JP2003528050A - 愛玩動物におけるピリミジン系のエンドセリンアンタゴニストの使用 - Google Patents

愛玩動物におけるピリミジン系のエンドセリンアンタゴニストの使用

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物（置換基は明細書に記載の意味を有する）は愛玩動物、特にイヌ、ネコおよびウマのエンドセリン仲介障害を処置するのに有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、エンドセリンにより仲介される状態の障害を伴う愛玩動物の処置に
おける特定のエンドセリンアンタゴニストの使用に関する。
【０００２】 エンドセリン（ＥＴ）は内皮細胞により合成および放出される有効な血管収縮
物質である。３つの異なるイソ形のＥＴ、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥ
Ｔ−３があり、すべて２１アミノ酸のペプチドであり、本明細書において”エン
ドセリン”という用語はこれらのイソ形のいずれかまたは全部を表す。薬理学的
に２つの受容体サブタイプＥＴAおよびＥＴBが決定され（たとえばＨ．Ａｒａｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８，７３０，１９９０参照）、他のサブタ
イプが最近報告された。ＥＴAが刺激されると血管収縮が促進され、ＥＴB受容体
が刺激されると血管弛緩または血管収縮のいずれかが起きる。ＥＴの主な作用は
心臓血管系、特に冠血管、腎臓、脳および腸間膜循環にみられ、エンドセリンの
作用はしばしば持続性である。ＥＴ受容体の刺激は、心臓血管組織および非心臓
血管組織における他の生物学的応答、たとえば細胞増殖およびマトリックス形成
をも仲介する。
【０００３】 エンドセリンの循環レベル上昇は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受け
た患者にみられ（Ａ．Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．，４０，１２３５，１９９１）、ＥＴ−１はラットにおいてバルーン血管
形成術後に血管内膜新生を誘発することが見出された（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．，２２（Ｓｕｐｐｌ．８
），３７１，１９９３）。同じ研究者らは、エンドセリンアンタゴニストＳＢ−
２０９６７０が対照動物と比較して血管内膜新生を５０％低下させることを見出
した（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７５，１９９
４）。したがってエンドセリン受容体アンタゴニストはＰＴＣＡ後の再狭窄を予
防するのに有用であろう。ＥＴA/B受容体アンタゴニストであるボゼンタン（Ｂ
ｏｓｅｎｔａｎ）は高血圧症患者において血圧を降下させると報告されている（
Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８，７８４−７９０）。ＢＱ−
７８８のようなＥＴB受容体のアンタゴニストは、ヒトにおいて末梢抵抗を高め
ることが証明された（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ（１９９９）３３，５８１−５
８５）。したがってＥＴA選択的受容体アンタゴニストは高血圧症に有効である
と思われる。
【０００４】 エンドセリン−１はヒト前立腺で産生され、エンドセリン受容体がこの組織に
おいて同定された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８８）３４９，１
２３−１２８）。エンドセリンは収縮性および増殖性物質であるので、エンドセ
リンアンタゴニストは良性前立腺肥大の処置に有用であろう。
【０００５】 エンドセリンおよびその受容体は中枢神経系および脳血管系に広く局在し（Ｒ
．Ｋ．Ｎｉｋｏｌｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，２８（
５），３０３，１９９２）、ＥＴは脳血管痙攣、脳梗塞、敗血症性ショック、心
筋梗塞およびニューロン死に関係するとされる。
【０００６】 エンドセリンレベル上昇は下記の患者にもみられる： −再発性気道閉塞（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．（１９９８）１１：２
３１−２３５）； −喘息（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９５）１
５１：１０３４−１０３９）； −急性腎不全（Ｋ．Ｔｏｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｐｈｉｌｏｓ．（
１９９４）１３（１），６４−６６）； −慢性腎不全（Ｆ．Ｓｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓ
ｃｉ．（Ｌｏｎｄ．），８２，２５５，１９９２）； −虚血性心臓疾患（Ｍ．Ｙａｓｕｄａ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，１１９，８
０１，１９９０）； −安定または不安定狭心症（Ｊ．Ｔ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ
．，６６，７，１９９１）； −肺高血圧症（Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒ
ｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１４，４６４，１９９１）； −うっ血性心不全（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ
．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，４，９Ａ，１９９１）； −子癇前症（Ｂ．Ａ．Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．
Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１６６，９６２，１９９２）； −糖尿病（Ａ．Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ
，１５（８），１０３８，１９９２）； −クローン病（Ｓ．Ｈ．Ｍｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３９，
３８１，１９９２）；および −アテローム硬化症（Ａ．Ｌｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ
．Ｍｅｄ．，３２５，９９７，１９９１）。
【０００７】 このような疾患を”エンドセリン仲介障害”と呼ぶことができる。前記の考察
は主にヒトに関するものであるが、対応する疾病状態がイヌ、ネコおよびウマな
どの愛玩動物にもある。生理的に高いエンドセリンレベルを伴う疾病状態はいず
れの場合も、エンドセリンの作用を低下させる物質、たとえばエンドセリン受容
体アンタゴニスト、またはエンドセリンと結合してエンドセリン受容体における
エンドセリンの有効濃度を低下させる化合物で処置できる。
【０００８】 ある小グループのエンドセリン受容体アンタゴニスト化合物が愛玩動物（たと
えばイヌ、ネコおよびウマ）のエンドセリン仲介障害の処置に特に有用であるこ
とが今回見出された。
【０００９】 したがって本発明によれば、愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予
防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化２】 またはその動物医薬的に許容できる塩の使用が提供される： 式中： Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨを表すか、または一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第２炭素−炭素結合を表し； Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す場合、Ｒ3およびＲ4もＨを表し； Ｒ1とＲ2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第２炭素−炭素結
合を表す場合、Ｒ3およびＲ4は独立してＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ａｒは下記のものを表す： フェニルまたはナフチル；これらの基は下記のものから選択される１以上の
基で置換されていてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキ
シ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から
選択される１以上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＨおよびＣ1-3アルキレンジオキシ、または Ｎ、ＯおよびＳから選択される最高４個の異種原子を含む５または６員ヘテ
ロアリール環；これらの基は下記のものから選択される１以上の基で置換されて
いてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、
ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１以
上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（
Ｃ1-6アルキル）2。
【００１１】 動物医薬的に許容できる塩には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（
たとえばナトリウム塩およびカリウム塩）、ならびに塩基性アミン（たとえばト
リ（Ｃ1-6アルキル）置換アミン）により形成される塩が含まれる。
【００１２】 本発明の好ましい特徴には下記のものが含まれる： （ａ）愛玩動物がネコ、イヌまたはウマである（より好ましくはイヌまたはネ
コ；最も好ましくはイヌ）； （ｂ）エンドセリン仲介障害が高血圧症、うっ血性心不全または慢性腎不全で
ある； （ｃ）Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す； （ｄ）Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨを表す； （ｅ）Ａｒがフェニル、ナフチルまたはチエニルを表し、これらの基がＣ1-6
アルキル、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2ＨおよびＣ1-6アルコキシカル
ボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよい−最も好ましくはＡｒ
はフェニルである。
【００１３】 特に関心があるのは、イヌのうっ血性心不全の処置である。 ほかに特に関心があるのは、ネコの慢性腎不全の処置である。 Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す式Ｉの化合物は、ＷＯ９８／５７９３８に開
示されている。Ｒ1とＲ2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第２
炭素−炭素結合を表す式Ｉの化合物は、ＥＰ Ａ８８２７１９に開示されている
。これら両出願を本明細書に参考として援用する。
【００１４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨを表し、かつＡｒがフェニルである式Ｉ
の化合物は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２
−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエタンスルホンアミドで
ある。これはＷＯ９８／５７９３８の例１に開示され、本明細書においては”化
合物Ｘ”と呼び、特に重要である。
【００１５】 Ｒ1とＲ2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第２炭素−炭素結
合を表し、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨを表し、かつＡｒがフェニルである式Ｉの
化合物は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドであ
る。これはＥＰ Ａ８８２７１９の例２に開示され、本明細書においては”化合
物Ｙ”と呼び、特に重要である。
【００１６】 本発明は、式Ｉの化合物が先行技術の化合物より長い作用持続時間をもつとい
う利点を備えている。これは、それらを投与しなければならない回数が少なくな
ることを意味する。動物は頻繁な投薬に抵抗することが多いので、これは動物用
医薬については特に重要である。したがって投与回数が少なくなると、より規則
的な処置（疾病抑制の向上）およびより高い簡便さ（患者のコンプライアンスの
向上）が得られる。式Ｉの化合物（および若干の対比化合物）の生物活性を下記
の試験で評価した。
【００１７】 試験Ａ Ｋb値を求めるための、イヌの腎動脈片におけるＥＴ−１により誘発される収
縮の阻害 Ｋb値は機能活性の尺度であり、これは有効性を生じるのに必要な被験化合物
の遊離血漿濃度であると解釈される。
【００１８】 ビーグル犬（体重９〜１５ｋｇ）からの腎動脈をらせん状に切り、長さ５ｍｍ
の片に分割した。各片の血管内腔に隣接していた側を穏やかにこすって内皮を除
いた。９５％Ｏ2中５％ＣＯ2を吹き込んだ３７℃のクレブス−ヘンゼライト（Ｋ
ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含む臓器浴内に、各片を静止張力１．２
ｇ下で取り付けた。各片が生じた張力を等尺記録した。この組織を１０μＭベス
タチン（Ｂｅｓｔａｔｉｎ）、１０μＭカプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、
１０μＭチオルファン（Ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）、５０μＭインドメタシンおよび
０．００１％ＢＳＡの存在下で被験化合物と共に７５分間インキュベートした後
、ＥＴ−１に対する累積濃度応答曲線を作成した。各組織に１つだけのＥＴ−１
曲線を作成し、被験化合物添加前に測定した１２０ｍＭ ＫＣｌへの応答に対す
る％として張力増大を表した。被験化合物のアンタゴニスト活性は、ＭａｃＫａ
ｙ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３０，３２１−３１３，１９７８）に
記載の方法で単一濃度の各化合物に対する見掛けのＫbを計算することにより判
定された。最大応答の５０％を生じるＥＴ−１の濃度（ＥＣ50）を計算し、これ
らから投与量比（ＤＲ）を計算した。これは、被験化合物の存在下でのＥＣ50を
不存在下でのＥＣ50で割った比である。次いでこのＤＲを次式に代入する： 見掛けのｐＫb＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］ （Ｂ＝被験化合物のモル濃度） 見掛けのＫb＝ａｎｔｉｌｏｇ ｐＫb 結果
【００１９】
【表１】 （１）ＬＵ１３５，２５２（対比化合物）の構造：
【００２０】
【化３】 （２）ＷＯ９８／５７９３８、例２（対比化合物）の構造：
【００２１】
【化４】 試験Ｂ 薬物動態学的試験 被験ＥＴアンタゴニストが有効性をもつ可能性を評価するために、イヌにおい
て薬物動態学的試験を実施した。
【００２２】 薬物が膜バリヤーを越えることができれば、一般に血漿中の遊離（すなわち結
合していない）薬物画分は体内の他の水性区画中の遊離薬物と平衡状態にあると
推定される。したがって、血漿中の実際の薬物量は体内の薬物の小割合ではある
が、全身の遊離薬物濃度に関する価値ある情報を提供する。遊離薬物のみが薬理
作用を及ぼすことができると仮定すると、血漿中の薬物濃度を測定し、これを薬
物力価に関する知見と組み合わせれば、その化合物のインビボでの有効性の尺度
が得られる［Ｗｉｌｌｉａｍ Ｊ．Ｊｕｓｋｏ ａｎｄ Ｍａｒｋ Ｇｒｅｔｃ
ｈ，”薬物動態における血漿および組織タンパク質への薬物結合”，Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５（１）４３−１４０（１９７６）参
照］。
【００２３】 （ａ）血漿試料の分析 イヌに静脈内注入により被験化合物を１０分かけて投与し、０．５ｍｇ／ｋｇ
の投与量にした。種々の時点で血液試料を採取し、遠心して血漿試料を得た。こ
れらの試料を質量分析により分析して全血漿濃度を求めた。
【００２４】 血漿試料および標準品（適宜な濃度の化合物を装入したブランク血漿を用いて
調製）は、一般にタンパク質をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）で沈殿させ［２：１ ＭｅＣＮ／血漿］、遠心して調整し、上清を下記の条件で操作する液体クロマ
トグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）システム（ＰＥ Ｓｃ
ｉｅｘ ＡＰＩ ３６５）に注入した。： 流速： １．０ｍｌ／分 カラム： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（商標）ＢＤＳ Ｃ１８，５μｍ，４．６ｍｍ内
径×５０ｍｍ 移動相： （Ａ）２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ2Ｏ中の５ｍＭ酢酸アンモニウム （Ｂ）９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ2Ｏ中の５ｍＭ酢酸アンモニウム 勾配： ０．０分 ９５％（Ａ） ５％（Ｂ） １．０分 ９５％（Ａ） ５％（Ｂ） ２．０分 ５％（Ａ） ９５％（Ｂ） ４．０分 ５％（Ａ） ９５％（Ｂ） ６．５分 ９５％（Ａ） ５％（Ｂ） 最初の２．５分間を廃棄、残りをＭＳに 上記で調製した上清の注入量： １５０μｌ ＭＳモード：イオンスプレー、プラスイオン、ＭＲＭ 滞留時間：５００ｍｓｅｃ 休止時間：５００ｍｓｅｃ 衝突ガス設定：１ イオンエネルギー：各化合物に最適化 予想濃度範囲を含むように作成した標準線（化合物を装入した血漿試料を使用
）との比較により、イヌの全血漿濃度を判定した。
【００２５】 結果
【００２６】
【表２】 （ｂ）平衡透析による血漿タンパク質結合の測定 用いる方法は、Ｐａｃｉｆｉｃｉ ａｎｄ Ｖｉａｎｉ［”薬物の血漿および
組織への結合の測定方法”，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，２３（６），４４９−４６８（１９９２）］によって概
説された原理に基づくものである。用いる方法の一例を以下に記載する： 被験化合物を含有する血漿を、半透膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（商標）１，
内径４７ｍｍ，ＭＷＣＯ ６−８０００）で他方のハーフセル内にある生理的ｐ
Ｈの等張緩衝液から分離したチャンバー（ハーフセル）に入れた。この系を平衡
化すると、低分子量化合物は２チャンバー（血漿と緩衝液）間に均一に分布し、
一方、高分子量分子は血漿チャンバーに限定された。平衡状態で、結合していな
い被験化合物の濃度は膜のいずれの側でも同じである。次いで各ハーフセル内の
全被験化合物濃度を測定し（本質的に前記を採用）、血漿タンパク質の結合度を
計算した。
【００２７】 タンパク質の結合を測定するために用いたＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（商標）平
衡透析器は、ＮＢＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓにより供給された。 結果
【００２８】
【表３】 （ｃ）遊離血漿濃度の計算 非結合画分（Ｆｕ）＝緩衝液中の濃度 血漿中の濃度 または タンパク質結合％＝（１−Ｆｕ）×１００ 次いで化合物の遊離血漿濃度を決定できる： 遊離血漿濃度＝全血漿濃度（方法（ａ）から）× 非結合画分（方法（ｂ）から） 結果
【００２９】
【表４】 上記のデータから、遊離血漿濃度測定値は有効性を生じるのに必要な被験化合
物の遊離血漿濃度（Ｋb値、前記の試験Ａから）の％として表すことができ、４
を掛けることにより投与量２．０ｍｇ／ｋｇ（実際に使用されると思われる量）
についてのＫbの％を推定できる：
【００３０】
【表５】 上の表から、化合物Ｙおよび化合物Ｘのみが静脈内２．０ｍｇ／ｋｇ投与の２
４時間後にも有効であることが分かる（それらは１００％以上のＫb値で存在す
るから）。
【００３１】 試験Ｃ 意識のあるイヌにおけるＥＴ−１誘発昇圧応答の阻害 実験室環境によく順応させた外科処置した意識のあるビーグル犬（１３〜１７
ｋｇ）において試験を行った。回復麻酔（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｅｓｔｈｅｓ
ｉａ）下で肩甲骨間に外部から大動脈留置カテーテルを挿入し、かつ導出ＩＩ心
電図記録のために配置した皮下心電図スタッドを突出させる外科処置を行った。
試験中、イヌを拘束せずに”Ｐａｖｌｏｖ”型スリングに配置した。全身大動脈
圧測定のために大動脈カテーテルを圧力変換器に接続し、心電図記録のために心
電図スタッドを患者ケーブルにより生物学的増幅器に接続した。ＥＴ−１を１５
分注入（２５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）として、伏在静脈に挿入した一時カテーテル
から投与した。ＥＴ−１注入の１および２４時間前に、被験化合物またはプラシ
ーボを強制経口投与した（０．５または２．０ｍｇ／ｋｇ）。各試験では一度に
１つの量の被験化合物またはプラシーボより多くを試験しなかった。全身動脈圧
および心電図をＥＴ−１注入開始の１時間前および１時間後について記録した。
ＥＴ−１が誘発する昇圧応答の大きさにプラシーボまたは被験化合物が及ぼす作
用を比較することにより、被験化合物を評価した。
【００３２】 被験化合物の経口投与は、意識のあるイヌにおいてＥＴ−１誘発昇圧応答に卓
越した抑制作用を示した。動脈圧の変化（△ｍｍＨｇ）を次表に示す：
【００３３】
【表６】 うっ血性心不全を伴うイヌの治療について以下にさらに述べる： うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、心室機能異常および神経液変化を特色とし、運
動不耐性、体液貯留および生存率低下を伴う複雑な臨床症候群である。愛玩動物
（ＣＡ）のＣＨＦの主因は高血圧症、多様な病因の筋障害、および心弁膜機能不
全であるが、ヒトでの主因である冠動脈疾患の役割は重要ではない［１］。ＣＨ
Ｆは年齢依存性有病率１〜１０％の一般的疾患である［２］。ＣＨＦでは、治療
可能な状態の存在を常に判断すべきである。しかし残念ながら原因となっている
病態生理学的障害を特定の治療で回復させることはできず、予防的方法がこの疾
患の結果に影響を与えると期待できるにすぎない。それにもかかわらず、大部分
のＣＨＦ疾患患者において特定の治療を行えないので、この場合に考えられる療
法の目標は症状を改善し、進行性の心筋損傷を遅延させて死亡率を低下させ、ペ
ットとその買い主の生活の質を向上させることである。
【００３４】 ＣＨＦの臨床症状は左心室機能不全により支配され、薬物療法は、左心室機能
不全の回復により症状と予後の両方を改善しうるかということに向けられる場合
が多い。現在の療法は利尿薬（拡張型心筋症の症例の約７０％）およびジゴキシ
ン（約６１％の症例）によるところが大きい。治療に伴う予後はなお全般的に不
良であるので（生存率は１年で約１７．５％、２年で約７．５％［３］）、心疾
患をもつイヌの臨床結果がこの二重療法方式で有意に改善することはない。した
がって獣医はイヌの心疾患を治療するために時にはＡＣＥ阻害を採用し（症例の
＜１０％、参考文献３）、最近の獣医学的臨床試験でエナラプリル（ｅｎａｌａ
ｐｒｉｌ）［４］により疾病の進行が有意に遅延するがことが明らかになったが
、心機能を改善することはなかった。したがって、心機能を改善する改良された
治療法の余地がある。
【００３５】 内皮由来のペプチドであるエンドセリン（ＥＴ）−１は有効かつ持続的な血管
収縮だけでなく、ナトリウムの貯留、ならびにカテコールアミン、アンギオテン
シンＩＩおよびアルドステロンの分泌の活性化をも引き起こす。これらの作用は
ＣＨＦの発症および進行に有意に関与する［５］。ヒトＣＨＦでは血漿ＥＴ−１
レベルの有意の上昇がみられ、これらの数値はＣＨＦ患者の生存率に強く関係す
る［６］。本発明者らが実施した試験は血液動態目標と臨床目標の両方を含み、
可能な限り臨床状況に近似するように設計された。ＡＣＥ阻害薬処置を受ける動
物群を陽性対照として用いた。
【００３６】 急速心室ペーシングにより心疾患を誘発した。これは十分に確立され、広く文
献記載されているモデルである［２，９］。これはペーシング速度の調整により
心不全の程度を制御できる唯一の心不全モデルである。これは近似クラスの物質
を用いて他のグループが行った多数の試験におけるこれまでの薬理学的研究で、
計画実験に適することが示された［７，１０］。心不全において休息状態での重
篤な臨床病状に先立つ段階で薬物の効果が測定された。動物の治療に際して一般
に用いられるニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による分類に従うと、ＣＨＦは
下記の基準に従う４つの臨床段階に小分類される： 段階Ｉ：普通の活動では過度の疲労、呼吸困難または咳（イヌだけ）を生じ
ない。運動能力は低下する。
【００３７】 段階ＩＩ：イヌ／ネコは休息状態では快適であるが、通常の身体活動で疲労
、呼吸困難または咳（上記参照）を生じる。 段階ＩＩＩ：イヌ／ネコは休息状態では快適であるが、ごくわずかな運動で
疲労または呼吸困難を生じる。
【００３８】 段階ＩＶ：非代償性心不全。休息状態でも呼吸困難がある。絶対ＥＩ。 イヌを試験全体を通して最高２２０〜２４０ｂｐｍのペーシング速度でペーシ
ングして、定常的に進行するＣＨＦを誘発した。
【００３９】 下記による治療： １群：プラシーボ（フロセミド４ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回経口、ｎ＝６） ２群：ＥＴ受容体アンタゴニスト（２ｍｇ／ｋｇ／日、１日１回経口 ＋ 上
記と同じフロセミド、ｎ＝６） ３群：マレイン酸エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回経口 ＋ 上記
と同じフロセミド）（ｎ＝６、陽性対照） をペーシング開始の２週間後に開始し、３週間続けた。試験期間全体を通して臨
床パラメーター（心雑音、水腫形成、呼吸困難）、ならびに血液動態パラメータ
ー（ＣＯ、血圧、心収縮、および心拍数）および体液パラメーター（血漿カテコ
ールアミン、ＡＮＦ、ＥＴ−１）の両方を測定し、動物の罹患状態および生活の
質を判定した。
【００４０】 参考文献 １．Ｄｅｔｗｅｉｌｅｒ Ｄ．Ｋ．ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｄ．Ｆ．（
１９８６），イヌの心血管疾患の罹患率およびタイプ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，４８１−５１６． ２．Ｐｅｎｓｉｎｇｅｒ Ｒ．Ｒ．（１９８６），イヌのうっ血性心不全の比
較的観点，３３５−３４５． ３．Ｔｉｌｈｏｌｍ Ａ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｈ．ａｎｄ Ｓｙｌｖｅｎ
Ｃ．（１９９７）拡張型心筋症を伴うイヌ１８９匹における生存および予後因子
，Ｊ．Ａｍ．Ａｎ．Ｈｏｓｐ．Ａｓｓｏｃ．，３３，３６４−３６８． ４．Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．，（１９９８）マレイン酸エ
ナラプリルが自然後天性心不全を伴うイヌの生存率に及ぼす影響，ＪＡＶＭＡ，
２１３，１５７３−１５７７． ５．Ｍｉｌｌｅｒ，ＷＬ ｅｔ ａｌ．，（１９８９），エンドセリンの心臓
、腎臓および内分泌統合作用，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３，３１７−
３２０． ６．Ｐａｃｈｅｒ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．，（１９９６），重篤な心不全におけ
る観血的血液動態評価と比較してビッグエンドセリン−１血漿濃度が予後に対し
てもつ影響，Ａｍ．Ｊ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２７，６３３−６４１． ７．Ｍｏｅ，ＧＷ ｅｔ ａｌ．（１９９８），イヌの実験的心不全における
長期選択的エンドセリンＡ型受容体遮断の有益な作用，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．
Ｒｅｓ．，３９，５７１−５７９． ８．Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｈ．Ｎ． ｅｔ ａｌ．（１９７１），慢性頻脈に伴う
うっ血性心不全，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，８１：７９０−７９８． ９．Ｈａｓｅｎｆｕｓｓ，Ｇ．（１９９８），心血管疾患、心不全および肥大
の動物モデル，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，３９：６０−７６． １０．Ｓａｔｏ，Ｎ． ｅｔ ａｌ．，（１９９９），意識のある心不全イヌ
におけるＰＤＥ阻害薬（ミルリノン）に対する脱感作の機序，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．，２７６：Ｈ１６９９−Ｈ１７０５． プロトコル： １．トレッドミルトレーニング 実験中、血液動態パラメーターを連続測定する間（埋込み物にケーブルを接続
）、イヌはトレッドミル上を随意に走行（小走り）しなければならなかった（最
高２０分間）。
【００４１】 トレーニングの成功を評価するために、トレッドミル上で少なくとも５分間の
走行に３回の成功を示したイヌだけを試験用に選択した。逆に、３セッション後
にトレッドミル上を走行しない動物はトレーニング失敗とみなして試験から除外
した。
【００４２】 トレーニングに成功したすべてのイヌを獣医が再検査し、使用に適することを
保証した。検査には、獣医の裁量で血液学的測定および臨床化学的測定のための
反復血液サンプリングを含めた。
【００４３】 トレーニングしたイヌ（最初に３×２／週＝６匹）に２週間の外科処置前期間
をおいた。この期間中に動物を実験者および実験室に馴らした。試験準備完了を
確認するためにさらにトレッドミルトレーニングセッション（最低２回）を実施
した。
【００４４】 ２．外科処置 標準的外科処置によりイヌに下記の計測器を取り付けた： −肺動脈流量探針（Ｔｒｉｔｏｎ） −大動脈に圧力変換器（Ｋｏｎｉｎｇｓｂｅｒｇ） −ペーシングリード線（心外膜）＋ペースメーカー −Ｋｏｎｉｎｇｓｂｅｒｇ−変換器のひとつに接続した心電図リード線 −左心室に圧力変換器（Ｋｏｎｉｎｇｓｂｅｒｇ） ３．毎日の検査 試験全体を通して健康状態の検査を毎日実施した。検査には皮膚ボタン、体重
、胴回り、呼吸数（定性的尺度）が含まれた。
【００４５】 ４．毎週の検査 さらに動物の健康状態検査を毎週実施した（全般的健康状態、心臓および呼吸
の評価、皮膚ボタン）。
【００４６】 ５．実験室試験 試験中、イヌをルーティンに下記の時点で検査した： −外科処置回復期後、ペーシング前（１回） −ペーシング中、薬物処置前（週１回＝２回） −処置中（週２回＝３週で６回） プロトコルは約９０分を要し、下記が含まれた： −実験室への動物の輸送 −ペースメーカー切断後、および血液サンプリング後にベースライン測定（３
０分） −トレッドミル上での運動（２０分） −回復（１０分） −ペースメーカーを作動させたまま元の場所へ輸送 ５．投薬 ３週間の処置期間中、動物への投薬は１日２回、午前８時と午後４時に行った
。
【００４７】
【表７】 午前８時 午後４時 プラシーボ フロセミド錠（２０ｍｇ） フロセミド錠（２０ｍｇ） ビヒクル−経口強制 ビヒクル−経口強制 ＡＣＥＩ フロセミド錠（２０ｍｇ） フロセミド錠（２０ｍｇ） エナラプリル−経口強制 エナラプリル−経口強制 （０．５ｍｇ／ｋｇ） （０．５ｍｇ／ｋｇ） ＥＴｒａ フロセミド錠（２０ｍｇ） フロセミド錠（２０ｍｇ） （化合物Ｘ） ビヒクル−経口強制 ＥＴｒａ−経口強制 （２ｍｇ／ｋｇ） 心機能改善は、２１０〜２４０ｂｐｍでのペーシングにより進行性ＣＨＦを誘
発する前および誘発中の休息状態のイヌの左心室拡張終期血圧（ＬＶＥＤＰ）に
対して化合物Ｘが及ぼす作用により示される。ペーシングを続けながら３週間被
験化合物を投与した。下記のグラフにおいてＹ軸はＬＶＥＤＰ（ｍｍ）、Ｘ軸は
時間（週）である。プラシーボおよびエナラプリルより有意の改善がみられた［
この試験では、５匹のイヌをプラシーボで、３匹のイヌをエナラプリルで、５匹
のイヌを化合物Ｘで処置した］。
【００４８】
【表８】 イヌを２週間ペーシングしてＣＨＦを発症させ、次いでプラシーボ（ビヒクル
）、化合物Ｘ（２ｍｇ／ｋｇ／日、１日１回）、またはエナラプリル（１ｍｇ／
ｋｇ／日、１日２回）による経口強制処置を施した。さらに、処置期間全体を通
してすべての動物に利尿薬フロセミド（４ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回）を投与し
た。３週間の処置期間中、急速心室ペーシングを続けた。ペーシングによりＣＨ
Ｆの進行に伴って心筋および循環機能が低下した。これは左心室拡張終期血圧（
ＬＶＥＤＰ）の上昇ならびに心臓の収縮性および拍出量の低下により示される。
さらに、別の獣医により、すべての動物をＣＨＦの臨床パラメーターについて評
価した。それぞれ代償性体重減少を伴う肺水腫および軽度ないし中等度の腹水が
示すように、すべてのイヌが左および右心室不全の徴候を示した。
【００４９】 試験全体を通してイヌを週２回、休息時および２つの異なる速度のトレッドミ
ル上での標準化運動中に検査した。化合物Ｘは、休息時だけでなくトレッドミル
運動中までも、ＬＶＥＤＰを有意に改善した。化合物ＸはＬＶＥＤＰを処置前の
数値未満にまで低下させた。これは、このエンドセリン受容体アンタゴニストが
ＣＨＦを伴うイヌの疾病状態を改善する効力をもつことを示す。化合物Ｘが全身
循環機能に及ぼす作用は、動脈血圧（ＢＰ）の低下、および心拍出量の維持また
は増加により示された。
【００５０】 化合物Ｘが血液動態機能に及ぼす有益な作用は、動物の臨床所見と平行してい
た。プラシーボ群では６匹中３匹が運動不耐性を生じ、このためＮＹＨＡ尺度（
Ｉ〜ＩＶ）におけるＩＩＩ型心不全に至ったが、化合物Ｘで処置した動物は試験
期間全体を通して運動耐性を維持し、したがってより良好なＩＩ型心不全と判定
された。
【００５１】 ネコの処置に関しては、３匹のネコに２ｍｇ／ｋｇを静脈内および経口の両方
で投与した。測定半減期はネコでは約４．５時間であった。ネコに２ｍｇ／ｋｇ
を経口投与した２４時間後の全濃度は約２３２ｎｇ／ｋｇであった。
【００５２】 式Ｉの化合物は普通は経口または任意の非経口経路で、有効成分を所望により
無毒性の有機酸もしくは無機酸付加塩または塩基付加塩の形で含む医薬的に許容
できる剤形の医薬製剤の形で投与される。処置される障害および患者ならびに投
与経路に応じて、組成物を種々の量で投与できる（後記参照）。
【００５３】 ”医薬”、”医薬的に許容できる”などの用語は、適宜対応する動物用均等物
を含むものとする。 本発明化合物は配合せずに直接投与することができるが、医薬または動物用医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤、および本発明化合物を含む
、医薬または動物用医薬配合物の形で本発明化合物を使用することが好ましい。
キャリヤー、希釈剤または賦形剤は意図する投与経路および標準的な医療および
／または動物医療に関して選択できる。本発明化合物を含む医薬組成物は、０．
１〜９０．０重量％の有効成分を含有することができる。
【００５４】 動物用として本発明化合物を投与する方法には、下記のものが含まれる：経口
投与として：カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、散剤、飲薬、エリキシル剤、液剤
、ペースト剤、懸濁液剤、医薬を添加した食物もしくは飲物、たとえば飲料水、
または口腔剤または舌下剤などの配合物として；これらは着香剤、嬌味剤および
／または着色剤を含有してもよく、即時、遅延、修飾、持続、パルスまたは制御
放出するための物質を含有してもよい；局所投与として：軟膏剤、ポアオン（ｐ
ｏｕｒ−ｏｎ）配合物、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）配合物、浸漬剤、噴霧
剤、ムース、シャンプー、カラー（首輪）、耳タグまたは粉末配合物；あるいは
注射剤（たとえば皮下、筋肉内または静脈内）、または埋込み剤として投与して
もよい。他の可能な投与経路は鼻腔内、吸入および坐剤である。そのような配合
物は標準的な動物医薬的方法に従って常法により製造できる。
【００５５】 ネコ、イヌおよびウマなどの愛玩動物の処置のために、式Ｉの化合物またはそ
の動物医薬的に許容できる塩類を単独で投与することもできるが、一般には意図
する投与経路および標準的な医療／動物医療に関して選択した医薬／動物医薬キ
ャリヤーと混合して投与される。たとえば、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は卵形剤中において、または液体キャリヤー、たとえば植物油、グリセリンもし
くは水で香味料または着色料と共に本発明化合物を含有するエリキシル剤、液剤
もしくは懸濁液剤の形で、本発明化合物を経口投与できる。本発明化合物を、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に非経口注射してもよい。非経口投与のために
は無菌水性液剤として用いるのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液剤
を血液と等張にするのに十分なグルコースまたは塩類を含有してもよい。非経口
投与のためには、本発明化合物を適切な油、たとえばポリエチレングリコール、
レシチンまたはゴマ油中の液剤または懸濁液剤としても投与できる。
【００５６】 本発明化合物を液剤、懸濁液剤または乳剤の吸入により投与することもでき、
乾燥粉末、またはジクロロジフルオロメタンなど一般的噴射剤を用いたエアゾル
剤の形で投与してもよい。
【００５７】 あるいは本発明化合物を坐剤またはペッサリーの形で投与するか、またはロー
ション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形で、または医薬を含有
する硬膏剤、パッチ剤もしくは膜の形で局所適用してもよい。たとえばポリエチ
レングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションを含有するクリーム剤
に本発明化合物を取り込ませることができる。本発明化合物を鼻腔内投与しても
よい。
【００５８】 配合物に含有される有効成分の重量は、処置される動物種、症状の程度および
タイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所および経口
投与に一般的な有効成分の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）
である。好ましくはこの範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００５９】 いずれにしろ、動物医療関係者または当業者が個々の対象に最適な実際の投与
量を決定でき、これは種、年齢、体重、およびその対象の反応に応じて異なるで
あろう。上記の投与量は平均的な例を示したものであり、これより高いかまたは
低い投与範囲が有益な個々の場合ももちろんあり、それらも本発明の範囲に含ま
れる。
【００６０】 動物を処置するための別法として、本発明化合物を動物の飼料と共に投与して
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
【００６１】 式Ｉの化合物を単独で、あるいは疾病の治療もしくは予防、または症状の軽減
もしくは抑制に用いられる１以上の薬剤と組み合わせて投与できる。そのような
薬剤の例（説明のために示すものであって、限定と解すべきではない）には下記
のものが含まれる：寄生虫駆除薬、たとえばアリールピラゾール類、たとえばフ
ィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、イミ
ダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アベルメクチン類（たとえばアバ
メクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、
ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）、セラメクチン（ｓｅｌａｍｅｃｔｉｎ
））、ミルベマイシン類、有機ホスフェート類、ピレスロイド類；抗ヒスタミン
薬、たとえばクロルフェニラミン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ
）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌薬、たとえばフルコナゾール（
ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、イ
トラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、アンホテリ
シンＢ；抗菌薬、たとえばエンロフラキサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃｉｎ）、
マルボフラキサシン（ｍａｒｂｏｆｌａｘａｃｉｎ）、アンピシリン、アモキシ
シリン；抗炎症薬、たとえばプレドニゾロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン
、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆ
ｅｎ）；食物サプリメント、たとえばガンマ−リノレン酸；強心薬（たとえばジ
ゴキシン）、利尿薬（たとえばフロセミド）および皮膚軟化薬。したがって本発
明はさらに、本発明化合物および上記リストから選択される１以上の化合物を組
み合わせ製剤として含有する、エンドセリン受容体により変調した疾病の処置に
際して同時、別個または逐次投与するための製剤を提供する。
【００６２】 当業者は本発明化合物を単回投与、または”必要に応じて”（すなわち必要ま
たは希望に応じて）摂取できることも理解するであろう。 そのような配合物は標準的な医薬または動物医薬的方法に従って常法により製
造できる。たとえば、有効成分と、崩壊剤および／または結合剤（デンプン、乳
糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含有する微細に分割した適
切な希釈剤またはキャリヤーとを混合することにより、カプセル剤、ボーラス剤
または錠剤を調製できる。経口飲薬は、有効成分を適切な媒質に溶解または懸濁
することにより調製できる。ポアオンまたはスポットオン配合物は、有効成分を
許容できる液体キャリヤービヒクル、たとえばブチルジゴール、流動パラフィン
または不揮発性エステルに溶解することにより調製でき、所望により揮発性成分
、たとえばプロパン−２−オールを添加する。
【００６３】 あるいはポアオン、スポットオンまたは噴霧用配合物をカプセル封入により調
製し、有効成分を動物の体表に残留させることもできる。注射用配合物は無菌液
剤の形で調製でき、これは他の成分、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分
な塩類またはグルコースを含有してもよい。許容できる希釈剤には、植物油、た
とえばゴマ油、グリセリド類、たとえばトリアセチン、エステル類、たとえば安
息香酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂
肪酸誘導体、ならびに有機溶剤、たとえばピロリジン−２−オンおよびグリセロ
ールホルマールが含まれる。これらの配合物は、最終配合物が０．１〜１０重量
％の有効成分を含有するように有効成分を液体キャリヤーに溶解または懸濁する
ことにより調製される。
【００６４】 これらの配合物に含有される有効物質の重量は、処置される動物種、症状の程
度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所お
よび経口投与に一般的な有効成分の投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物
の体重）である。この範囲は好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましく
は０．５〜５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは２〜４ｍｇ／ｋｇ、たとえば２ｍｇ／
ｋｇ、または４ｍｇ／ｋｇである。
【００６５】 本発明の組成物は好ましくは単位剤形に配合され、各剤形は約１〜約５００ｍ
ｇ、より普通には約５〜約３００ｍｇの有効成分を含有する。”単位剤形”とは
ヒトその他の哺乳動物に対する単一投与として適した物理的に別個の単位を表し
、各単位剤形は目的とする療法効果を生じるように計算した予め定めた量の有効
物質を、適切な医薬キャリヤーと共に含有する。
【００６６】 動物に使用するための別法として、本発明化合物を動物の飼料と共に投与して
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
【００６７】 したがって本発明はさらに、前記に定めた式Ｉの化合物またはその動物医薬的
に許容できる塩を含有する、愛玩動物に投与するのに適した配合物を提供する。
適切な配合物には、経口投与に適し、愛玩動物の好む味を有するもの（たとえば
適切な香味料を含有するもの）が含まれる。
【００６８】 好ましくは、投与経路は経口である。 好ましくは、配合物は風味をつけた、またはつけていない錠剤である。 好ましくは、動物に投与する量は約２〜約４ｍｇ／ｋｇであり、すなわち体重
１０ｋｇの動物については単位剤形は約２０〜約４０ｍｇの式Ｉの化合物を含有
する。
【００６９】 好ましい態様は、式Ｉの化合物を強心薬（たとえばジゴキシン）および利尿薬
（たとえばフロセミド）から選択される他の有効薬剤と共に投与するものである
。共投与は、逐次または同時に行うことができ、別個の有効薬剤の投与経路は異
なってもよく、同一であってもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月６日（２００２．８．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 またはその動物医薬的に許容できる塩の使用 ［式中： Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨを表すか、または一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第２炭素−炭素結合を表し； Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す場合、Ｒ3およびＲ4もＨを表し； Ｒ1とＲ2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第２炭素−炭素結
合を表す場合、Ｒ3およびＲ4は独立してＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ａｒは下記のものを表す： フェニルまたはナフチル；これらの基は下記のものから選択される１以上の
基で置換されていてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキ
シ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から
選択される１以上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
Ｏ2Ｈ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＨおよびＣ1-3アルキレンジオキシ、または Ｎ、ＯおよびＳから選択される最高４個の異種原子を含む５または６員ヘテ
ロアリール環；これらの基は下記のものから選択される１以上の基で置換されて
いてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、
ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１以
上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（
Ｃ1-6アルキル）2］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １７１ １７１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フォスター，エイドリアン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ギブソン，スティーヴン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01 MA04 NA14 ZA37 ZA43 ZA81 ZC42 ZC61

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予防のための医
    薬の製造における、式Ｉの化合物： 【化１】 またはその動物医薬的に許容できる塩の使用 ［式中： Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨを表すか、または一緒になってそれらが結合して
    いる炭素原子間の第２炭素−炭素結合を表し； Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す場合、Ｒ3およびＲ4もＨを表し； Ｒ1とＲ2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第２炭素−炭素結
    合を表す場合、Ｒ3およびＲ4は独立してＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ａｒは下記のものを表す： フェニルまたはナフチル；これらの基は下記のものから選択される１以上の
    基で置換されていてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から
    選択される１以上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ
    Ｏ2Ｈ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキ
    ル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＯＨおよびＣ1-3アルキレンジオキシ、または Ｎ、ＯおよびＳから選択される最高４個の異種原子を含む５または６員ヘテ
    ロアリール環；これらの基は下記のものから選択される１以上の基で置換されて
    いてもよい：Ｃ1-6アルキル［これ自身が、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、
    ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１以
    上の基で置換されていてもよい］、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）およびＮ（
    Ｃ1-6アルキル）2］。
  2. 【請求項２】 愛玩動物がネコ、イヌまたはウマである、請求項１に記載の使
    用。
  3. 【請求項３】 エンドセリン仲介障害が高血圧症、うっ血性心不全または慢性
    腎不全である、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨを表す、請求項１〜３のいずれか１
    項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨを表す、請求項１〜４のいずれか１
    項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 Ａｒがフェニル、ナフチルまたはチエニルを表し、これらの基
    がＣ1-6アルキル、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2ＨおよびＣ1-6アルコ
    キシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜
    ５のいずれか１項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 Ａｒがフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    使用。
  8. 【請求項８】 イヌのうっ血性心不全の処置のための医薬の製造に使用する、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
  9. 【請求項９】 ネコの慢性腎不全の処置のための医薬の製造に使用する、請求
    項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその動物医薬的に許容
    できる塩を含有する、愛玩動物に投与するための配合物。
  11. 【請求項１１】 経口投与に適し、愛玩動物の好む味を有する、請求項１０に
    記載の配合物。
  12. 【請求項１２】 愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予防のための
    方法であって、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその動物医薬的に
    許容できる塩を愛玩動物に投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０または１１に記載の配合物、およびイヌのうっ血
    性心不全の処置を記載した指示書を含む医薬包装品。
  14. 【請求項１４】 請求項１０または１１に記載の配合物、およびネコの慢性腎
    不全の処置を記載した指示書を含む医薬包装品。
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