JP2012515737A - メトトレキサートおよびdhodh阻害剤を含む組合せ剤 - Google Patents
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Abstract
Description
メトトレキサート(MTX)は、代謝拮抗剤および免疫調節剤であり、プリン代謝の多くの細胞内経路に作用する。それは、リウマチ性関節炎(RA)の徴候および症状の軽減、ならびに放射線損傷の減少または停止に有効である。その効果、投与の容易さ、および比較的低コストのために、MTXは、RAを有するほとんどの患者において最初に選択される経口療法剤である。MTXに対する不完全応答を有する患者においては、別のDMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)がそれに加えられる。故に、MTXとの併用療法は、臨床診療においてますます頻繁に用いられている。
今回、常識に反して、DHODHの阻害は、レフルノミドにより生じた肝臓損傷の原因ではないこと、およびある種の非肝毒性のDHODH阻害剤がメトトレキサートとの組合せに特に好適であることが見いだされた。
[式中、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、−CF3および−OCF3からなる群から選択され、
R2は、水素原子、ハロゲン原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され、
R3は、−COOR5、−CONHR5、テトラゾリル、−SO2NHR5および−CONHSO2R5基(式中、R5は、水素原子および直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基からなる群から選択される。)からなる群から選択され、
R4は、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され、
R9は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
G2は、
・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3−4シクロアルキル基、C1−4アルコキシ基および−NRaRb(式中、
Raは、C1−4アルキル基であり、Rbは、C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ−C1−4アルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として1個の酸素原子を含んでいてよい飽和6ないし8員のヘテロ環式環を形成する。)
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、および−CONR7R8(式中、R7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、1個以上の窒素原子を含む、単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環、
ならびに、
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、G1がCR6であるとき、G2はR6と一体となって、非芳香族性C5−10炭素環式基またはC6−10アリール基を形成する。]
で示される非肝毒性DHODH阻害剤またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形、を含む組合せ剤に関する。
例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルラジカルが含まれる。
例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシラジカルが含まれる。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルラジカルが2個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。シクロアルコキシラジカルが2個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
典型的に、R2は、水素、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される。
・水素原子、ハロゲン原子、C3−4シクロアルキル基、C1−2アルコキシ基および−NRaRb(ここで、RaはC1−2アルキル基であり、Rbは、C1−2アルキル基およびC1−2アルコキシ−C1−2アルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、1個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい飽和6または7員のヘテロ環式環を形成する。)、
・ハロゲン原子およびC1−4アルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、1個または2個の窒素原子を含む単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環、および
{式中、nは1または2である}
の基を形成する)から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基であるか、
または、G1はCR6であり、G2はR6と一体となって、非芳香族性C6炭素環式基またはフェニル基を形成する。
・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−NMeEt、−NEt2、−N(Me)−(CH2)2−O−CH3、6−モルホリニル、アゼパン−1−イルおよびピペリジン−1−イル、
・MeおよびFから選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、および
・フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−CF3、−OCF3、オキサジアゾリル基および−CONR7R8基(ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
{式中、nは1である}
の基を形成する)から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてよい、フェニル基、
から選択される基であるか、
または、G1がCR6であり、G2がR6と一体となって、非芳香族性C6炭素環式基またはフェニル基を形成する。
・ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、および−CONR7R8(ここで、R7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
{式中、nは0ないし3の整数である}
の基を形成する)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、窒素原子を含む単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環、および
・ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、−CONR7R8、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基(ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
{式中、nは0ないし3の整数である}
の基を形成する)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基である。
典型的に、R2は、水素またはハロゲン原子から選択され、好ましくは水素原子である。
典型的に、R3は、−COOR5、−CONHR5およびテトラゾリル基から選択され、好ましくは、R3は−COOH基である。
典型的に、R9は水素原子である。
典型的に、G1は、N、CH、C(CH3)、C(シクロプロピル)、C(フェニル)またはC(CF3)基から選択される基である。
{式中、nは1である}
の基を形成する)から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニル基である。
1. 5−シクロプロピル−2−(2−フェニルピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2. 2−(6−シクロプロピル−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
3. 5−(2−カルボキシ−4−シクロプロピルフェニルアミノ)−3−メチル−2−フェニルピリジン 1−オキシド;
4. 5−メチル−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5. 5−シクロプロピル−2−(6−ヒドロキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
6. 5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
7. 5−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
8. 2−(5−フルオロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
9. 2−(6−(エチル(メチル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
10. 5−シクロプロピル−2−(3'−フルオロ−2,4'−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
11. 2−(6−(ジエチルアミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
12. 2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
13. 2−(5−クロロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
15. 5−シクロプロピル−2−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
16. 5−メチル−2−(キノリン−3−イルアミノ)安息香酸;
17. 5−メチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イルアミノ)安息香酸;
18. 2−(5−クロロ−2−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
19. 5−シクロプロピル−2−(5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
20. 5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
21. 5−シクロプロピル−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
22. 2−(2−(3−シクロプロポキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
23. 5−メチル−2−(6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
24. 5−メチル−2−(5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
25. 5−シクロプロピル−2−(6−シクロプロピル−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
26. 2−(6−(2−シクロプロピルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
27. 2−(6−(2−シアノフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
28. 2−(2−(3−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
29. 5−メチル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
31. 2−(6−(アゼパン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
32. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
33. 2−(2,3’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
34. 2−(3’−クロロ−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
35. 5−メチル−2−(3−メチル−2,2’−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
36. 2−(5,6−ジフルオロピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
37. 2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
38. 2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
39. 2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロ安息香酸;
40. 2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
41. 2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
42. 2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
43. 2−(6−(3−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
44. 2−(6−(3−エトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
45. 2−(6−(3−エトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
46. 5−ブロモ−2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
47. 5−クロロ−2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
49. 2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸;
50. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸;
51. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
52. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−6−メチル安息香酸;
53. 5−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
54. 2−(6−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
55. 2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
56. エチル 2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
57. 2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
58. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
59. エチル 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
60. 5−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
62. 5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
63. エチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
64. 2−(5−シクロプロピル−6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
65. エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
66. 2−(6−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
67. 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
68. エチル 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
69. 2−(6−(3−シクロプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
70. tert−ブチル 2−(6−(3−シクロプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
71. 2−(6−(2−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
72. tert−ブチル 2−(6−(2−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
73. 2−(6−(3−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
74. エチル 2−(6−(3−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
75. 2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
77. 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
78. エチル 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
79. 2−(6−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
80. エチル 2−(6−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
81. 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−3−メチル安息香酸;
82. tert−ブチル 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルベンゾアート;
83. 3−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
84. tert−ブチル 3−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
85. 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
86. tert−ブチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
87. 3−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
88. tert−ブチル 3−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
89. 5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
90. エチル 5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
92. エチル 5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
93. 5−メチル−2−(5−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
94. tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
95. 2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
96. tert−ブチル 2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
97. 2−(6−(2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
98. tert−ブチル 2−(6−(2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
99. 5−メチル−2−(5−メチル−6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
100. tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
101. 2−(3’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
102. tert−ブチル 2−(3’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
103. 5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
104. tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
105. 5−シクロプロピル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
106. エチル 5−シクロプロピル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
107. 5−シクロプロピル−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
108. エチル 5−シクロプロピル−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
110. 5−クロロ−2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
111. 5−クロロ−2−(6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
112. 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
113. エチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピルベンゾアート;
114. 5−クロロ−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
115. 5−フルオロ−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
116. 2−(3’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
117. 2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
118. tert−ブチル 2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
119. 2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
120. エチル 2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
121. 2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
122. メチル 2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピルベンゾアート;
123. 2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
125. 5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
126. 2−(6−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
127. 5−シクロプロピル−2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
128. 2−(2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
129. 2−(2−o−トリルピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
130. 2−(2−(2−シクロプロポキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
131. 2−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
132. 2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
133. 2−(2−(2−フルオロ−5−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
134. 2−(2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
135. 2−(2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
136. 2−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
137. 2−(6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
138. 2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
139. 2−(6−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
140. 2−(6−(3−シクロプロピルカルバモイルフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
142. −(6−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
143. 2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル−3−フルオロ安息香酸;
144. 2−(6−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
145. 2−(6−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
146. 2−(5−メチル−6−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
147. 2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
148. 2−(6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;および
149. 2−(6−(4−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
のうちの1つである。
5−シクロプロピル−2−(2−フェニルピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
5−(2−カルボキシ−4−シクロプロピルフェニルアミノ)−3−メチル−2−フェニルピリジン 1−オキシド;
5−メチル−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(5−フルオロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(3’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(5−クロロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(5−クロロ−2−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(2−(3−シクロプロポキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
5−メチル−2−(6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−シクロプロピル−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(2−シクロプロピルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2−シアノフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−メチル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(アゼパン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(2,3'−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(3'−クロロ−2,4'−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−メチル−2−(3−メチル−2,2’−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸、
のうち1つである。
(i)インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular Evolutionから提供されるAME−527のような抗TNFαモノクローナル抗体;
(ii)エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなTNFαアンタゴニスト;
(iii)シクロスポリンA、タクロリムスおよびIsotechnikaから提供されるISA−247のようなカルシニューリン(PP−2B)阻害剤/INS発現阻害剤;
(iv)アナキンラおよびAmgenから提供されるAMG−719のような、IL−1受容体アンタゴニスト;
(v)リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion Pharmaceuticalsから提供されるTRU−015のような、抗CD20モノクローナル抗体;
(vi)AMG−548(Amgen)、ARRY−797(Array Biopharma)、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド(doramapimod)、PS−540446(BMS)、SB−203580、SB−242235、SB−235699、SB−281832、SB−681323、SB−856553(全て、GlaxoSmithKline)、KC−706(Kemia)、LEO−1606、LEO−15520(全て、Leo)、SC−80036、SD−06(全て、Pfizer)、RWJ−67657(R.W. Johnson)、RO−3201195、RO−4402257(全て、Roche)、AVE−9940(Aventis)、SCIO−323、SCIO−469(全て、Scios)、TA−5493(田辺製薬)、ならびにVX−745およびVX−702(全て、Vertex)のようなp38阻害剤;
(viii)アミノプテリンおよびChelseaから提供されるCH−1504のような別のジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)阻害剤;
(ix)Pfizerから提供されるCP−690、550およびIncyteから提供されるINCB−18424のようなヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤;
(x)Arrayから提供されるARRY−162のようなMEK阻害剤;
(xi)フィンゴリモド(Novartis)のようなスフィンゴシン−1リン酸受容体アゴニスト;
(xii)Biogen Idecから提供されるアボネックス(Avonex)、CinnaGenから提供されるCinnoVexおよびMerck Seronoから提供されるRebifのようなインターフェロンβ、ならびにScheringから提供されるBetaferonおよびBerlexから提供されるのようなインターフェロンβ1bを含むインターフェロン;
(xiii)Biogen Idec/Fumapharm AGから提供されるBG−12(フマル酸誘導体);laquinimod(Teva and Active Biotech)またはグラチラマー酢酸塩(Teva)のような免疫調節剤;ならびに
(xiv)Merck Seronoから提供されるクラドリビンのようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤。
予防または処置され得る悪性新生物障害には、前立腺癌、卵巣癌および脳腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得るウイルス性疾患には、HIV感染、肝炎ウイルスおよびサイトメガロウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。
実施例1−ヒトDHODH活性阻害アッセイ
DHODH活性およびその阻害を、DCIP(2,6−ジクロロフェノール−インドフェノール)を用いる色素還元アッセイを用いて実験した。基質酸化(ジヒドロオロテート、L−DHO)ならびに補基質還元(補酵素Q、CoQ)が、色素還元と共に起こり、故に酵素活性が、吸光度600nmでの色素原の損失をもたらす。
急性肝毒性アッセイを、スイスマウスで行った。動物は、ビヒクルまたは100mg/kgのテリフルノミドもしくは本発明の化合物(上記に列記した化合物)を腹腔内経路での単剤投与により受容した。24時間後、動物を殺し、血漿中の肝臓マーカーAST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)およびBIL(全ビリルビン)のレベルを測定した。
DHODH阻害剤化合物の効果を、確立された疾患を有する動物におけるラットのアジュバント誘導性関節炎モデル(AIA)でメトトレキサート(0.05mg/Kg/日)との組合せで試験した(治療プロトコール)。簡単には、フロイント完全アジュバント(CFA)を、ウィスターラットの左後ろ足の足蹠に注射し、10日後に2本の後ろ足の腫れを、足容積測定装置(plethysmometer)で測定した。両足に同程度の炎症を示したラットを、処置群に無作為化した(1グループ当たりn=7)。化合物を、1日1回、10日間、経口投与し、足容積を2日間毎に21日目まで測定した。
結果は、関節炎の誘導後10日目から21日目を含む期間の足の炎症(足容積測定装置で測定)曲線(AUC)下の面積を阻害割合として表す。グループ毎の阻害割合を、ビヒクル処理したラットの値と比較計算した。以下の表に、グループ毎に6匹の動物を用いる一実験の平均およびSEMを示す。
Claims (43)
- (a)メトトレキサート、ならびに(b)式(I):
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、−CF3および−OCF3からなる群から選択され、
R2は、水素原子、ハロゲン原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され、
R3は、−COOR5、−CONHR5、テトラゾリル、−SO2NHR5および−CONHSO2R5基(式中、R5は、水素原子および直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基からなる群から選択される。)からなる群から選択され、
R4は、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から選択され、
R9は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
G1は、NおよびCR6(式中、R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、C1−4アルコキシ、−CF3、−OCF3、単環式N含有C5−7ヘテロアリール、単環式N含有C3−7ヘテロシクリル基およびC6−10アリール基からなる群から選択され、ここで、C6−10アリール基は、所望によりハロゲン原子およびC1−4アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。)から選択される基であり、
G2は、
・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3−4シクロアルキル基、C1−4アルコキシ基および−NRaRb(式中、
Raは、C1−4アルキル基であり、Rbは、C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ−C1−4アルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として1個の酸素原子を含んでいてよい飽和6ないし8員のヘテロ環式環を形成する。)
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、および−CONR7R8(式中、R7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、1個以上の窒素原子を含む、単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環、
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、シアノ、−CF3、−OCF3、−CONR7R8、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基(ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されてよいか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、G1がCR6であるとき、G2はR6と一体となって、非芳香族性C5−10炭素環式基またはC6−10アリール基を形成する。]
で示される非肝毒性DHODH阻害剤またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形、を含む、組合せ剤。 - R1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよび−CF3基からなる群から選択される、請求項1記載の組合せ剤。
- R2が、水素原子、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項1または2記載の組合せ剤。
- G1が、窒素原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(シクロプロピル)、C(フェニル)およびC(CF3)基からなる群から選択される、請求項1ないし3の何れか一項記載の組合せ剤。
- G2が、
・水素原子、ハロゲン原子、C3−4シクロアルキル基、C1−2アルコキシ基および−NRaRb(式中、
Raは、C1−2アルキル基であり、Rbは、C1−2アルキル基およびC1−2アルコキシ−C1−2アルキル基からなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として1個の酸素原子を含んでいてよい飽和6または7員のヘテロ環式環を形成する。)
・所望により、ハロゲン原子およびC1−4アルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、1個または2個の窒素原子を含む、単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環、
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、シアノ、−CF3、−OCF3、−CONR7R8およびオキサジアゾリル基(ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基から選択されてよいか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、G1がCR6であるとき、G2は、R6と一体となって、非芳香族性C6炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項1ないし4のいずれか一項記載の組合せ剤。 - G2が、
・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−NMeEt、−NEt2、−N(Me)−(CH2)2−O−CH3、6−モルホリニル、アゼパン−1−イルおよびピペリジン−1−イル
・所望によりMeおよびFから選択される1または2個の置換基で置換されていてよいピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、
ならびに、
・所望により、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−CF3、−OCF3、オキサジアゾリルおよび−CONR7R8基(ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されてよいか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、G1がCR6であるとき、G2は、R6と一体となって、非芳香族性C6炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項1ないし5のいずれか一項記載の組合せ剤。 - G2が、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル(quinolynyl)、ピリミジニルおよびピラジニル基から選択される基である、請求項1ないし6の何れか一項記載の組合せ剤。
- R9が、水素原子であり、そして
G2が、以下:
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、および−CONR7R8(式中、R7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、1個の窒素原子を含む、単環式または二環式5ないし10員のヘテロ芳香環
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルコキシ、−CF3、−OCF3、−CONR7R8、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基(ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてR7およびR8は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル基から選択されてよいか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
で示される基を形成する。)から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基である、請求項1記載の組合せ剤。 - R1が、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよび−CF3基からなる群から選択され、一般的に、メチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択され、好ましくはシクロプロピル基である、請求項1ないし8の何れか一項記載の組合せ剤。
- R2が、水素またはハロゲン原子から選択され、一般的に、水素原子である、請求項1ないし9の何れか一項記載の組合せ剤。
- R3が、COOR5、−CONHR5およびテトラゾリル基からなる群から選択され、一般的に、−COOH基である、請求項1ないし10のいずれか一項記載の組合せ剤。
- R4が、水素原子またはメチル基であり、一般的に、水素原子である、請求項1ないし11のいずれか一項記載の組合せ剤。
- R9が水素原子である、請求項1ないし12のいずれか一項記載の組合せ剤。
- G1が、窒素原子およびCH、C(CH3)、C(シクロプロピル)、C(フェニル)およびC(CF3)基からなる群から選択される、請求項1ないし13のいずれか一項記載の組合せ剤。
- G2が、所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル(quinolynyl)、ピリミジニルおよびピラジニル基から選択される基であり、一般的に、所望により置換されていてよいフェニル、4−ピリジル、5−キノリニルおよび2−ピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項1ないし14のいずれか一項記載の組合せ剤。
- R1が、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、R2が水素原子であり、R3がCOOH基であり、R4が、水素原子またはメチル基であり、G1が、窒素原子およびCH、C(CH3)、C(シクロプロピル)、C(フェニル)およびC(CF3)基から選択され、そしてG2が、所望により置換されていてよいフェニル、4−ピリジル、5−キノリニル(quinolynyl)および2−ピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項1記載の組合せ剤。
- R9が水素原子である、請求項16記載の組合せ剤。
- DHODH阻害剤が、遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形の、以下:
5−シクロプロピル−2−(2−フェニルピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−シクロプロピル−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−(2−カルボキシ−4−シクロプロピルフェニルアミノ)−3−メチル−2−フェニルピリジン 1−オキシド;
5−メチル−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−ヒドロキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(5−フルオロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(エチル(メチル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(3'−フルオロ−2,4'−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(ジエチルアミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(5−クロロ−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(キノリン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(5−クロロ−2−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(2−(3−シクロプロポキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
5−メチル−2−(6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(6−シクロプロピル−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ) 安息香酸;
2−(6−(2−シクロプロピルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2−シアノフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(2−(3−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
5−メチル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(アゼパン−1−イル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(2,3'−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(3'−クロロ−2,4'−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−メチル−2−(3−メチル−2,2'−ビピリジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(5,6−ジフルオロピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロ安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−ブロモ−2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−クロロ−2−(6−(3−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−エトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−6−メチル安息香酸;
5−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
2−(5−シクロプロピル−6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(5−シクロプロピル−6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(3−シクロプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(3−シクロプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(2−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(3−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(3−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−3−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(3−イソプロポキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−3−メチルベンゾアート;
3−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
tert−ブチル 3−メチル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
3−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
tert−ブチル 3−フルオロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−シクロプロピル−2−(5−メチル−6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(6−(2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
2−(3’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(3’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
tert−ブチル 5−メチル−2−(5−メチル−6−(ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−シクロプロピル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−シクロプロピル−2−(6−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−シクロプロピル−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
エチル 5−シクロプロピル−2−(6−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ベンゾアート;
5−クロロ−2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−クロロ−2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−クロロ−2−(6−(キノリン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
エチル 2−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピルベンゾアート;
5−クロロ−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
5−フルオロ−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(3’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
エチル 2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
メチル 2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピルベンゾアート;
2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
tert−ブチル 2−(2−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチルベンゾアート;
5−メチル−2−(5−メチル−6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸;
2−(6−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
5−シクロプロピル−2−(2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸;
2−(2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−o−トリルピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2−シクロプロポキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2−フルオロ−5−クロロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−フェニルピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル安息香酸;
2−(6−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−シクロプロピルカルバモイルフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−シクロプロピル−3−フルオロ安息香酸;
2−(6−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(5−メチル−6−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸;
2−(6−(4−カルバモイルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸
のうちの1個である、請求項1記載の組合せ剤。 - DHODH阻害剤が、5−メチル−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イルアミノ)安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形である、請求項1記載の組合せ剤。
- DHODH阻害剤が、5−シクロプロピル−2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−イルアミノ)安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形である、請求項1記載の組合せ剤。
- DHODH阻害剤が、2−(6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形である、請求項1記載の組合せ剤。
- DHODH阻害剤が、2−(6−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはN−オキシド形である、請求項1記載の組合せ剤。
- 有効成分(a)および(b)が、単一の医薬組成物の一部を形成することを特徴とする、請求項1ないし23のいずれか一項記載の組合せ剤。
- (c)以下:
(i)インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのAME−527のような、抗TNFαモノクローナル抗体;
(ii)エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのような、TNFαアンタゴニスト;
(iii)シクロスポリンA、タクロリムスおよびIsotechnikaからのISA−247のような、カルシニューリン(PP−2B)阻害剤/INS発現阻害剤;
(iv)アナキンラおよびAmgenからのAMG−719のような、IL−1受容体アンタゴニスト;
(v)リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのTRU−015のような、抗CD20モノクローナル抗体;
(vi)AMG−548(Amgen)、ARRY−797(Array Biopharma)、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、PS−540446(BMS)、SB−203580、SB−242235、SB−235699、SB−281832、SB−681323、SB−856553(全て、GlaxoSmithKline)、KC−706(Kemia)、LEO−1606、LEO−15520(全て、Leo)、SC−80036、SD−06(全て、Pfizer)、RWJ−67657(R.W. Johnson)、RO−3201195、RO−4402257(全て、Roche)、AVE−9940(Aventis)、SCIO−323、SCIO−469(全て、Scios)、TA−5493(田辺製薬)、ならびにVX−745およびVX−702(全て、Vertex)のような、p38阻害剤;
(vii)スルファサラジンおよびイグラチモドのような、NFκB(NFKB)活性化阻害剤
(viii)アミノプテリンおよびChelseaからのCH−1504のような、別のジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)阻害剤
(ix)CP−690、550(Pfizer)およびINCB−18424(Incyte)のような、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤;
(x)ARRY−162(Array)のような、MEK阻害剤;
(xi)フィンゴリモド(Novartis)のような、スフィンゴシン−1リン酸受容体アゴニスト;
(xii)Avonex(Biogen Idec)、CinnoVex(CinnaGen)およびRebif(Merck Serono)のようなインターフェロンβ1a、ならびにBetaferon(Schering)およびBetaseron(Berlex)のようなインターフェロンβ1bを含む、インターフェロン;
(xiii)BG−12(フマル酸誘導体)(Biogen Idec/Fumapharm AG);laquinimod(Teva and Active Biotech)または酢酸グラチラマー(Teva)のような免疫調節剤;ならびに
(xiv)クラドリビン(Merck Serono)のようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤
から選択される別の化合物、をさらに含む、請求項1ないし25のいずれか一項記載の組合せ剤。 - ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における同時、逐次または連続使用のための医薬の製造のための、(a)メトトレキサート、ならびに請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤の使用。
- 該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される、請求項26記載の使用。
- 請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における同時、逐次または連続使用のための組合せ製剤として、(a)メトトレキサート、ならびに請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤を含む、製品。
- 請求項25記載の(c)有効化合物をさらに含む、請求項28記載の製品。
- 請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすい、ヒト患者または動物の処置のための、(a)メトトレキサートと組み合わせて同時、逐次または連続使用するための指示書と共に、請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤を含む、複数部分のキット。
- 請求項25記載の(c)有効化合物をさらに含む、請求項30記載のキット。
- 請求項26または27記載の病状または疾患の処置における同時、個別または逐次使用のための、請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤、および(a)メトトレキサートを含むパッケージ。
- 請求項25記載の(c)有効化合物をさらに含む、請求項32記載のパッケージ。
- 請求項26または27記載の病状または疾患の処置のための、(a)メトトレキサートと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤の使用。
- 請求項26または27記載の病状または疾患の処置のための、請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための(a)メトトレキサートの使用。
- (a)メトトレキサートが、それを0.015ないし3mg/kg/週で投与する投与レジメンで投与するためのものであり、(b)DHODH阻害剤が、0.03ないしそれを30mg/kg/日で投与する投与レジメンで投与するためのものである、請求項26、27、34または35記載の使用。
- 医薬が、肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物を処置するために使用するためのものである、請求項26、27および34ないし36の何れか一項記載の使用。
- 該肝毒性によって悪化し得る状態が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝臓癌である、請求項37記載の使用。
- 請求項37または38に記載の通り、該ヒト患者または動物が、肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすい、請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1ないし23の何れか一項記載のDHODH阻害剤の使用。
- 請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、該方法が、治療的有効量の(a)メトトレキサートおよび請求項1ないし23の何れか一項記載の(b)DHODH阻害剤を、該ヒト患者または動物に同時、個別または逐次投与することを含む、方法。
- 請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、該ヒト患者または動物が、請求項37または38記載の肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすく、該方法が、ヒト患者または動物に治療的有効量の請求項1ないし23の何れか一項記載のDHODH阻害剤を投与することを含む、方法。
- 請求項26または27記載の病状または疾患の処置における使用のための、請求項1ないし25の何れか一項記載の組合せ剤。
- 該ヒト患者または動物が、請求項37または38記載の肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすい、請求項26または27記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における使用のための、請求項1ないし23の何れか一項記載のDHODH阻害剤。
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