WO2018087109A1 - Multipartikuläre arzneiform mit kontrollierter freisetzung von metamizol - Google Patents

Multipartikuläre arzneiform mit kontrollierter freisetzung von metamizol Download PDF

Info

Publication number
WO2018087109A1
WO2018087109A1 PCT/EP2017/078525 EP2017078525W WO2018087109A1 WO 2018087109 A1 WO2018087109 A1 WO 2018087109A1 EP 2017078525 W EP2017078525 W EP 2017078525W WO 2018087109 A1 WO2018087109 A1 WO 2018087109A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
minutes
dosage form
particles
composition
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/078525
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marc Schiller
Carlos Van Hemelrijck
Karl-Heinz Oedekoven
Elisabeth EBNER
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of WO2018087109A1 publication Critical patent/WO2018087109A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient metamizole or one of its physiologically acceptable salts, wherein the composition comprises a plurality of particles, each comprising a core which is coated with a retarding coating, wherein the active ingredient in the Core is contained and under controlled conditions released from the particles under physiological conditions.
  • Metamizole (also known as novamine sulfone, dipyrone, methampyrone or sodium [(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl) -methylamino] methanesulfonate) is a pyrazolone derivative and analgesic from the group non-acidic nonopioid analgesics.
  • Metamizole which itself is a prodrug, is hydrolyzed to the pharmacologically active 4-N-methylaminoantipyrine (MAA). The bioavailability of 4-N-methylaminoantipyrine is about 90%.
  • Metamizole is metabolized in the liver (hepatic) and excreted mainly via the kidney (renal). Plasma half life and duration of action are approximately 2.5 hours. Concomitant ingestion may result in slower absorption of orally administered metamizole, resulting in a slightly delayed onset of action.
  • metamizole is usually administered in liquid form, for example as an infusion (drip).
  • metamizole in solid form, for example as tablets.
  • the commercially available tablets are relatively large and contain as a single tablet only 500 mg of active ingredient.
  • many patients require 1000 mg metamizole as a single dose for adequate analgesia.
  • metamizole must be taken as a tablet every 3 to 4 hours by the patient. Frequent use is very troublesome for many patients and also leads to compliance problems.
  • a retarded galenic opens up advantages for the patients, in particular a longer effectiveness, especially in chronic pain and better compliance. Other advantages can be more stable plasma levels and less side effects, especially less nausea due to the retardation.
  • EP 1 020 181 discloses a process for producing pellets consisting of at least 50% by weight of an active ingredient and at most 50% by weight of a combination of microcrystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • WO 00/25750 relates to solid, oral, controlled release formulations obtained by melt granulation of the active ingredient with a fatty component and mixing the resulting granules with a hydrophilic polymer and conventional excipients.
  • WO 00/66088 relates to a controlled release, solid, orally administered, pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of metamizole and / or its pharmaceutically acceptable salts as active ingredients embedded in a controlled release matrix.
  • WO 2004/002398 discloses a process for the preparation of pellets containing an active ingredient and coated with a mixture of a polyvinyl alcohol-based polymer and a dispersion of ethyl cellulose.
  • the pellets contain from 0.1 to 50% by weight of the active ingredient relative to the total weight of the pellets.
  • US 2006/0003007 discloses tablets, pellets or beads which are coated and release the active ingredient prolonged.
  • the coating may consist of various materials, including a mixture of Eudragit ® S and Eudragit ® L is disclosed as a coating material.
  • WO 2008/101743 discloses pellets containing an active ingredient embedded in a polymer matrix and causing a delayed release of the active ingredient.
  • K.S. Kalchofner Guerro et al., The Veterinary Journal, 204 (1), 2015, 99-104, relates to a comparison of a formulation of metamizole and carprofen for extended postoperative analgesia in dogs after ovarian hysterectomy.
  • metamizole is not satisfactory in every respect.
  • matrix retardation requires comparatively large amounts of pharmaceutical auxiliaries, in particular of matrix material, which has an unfavorable effect on the total weight of the formulation.
  • the therapeutically effective dose of metamizole is often 500 mg or even 1000 mg, it would be desirable to know the amount of pharmaceutical excipients To keep as small as possible, so that the total weight of the formulation is not too large. Otherwise, this would have a negative impact on compliance.
  • this is difficult to achieve, especially in the case of multiparticulate administration forms, since the diffusion paths are comparatively short and therefore usually more matrix material is needed relative to the amount of active substance in order to achieve reliable retardation. Because of the very high daily doses, a multiparticulate form is to be preferred for reasons of swallowability.
  • a first aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient metamizole or one of its physiologically acceptable salts, the composition comprising a plurality of particles, each comprising a core which is coated with a retarding coating, wherein the Active ingredient is contained in the core and released in a controlled manner from the particles under physiological conditions.
  • composition of the invention contains as active ingredient metamizole or one of its physiologically acceptable salts, which may be in the form of solvates, e.g. Hydrates, and may be present in any modifications, i. in particular amorphous and / or crystalline, in the case of crystalline modifications all polymorphic forms come into consideration, as well as their mixtures.
  • solvates e.g. Hydrates
  • Physiologically acceptable salts of metamizole include in particular the sodium salt (ATC code N02BB02), which is particularly preferred according to the invention. Unless otherwise specified, for purposes of description, all amounts, dosages, and amounts are equivalent to metamizole sodium.
  • composition according to the invention may contain, in addition to metamizole or one of its physiologically acceptable salts, other active substances, for example different salts of metamizol or other analgesics.
  • metamizole or physiologically acceptable salt of metamizole is the only active ingredient included in the composition of the invention.
  • metamizol or physiologically acceptable salt of metamizole is in combination with another active ingredient or one of the physiologically acceptable salts of the other active ingredient, wherein the other active ingredient is preferably selected from
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs in particular ketoprofen
  • Opioid analgesics in particular selected from the group consisting of tramadol, tapentadol, oxycodone, oxymorphone, hydrocodone, hydromorphone, sufentanil, tilidine, morphine and their physiologically acceptable salts.
  • composition of the invention is solid and multiparticulate, preferably dry, i. it is preferably not present as a suspension in a liquid.
  • the composition comprises different particles, which may differ, for example, in terms of their size, composition, active ingredient content and / or their coating with the retardant coating
  • Information according to the invention which relates to the total weight of the cores, particles or the retarding coating, should therefore always be understood as averages, unless expressly defined otherwise.
  • the composition of the invention comprises a plurality of particles comprising a core which is coated with a retarding coating. While it is fundamentally possible that the core itself is multi-layered or that one or more further layers are arranged around the core between the core and the retarding coating, it is preferred according to the invention for the core to consist of a homogeneous preparation and the retarding Coating directly adjacent to the core.
  • the core as the only coating on the retardant coating.
  • the retardant coating is not in addition to one or more surrounded by other coatings.
  • the retarding coating thus preferably forms or covers the outer surface of the particles or cores.
  • the entire surface of the cores is coated with the retarding coating, i. jacketed.
  • the layer thickness of the retarding coating is preferably as uniform as possible.
  • the core has as coating an enteric (enteric) coating.
  • the core has no enteric (enteric) coating as a coating.
  • the active ingredient is contained in the core.
  • the total amount of the active principle contained in the composition is contained in the cores of the plurality of particles, i. there is preferably no active ingredient outside the nuclei.
  • the weight fraction of the active ingredient based on the total weight of the particles is at least 20% by weight or at least 25% by weight, more preferably at least 30% by weight or at least 35% by weight, more preferably at least 40% by weight. -% or at least 45 wt .-%, most preferably at least 50 wt .-% or at least 55 wt .-%, and in particular at least 60 wt .-% or at least 65 wt .-%. More preferably, the weight fraction of the active ingredient based on the total weight of the particles is in the range of 65 ⁇ 18% by weight, more preferably 65 ⁇ 15% by weight, even more preferably 65 ⁇ 12% by weight, most preferably 65 ⁇ 9% by weight. -%, more preferably 65 ⁇ 6% by weight, and most preferably at 65 ⁇ 3% by weight.
  • the weight fraction of the active ingredient based on the total weight of the cores ie, without taking into account the weight of the retardant coating, at least 30% by weight or at least 35 wt .-%, more preferably at least 40 wt .-% or at least 45 wt %, more preferably at least 50% or at least 55%, most preferably at least 60% or at least 65%, and most preferably at least 70% or at least 75% by weight. %.
  • the weight fraction of the active ingredient based on the total weight of the cores in the range of 80 ⁇ 18 wt .-%, more preferably 80 ⁇ 15 wt .-%, more preferably 80 ⁇ 12 wt. -%, most preferably 80 ⁇ 9 wt .-%, and in particular 80 ⁇ 6 wt .-%.
  • the shape and size of the individual particles in the composition of the invention is not particularly limited.
  • the particles are substantially spherical.
  • the particles have an average weight per particle in the range of 0.1 to 50 mg.
  • the average weight per particle is in the range of 1.0 ⁇ 0.9 mg, or 2.0 ⁇ 1.9 mg, or 3.0 ⁇ 2.9 mg, or 4.0 ⁇ 3.9 mg , or 5.0 ⁇ 4.9 mg, or 6.0 ⁇ 5.9 mg, or 7.0 ⁇ 6.9 mg, or 8.0 ⁇ 7.9 mg, or 9.0 ⁇ 7.9 mg , or 10.0 ⁇ 9.9 mg, or 12.5 ⁇ 10.0 mg, or 15.0 ⁇ 10.0 mg, or 17.5 ⁇ 10.0 mg, or 20.0 ⁇ 10.0 mg , or 22.5 ⁇ 10.0 mg, or 25.0 ⁇ 10.0 mg, or 30.0 ⁇ 10.0 mg, or 35.0 ⁇ 10.0 mg, or 40.0 ⁇ 10.0 mg , or 45.0 ⁇ 10.0 mg, or 50.0 ⁇ 10.0 mg.
  • the release of the active ingredient from the composition according to the invention under physiological conditions is delayed according to the invention by the retarding coating.
  • the delayed release of the active ingredient is preferably based essentially exclusively on the retarding action of the retarding coating, i. the nucleus as such preferably does not cause additional matrix retardation.
  • the retarding coating is preferably based on a single layer.
  • retardation of the release of an active substance by a retarding coating is not trivial.
  • many materials for making retardant coatings are known in the art and are commercially available.
  • the function of retardant coatings can be based on different principles, in particular on controlled diffusion or controlled resolution.
  • a water-insoluble polymer composition may be admixed with water-soluble, fine particulate components as pore-forming agents which dissolve under physiological conditions and leave pores in the insoluble polymer film through which drug release thereafter occurs.
  • the properties of the active substance e.g. its solubility and its nature in the formulation (e.g., molecularly disperse or microcrystalline);
  • the amount of the active substance in particular its proportion by weight in the formulation
  • the properties of the coating such as its composition, its mode of action, its compatibility with the composition of the core, the number of possibly different layers and possibly their respective constituents;
  • the amount of coating i. their layer thickness.
  • the retarding coating according to the invention preferably contains no pore-forming agent, but is preferably based on a polymer which is permeable as such for the active ingredient.
  • the retarding coating of the invention preferably contains no ethylcellulose, more preferably no alkylcellulose ethers, more preferably no cellulose ethers, most preferably no polysaccharides.
  • the retarding coating of the invention preferably contains no polyvinylpyrrolidone, no waxes and / or oils.
  • the retarding coating is not based on a mixture of different acrylates, more preferably not on a mixture of different polymers.
  • the retarding coating is based on a single component, preferably on a single polymer.
  • the polymer on which the retarding coating is based is a synthetic polymer or a cationic polymer.
  • the retarding coating is based on a polymer, more preferably on a single polymer, wherein the polymer is prepared from a monomer, more preferably from two different monomers, and most preferably from three different monomers.
  • the retarding coating is based on a copolymer, preferably on an acrylate, more preferably on a cationic acrylate.
  • the retarding coating is based on a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate, optionally additionally of trimethylammonium ethyl methacrylate, this being preferably present as chloride.
  • the quaternary ammonium groups of the comonomer trimethylammonium ethyl methacrylate cause the polymer to become permeable to the active ingredient; a separate addition of pore formers is not required.
  • the permeability of the retarding coating has a significant influence on the extent of the retardation of the drug.
  • coating materials of this type with different relative composition of the three comonomers are commercially available (Eudragit ® RS and Eudragit ® RL).
  • Eudragit ® RS the relative weight ratio of ethyl acrylate is: methyl methacrylate: ethyl methacrylate trimethylammonium chloride 1: 2: 0.1.
  • Eudragit ® RL the relative weight ratio of ethyl acrylate is: methyl methacrylate: trimethylammonioethyl methacrylate chloride 1: 2: 0.2, so that Eudragit ® RL a greater proportion of quaternary ammonium groups containing as Eudragit ® RS. Both coating materials may also be mixed together in different mixing ratios to adjust the relative proportion of trimethylammoniumethyl methacrylate chloride in the mixture to values in the range of 0.1 to 0.2.
  • the relative weight ratio of ethyl acrylate is: methyl methacrylate: trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (1.0 ⁇ 0.1): (2.0 ⁇ 0.2): (0.10 ⁇ 0.04), more preferably (1, 0 ⁇ 0.1): (2.0 ⁇ 0.2): (0.10 ⁇ 0.03), more preferably (1.0 ⁇ 0.1): (2.0 ⁇ 0.2) :( 0.10 ⁇ 0.02) and most preferably (1.0 ⁇ 0.1): (2.0 ⁇ 0.2): (0.10 ⁇ 0.01).
  • the relative weight ratio of ethyl acrylate: methyl methacrylate: trimethyl ammonium ethyl methacrylate chloride is 1: 2: (0.10 ⁇ 0.04), more preferably 1: 2: (0.10 ⁇ 0.03), even more preferably 1: 2: (0 , 10 ⁇ 0.02), and most preferably 1: 2: (0.10 ⁇ 0.01).
  • the layer thickness of the retardative coating has a significant impact on the extent of retardation of the drug.
  • the average layer thickness ultimately results from the proportion by weight of the retarding coating based on the total weight of the particles.
  • the weight fraction of the retarding coating based on the total weight of the particles at least 5.0 wt .-%, more preferably at least 7.5 wt .-%, more preferably at least 10.0 wt .-%, most preferably at least 12 , 5 wt .-%, and in particular at least 15.0 wt .-%.
  • the weight fraction of the retarding coating is based on the total weight of the cores, i. without regard to the weight of the retarding coating, at least 5.0% by weight, more preferably at least 7.5% by weight, even more preferably at least 10.0% by weight, most preferably at least 12.5% by weight, and in particular at least 15.0% by weight.
  • the weight fraction of the retarding coating based on the total weight of the particles is at most 40.0 wt .-%, more preferably at most 37.5 wt .-%, more preferably at most 35.0 wt .-%, most preferably at most 32 , 5 wt .-%, and in particular at most 30.0 wt .-%.
  • the weight fraction of the retarding coating based on the total weight of the cores ie, without taking into account the weight of the retardant coating, at most 40.0 wt .-%, more preferably at most 37.5 wt .-%, more preferably at most 35 0 wt%, most preferably at most 32.5 wt%, and most preferably at most 30.0 wt%.
  • the weight fraction of the retarding coating based on the total weight of the particles in the range of 10.0 ⁇ 7.5 wt .-%, or 15.0 ⁇ 7.5% by weight, or 20.0 ⁇ 7.5 wt%, or 25.0 ⁇ 7.5 wt%, or 30.0 ⁇ 7.5 wt%, or 10.0 ⁇ 5.0 wt%, or 12 , 5 ⁇ 5.0 wt%, or 15.0 ⁇ 5.0 wt%, or 17.5 ⁇ 5.0 wt%, or 20.0 ⁇ 5.0 wt%, or 22.5 ⁇ 5.0 wt.%, or 25.0 ⁇ 5.0 wt.%, or 27.5 ⁇ 5.0 wt.%, or 30.0 ⁇ 5.0 wt. %.
  • the weight fraction of the retarding coating is based on the total weight of the cores, i. without regard to the weight of the retarding coating, in the range of 10.0 ⁇ 7.5% by weight, or 15.0 ⁇ 7.5% by weight, or 20.0 ⁇ 7.5% by weight, or 25.0 ⁇ 7.5 wt%, or 30.0 ⁇ 7.5 wt%, or 10.0 ⁇ 5.0 wt%, or 12.5 ⁇ 5.0 wt% , or 15.0 ⁇ 5.0 wt%, or 17.5 ⁇ 5.0 wt%, or 20.0 ⁇ 5.0 wt%, or 22.5 ⁇ 5.0 wt%. %, or 25.0 ⁇ 5.0 wt%, or 27.5 ⁇ 5.0 wt%, or 30.0 ⁇ 5.0 wt%.
  • the core preferably comprises further auxiliaries, for example binders, fillers, antioxidants, etc., more preferably one or more binders.
  • Preferred binders include cellulose and cellulose derivatives, e.g. microcrystalline cellulose or cellulose ethers; Starches, e.g. Corn starch, rice starch, potato starch and wheat starch, modified (i.e., pre-gelatinized) starches; Gelatin; tragacanth; Polyvinyl pyrrolidone (e.g., povidone K12-K30); etc. as well as their mixtures.
  • cellulose and cellulose derivatives e.g. microcrystalline cellulose or cellulose ethers
  • Starches e.g. Corn starch, rice starch, potato starch and wheat starch, modified (i.e., pre-gelatinized) starches
  • Gelatin tragacanth
  • Polyvinyl pyrrolidone e.g., povidone K12-K30
  • Preferred cellulose ethers include methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose, and salts thereof.
  • Microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose are particularly preferred, the latter being preferably low substituted according to Ph. Eur.
  • the core contains microcrystalline cellulose in combination with preferably low substituted hydroxypropyl cellulose, wherein the relative weight ratio of microcrystalline cellulose to preferably low substituted hydroxypropyl cellulose is in the range of 3: 1 to 1: 3, more preferably 2: 1 to 2: 1 and especially 1.5: 1 to 1: 1.5.
  • the weight fraction of the binder based on the total weight of the particles is at most 40 wt .-%, more preferably at most 35 wt .-%, more preferably at most 30 wt .-%, most preferably at most 25 wt .-% and in particular at most 20% by weight.
  • the weight fraction of the binder is based on the total weight of the cores, i. without regard to the weight of the retarding coating, at most 40% by weight, more preferably at most 35% by weight, even more preferably at most 30% by weight, most preferably at most 25% by weight and especially at most 20% by weight.
  • the cores consist of active ingredient and one or more binders, preferably microcrystalline cellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the relative weight ratio of active ingredient to total weight of all binders in the core ranges from 7: 1 to 1: 1, more preferably 6.5: 1 to 1.5: 1, even more preferably 6: 1 to 2: 1, most preferably 5.5: 1 to 2.5: 1, more preferably 5: 1 to 3: 1, and especially 4.5: 1 to 3.5: 1.
  • Another aspect of the invention relates to an oral pharmaceutical dosage form comprising the above-described pharmaceutical composition according to the invention.
  • the dosage form of the invention comprises a limited amount of the pharmaceutical composition of the invention and thus also a limited amount of particles intended for substantially simultaneous oral administration so as to deliver a therapeutic drug dose to the patient.
  • the dosage form according to the invention preferably comprises the plurality of particles in non-compacted, free form.
  • the dosage form according to the invention comprises a large number of particles.
  • the dosage form according to the invention preferably comprises at least 10 particles, or at least 20 particles, or at least 30 particles, or at least 40 particles, or at least 50 particles, or at least 60 particles, or at least 70 particles, or at least 80 particles, or at least 90 particles, or at least 100 particles, or at least 125 particles, or at least 150 particles, or at least 175 particles, or at least 200 particles, or at least 250 particles, or at least 300 particles, or at least 400 particles, or at least 500 particles.
  • the dosage form of the invention contains the active ingredient in a total amount in the range of 50 mg to 2500 mg, more preferably more than 500 mg, even more preferably in the range of 500 mg to 2500 mg.
  • the total amount of the active ingredient in the dosage form of the invention is in the range of 250 ⁇ 200 mg, or 300 ⁇ 200 mg, or 350 ⁇ 200 mg, or 400 ⁇ 200 mg, or 550 ⁇ 200 mg, or 500 ⁇ 250 mg, or 600 ⁇ 250 mg, or 700 ⁇ 250 mg, or 750 ⁇ 250 mg, or 800 ⁇ 250 mg, or 900 ⁇ 250 mg, or 1000 ⁇ 250 mg, or 1100 ⁇ 250 mg, or 1200 ⁇ 250 mg, or 1250 ⁇ 250 mg, or 1300 ⁇ 250 mg, or 1400 ⁇ 250 mg, or 1500 ⁇ 250 mg.
  • the controlled release (release) is preferably selected from the group consisting of extended release, delayed release, repeated action release, sustained release and sustained release.
  • sustained release preferably defines a sustained release of the physiologically active substance for a defined, finite time (lag time), after the end of which the release is unimpeded.
  • sustained release preferably defines the initial release of a first subset of the physiologically active substance followed by at least one further subset, which is subsequently released.
  • sustained release preferably defines release at a reduced rate of release to maintain therapeutic efficacy, reduce toxic effects, or for other therapeutic reasons.
  • Uniform sustained release preferably defines sustained release over a relatively long period of time to reduce the frequency of administration.
  • the dosage form according to the invention under in vitro conditions according to European Pharmacopoeia (Paddle according to Ph.Eur 2.9.3, 37.0 ° C ⁇ 0.5 ° C, SIFsp pH 6.8, 900 mL, 50 rpm) after 6 hours at most 80% by weight, more preferably at most 70% by weight, even more preferably at most 67.5% by weight, most preferably at most 65% by weight, and especially at most 62.5% by weight of the original released in the dosage form contained active substance.
  • European Pharmacopoeia Paddle according to Ph.Eur 2.9.3, 37.0 ° C ⁇ 0.5 ° C, SIFsp pH 6.8, 900 mL, 50 rpm
  • the dosage form according to the invention is preferably suitable for once or twice daily administration.
  • the treatment of humans is preferred, but it can also mammals, especially pets such. Cats and dogs are treated.
  • Another aspect of the invention relates to the above-described dosage form according to the invention for therapeutic use, preferably for the relief of pain, wherein the dosage form is preferably administered orally once a day or twice daily.
  • the pain may be acute pain, especially postoperative pain, or chronic pain.
  • Types of pain that can be treated particularly effectively include headache, e.g. episodic tension-type headache episodic headache; visceral pain; Pain associated with neoplasms and pain associated with colic (colic pain).
  • the dosage form according to the invention u.a. also for the treatment of spastic states, including colic, affecting the gastrointestinal tract, the biliary system or the urinary tract.
  • Another aspect of the invention relates to the use of metamizole or one of its physiologically acceptable salts for the preparation of the above-described dosage form according to the invention for therapeutic use, preferably for the relief of pain, wherein the dosage form is preferably administered orally once a day or twice daily.
  • Another aspect of the invention relates to a therapeutic method, preferably a method of alleviating pain, comprising administering the above-described inventive dosage form to a patient preferably once or twice a day.
  • Another aspect of the invention relates to a package comprising the pharmaceutical dosage form according to the invention described above.
  • the packaging according to the invention is preferably in the form of a sachet. However, depending on the dose of active ingredient, filling in capsules may also be possible.
  • the following examples serve to illustrate the invention, but are not to be interpreted as limiting.
  • the cores thus produced were coated with the following coating materials in the following amounts:
  • the pellet cores were film-coated in a fluidized-bed plant from Wilsontlin Turbojet 05.
  • the product temperature when painted with Eudragit ® RS / RL varnish was 30 ° C and the volume flow was 33%.
  • the Eudragit ® RS30 D paints were film-coated at a product temperature of 52 ° C and a flow rate of 33%. All pellet cores were sprayed with a spray air of 0.3 bar.
  • the in vitro release was in each case for an amount of particles having a total weight in the range of 1250 to 1450 mg according to the paddle method according to Ph.Eur. 2.9.3, determined without sinker, 37.0 ° C ⁇ 0.5 ° C, SIFsp pH 6.8, 900 mL, 50 rpm. For comparison, the particle cores without coating were also examined.
  • the in vitro release profiles are shown in FIG.
  • the numerical numerical values (mean values) are additionally summarized in the following table:
  • the experimental data prove that in particular the particles according to Examples 3 and 4 show a significantly delayed release with sigmoidal course.
  • Within the first 2 hours less than 20% by weight of the amount of drug was released. This was achieved at a weight ratio of 19 and 24.5 wt .-% Eudragit ® RS30D, ie with a copolymer of ethyl acrylate: methyl methacrylate: trimethylammonioethyl methacrylate chloride in a relative weight proportion of 1: 2: 0.1.
  • the relative share of permeabilticians Montden quaternary ammonium groups by mixing Eudragit ® RL was increased, so was no sufficient retardation, even among larger amount of coating material (see. Examples 1 and 2).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Vielzahl von Partikeln umfasst, welche jeweils einen Kern umfassen, welcher mit einem retardierenden Überzug beschichtet ist, wobei der Wirkstoff in dem Kern enthalten ist und unter physiologischen Bedingungen kontrolliertaus den Partikelnfreigesetzt wird.

Description

Multipartikuläre Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung von Metamizol
[0001] Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Vielzahl von Partikeln umfasst, welche jeweils einen Kern umfassen, welcher mit einem retardierenden Überzug beschichtet ist, wobei der Wirkstoff in dem Kern enthalten ist und unter physiologischen Bedingungen kontrolliert aus den Partikeln freigesetzt wird.
[0002] Metamizol (auch bekannt als Novaminsulfon, Dipyron, Methampyron oder Natrium [(1,5- dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-methylamino]methansulfonat) ist ein Pyrazolon-Derivat und Schmerzmittel aus der Gruppe der nichtsauren Nichtopioid-Analgetika. Metamizol, das selbst ein Prodrug ist, wird zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von 4-N-Methylaminoantipyrin liegt bei etwa 90%. Metamizol wird in der Leber (hepatisch) verstoffwechselt und hauptsächlich über die Niere (renal) ausgeschieden. Plasmahalbwertzeit und Wirkdauer betragen circa 2,5 Stunden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann zu einer verlangsamten Resorption von peroral verabreichtem Metamizol und damit zu einem leicht verzögerten Wirkeintritt führen.
[0003] Die Plasmahalbwertzeit und Wirkdauer von circa 2,5 Stunden von Metamizol hat zur Folge, dass Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Metamizol versorgt werden müssen, z.B. postoperativ oder bei chronischen Schmerzen, eine über diesen Zeitraum eine vergleichsweise hohe Dosis zu sich nehmen müssen, um eine Wirkung zu erzielen. Daher wird Metamizol üblicherweise in flüssiger Form beispielsweise als Infusion (Tropf) verabreicht.
[0004] Es gibt Metamizol auch in fester Form, beispielsweise als Tabletten. Die im Handel befindlichen Tabletten sind jedoch relativ groß und enthalten als Einzeltablette nur 500 mg Wirkstoff. Viele Patienten benötigen jedoch für eine suffiziente Analgesie 1000 mg Metamizol als Einzeldosis.
[0005] Die kurze Halbwertszeit von Metamizol und die beschränkte Wirkstoffmenge in den bisher erhältlichen Tabletten führt dazu, dass Metamizol als Tablette alle 3 bis 4 Stunden vom Patienten eingenommen werden muss. Die häufige Einnahme ist für viele Patienten sehr beschwerlich und führt auch zu Compliance Problemen.
[0006] Eine Retard-Galenik eröffnet für die Patienten Vorteile, insbesondere eine längere Wirksamkeit vor allem bei chronischen Schmerzen sowie eine bessere Compliance. Weitere Vorteile können stabilere Plasmaspiegel und weniger Nebenwirkungen, insbesondere weniger Übelkeit durch die Retardierung sein.
[0007] EP 1 020 181 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Pellets die aus wenigstens 50 Gew.- % eines Wirkstoffs und höchstens 50 Gew.-% einer Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und niedrig substituierter Hydroxypropyl Cellulose bestehen.
[0008] WO 00/25750 betrifft feste, orale, kontrolliert freisetzende Formulierungen, welche durch Schmelzgranulierung des Wirkstoffs mit einer fettigen Komponente und Mischen der erhaltenen Granulate mit einem hydrophilen Polymer und herkömmlichen Hilfsstoffen erhalten werden.
[0009] WO 00/66088 betrifft eine kontrolliert freisetzende, feste, oral zu verabreichende, pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen als aktive Bestandteile, eingebettet in eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthält.
[0010] WO 2004/002398 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Pellets die einen Wirkstoff enthalten und mit einer Mischung aus einem Polyvinylalkohol-basierten Polymer und einer Dispersion aus Ethylcellulose beschichtet sind. Die Pellets enthalten 0,1 bis 50 Gew.-% des Wirkstoffs relativ zum Gesamtgewicht der Pellets.
[0011] US 2006/0003007 offenbart Tabletten, Pellets oder Kügelchen, welche beschichtet sind und den Wirkstoff verlängert freisetzen. Die Beschichtung kann aus verschiedenen Materialien bestehen, u.a. wird eine Mischung aus Eudragit® S und Eudragit® L als Beschichtungsmaterial offenbart.
[0012] WO 2008/101743 offenbart Pellets die einen Wirkstoff eingebettet in einer Polymermatrix enthalten und eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bewirken.
[0013] K.S. Kalchofner Guerro et al., The Veterinary Journal, 204(1), 2015, 99-104 betrifft einen Vergleich von einer Formulierung von Metamizol und Carprofen zur ausgedehnten postoperativen Analgesie bei Hunden nach Ovariohysterektomie.
[0014] Die bekannten Formulierungen von Metamizol sind jedoch nicht in jeglicher Hinsicht zufriedenstellend. So erfordert eine Matrixretardierung vergleichsweise große Mengen an pharmazeutischen Hilfsstoffen, insbesondere an Matrixmaterial, was sich ungünstig auf das Gesamtgewicht der Formulierung auswirkt. Da die therapeutisch wirksame Dosis von Metamizol häufig 500 mg oder sogar 1000 mg beträgt, wäre es wünschenswert, die Menge der pharmazeutischen Hilfsstoffe möglichst gering zu halten, damit das Gesamtgewicht der Formulierung nicht zu groß wird. Dies würde sich sonst negativ auf die Compliance auswirken. Dies ist aber gerade bei multipartikulären Darreichungsformen schwierig zu bewerkstelligen, da die Diffusionswege vergleichsweise kurz sind und deshalb üblicherweise relativ in Bezug auf die Wirkstoffmenge mehr Matrixmaterial benötigt wird, um eine zuverlässige Retardierung zu erreichen. Aufgrund der sehr hohen Tagesdosen ist aus Gründen der Schluckbarkeit eine multipartikuläre Form zu bevorzugen.
[0015] Es besteht ein Bedarf an Arzneimittelzubereitungen, welche Metamizol enthalten und infolge einer speziellen Retard-Galenik nur zweimal täglich verabreicht werden müssen, ggfs. bei Bedarf einmal täglich, z.B. am Abend.
[0016] Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen, welche Metamizol enthalten und welche Vorteile gegenüber den Zubereitungen des Standes der Technik haben.
[0017] Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
[0018] Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Vielzahl von Partikeln umfasst, welche jeweils einen Kern umfassen, welcher mit einem retardierenden Überzug beschichtet ist, wobei der Wirkstoff in dem Kern enthalten ist und unter physiologischen Bedingungen kontrolliert aus den Partikeln freigesetzt wird.
[0019] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält als Wirkstoff Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, welche ggf. in Form von Solvaten, z.B. Hydraten, und jeweils in beliebigen Modifikationen vorliegen können, d.h. insbesondere amorph und/oder kristallin, wobei im Falle kristalliner Modifikationen sämtliche polymorphe Formen in Betracht kommen, sowie deren Mischungen.
[0020] Physiologisch verträgliche Salze von Metamizol umfassen insbesondere das Natriumsalz (ATC Code N02BB02), welches erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, beziehen sich zum Zwecke der Beschreibung alle Mengenangaben, Dosisangaben und Gehaltsangaben als Äquivalentangaben auf Metamizol Natrium.
[0021] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann neben Metamizol oder einem seiner physiologisch verträglichen Salze weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. unterschiedliche Salze von Metamizol oder andere Analgetika. [0022] In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Metamizol oder das physiologisch verträgliche Salz von Metamizol der einzige Wirkstoff, welcher in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist.
[0023] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Metamizol oder das physiologisch verträgliche Salz von Metamizol in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff oder eines der physiologisch verträglichen Salze des anderen Wirkstoffs vor, wobei der andere Wirkstoff vorzugsweise ausgewählt ist aus
- nicht-steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffen (NSAID, nicht-steroidalen Antirheumatika, nicht-steroidale Antiphlogistika), insbesondere Ketoprofen, und
- Opioid- Analgetika, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tramadol, Tapentadol, Oxycodon, Oxymorphon, Hydrocodon, Hydromorphon, Sufentanil, Tilidin, Morphin und deren physiologisch verträglichen Salzen.
[0024] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist fest und multipartikulär, vorzugsweise trocken, d.h. sie liegt vorzugsweise nicht als Suspension in einer Flüssigkeit vor.
[0025] Während es erfindungsgemäß grundsätzlich möglich ist, dass die Zusammensetzung unterschiedliche Partikel umfasst, welche sich beispielsweise hinsichtlich ihrer Größe, ihrer Zusammensetzung, ihres Wirkstoffgehalts und/oder ihrer Beschichtung mit dem retardierenden Überzug unterscheiden können, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass im Wesentlichen alle Partikel der Zusammensetzung von gleicher Art und Güte sind, d.h. dass geringfügige Abweichungen der Partikel untereinander allenfalls herstellungsbedingt auftreten können, grundsätzlich aber nicht absichtlich herbeigeführt werden. Erfindungsgemäße Angaben, welche sich auf das Gesamtgewicht der Kerne, Partikel oder der retardierenden Beschichtung beziehen, sind daher stets als Mittelwerte aufzufassen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes definiert ist.
[0026] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst eine Vielzahl von Partikeln, welche einen Kern umfassen, welcher mit einem retardierenden Überzug beschichtet ist. Während es grundsätzlich möglich ist, dass der Kern seinerseits mehrschichtig ist bzw. dass zwischen dem Kern und dem retardierenden Überzug eine oder mehrere weitere Schichten um den Kern herum angeordnet sind, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Kern aus einer homogenen Zubereitung besteht und der retardierende Überzug direkt an den Kern angrenzt.
[0027] Besonders bevorzugt weist der Kern als einzige Beschichtung den retardierenden Überzug auf. Vorzugsweise ist der retardierende Überzug seinerseits nicht zusätzlich mit einer oder mehreren weiteren Beschichtungen umgeben. Der retardierende Überzug bildet bzw. bedeckt somit bevorzugt die äußere Oberfläche der Partikel bzw. Kerne.
[0028] Damit der retardierende Überzug seine retardierende Wirkung im Hinblick auf die Freisetzung des Wirkstoffs unter physiologischen Bedingungen gewährleisten kann, ist typischerweise die vollständige Oberfläche der Kerne mit dem retardierenden Überzug beschichtet, d.h. ummantelt. Dabei ist die Schichtdicke des retardierenden Überzugs bevorzugt möglichst gleichmäßig.
[0029] In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Kern als Beschichtung einen enterischen (magensaftresistenten) Überzug auf.
[0030] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist der Kern als Beschichtung keinen enterischen (magensaftresistenten) Überzug auf.
[0031] Der Wirkstoff ist in dem Kern enthalten. Vorzugsweise ist die Gesamtmenge des in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffs in den Kernen der Vielzahl von Partikeln enthalten, d.h. es liegt bevorzugt kein Wirkstoff außerhalb der Kerne vor.
[0032] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 20 Gew.- % oder mindestens 25 Gew.- %, bevorzugter mindestens 30 Gew.- % oder mindestens 35 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 40 Gew.-% oder mindestens 45 Gew.-%, am bevorzugtesten mindestens 50 Gew.-% oder mindestens 55 Gew.-%, und insbesondere mindestens 60 Gew.-% oder mindestens 65 Gew.-%. Besonders bevorzugt liegt der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel im Bereich von 65±18 Gew.-%, bevorzugter 65±15 Gew.-%, noch bevorzugter 65±12 Gew.-%, am bevorzugtesten 65±9 Gew.-%, besonders bevorzugt 65±6 Gew.- %, und insbesondere bevorzugt bei 65±3 Gew.- %.
[0033] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, mindestens 30 Gew.- % oder mindestens 35 Gew.-%, bevorzugter mindestens 40 Gew.-% oder mindestens 45 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 50 Gew.-% oder mindestens 55 Gew.-%, am bevorzugtesten mindestens 60 Gew.-% oder mindestens 65 Gew.-%, und insbesondere mindestens 70 Gew.-% oder mindestens 75 Gew.-%. Besonders bevorzugt liegt der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, im Bereich von 80±18 Gew.-%, bevorzugter 80±15 Gew.-%, noch bevorzugter 80±12 Gew.-%, am bevorzugtesten 80±9 Gew.-%, und insbesondere 80±6 Gew.-%. [0034] Die Form und Größe der einzelnen Partikel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist nicht besonders eingeschränkt. Bevorzugt sind die Partikel im Wesentlichen kugelförmig. Bevorzugt haben die Partikel ein mittleres Gewicht pro Partikel im Bereich von 0,1 bis 50 mg. In bevorzugten Ausführungsformen liegt das mittlere Gewicht pro Partikel im Bereich von 1,0±0,9 mg, oder 2,0±1,9 mg, oder 3,0±2,9 mg, oder 4,0±3,9 mg, oder 5,0±4,9 mg, oder 6,0±5,9 mg, oder 7,0±6,9 mg, oder 8,0±7,9 mg, oder 9,0±7,9 mg, oder 10,0±9,9 mg, oder 12,5±10,0 mg, oder 15,0±10,0 mg, oder 17,5±10,0 mg, oder 20,0±10,0 mg, oder 22,5±10,0 mg, oder 25,0±10,0 mg, oder 30,0±10,0 mg, oder 35,0±10,0 mg, oder 40,0±10,0 mg, oder 45,0±10,0 mg, oder 50,0±10,0 mg.
[0035] Die Freisetzung des Wirkstoffs aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen wird erfindungsgemäß durch den retardierenden Überzug verzögert. Dabei basiert die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bevorzugt im Wesentlichen ausschließlich auf der retardierenden Wirkung des retardierenden Überzugs, d.h. der Kern als solcher bewirkt bevorzugt keine zusätzliche Matrixretardierung.
[0036] Der retardierende Überzug basiert bevorzugt auf einer einzigen Schicht.
[0037] Die Retardierung der Freisetzung eines Wirkstoffs durch eine retardierende Beschichtung ist nicht trivial. So sind zahlreiche Materialien zur Herstellung von retardierenden Überzügen im Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich. Die Funktionsweise retardierender Überzüge kann dabei auf unterschiedlichen Prinzipien beruhen, insbesondere auf kontrollierter Diffusion oder kontrollierter Auflösung. Beispielsweise können einer wasserunlöslichen Polymerzusammensetzung wasserlösliche, feinpartikuläre Bestandteile als Porenbildner beigemischt werden, welche sich unter physiologischen Bedingungen auflösen und in dem unlöslichen Polymerfilm Poren zurücklassen, durch die hindurch anschließend die Wirkstofffreisetzung erfolgt.
[0038] Letztlich hängt die Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffs aus einer multipartikulären Formulierung von zahlreichen Faktoren ab. Neben den Bedingungen der Messung der Freisetzung sind dies u.a.
- die Eigenschaften des Wirkstoffs, wie z.B. dessen Löslichkeit und dessen Beschaffenheit in der Formulierung (z.B. molekular dispers oder mikrokristallin);
- die Menge des Wirkstoffs, insbesondere ihr Gewichtsanteil in der Formulierung;
- die Eigenschaften anderer Inhaltsstoffe, wie z.B. Gelbildner, Sprengmittel, etc.;
- die Menge anderer Inhaltsstoffe;
- die Größe der Partikel; - die Eigenschaften der Beschichtung, wie z.B. ihre Zusammensetzung, ihr Wirkprinzip, ihre Kompatibilität mit der Zusammensetzung des Kerns, die Anzahl der ggf. unterschiedlichen Schichten und ggf. deren jeweilige Bestandteile;
- die Menge der Beschichtung, d.h. ihre Schichtdicke.
[0039] Der erfindungsgemäße retardierende Überzug enthält bevorzugt keine Porenbildner, sondern basiert bevorzugt auf einem Polymer, welches als solches für den Wirkstoff permeabel ist.
[0040] Der erfindungsgemäße retardierende Überzug enthält bevorzugt keine Ethylcellulose, bevorzugter keine Alkylcelluloseether, besonders bevorzugt keine Celluloseether, ganz besonders bevorzugt keine Polysaccharide.
[0041] Der erfindungsgemäße retardierende Überzug enthält bevorzugt kein Polyvinylpyrrolidon, keine Wachse und/oder Öle.
[0042] Bevorzugt basiert der retardierende Überzug nicht auf einer Mischung aus verschiedenen Acrylaten, bevorzugter nicht auf einer Mischung von verschiedenen Polymeren. Bevorzugt basiert der retardierende Überzug auf einer einzelnen Komponente, bevorzugt auf einem einzelne Polymer.
[0043] Bevorzugt ist das Polymer, auf dem der retardierende Überzug basiert, ein synthetisches Polymer oder ein kationisches Polymer. Bevorzugt basiert der retardierende Überzug auf einem Polymer, bevorzugter auf einem einzelnen Polymer, wobei das Polymer aus einem Monomer, noch bevorzugter aus zwei verschiedenen Monomeren und besonders bevorzugt aus drei verschiedenen Monomeren hergestellt wird.
[0044] Bevorzugt basiert der retardierende Überzug auf einem Copolymerisat, bevorzugt auf einem Acrylat, noch bevorzugter auf einem kationischen Acrylat.
[0045] In einer bevorzugten Ausführungsform basiert der retardierende Überzug auf einem Copolymerisat von Ethylacrylat und Methylmethacrylat, ggf. zusätzlich von Trimethylammonium- ethylmethacrylat, wobei dieses bevorzugt als Chlorid vorliegt.
[0046] Die quaternären Ammoniumgruppen des Comonomers Trimethylammoniumethylmethacrylat bewirken dabei, dass das Polymer für den Wirkstoff permeabel wird; ein gesonderter Zusatz von Porenbildnern ist nicht erforderlich. Dabei hat die Permeabilität des retardierenden Überzugs einen wesentlichen Einfluss auf das Ausmaß der Retardierung des Wirkstoffs. [0047] Überzugsmaterialien dieses Typs mit unterschiedlicher relativer Zusammensetzung der drei Comonomere sind kommerziell erhältlich (Eudragit® RS und Eudragit® RL). Bei Eudragit® RS beträgt das relative Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammonium- ethylmethacrylat Chlorid 1 : 2 : 0,1. Bei Eudragit® RL beträgt das relative Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid 1 : 2 : 0,2, so dass Eudragit® RL einen größeren Anteil an quaternären Ammoniumgruppen enthält als Eudragit® RS. Beide Überzugsmaterialien können auch miteinander in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen gemischt werden, um den relativen Anteil von Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid im Gemisch auf werte im Bereich von 0,1 bis 0,2 einzustellen.
[0048] Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt das relative Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid (1,0±0,1) : (2,0±0,2) : (0,10±0,04), bevorzugter (1,0±0,1) : (2,0±0,2) : (0,10±0,03), noch bevorzugter (1,0±0,1) : (2,0±0,2) : (0,10±0,02) und am bevorzugtesten (1,0±0,1) : (2,0±0,2) : (0,10±0,01). Besonders bevorzugt beträgt das relative Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid 1 : 2 : (0,10±0,04), bevorzugter 1 : 2 : (0,10±0,03), noch bevorzugter 1 : 2 : (0,10±0,02) und am bevorzugtesten 1 : 2 : (0,10±0,01).
[0049] Neben der unterschiedlichen Permeabilität hat auch die Schichtdicke des retardierenden Überzugs einen wesentlichen Einfluss auf das Ausmaß der Retardierung des Wirkstoffs. Die mittlere Schichtdicke ergibt sich letztlich aus dem Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel.
[0050] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 5,0 Gew.-%, bevorzugter mindestens 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 10,0 Gew.-%, am bevorzugtesten mindestens 12,5 Gew.-%, und insbesondere mindestens 15,0 Gew.-%.
[0051] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, mindestens 5,0 Gew.-%, bevorzugter mindestens 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 10,0 Gew.-%, am bevorzugtesten mindestens 12,5 Gew.-%, und insbesondere mindestens 15,0 Gew.-%.
[0052] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel höchstens 40,0 Gew.-%, bevorzugter höchstens 37,5 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 35,0 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 32,5 Gew.-%, und insbesondere höchstens 30,0 Gew.-%. [0053] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, höchstens 40,0 Gew.-%, bevorzugter höchstens 37,5 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 35,0 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 32,5 Gew.-%, und insbesondere höchstens 30,0 Gew.-%.
[0054] In bevorzugten Ausführungsformen liegt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel im Bereich von 10,0±7,5 Gew.-%, oder 15,0±7,5 Gew.- %, oder 20,0±7,5 Gew.-%, oder 25,0±7,5 Gew.-%, oder 30,0±7,5 Gew.-%, oder 10,0±5,0 Gew.-%, oder 12,5±5,0 Gew.-%, oder 15,0±5,0 Gew.-%, oder 17,5±5,0 Gew.-%, oder 20,0±5,0 Gew.-%, oder 22,5±5,0 Gew.-%, oder 25,0±5,0 Gew.-%, oder 27,5±5,0 Gew.-%, oder 30,0±5,0 Gew.-%.
[0055] In bevorzugten Ausführungsformen liegt der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, im Bereich von 10,0±7,5 Gew.-%, oder 15,0±7,5 Gew.-%, oder 20,0±7,5 Gew.-%, oder 25,0±7,5 Gew.-%, oder 30,0±7,5 Gew.-%, oder 10,0±5,0 Gew.-%, oder 12,5±5,0 Gew.- %, oder 15,0±5,0 Gew.-%, oder 17,5±5,0 Gew.-%, oder 20,0±5,0 Gew.-%, oder 22,5±5,0 Gew.-%, oder 25,0±5,0 Gew.-%, oder 27,5±5,0 Gew.-%, oder 30,0±5,0 Gew.-%.
[0056] Neben dem Wirkstoff umfasst der Kern bevorzugt weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Antioxidantien, etc., besonders bevorzugt ein oder mehrere Bindemittel.
[0057] Bevorzugte Bindemittel umfassen Cellulose und Cellulose-Derivate, wie z.B. mikrokristalline Cellulose oder Celluloseether; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke und Weizenstärke, modifizierte (d.h. vorverkleisterte) Stärken; Gelatine; Tragant; Polyvinylpyrrolidon (z.B. Povidone K12-K30); etc. sowie deren Mischungen.
[0058] Bevorzugte Celluloseether umfassen Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose sowie deren Salze. Mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose sind besonders bevorzugt, wobei letztere bevorzugt niedrigsubstituiert ist gemäß Ph. Eur. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Kern mikrokristalline Cellulose in Kombination mit vorzugsweise niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose, wobei das relative Gewichtsverhältnis von mikrokristalline Cellulose zu vorzugsweise niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose im Bereich von 3:1 bis 1 :3, bevorzugter 2:1 bis 2:1 und insbesondere 1,5: 1 zu 1 : 1,5 liegt. [0059] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des Bindemittels bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel höchstens 40 Gew.-%, bevorzugter höchstens 35 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 30 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 25 Gew.-% und insbesondere höchstens 20 Gew.-%.
[0060] Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des Bindemittels bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne, d.h. ohne Berücksichtigung des Gewichts des retardierenden Überzugs, höchstens 40 Gew.-%, bevorzugter höchstens 35 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 30 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 25 Gew.-% und insbesondere höchstens 20 Gew.-%.
[0061] In einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die Kerne aus Wirkstoff und einem oder mehreren Bindemitteln, bevorzugt mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
[0062] In bevorzugten Ausführungsformen liegt das relative Gewichtsverhältnis vom Wirkstoff zum Gesamtgewicht aller Bindemittel im Kern im Bereich von 7: 1 bis 1 : 1, bevorzugter 6,5: 1 bis 1,5: 1, noch bevorzugter 6:1 bis 2: 1, am bevorzugtesten 5,5: 1 bis 2,5: 1, besonders bevorzugt 5: 1 bis 3 : 1, und insbesondere 4,5: 1 bis 3,5: 1.
[0063] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Darreichungsform umfassend die vorstehend beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung.
[0064] Zum Zwecke der Beschreibung umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform eine begrenzte Menge an der erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusammensetzung und somit auch eine begrenzte Menge an Partikeln, welche zur im Wesentlichen gleichzeitigen oralen Verabreichung vorgesehen ist, um auf diese Weise dem Patienten eine therapeutische Wirkstoffdosis zuzuführen.
[0065] Die erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst die Vielzahl von Partikeln vorzugsweise in nicht-kompaktierter, freier Form.
[0066] Je nach Größe der einzelnen Partikel und deren Wirkstoffbeladung umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform eine Vielzahl von Partikeln. Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform mindestens 10 Partikel, oder mindestens 20 Partikel, oder mindestens 30 Partikel, oder mindestens 40 Partikel, oder mindestens 50 Partikel, oder mindestens 60 Partikel, oder mindestens 70 Partikel, oder mindestens 80 Partikel, oder mindestens 90 Partikel, oder mindestens 100 Partikel, oder mindestens 125 Partikel, oder mindestens 150 Partikel, oder mindestens 175 Partikel, oder mindestens 200 Partikel, oder mindestens 250 Partikel, oder mindestens 300 Partikel, oder mindestens 400 Partikel, oder mindestens 500 Partikel. [0067] Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Darreichungsform den Wirkstoff in einer Gesamtmenge im Bereich von 50 mg bis 2500 mg, bevorzugter mehr als 500 mg, noch bevorzugter im Bereich von 500 mg bis 2500 mg. In bevorzugten Ausführungsformen liegt die Gesamtmenge des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Darreichungsform im Bereich von 250±200 mg, oder 300±200 mg, oder 350±200 mg, oder 400±200 mg, oder 550±200 mg, oder 500±250 mg, oder 600±250 mg, oder 700±250 mg, oder 750±250 mg, oder 800±250 mg, oder 900±250 mg, oder 1000±250 mg, oder 1100±250 mg, oder 1200±250 mg, oder 1250±250 mg, oder 1300±250 mg, oder 1400±250 mg, oder 1500±250 mg.
[0068] Unter physiologischen Bedingungen wird der Wirkstoff kontrolliert aus den Partikeln freigesetzt. Die kontrollierte Freisetzung (Freigabe) ist erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzögerter Freisetzung (extended release, delayed release), gestaffelter Freisetzung (repeat action release), hinhaltender Freisetzung (prolonged release) und gleichmäßig hinhaltender Freisetzung (sustained release). Zum Zwecke der Beschreibung definiert "verzögerte Freisetzung" vorzugsweise eine verzögerte Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz für eine definierte, endliche Zeitspanne (lag time), nach deren Ende die Freisetzung ungehindert erfolgt. "Gestaffelte Freisetzung" definiert vorzugsweise die initiale Freisetzung einer ersten Teilmenge der physiologisch wirksamen Substanz gefolgt von zumindest einer weiteren Teilmenge, welche daran anschließend freigesetzt wird. "Hinhaltende Freisetzung" definiert vorzugsweise eine Freisetzung mit verringerter Freisetzungsrate, um eine therapeutische Wirksamkeit aufrecht zu erhalten, toxische Wirkungen zu vermindern oder aus anderen therapeutischen Gründen. "Gleichmäßig hinhaltende Freisetzung" definiert vorzugsweise eine stetige Freisetzung über einen vergleichsweise langen Zeitraum, um die Häufigkeit der Verabreichung zu verringern. Hinsichtlich weiterer Einzelheiten kann beispielsweise verwiesen werden auf K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6. Auflage, WVG Stuttgart, 1999; und das Europäisches Arzneibuch.
[0069] Bevorzugt hat die erfindungsgemäße Darreichungsform unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch (Paddle gemäß Ph.Eur. 2.9.3, 37,0 °C ± 0,5 °C, SIFsp pH 6,8, 900 mL, 50 Upm) nach 6 Stunden höchstens 80 Gew.-%, bevorzugter höchstens 70 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 67,5 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 65 Gew.-%, und insbesondere höchstens 62,5 Gew.- % des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt.
[0070] Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Freisetzungsprofile A1 bis A6 unter den vorstehend genannten Bedingungen der Messung sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Figure imgf000013_0001
360 min 10-75 15-70 15-35 50-70 20-30 55-65
480 min 40-95 45-90 45-65 70-90 50-60 75-85
600 min 60-100 65-100 65-85 90-100 70-80 85-95
720 min 70-100 75-100 75-95 85-100 80-90 90-100
[0071] Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich bevorzugt zur einmal oder zweimal täglichen Verabreichung.
[0072] Grundsätzlich ist die Behandlung des Menschen bevorzugt, es können aber auch Säugetiere, insbesondere Haustiere wie z.B. Katzen und Hunde behandelt werden.
[0073] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße Darreichungsform zur therapeutischen Anwendung, vorzugsweise zur Linderung von Schmerz, wobei die Darreichungsform bevorzugt einmal täglich oder zweimal täglich oral verabreicht wird.
[0074] Erfindungsgemäß kann der Schmerz Akutschmerz, insbesondere postoperativer Schmerz, oder chronischer Schmerz sein. Schmerzarten, welche sich besonders wirksam behandeln lassen, umfassen Kopfschmerzen wie z.B. episodische Kopfschmerzen vom Spannungstyp (episodic tension-type headache); viszerale Schmerzen; Schmerzen, welche mit Neoplasmen einhergehen sowie Schmerzen, welche mit Koliken einhergehen (colic pain). Ferner eignet sich die erfindungsgemäße Darreichungsform u.a. auch zur Behandlung spastischer Zustände einschließlich von Koliken, welche den Gastrointestinaltrakt, das Gallensystem oder die Harnwege betreffen.
[0075] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen Darreichungsform zur therapeutischen Anwendung, vorzugsweise zur Linderung von Schmerz, wobei die Darreichungsform bevorzugt einmal täglich oder zweimal täglich oral verabreicht wird.
[0076] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein therapeutisches Verfahren, vorzugsweise ein Verfahren zur Linderung von Schmerz, umfassend die vorzugsweise einmal tägliche oder zweimal tägliche orale Verabreichung der vorstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen Darreichungsform an einen Patienten.
[0077] Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verpackung umfassend die vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform.
[0078] Bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Verpackung als Sachet vor. Je nach Wirkstoffdosis kann ggf. aber auch eine Abfüllung in Kapseln möglich sein. [0079] Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
[0080] Auf Kerne einer einheitlichen Pelletformulierung wurden verschiedene Beschichtungen in verschiedenen Schichtdicken aufgetragen und das in vitro Freisetzungsverhalten untersucht. Die Vielzahl der Kerne hatte folgende Zusammensetzung:
Figure imgf000015_0001
1 niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose
[0081] Alle Ausgangsstoffe wurden ohne Wasser 5 Minuten bei Stufe 1 und anschließend nochmals 1 Minute auf Stufe 2 mit einem Kenwood-Mischer gemischt. Unter Zugabe von 150 g Wasser VE wurden die Ausgangsstoffe 3 Minuten bei Stufen 2-5 gemischt. Die feuchte Masse wurde über einen Nica Extruder (Matrize 1x2) extrudiert (Zuführung 48 Upm, Extruder 39 Upm). Die Produkttemperatur betrug am Anfang 24 °C, am Ende 24,5 °C. Die Rundung des Extrudates erfolgte in einem Nica Spheronizer innerhalb von 2 Minuten bei einer Rundungsgeschwindigkeit von 4000 Upm. Die fertigen Pellets wurden bei 60 °C Zuluft für 35 Minuten in einem Hüttlin Turbojet 05 getrocknet.
[0082] Die so hergestellten Kerne wurden mit folgenden Beschichtungsmaterialien in folgenden Mengen beschichtet:
Figure imgf000015_0002
in Bezug auf das Gewicht der Kerne
relatives Gewichtsverhältnis RS : RL 40 Gew.-%/60 Gew.-%
[0083] Dazu wurden die Pelletkerne in einer Wirbelschichtanlage der Firma Hüttlin Turbojet 05 befilmt. Die Produkttemperatur betrug bei der Lackierung mit Eudragit®RS/RL Lack 30 °C und der Volumenstrom 33%. Die Eudragit® RS30 D Lacke wurden bei 52 °C Produkttemperatur und einem Volumenstrom von 33%> befilmt. Alle Pelletkerne wurden mit einer Sprühluft von 0,3 bar besprüht.
[0084] Die in vitro Freisetzung wurde jeweils für eine Menge Partikel mit einem Gesamtgewicht im Bereich von 1250 bis 1450 mg nach der Paddle Methode gemäß Ph.Eur. 2.9.3, ohne Sinker, 37,0 °C ± 0,5 °C, SIFsp pH 6,8, 900 mL, 50 Upm bestimmt. Zum Vergleich wurden auch die Partikelkerne ohne Beschichtung untersucht. [0085] Die in vitro Freisetzungsprofile sind in Abbildung 1 dargestellt. Die numerischen Zahlenwerte (Mittelwerte) sind zusätzlich in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Figure imgf000016_0001
[0086] Die experimentellen Daten belegen, dass insbesondere die Partikel gemäß Beispielen 3 und 4 eine deutlich verzögerte Freisetzung mit sigmoidalem Verlauf zeigen. Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden weniger als 20 Gew.-% der Wirkstoffmenge freigesetzt. Dies wurde bei einem Gewichtsanteil von 19 bzw. 24,5 Gew.-% mit Eudragit® RS30D erreicht, also mit einem Copolymerisat von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid in einem relativen Gewichtsanteil von 1 : 2 : 0,1. Wurde hingegen der relative Anteil von permeabilitätsfordernden quaternären Ammoniumgruppen durch Beimischung von Eudragit® RL erhöht, so erfolgte keine hinreichende Retardierung, selbst nicht bei größerer Menge an Beschichtungsmaterial (vgl. Beispiele 1 und 2).

Claims

Patentansprüche :
1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff Metamizol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Vielzahl von Partikeln umfasst, welche jeweils einen Kern umfassen, welcher mit einem retardierenden Überzug beschichtet ist, wobei der Wirkstoff in dem Kern enthalten ist und unter physiologischen Bedingungen kontrolliert aus den Partikeln freigesetzt wird.
2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 40 Gew.- % beträgt.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 45 Gew.- % beträgt.
4. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 50 Gew.-% beträgt.
5. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 55 Gew.-% beträgt
6. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 60 Gew.-% beträgt.
7. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel im Bereich von 65±12 Gew.-% liegt.
8. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel im Bereich von 65±9 Gew.- % liegt.
9. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne mindestens 60 Gew.-% beträgt.
10. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne mindestens 75 Gew.-% beträgt.
11. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne im Bereich von 80±18 Gew.-% liegt.
12. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kerne im Bereich von 80±9 Gew.- % liegt.
13. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug kein enterischer Überzug ist.
14. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug keine Polysaccharide, Wachse und/oder Öle enthält.
15. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug nicht auf einer Mischung verschiedener Polymere basiert.
16. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug auf einer einzelnen Komponente basiert.
17. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug auf einem einzelnen synthetischen Polymer basiert.
18. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug auf einem Polymer basiert, welches aus drei verschiedenen Monomeren hergestellt wurde.
19. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug auf einem kationischen Acrylat basiert.
20. Die Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das kationische Acrylat ein Copolymerisat ist.
21. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der retardierende Überzug auf einem Copolymerisat von Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethyl- ammoniumethylmethacrylat Chlorid basiert.
22. Die Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das relative Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat : Methylmethacrylat : Trimethylammoniumethylmethacrylat Chlorid (1,0±0,1) : (2,0±0,2) : (0,10±0,01) beträgt.
23. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 5,0 Gew.-% beträgt.
24. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 10,0 Gew.-% beträgt.
25. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel mindestens 15,0 Gew.-% beträgt.
26. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel höchstens 40,0 Gew.-% beträgt.
27. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel höchstens 35,0 Gew.-% beträgt.
28. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel höchstens 30,0 Gew.-% beträgt.
29. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil des retardierende Überzugs bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel im Bereich von 10,0±5,0 Gew.-%, oder 12,5±5,0 Gew.-%, oder 15,0±5,0 Gew.-%, oder 17,5±5,0 Gew.-%, oder 20,0±5,0 Gew.-%, oder 22,5±5,0 Gew.-%, oder 25,0±5,0 Gew.-% liegt.
30. Die Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern ein Bindemittel umfasst.
31. Die Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei
- das Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Celluloseethern, Stärken, Gelatine, Tragant, Polyvinylpyrrolidon und deren Mischungen; und/oder
- der Gewichtsanteil des Bindemittels bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, höchstens 30 Gew.-% beträgt.
32. Eine orale pharmazeutische Darreichungsform umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 31.
33. Die Darreichungsform nach Anspruch 32, welche mindestens 50 Partikel umfasst.
34. Die Darreichungsform nach Anspruch 32 oder 33, welche mindestens 100 Partikel umfasst.
35. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 34, welche mindestens 200 Partikel umfasst.
36. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 35, welche mindestens 300 Partikel umfasst.
37. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 36, welche mindestens 400 Partikel umfasst.
38. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 37, welche mindestens 500 Partikel umfasst.
39. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 38, wobei die Partikel in nicht- kompaktierter, freier Form vorliegen.
40. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 39, welche den Wirkstoff in einer Gesamtmenge im Bereich von mehr als 500 mg enthält.
41. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 40, welche den Wirkstoff in einer Gesamtmenge im Bereich von 500 mg bis 2500 mg enthält.
42. Die Darreichungsform nach Anspruch 41, welche den Wirkstoff in einer Gesamtmenge im Bereich von 750±250 mg, oder 800±250 mg, oder 900±250 mg, oder 1000±250 mg, oder 1100±250 mg, oder 1200±250 mg, oder 1250±250 mg, oder 1300±250 mg, oder 1400±250 mg, oder 1500±250 mg enthält.
43. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch nach 6 Stunden höchstens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
44. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch nach 6 Stunden höchstens 70 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
45. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch nach 6 Stunden höchstens 65 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
46. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,1 bis 20 Gew.-%,
nach 120 Minuten 1 bis 25 Gew.-%,
nach 240 Minuten 1 bis 40 Gew.-%,
nach 360 Minuten 10 bis 75 Gew.-%,
nach 480 Minuten 40 bis 95 Gew.-%,
nach 600 Minuten 60 bis 100 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 70 bis 100 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
47. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,1 bis 15 Gew.-%,
nach 120 Minuten 1 bis 20 Gew.-%,
nach 240 Minuten 1 bis 35 Gew.-%,
nach 360 Minuten 15 bis 70 Gew.-%,
nach 480 Minuten 45 bis 90 Gew.-%,
nach 600 Minuten 65 bis 100 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 75 bis 100 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
48. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingungen gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,1 bis 15 Gew.-%,
nach 120 Minuten 1 bis 20 Gew.-%,
nach 240 Minuten 1 bis 20 Gew.-%,
nach 360 Minuten 15 bis 35 Gew.-%, nach 480 Minuten 45 bis 65 Gew.-%,
nach 600 Minuten 65 bis 85 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 75 bis 95 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
49. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingung gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,1 bis 15 Gew.-%,
nach 120 Minuten 1 bis 20 Gew.-%,
nach 240 Minuten 15 bis 35 Gew.-%,
nach 360 Minuten 50 bis 70 Gew.-%,
nach 480 Minuten 70 bis 90 Gew.-%,
nach 600 Minuten 90 bis 100 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 85 bis 100 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
50. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingung gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,5 bis 10 Gew.-%,
nach 120 Minuten 2 bis 15 Gew.-%,
nach 240 Minuten 5 bis 15 Gew.-%,
nach 360 Minuten 20 bis 30 Gew.-%,
nach 480 Minuten 50 bis 60 Gew.-%,
nach 600 Minuten 70 bis 80 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 80 bis 90 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
51. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 42, welche unter in vitro Bedingung gemäß Europäischem Arzneibuch
nach 60 Minuten 0,5 bis 10 Gew.-%,
nach 120 Minuten 2 bis 15 Gew.-%,
nach 240 Minuten 20 bis 30 Gew.-%,
nach 360 Minuten 55 bis 65 Gew.-%,
nach 480 Minuten 75 bis 85 Gew.-%,
nach 600 Minuten 85 bis 95 Gew.-%, und
nach 720 Minuten 90 bis 100 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt hat.
52. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 51, zur therapeutischen Anwendung, wobei die Darreichungsform einmal täglich oder zweimal täglich verabreicht wird.
53. Die Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 52, zur Anwendung bei der Behandlung von Schmerz.
54. Eine Verpackung umfassend die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 32 bis 53.
55. Die Verpackung nach Anspruch 54, welche als Sachet vorliegt.
PCT/EP2017/078525 2016-11-08 2017-11-08 Multipartikuläre arzneiform mit kontrollierter freisetzung von metamizol WO2018087109A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16197675.8 2016-11-08
EP16197675 2016-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018087109A1 true WO2018087109A1 (de) 2018-05-17

Family

ID=57249742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2017/078525 WO2018087109A1 (de) 2016-11-08 2017-11-08 Multipartikuläre arzneiform mit kontrollierter freisetzung von metamizol

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018087109A1 (de)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025750A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Farmaceutici Formenti S.P.A. Controlled-release formulations of metamizole
EP1020181A1 (de) 1999-01-18 2000-07-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew. % eines pharmazeutischen Wirkstoffes
WO2000066088A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Hexal Ag Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische zusammensetzung
WO2004002398A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Cilag Ag Spherical pellet containing a water-soluble active ingredient
US20060003007A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Isa Odidi Controlled extended drug release technology
WO2008101743A2 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter wirkstoff-matrix

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025750A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Farmaceutici Formenti S.P.A. Controlled-release formulations of metamizole
EP1020181A1 (de) 1999-01-18 2000-07-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew. % eines pharmazeutischen Wirkstoffes
WO2000066088A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Hexal Ag Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische zusammensetzung
WO2004002398A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Cilag Ag Spherical pellet containing a water-soluble active ingredient
US20060003007A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Isa Odidi Controlled extended drug release technology
WO2008101743A2 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter wirkstoff-matrix

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.H. BAUER: "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 1999, WVG
K.S. KALCHOFNER GUERRO ET AL., THE VETERINARY JOURNAL, vol. 204, no. 1, 2015, pages 99 - 104

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1020185B1 (de) Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE69233699T2 (de) Oxycodonzusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung
DE60319252T2 (de) Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung
EP0068191B2 (de) Orale Dipyridamolformen
DE69628551T2 (de) Oral anzuwendende pharmazeutische dosierungsformen,enthaltend einem protonenpunpeninibitor und einen nicht-steriodalen antiinflamatorischen wirkstoff
DE60034565T2 (de) Verfahren zur herstellung eines umhüllten geschmackmaskierten granulats mit sofortiger wirkstofffreisetzung
EP1113787B1 (de) Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP1143936A2 (de) ARZNEIFORMULIERUNGEN ENTHALTEND EIN OPIOID UND EINEN $g(a)-AGONISTEN
DE19940944A1 (de) Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
EP1183015A1 (de) Mehrschichttablette zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac
WO2006108519A1 (de) Kombination zur therapie bei benigner prostatahyperplasie
EP0306699A1 (de) Dihydropyridin-Retard-Zubereitung
DE19927689A1 (de) Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
AT4589U2 (de) Oxycodon-zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung
DE602004006443T2 (de) Beschichtete minitabletten von venlafaxinhydrochlorid mit verlängerter freisetzung
DE19859636A1 (de) Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
DE60307819T2 (de) Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2018087109A1 (de) Multipartikuläre arzneiform mit kontrollierter freisetzung von metamizol
DE202021100039U1 (de) Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
WO2012016646A1 (de) Quetiapin-tabletten
EP0324947B1 (de) Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
WO2000066088A1 (de) Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische zusammensetzung
WO2005023223A2 (de) Oral zu applizierende darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere wirkstoffe
DE3810350A1 (de) Dhp-retard-zubereitung
DE19724181A1 (de) Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17793970

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17793970

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1