JP2000212068A - 薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレットの製造方法。 - Google Patents

薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレットの製造方法。

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JP2000212068A JP2000008280A JP2000008280A JP2000212068A JP 2000212068 A JP2000212068 A JP 2000212068A JP 2000008280 A JP2000008280 A JP 2000008280A JP 2000008280 A JP2000008280 A JP 2000008280A JP 2000212068 A JP2000212068 A JP 2000212068A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレ
ットの製造方法 【解決手段】 本発明は、有効物質含有混合物を湿式顆
粒化し、その湿性顆粒を押出し、丸め、次いで乾燥する
ことによって、水溶解度≧０．５ｇ／ｍｌの薬学的有効
物質≧５０重量％を含有するペレットを製造する方法に
於て、有効物質含有混合物は、 Ａ）水溶解度＞０．５ｇ／ｍｌを有する有効物質少なく
とも１種少なくとも５０重量％、 Ｂ）ａ）平均粒子寸法１５〜２０μｍを有する微晶質セ
ルロース及び ｂ）１０〜２５μｍの範囲の平均粒子寸法を有する低度
に置換されたヒドロプロプルセルロースからなる混合物
多くとも５０重量％から成り、但しこの場合ａ）：ｂ）
の重量比は４：６〜６：４の範囲内にある。上記ペレッ
トの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水性湿式押出及び
引き続きの球形化によって、極めて高い水溶解度の薬学
的有効物質９０重量％まで含有するペレットを製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】押出し及び引き続きの球形化は、限定さ
れた形及び粒子の大きさの顆粒を製造する従来公知の方
法であり、この方法は医薬用ペレットの製造に重要な意
味を有している(J. W. Conine 等, Drug & Cosmetic in
d. 106, 38-41(1970)). そこには多数の薬学的有効物質
の投与法も記載されている。というのはこの様な多種の
投薬形が、有効物質の改良された生体内利用性、薬剤安
全性及び信頼性の点からしばしば単一の薬剤形よりもむ
しろ好ましいことされているからである。更に製造パラ
メーターの最適化、調合組成の影響及び種々の押出機タ
イプ間の相違、並びに押出／球形化の原則を取り上げて
いる広範な文献がある(L. Hellen等, Int.J. Pharm, 9
5, 197-204及び205-216(1993); L. Baert 等, Int. J.
Pharm, 96,225-229(1993)及びInt. J. Pharm., 81, 225
-233(1992) 及び Int. J. Pharm.,97, 79-92(1993); K.
Thoma等, Drug Dev. Ind. Pharm., 24(5), 401-411(19
98)).合成ペレット化に関するペレット製造のための押
出／球形化の利点は、特にペレットの増加された圧縮に
ある。したがって上記方法で高い有効物質含有量、すな
わち９０重量％までの有効物質含有量を有する均一ペレ
ットを得ることができる。更に押出／球形化によって製
造されたペレットはより緊密であるだけでなく、ペレッ
ト表面のより一層少ない有孔性も示す。したがって機能
性膜（funktionelle Filme) に対する塗布量を明らかに
減少させることができ、均一な放出様相を得ることがで
きる（G. Zhang等, Drug Dev. Ind. Pharm., 16(7), 11
71-1184(1990)). したがってペレットの製造は、特に徐
放性剤皮を有する高い割合で分配されるペレットの製造
に関して押出／球形化によって行われるのが好ましい。
【０００３】いわゆる融解押出の他に、水で湿らした顆
粒の押出は最も一般的押出法である。その際有効物質を
助剤と共に水の添加下に顆粒化し、次いで押出し、押出
物を球形化機中で丸くし、乾燥する。この方法は融解押
出に比べて、有効物質含有混合物の望まれない熱負荷が
避けられる利点を有する。
【０００４】融解押出法によって９０重量％までの高い
有効物質含有量を有するペレットを良好ないし極めて良
好な水溶性有効物質（ＷＯ９６／１４０５９）に対して
も製造することができるが、有効物質含有量の限界はこ
の有効物質の水溶解度の程度で決定される水性押出法に
従って製造されたペレットによって決まる。たとえば僅
かに水溶性ないし難水溶性有効物質に関して有効物質含
有量８０重量％以上を有するペレットが記載されてい
る。この際このペレットは助剤を少量有するにもかかわ
らずまだ十分に丸く、狭い粒子の大きさ分布を示すこと
ができる(G. A. Hileman等, Drug Dev. Ind. Pharm., 1
9(4), 483-491(1993)). しかし周知の専門知識では、有
効物質の水溶解度が改良されればされるほど、より少量
の有効物質はペレット中に入れることができる(J. M Ne
wton等, Pharm. Research, 509-514(1998); P. H. Harr
ison, J. Pharmacol., 37, 686-691(1985)).したがって
一般に水溶性０．３ｇ／ｍｌまでを有する十分に水溶性
の有効物質に関して、最大６０重量％の有効物質を有す
るペレットしか水性湿式押出によって良好に製造されな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、極めて良好な水溶性の薬学的有効物質を有するペ
レット、すなわち水溶解度≧０．５ｇ／ｍｌ、好ましく
は≧１ｇ／ｍｌを有するペレットを提供することであ
り、このペレットは水性湿式押出法によって製造され、
有利には限定された粒子寸法及び極めて良好な球形化だ
けでなく、比較的狭い粒子スペクトルもまた有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この課題は、有効物質含
有混合物を水によって顆粒化し、その湿性ペレットを押
出し、丸め、次いで乾燥することによって水溶解度≧
０．５ｇ／ｍｌの薬学的有効物質≧５０重量％を含有す
るペレットを製造する方法に於て、有効物質含有混合物
は、 Ａ）水溶解度＞０．５ｇ／ｍｌ、好ましくは＞１ｇ／ｍ
ｌを有する有効物質少なくとも１種少なくとも５０重量
％、好ましくは少なくとも６５重量％、 Ｂ）ａ）レーザー回折（Malvern Master Sizer) によっ
て測定された平均粒子寸
【０００７】法１５〜２０μｍを有する微晶質セルロー
ス及び ｂ）レーザー回折によって測定された１０−２５μｍの
範囲の平均粒子寸法を有する低度に置換されたヒドロプ
ロピルセルロースから成る混合物多くとも５０重量％、
好ましくは多くとも３５重量％から成り、但し この場
合ａ）：ｂ）の重量比は４：６〜６：４の範囲内にあ
り、この混合物中にこの混合物が押出し及び球形化に十
分な可塑性を有するだけの量の水を混入させることを特
徴とする、上記ペレットの製造方法によって解決され
る。
【０００８】本発明の方法によれば、極めて高い水溶解
度、すなわち少なくとも０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有
する有効物質、たとえばトラマドール塩酸塩（＞３．０
ｇ／ｍｌ）、クロルプロマジン塩酸塩（２．５ｇ／ｍ
ｌ）、メタミゾール- Ｎａ（＞１ｇ／ｍｌ）、ジフエン
ヒドラミン塩酸塩（８６０ｍｇ／ｍｌ）９０重量％まで
を有するペレットを製造することができる。
【０００９】本発明の製造にあたり、添加される助剤、
すなわち微晶質セルロース及び低度に置換されたヒドロ
キシプロピルセルロースは一定の平均粒子寸法を有し、
相互に一定の重量比で使用するのが重要である。したが
って平均粒子寸法１５−２０μｍを有する微晶質セルロ
ース、たとえば Avicel TMPH 105又は Emcocel SP 1
5 TM、又は１０−２５μｍの範囲に平均粒子寸法を有す
る低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、た
とえばＩ−ＨＰＣ ＬＨ ３１TM、Ｉ−ＬＨ ３２ TM又
はＩ−ＨＰＣ ＬＨ ４１TM、好ましくは平均粒子寸法
≦２０μｍを有するもの（たとえばＩ−ＨＰＣ ＬＨ
３２TM、Ｉ−ＨＰＣ ＬＨ ３０TM又はＩ−ＨＰＣ Ｌ
Ｈ ４１TM）及びヒドロキシプロピル含有量１０−１３
％を有するもの（Ｉ−ＨＰＣ ＬＨ ３１）を使用す
る。
【００１０】比較試験から、極めて良好な水溶性有効物
質、たとえばトラマドール塩酸塩を有するペレットを湿
式押出しによって製造する際に、ほぼ５０μｍの粒子の
大きさを有する、従来、好ましく使用される微晶質セル
ロースの使用した場合、有効な収量で最大４０−４５重
量％の有効物質含有量を有するペレットしか製造できな
いことが分る。高い微粒子割合と共に凝塊形成物又はか
ろうじて丸い押出物桿（ダムベル(dumb-bells)) が、高
められた有効物質含有量と共に水の量に応じて結果とし
て生じる。この欠点が、本発明により使用される助剤に
よって克服されることができることは驚くべきことであ
る。
【００１１】有効物質含有混合物中のこの助剤の割合
は、１０〜５０重量％、好ましくは２０〜３０重量％で
なければならない。この際微晶質セルロース：低度に置
換されたヒドロキシプロピルセルロースの比は４：６〜
６：４、好ましくは１：１、特に好ましくは５．１：
４．９を保たねばならない。
【００１２】残りの処理パラメーターは当業者に知られ
ており、それはたとえば球形化の間の時間、速度及び負
荷を押出物の水分含有量に応じての調整、押出機のタイ
プの選択及び球形化パラメーターである。
【００１３】本発明の方法に従って製造されたペレット
は、第一に包含される高水溶性有効物質に対して徐放性
を有さない。しかしこのペレットは低度に置換されたヒ
ドロキシプロピルセルロースの高い砕解力にもかかわら
ず生理学的放出媒体中で引き続いて起る有効物質放出及
び数時間の滞留の後に崩壊を示さない。したがってこれ
は機能的剤皮、たとえば徐放性剤皮又は耐胃液性剤皮で
のコーテイングに理想的な基剤（substrate)である。コ
ーテイングされたペレットを、場合により最初の薬用量
としてのコーテイングされていないペレットと一緒圧縮
して、迅速に崩壊するペレット錠剤とすることもでき
る。この際この製剤の利点は、その高い水溶解度にもか
かわらず高い有効物質量を内包することにある。これに
よって混入された有効物質の高い薬用量を小さいカプセ
ル又は錠剤の形で投与することができる。これは患者に
一般に受け入れられ、気に入られる。
【００１４】したがって本発明のもう１つの対象は、徐
放性及び（又は）耐胃液性剤皮を有するペレットの製造
方法でもあり、場合によりこれを圧縮して錠剤に又はカ
プセル中に充填する方法である。この方法に於ては本発
明により製造されたペレットは、その製造後対応する剤
皮を有する。
【００１５】剤皮材料として、当業者に公知であるすべ
ての医薬用非毒性剤皮材料が適当である。天然の、場合
により変性された又は合成のポリマーを剤皮材料として
使用するのが好ましい。ポリマー、たとえばセルロース
エーテル又はアクリル樹脂である。水不溶性又は水膨潤
性セルロース誘導体、たとえばアルキルセルロース、好
ましくはエチルセルロース又は水不溶性アクリル樹脂、
たとえばポリ（メタ）アクリル酸及び（又は）その誘導
体、たとえばその塩、アミド又はエステルが特に好まし
い。水不溶性ロウも剤皮材料として使用することができ
る。
【００１６】これらの材料は従来技術、たとえば Baue
r, Lehmann, Osterwald, Rothgang"Uberzogene Arzneif
ormen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
シュツガルト, 1998, 第69頁以下参照から公知であり、
これに関連することは本発明書中に参考として示され
る。
【００１７】水不溶性ポリマー及びワックスの他に、場
合により有効物質の放出率を調整するために更に好まし
くは３０重量％までの非徐放性の、好ましくは水溶性ポ
リマー、たとえばポリビニルピロリドン又は水溶性セル
ロース誘導体、たとえばヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプ
ロピルセルロースを及び場合により公知の可塑剤との組
合せで併用することができる。
【００１８】徐放性剤皮と共に、有効物質- 調合物を更
にもう１つの剤皮で仕上げることができる。
【００１９】その際たとえば徐放性剤皮材料と異なる材
料から成るこの様な剤皮を、非徐放性分離層として基剤
表面上に施すことができる。
【００２０】剤皮材料として、この分離層に関してセル
ロースエーテル、ポリビドン、ポリアクリレート又はポ
リマー天然物質も挙げられる。
【００２１】他の剤皮を、好ましくは徐放性剤皮を介し
て、基剤の有効物質から又はこれと異なる有効物質から
調製することもでき、これからこの有効物質を経口投与
後に非持続的に放出する。これらの多層剤皮によって調
合物の投与の後、極めて迅速に最初の薬用量を初期の治
療に供与することができ、この際有効物質の水準を有効
物質の引き続きの持続的放出によって保つことができ
る。このための剤皮材料として医薬用の非毒性材料、た
とえばセルロースエーテル、ポリビドン又はポリアクリ
レートが第一有効物質と組合せて使用される。
【００２２】更に、ペレットは徐放性剤皮と共にｐＨ-
依存で溶解する剤皮も有することができる。したがって
たとえば調合物のペレットの少なくとも一部は胃域で放
出されずに通過し、有効物質を腸域で初めて放出するこ
とができる。
【００２３】
【実施例】〔例１〕有効物質含有量５５重量％を有する
トラマドール塩酸塩ペレットの製造 平均粒子寸法２０μｍの 微晶質セルロース (Avicel PH 105) １１５０ｇ 平均粒子寸法２０μｍの 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース (1-HPC LH 31) １１００ｇ トラマドール- ＨＣｌ ２７５０ｇ 有効物質及び助剤を、Diosna P25造粒機中で１０分間先
ず混合し、次いで１０分間精製水２１００ｇで顆粒化す
る。湿性顆粒を孔型１×２ｍｍの Typ NICA E140 押出
機で押出し、次いで、Typ NICA S 450球形機中で１０分
間、９００分-1及び夫々３ｋｇの負荷で丸くする。湿性
ペレットを一晩乾燥棚中で４５0Cで乾燥し、次いでビン
に詰める。
【００２４】篩別分析を、ペレット１００ｇを用いて F
irma Fritschの振動篩塔(Vibrationssiebturm)及び６３
０〜２０００μｍのメッシュの大きさを有する分析篩中
で行う。個々の篩底上の残留物を、秤量して測定し、個
々の篩別分画の重量を全試料に対する重量％で表わす。
示された分画量は夫々ｎ＝３篩別分析から明らかであ
る。
【００２５】 篩別分析（μｍ） 重量％ ＜８００ ３ ８００−１２５０ ９４ １２５０−１４００ ３ 粒子の大きさ８００−１２５０μｍの丸いペレット収率
は、９４％である。 〔例２〕 有効物質含有量７０重量％を有するトラマドール塩酸塩
ペレットの製造 平均粒子寸法２０μｍの 微晶質セルロース (Avicel PH 105) ７７．５ｇ 平均粒子寸法２０μｍの 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース (I-HPC LH 31) ７２．５ｇ トラマドール- ＨＣｌ ３５０．０ｇ ペレットの製造を例１と同様に行う。しかし粉末混合及
び顆粒化を、KenwoodChef ミキサー中で精製水１０８
ｇを用いて行う。孔型１．２×２．４ｍｍを用いて押出
し、約６００ｇの球形化機負荷で球形化する。ペレット
の篩別分析を例１と同様に行う。
【００２６】 篩別分画 重量％ ＜１０００ １ １０００−１６００ ９８ １６００−２０００ １ 粒子の大きさ１０００−１６００μｍの丸いペレット収
率は、９８％である。 〔例３〕 有効物質含有量９０重量％を有するトラマドール塩酸塩
ペレットの製造 平均粒子寸法１５μｍの 微晶質セルロース (Emcocel SP 15) ２７．５ｇ 平均粒子寸法２０μｍの 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース ２２．５ｇ (I-HPC LH 31) トラマドール- ＨＣｌ ４５０．０ｇ 顆粒化を精製水７０ｇを用いて行う他は、ペレットの製
造及び試験を例２と同様に行う。
【００２７】 篩別分析 重量％ ＜１０００ ２ １０００−１６００ ９０ １６００−２０００ ８ 粒子の大きさ１０００−１６００の丸いペレット収率
は、９０％である。 〔例４〕 有効物質含有量８０重量％を有するメタミゾールナトリ
ウムペレットの製造 平均粒子寸法２０μｍの 微晶質セルロース (Avicel PH 105) １００．０ｇ 平均粒子寸法１０μｍの 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース (I-HPC LH 41) １００．０ｇ メタミゾール- Ｎａ ８００．０ｇ 顆粒化を精製水２００ｇを用いて行い、押出のために１
×２ｍｍ孔型を使用し、球形化の負荷は１２００ｇであ
る他は、ペレットの製造及び試験を例２と同様に行う。
【００２８】 篩別分析（μｍ） 重量％ ＜８００ ２ ８００−１２５０ ９５ １２００−２０００ ３ 粒子の大きさ８００−１２５０μｍの丸いペレット収率
は９５％である。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効物質混合物を湿式顆粒化し、その湿
    性顆粒を押出し、丸め、次いで乾燥することによって、
    水溶解度≧０．５ｇ／ｍｌの薬学的有効物質≧５０重量
    ％を含有するペレットを製造する方法に於て、有効物質
    含有混合物は、 Ａ）水溶解度≧０．５ｇ／ｍｌを有する有効物質少なく
    とも１種少なくとも５０重量％、 Ｂ）ａ）平均粒子寸法１５〜２０μｍを有する微晶質セ
    ルロース及び ｂ）１０〜２５μｍの範囲の平均粒子寸法を有する低度
    に置換されたヒドロプロピルセルロースから成る混合物
    多くとも５０重量％から成り、但しこの場合ａ）：ｂ）
    の重量比は４：６〜６：４の範囲内にあり、この混合物
    中にこの混合物が押出し及び球形化に十分な可塑性を有
    するだけの量の水を混入させることを特徴とする、上記
    ペレットの製造方法。
  2. 【請求項２】 ａ）：ｂ）の重量比が１：１である、請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 有効物質として水溶解度＞３．０ｇ／ｍ
    ｌを有するトラマドール塩酸塩、及び夫々水溶解度１ｇ
    ／ｍｌを有するメタミゾール- Ｎａ又はジフエンヒドラ
    ミン塩酸塩を使用する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 ９０重量％までの有効物質割合を有する
    ペレットを製造する、請求項１ないし３のいずれかに記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 徐放性剤皮及び（又は）耐胃液性剤皮を
    有するペレットを有する、請求項１ないし４のいずれか
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ペレットをカプセル中に充填するか又は
    圧縮して錠剤とする、請求項１ないし５のいずれかに記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 混合物が成分Ａ）少なくとも６５重量％
    及び混合物Ｂ）多くとも３５重量％を含有する、請求項
    １記載の方法。
JP2000008280A 1999-01-18 2000-01-17 薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレットの製造方法。 Withdrawn JP2000212068A (ja)

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