はフェニル及びナフチルか
    ら選択され、及び前記ヘテロアリール及び前記（ヘテロ
    アリール）C1〜C4アルキルのヘテロアリール部分はチエ
    ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリ
    ル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
    ル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、インドリル及びベンゾキサゾリルか
    ら選択されるか；又はR2はC3〜C8シクロアルキル又は
    （C3〜C8シクロアルキル）C1〜C6アルキルであり、この
    とき少なくとも4個の環員を有する前記シクロアルキル
    及び少なくとも4個の環員を有する前記（C3〜C8シクロ
    アルキル）C1〜C6アルキルのシクロアルキル部分の環員
    炭素の1又は2個は、酸素若しくは硫黄によって、又は−
    NR14（このときR14は水素又はC1〜C4アルキルである）
    によって置換されていてもよく；及び前述のR2基の各々
    は、クロロ、フルオロ及びC1〜C4アルキルから独立して
    選択される3個以下の置換基によって、又はブロモ、ヨ
    ード、シアノ、ニトロ、C1〜C 6アルコキシ、−O−CO−
    （C1〜C4アルキル）、−O−CO−N（C1〜C4アルキル）
    （C1〜C2アルキル）、−CO2（C1〜C4アルキル）、（C1
    〜C4アルキル）スルファニル、（C1〜C4アルキル）スル
    フィニル及び（C1〜C4アルキル）スルホニルから選択さ
    れる1個の置換基によって置換されていてもよく、この
    とき前記C1〜C4アルキル及び前述のR2基のC1〜C6アルキ
    ル部分は、1個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含
    んでもよく；又は前記−NR1R2及び前記−CR1R2R11のR1
    及びR2は一緒に飽和若しくは部分飽和の5〜8員環を形成
    し、このとき前記環は1又は2個の炭素−炭素二重結合を
    含んでもよく、及びこのとき環員炭素の1又は2個はO、S
    及びNから選択されるヘテロ原子により置き換えられて
    いてもよく；R3は水素、C1〜C6アルキル、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、SH、−NH
    （C1〜C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2
    アルキル）、−CH2OH、−CH2OCH3、−O（C1〜C4アルキ
    ル）、（C1〜C4アルキル）スルファニル、（C1〜C4アル
    キル）スルホニル又は（C1〜C4アルキル）スルフィニル
    であり、このとき前記C1〜C6アルキル及び前述のR3基の
    C1〜C4アルキル部分は1個の二重結合又は三重結合を含
    んでもよく、及びヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルコキ
    シ、−NH（C1〜C2アルキル）、−N（C1〜C2アルキ
    ル）2、−NHCOCH3、フルオロ、クロロ及びC1〜C3チオア
    ルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって
    置換されていてもよく；R4は水素、C1〜C6アルキル、フ
    ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルコキシ、
    ホルミル、トリフルオロメトキシ、−CH2OCH3、−CH2OC
    H2CH3、−CH2CH 2OCH3、−CH2CF3、CF3、アミノ、ニト
    ロ、−NH（C1〜C4アルキル）、−N（CH3） 2、−NHCOC
    H3、−NHCONHCH3、（C1〜C4アルキル）スルファニル、
    （C1〜C4アルキル）スルフィニル、（C1〜C4アルキル）
    スルホニル、シアノ、ヒドロキシ、−CO（C1〜C4アルキ
    ル）、−CHO又は−CO2（C1〜C4アルキル）であり、この
    とき前述のR4基の前記C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
    シ及びC1〜C4アルキル部分は、1個の二重結合又は三重
    結合を含んでもよく、及びヒドロキシ、アミノ、−NHCO
    CH3、−NH（C1〜C2アルキル）、−N（C1〜C2アルキル）
    2、−CO2（C1〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4アルキ
    ル）、C1〜C3アルコキシ、（C1〜C3アルキル）スルファ
    ニル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択さ
    れる1個の置換基で置換されていてもよく；R5はフェニ
    ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、
    キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、
    フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ
    アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソキ
    サゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリ
    ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリ
    ル、アザインドリル、ベンズオキサゾリル、オキサゾリ
    ル、ピロジニリル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピ
    リジニル、テトラゾリル又は3〜8員シクロアルキル環又
    は9〜12員ビシクロアルキル環システムであり、このと
    き前記シクロアルキル環及び前記ビシクロアルキル環シ
    ステムは、1又は2個のO、S又は−N−G（このときGは水
    素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルカノイル、フェニル又
    はベンジルである）であり、このとき前述のR5基の各々
    は、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコ
    キシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される3
    個以下の置換基によって、又はブロモ、ヨード、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、−NH（C1〜C4アルキル）、−N（C
    1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、−CO2（C1〜C4ア
    ルキル）、−CO（C1〜C4アルキル）、−SO2NH（C1〜C4
    アルキル）、−SO2N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキ
    ル）、−SO2NH2、−NHSO2（C1〜C4アルキル）、−S（C1
    〜C4アルキル）及び−SO2（C1〜C4アルキル）から選択
    される1個の置換基によって置換されていてもよく、こ
    のとき前述のR5基の前記C1〜C4アルキル及びC1〜C6アル
    キル部分は、1個の二重結合又は三重結合を含んでもよ
    く、及びフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチ
    ルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから独立して選
    択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよ
    く；R6は水素又はC1〜C6アルキルであり、このとき前記
    C1〜C6アルキルは1個のヒドロキシ、メトキシ、エトキ
    シ又はフルオロ基により置換されていてもよく；R7は水
    素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO（C1
    〜C4アルキル）、−CO2（C1〜C4アルキル）、−OCF3、C
    F3、−CH2OH、−CH2OCH3又は−CH2OCH2CH3であり；Ｒ８
    及びR9は各々独立して水素、ヒドロキシ、メチル、エチ
    ル、メトキシ又はエトキシであるか；又はR8及びR9は一
    緒にオキソ（＝O）基を形成し；R10は水素、C1〜C6アル
    キル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アル
    コキシ、ホルミル、アミノ、−NH（C1〜C4アルキル）、
    −N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキル）、シアノ、
    カルボキシ、アミド又は−SOn（C1〜C4アルキル）（こ
    のときnは0、1又は2である）であり、このとき前述のR
    10基の前記C1〜C 6アルキル及びC1〜C4アルキル部分は1
    個のヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボ
    キシ、アミド、−NHCO（C1〜C4アルキル）、−NH（C1〜
    C4アルキル）、−N（C1〜C4アルキル）（C1〜C2アルキ
    ル）、−CO2（C1〜C4アルキル）、C1〜C3アルコキシ、C
    1〜C3チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
    ド、シアノ又はニトロによって置換されていてもよく；
    並びにR11は水素、ヒドロキシ、フルオロ又はメトキシ
    である］の化合物、又はその医薬として許容できる塩で
    ある、請求項1記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 Bが−NR1R2、−NHCHR1R2、−CR1R2R11、
    −SCHR1R2又は−OCHR1R2であり；R1が、１個のヒドロキ
    シ、フルオロ又はC1〜C2アルコキシ基で置換されていて
    もよく、及び1個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を
    含んでもよい、C1〜C6アルキルであり；R2がベンジル又
    は1個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよ
    いC1〜C6アルキルであり、このとき前記C1〜C6アルキル
    及び前記ベンジルのフェニル部分がフルオロ、C1〜C2ア
    ルキル又はC1〜C2アルコキシにより置換されていてもよ
    く；並びにR11が水素又はフルオロである、請求項2記載
    の薬剤。
  4. 【請求項４】 R2が（アリール）C1〜C4アルキル又は
    （ヘテロアリール）C1〜C4アルキルであり、このとき前
    記アリール部分がフェニル、フラニル又はベンゾフラニ
    ルであり、及び前記ヘテロアリール部分がチエニル、ベ
    ンゾチエニル、チアゾリル、ピリジル又はベンゾチアゾ
    リルである、請求項2記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 BがNR1R2又はCHR1R2であり、このときR1
    及びR2がN又はCHと一緒になって5又は6員環を形成し、
    このとき前記環が硫黄、酸素、又はBがNR1R2であるとき
    はさらに窒素を有してもよい、請求項2記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 Bが−NHCHR1R2又は−OCHR1R2であり、こ
    のときCHR1R2部分が1個の酸素又は硫黄を含んでもよい5
    又は6員環である、請求項2記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 R3がメチル、クロロ又はメトキシであ
    り；R4がメチル、−CH 2OH、シアノ、トリフルオロメト
    キシ、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、−CO2C
    H3、−CH2OCH3、−CH2Cl、−CH2F、アミノ又はニトロで
    あり；R6が水素、メチルスルフィニル、メチルスルファ
    ニル、メチルスルホニル又はエチルであり；並びにR5が
    フェニル又はピリジルであり、このとき前記フェニル又
    はピリジルがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜
    C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜C3ヒドロキシ
    アルキル、−CO2（C1〜C2アルキル）、C1〜C2アルキル
    アミノ、−CO（C1〜C4アルキル）及びC1〜C6アルキルか
    ら独立して選択される1個の置換基によって置換され、
    このとき前記C1〜C6アルキル及び前記C1〜C4アルキル
    が、１個のヒドロキシ又はフルオロ基によって置換され
    ていてもよく、及び1個の炭素−炭素二重結合又は三重
    結合を含んでもよい；請求項2記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 式I又はIIの化合物が、以下から選択
    される、請求項2記載の薬剤：4−（1−エチル−プロポ
    キシ）−2，5−ジメチル−6−（2，4，6−トリメチル−
    ベンジル）−ピリミジン；2−（4−ブロモ−2，6−ジメ
    チル−フェノキシ）−4−（1−エチル−プロポキシ）−
    3，6−ジメチル−ピリジン；2−（4−エチル−2，6−ジ
    メチル−フェノキシ）−4−（1−エチル−プロポキシ）
    −3，6−ジメチル−ピリジン；3−エチル−4−（1−エ
    チル−プロポキシ）−6−メチル−2−（2，4，6−トリ
    メチル−フェノキシ）−ピリジン；2−（2，6−ジメチ
    ル−4−プロピル−フェノキシ）−4−（1−エチル−プ
    ロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン；4−（1−エチ
    ル−プロポキシ）−2−（4−メトキシ−2，6−ジメチル
    −フェノキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン；2−（4−
    エトキシ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−4−（1−エ
    チル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン；2−
    （4−クロロ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−4−（1
    −エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン；
    4−（1−メトキシメチル−プロポキシ）−3，6−ジメチ
    ル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
    ン；［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フ
    ェノキシ）−ピリジン−4−イル］−ジエチル−アミ
    ン；［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フ
    ェノキシ）−ピリジン−4−イル］−エチル−プロピル
    −アミン；［2，5−ジメチル−6−（2，4，6−トリメチ
    ル−フェノキシ）−ピリミジン−4−イル］（1−エチル
    −プロピル）アミン；ブチル−［3，6−ジメチル−2−
    （2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−4−
    イル］−エチル−アミン；4−（1−エチル−プロポキ
    シ）−3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フ
    ェニルスルファニル）−ピリジン；ブチル−［2−（4−
    クロロ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−3，6−ジメチ
    ル−ピリジン−4−イル］−エチル−アミン；4−（1−
    エチル−プロピルアミノ）−6−メチル−2−（2，4，6
    −トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステ
    ル；［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フ
    ェニルスルファニル）−ピリジン−4−イル］−エチル
    −プロピル−アミン；［4−（1−エチル−プロピルアミ
    ノ）−6−メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノ
    キシ）−ピリジン−3−イル］−メタノール；［2−（4
    −クロロ−2，6−ジメチル−フェノキシ）−3，6−ジメ
    チル−ピリジン−4−イル］−エチル−プロピル−アミ
    ン；1−（エチル−プロピル）−［6−メチル−3−ニト
    ロ−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
    ン−4−イル］−アミン；N4−（1−エチル−プロピル）
    −6−メチル−3−ニトロ−N2−（2，4，6−トリメチル
    −フェニル）−ピリジン−2，4−ジアミン；N4−（1−
    エチル−プロピル）−6−メチル−2−（2，4，6−トリ
    メチル−フェノキシ）−ピリジン−3，4−ジアミン；N4
    −（1−エチル−プロピル）−6−メチル−N2−（2，4，
    6−トリメチル−フェニル）−ピリジン−2，3，4−トリ
    アミン；［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル
    −フェノキシ）−ピリジン−4−イル］−エチル−（2，
    2，2−トリフルオロ−エチル）−アミン；［3−クロロ
    メチル−6−メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェ
    ノキシ）ピリジン−4−イル］−（1−エチル−プロピ
    ル）−アミン；［3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリ
    メチル−フェノキシ）−ピリジン−4−イル］−（1−エ
    チル−プロピル）−アミン；（1−エチル−プロピル）
    −［2−メチル−5−ニトロ−6−（2，4，6−トリメチル
    −ピリジン−3−イルオキシ）−ピリミジン−4−イル］
    −アミン；（1−エチル−プロピル）−［3−メトキシメ
    チル−6−メチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノ
    キシ）−ピリジン−4−イル］−アミン；N−（1−エチ
    ル−プロピル）−2−メチル−5−ニトロ−N−（2，4，6
    −トリメチル−ピリジン−3−イル）−ピリミジン−4，
    6−ジアミン；［2−（4−クロロ−2，6−ジメチル−フ
    ェノキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン−4−イル］−
    ジエチル−アミン；4−（1−エチル−プロポキシ）−
    3，6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチルフェノキ
    シ）−ピリジン；ブチル−［2，5−ジメチル−7−（2，
    4，6−トリメチルフェニル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピ
    ロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］−エチル−アミ
    ン；4−（ブチル−エチルアミノ）−2，5−ジメチル−7
    −（2，4，6−トリメチルフェニル）−5，7−ジヒドロ
    −ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン；4−（1−エ
    チルプロポキシ）−2，5−ジメチル−6−（2，4，6−ト
    リメチルフェノキシ）−ピリミジン；N−ブチル−N−エ
    チル−2，5−ジメチル−N−（2，4，6−トリメチルフェ
    ニル）−ピリミジン−4，6−ジアミン；（1−エチル−
    プロピル）−［5−メチル−3−（2，4，6−トリメチル
    −フェニル）−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−7−
    イル］−アミン；［2，5−ジメチル−3−（2，4，6−ト
    リメチル−フェニル）−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリ
    ジン−7−イル］−（1−エチル−プロピル）−アミン；
    N4−（1−エチル−プロピル）−6，N3−ジメチル−2−
    （2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−3，
    4−ジアミン；N4−（1−エチル−プロピル）−6，N3，N
    3−トリメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキ
    シ）−ピリジン−3，4−ジアミン；6−（1−エチル−プ
    ロポキシ）−2−メチル−N4−（2，4，6−トリメチル−
    フェニル）−ピリミジン−4，5−ジアミン；［4−（1−
    エチル−プロポキシ）−3，6−ジメチル−ピリジン−2
    −イル］−（2，4，6−トリメチルフェニル）−アミ
    ン；及び6−（エチル−プロピル−アミノ）−2，7−ジ
    メチル−9−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7，9−
    ジヒドロ−プリン−8−オン。
  9. 【請求項９】 化合物が、以下から選択される、請求項
    2記載の方法：ブチル−［3，6−ジメチル−1−（2，4，
    6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピ
    リジン−4−イル］−エチルアミン；3，6−ジメチル−4
    −（テトラヒドロフラン−3−イルオキシ）−1−（2，
    4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−
    b］ピリジン；［3，6−ジメチル−1−（2，4，6−トリ
    メチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
    −4−イル］−（1−メトキシメチルプロピル）−アミ
    ン；4−（1−メトキシメチルプロポキシ）−3，6−ジメ
    チル−1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
    ゾロ［3，4−b］ピリジン；（1−エチルプロピル）−
    ［3，5，6−トリメチル−1−（2，4，6−トリメチルフ
    ェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−4−イ
    ル］−アミン；4−（1−エチルプロポキシ）−2，5−ジ
    メチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピ
    ロロ［2，3−b］ピリジン；4−（1−エチルプロポキ
    シ）−2，5，6−トリメチル−7−（2，4，6−トリメチ
    ルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−b］ピリジン；4−
    （1−エチルプロポキシ）−2，5−ジメチル−7−（2，6
    −ジメチル−4−ブロモフェニル）−7H−ピロロ［2，3
    −b］ピリジン；3−｛（4−メチル−ベンジル）−［3，
    6−ジメチル−1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1
    H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミ
    ノ｝−プロパン−1−オール；ジエチル−［6−メチル−
    3−メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリクロロフ
    ェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イ
    ル］−アミン；2−[ブチル−［6−メチル−3−メチルス
    ルファニル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H
    −ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミ
    ノ｝−エタノール；ジブチル−｛6−メチル−3−メチル
    スルファニル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−
    1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−アミ
    ン；ブチル−エチル−［6−メチル−3−メチルスルファ
    ニル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
    ゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ブチ
    ル−エチル−［6−メチル−3−メチルスルホニル−1−
    （2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，
    4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ブチル−シク
    ロプロピルメチル−［6−メチル−3−メチルスルファニ
    ル−1−（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
    ロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ジ−1
    −プロピル−［6−メチル−3−メチルスルファニル−1
    −（2，4，6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
    ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；ジアリル
    −［6−メチル−3−メチルスルファニル−1−（2，4，6
    −トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピ
    リミジン−4−イル］−アミン；ブチル−エチル−［6−
    クロロ−3−メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリ
    クロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジ
    ン−4−イル］−アミン；ブチル−エチル−［6−メトキ
    シ−3−メチルスルファニル−1−（2，4，6−トリクロ
    ロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4
    −イル］−アミン；プロピル−エチル−［3，6−ジメチ
    ル−1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾ
    ロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−アミン；4−（1
    −エチル−プロピル）−6−メチル−3−メチルスルファ
    ニル−1−（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
    ゾロ［3，4−d］ピリミジン；2−［3，6−ジメチル−1
    −（2，4，6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ
    ［3，4−d］ピリミジン−4−イルアミン］−ブタン−1
    −オール；［3，6−ジメチル−1−（2，4，6−トリメチ
    ルフェニル）−1H−ピラゾロ−［3，4−d］ピリミジン
    −4−イル］−（1−メチルプロピル）アミン；4−（1−
    メトキシメチルプロポキシ）−3，6−ジメチル−1−
    （2，4，6−トリメチルフェニル）−１H−ピラゾロ
    ［3，4−d］ピリミジン；n−ブチル−エチル−［2，5−
    ジメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−
    ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミン；ジ−
    n−プロピル−［2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリ
    メチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン
    −4−イル］アミン；エチル−n−プロピル−［2，5−ジ
    メチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピ
    ロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミン；ジエチ
    ル−2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニ
    ル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］ア
    ミン；n−ブチル−エチル−［2，5，6−トリメチル−7
    −（2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，
    3−d］ピリミジン−4−イル］アミン；2−[N−n−ブチ
    ル−N−［2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリメチル
    フェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イ
    ル］アミノ｝−エタノ−ル；4−（1−エチル−プロピ
    ル）−2，5，6−トリメチル−7−（2，4，6−トリメチ
    ルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン；n−
    ブチル−エチル−［2，5−ジメチル−7−（2，4−ジメ
    チルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4
    −イル］アミン；2，5−ジメチル−7−（2，4，6−トリ
    メチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジル
    −4−イル］−（1−エチル−プロピル）アミン；2−［7
    −（4−ブロモ−2，6−ジメチルフェニル）−2，5−ジ
    メチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルア
    ミノ］−ブタン−1−オール；2−（S）−［7−（4−ブ
    ロモ−2，6−ジメチルフェニル）−2，5−ジメチル−7H
    −ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミノ］−ブ
    タン−1−オール；4−（1−エチル−プロポキシ）−2，
    5，6−トリメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニ
    ル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン；4−（1−メ
    トキシメチルプロポキシ）−2，5，6−トリメチル−7−
    （2，4，6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2，3
    −d］ピリミジン；4−（1−エチル−ブチル）−2，5，6
    −トリメチル−7−（2，4，6−トリメチルフェニル）−
    7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン；［7−（4−ブロ
    モ−2，6−ジメチル−フェニル）−2，5−ジメチル−7H
    −ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］−（1−メ
    トキシメチル−プロピル）−アミン；2−［7−（2−ブ
    ロモ−4，6−ジメチル−フェニル）−2，5−ジメチル−
    7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イルアミノ］−
    ブタン−1−オール；2−［7−（4−エチル−2，6−ジメ
    チル−フェニル）−2，5−ジメチル−7H−ピロロ［2，3
    −d］ピリミジン−4−イルアミノ］−ブタン−1−オー
    ル；2−［7−（2−エチル−4，6−ジメチルフェニル）
    −2，5−ジメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン
    −4−イルアミノ］−ブタン−1−オール；及び2−［7−
    （2−フルオロメチル−4，6−ジメチルフェニル）−2，
    5−ジメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−
    イルアミノ］−ブタン−1−オール。
  10. 【請求項１０】 突然死のリスクが、動物における疾患
    状態の存在に関連し、このとき前記疾患状態が、心臓疾
    患、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、脳卒中，骨粗鬆
    症、早産、心理的萎縮、ストレス性発熱、潰瘍、下痢、
    術後腸閉塞、精神的不安及びストレスに関連する腸の過
    敏、糖尿病、神経性疾患、脳障害、ギランバレー症候
    群、小児突然死症候群、先天性過換気症候群又は***
    性神経障害である、請求項1記載の薬剤。
JP2000100606A 1999-04-02 2000-04-03 突然死予防のためのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト Pending JP2000302693A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12765999P 1999-04-02 1999-04-02
US60/127659 1999-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000302693A true JP2000302693A (ja) 2000-10-31

Family

ID=22431233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000100606A Pending JP2000302693A (ja) 1999-04-02 2000-04-03 突然死予防のためのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6384039B1 (ja)
EP (1) EP1040831A3 (ja)
JP (1) JP2000302693A (ja)
KR (1) KR20010014678A (ja)
AU (1) AU761694B2 (ja)
CA (1) CA2303577C (ja)
HU (1) HUP0001358A2 (ja)
IL (1) IL135296A0 (ja)
MY (1) MY133228A (ja)
NZ (1) NZ503703A (ja)
PE (1) PE20001643A1 (ja)
ZA (1) ZA200001610B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531698A (ja) * 2003-07-14 2007-11-08 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
JP2010504344A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 イーライ リリー アンド カンパニー Ｃｒｆ１受容体アンタゴニストとしてのチアゾールピラゾロピリミジン
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
US11858932B2 (en) 2020-08-12 2024-01-02 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
JP2003520272A (ja) * 2000-01-18 2003-07-02 ファイザー・プロダクツ・インク コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
PL366934A1 (en) 2001-04-30 2005-02-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
TW200409629A (en) * 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
EP1551841A1 (en) * 2002-07-23 2005-07-13 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
JP2006516572A (ja) 2003-01-14 2006-07-06 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての１，２，３−トリ置換アリール誘導体および１，２，３−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
KR20060110006A (ko) * 2004-02-13 2006-10-23 화이자 프로덕츠 인크. 비전형 항정신병제와 코르티코트로핀 방출 인자 길항제의치료적 조합물
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US7983742B2 (en) * 2006-02-27 2011-07-19 Vito Starc Multi-channel system for beat to beat QT interval variability
KR20150038395A (ko) 2006-04-04 2015-04-08 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
GB0718433D0 (en) * 2007-09-21 2007-10-31 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2009204483B2 (en) * 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
BRPI0915231A2 (pt) * 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
SG10201600179RA (en) 2011-01-10 2016-02-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2678018A4 (en) 2011-02-23 2015-09-30 Intellikine Llc COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
CN107089985B (zh) 2013-02-22 2019-06-07 辉瑞大药厂 作为詹纳斯相关激酶(jak)抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
US20160051179A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Daniel Curtis Herman Detecting and monitoring recovery from traumatic brain injury with photoplethysmography
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
DK0674641T3 (da) 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PL181895B1 (pl) * 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
ZA973884B (en) * 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
PL332040A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-16 Pfizer Substitution 6,5-heterobicyclic derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531698A (ja) * 2003-07-14 2007-11-08 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
JP2010504344A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 イーライ リリー アンド カンパニー Ｃｒｆ１受容体アンタゴニストとしてのチアゾールピラゾロピリミジン
US11858932B2 (en) 2020-08-12 2024-01-02 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200001610B (en) 2001-10-01
CA2303577A1 (en) 2000-10-02
MY133228A (en) 2007-10-31
AU761694B2 (en) 2003-06-05
AU2263400A (en) 2000-10-05
PE20001643A1 (es) 2001-01-25
CA2303577C (en) 2003-06-10
EP1040831A2 (en) 2000-10-04
HUP0001358A2 (hu) 2001-01-29
US6384039B1 (en) 2002-05-07
KR20010014678A (ko) 2001-02-26
HU0001358D0 (en) 2000-06-28
EP1040831A3 (en) 2003-05-02
IL135296A0 (en) 2001-05-20
NZ503703A (en) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6384039B1 (en) QT dispersion and heart rate variability improvement with CRF antagonists to prevent sudden death
US6403599B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
JP2000001434A (ja) コルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含む医薬組成物
US6432989B1 (en) Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
AU776724B2 (en) Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
ES2369282T3 (es) Inhibidores heterobicíclicos de vhc.
RU2478387C2 (ru) ИМИДАЗОХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ ЛИПИДКИНАЗЫ И mTOR
JP6021805B2 (ja) 腫瘍治療剤
EP0691128B1 (en) Use of CRF antagonists
JP2007522200A (ja) 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ
JP2012515737A (ja) メトトレキサートおよびｄｈｏｄｈ阻害剤を含む組合せ剤
JP2007332156A (ja) 性的不能の治療に有効な組合せ
CN102482272A (zh) 情绪障碍治疗剂
CN113274392A (zh) 用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦
TW200423932A (en) Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist
JP2013035853A (ja) 増殖性疾患の処置または予防のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせ
KR20060004959A (ko) 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법
JP2019516728A (ja) 抗がん組合せ治療
WO2019181854A1 (ja) てんかん治療剤
CN101171014B (zh) 可用作hcv抑制剂的蝶啶类物质及其制备方法
JPH1135464A (ja) ３−アルコキシピリジン誘導体の血管内膜肥厚の予防または治療剤
JP2003528050A (ja) 愛玩動物におけるピリミジン系のエンドセリンアンタゴニストの使用
Yamada et al. The Discovery of Stendra™(Avanafil) for the Treatment of Erectile Dysfunction
EP1449532A1 (en) Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
JP2002173421A (ja) 心不全予防治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040302

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050318