JP2000191611A - Ｎ―ホルミルロイシンの製造方法 - Google Patents
Ｎ―ホルミルロイシンの製造方法Info
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- JP2000191611A JP2000191611A JP11362775A JP36277599A JP2000191611A JP 2000191611 A JP2000191611 A JP 2000191611A JP 11362775 A JP11362775 A JP 11362775A JP 36277599 A JP36277599 A JP 36277599A JP 2000191611 A JP2000191611 A JP 2000191611A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 純度の高いＮ−ホルミルロイシンを得る。
【解決手段】 ロイシンとホルムアミドの反応によるＮ
−ホルミルロイシンの製造方法において、この反応が終
了後に、約０℃〜40℃の温度において、反応媒体を水及
び酸と混合してこの混合物の最終ｐＨを約２〜３にする
ことによりＮ−ホルミルロイシンを沈澱させる。
−ホルミルロイシンの製造方法において、この反応が終
了後に、約０℃〜40℃の温度において、反応媒体を水及
び酸と混合してこの混合物の最終ｐＨを約２〜３にする
ことによりＮ−ホルミルロイシンを沈澱させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、純度の高いＮ−ホ
ルミルロイシンの製造方法に関する。
ルミルロイシンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】窒素原子に結合している水素原子をホル
ミル基で置換したロイシン分子からなるＮ−ホルミルロ
イシンは、特にペプチド合成の実施に用いられる公知の
化合物である。
ミル基で置換したロイシン分子からなるＮ−ホルミルロ
イシンは、特にペプチド合成の実施に用いられる公知の
化合物である。
【０００３】アミン、特にアミノ酸のアミン基をホルミ
ル化する多くの方法が知られている。産業上では、アミ
ノ酸は通常蟻酸又は蟻酸アルカリ金属塩の作用によって
Ｎ−ホルミル化されている。しかし、この方法には欠点
がある。この反応は無水酢酸の存在下で行われるため、
厄介な不純物も形成する。この無水酢酸はアミノ酸と反
応し、常にＮ−アセチル化アミノ酸が形成し、この生成
物はＮ−ホルミル化アミノ酸から分離することが困難で
ある。
ル化する多くの方法が知られている。産業上では、アミ
ノ酸は通常蟻酸又は蟻酸アルカリ金属塩の作用によって
Ｎ−ホルミル化されている。しかし、この方法には欠点
がある。この反応は無水酢酸の存在下で行われるため、
厄介な不純物も形成する。この無水酢酸はアミノ酸と反
応し、常にＮ−アセチル化アミノ酸が形成し、この生成
物はＮ−ホルミル化アミノ酸から分離することが困難で
ある。
【０００４】他のホルミル化法は米国特許第 4,789,757
号に開示されている。この方法は、アミノ酸を大過剰の
ホルムアミドと反応させることからなっている。従っ
て、大部分の実施例においては、アミノ酸のモル量に対
して10倍より多いモル量のホルムアミドが用いられてい
る。こうしてＮ−ホルミルアスパラギン酸、Ｎ−ホルミ
ルグリシン、Ｎ−ホルミルアラニン及びＮ−ホルミルフ
ェニルアラニンが形成される。しかし、これらのＮ−ホ
ルミル化誘導体を反応混合物から単離する方法及び不純
物を最小にして回収する方法は開示されていない。
号に開示されている。この方法は、アミノ酸を大過剰の
ホルムアミドと反応させることからなっている。従っ
て、大部分の実施例においては、アミノ酸のモル量に対
して10倍より多いモル量のホルムアミドが用いられてい
る。こうしてＮ−ホルミルアスパラギン酸、Ｎ−ホルミ
ルグリシン、Ｎ−ホルミルアラニン及びＮ−ホルミルフ
ェニルアラニンが形成される。しかし、これらのＮ−ホ
ルミル化誘導体を反応混合物から単離する方法及び不純
物を最小にして回収する方法は開示されていない。
【０００５】医薬品もしくは食品の分野におけるような
用途では、純度の高いＮ−ホルミルロイシンを入手する
ことが必要である。ロイシンのホルミル化をホルムアミ
ドを用いる上記の方法により行うと、得られるＮ−ホル
ミルロイシンはＮ−アセチル化誘導体のような不純物を
含まないが、通常未反応のロイシン、イソロイシン及び
出発物質中に存在する他の不純物、並びにこれらの不純
物とホルムアミドの反応生成物を含む。
用途では、純度の高いＮ−ホルミルロイシンを入手する
ことが必要である。ロイシンのホルミル化をホルムアミ
ドを用いる上記の方法により行うと、得られるＮ−ホル
ミルロイシンはＮ−アセチル化誘導体のような不純物を
含まないが、通常未反応のロイシン、イソロイシン及び
出発物質中に存在する他の不純物、並びにこれらの不純
物とホルムアミドの反応生成物を含む。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、純度
が少なくとも98％であるＮ−ホルミルロイシンの製造方
法を提供することである。
が少なくとも98％であるＮ−ホルミルロイシンの製造方
法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、ロイシ
ンとホルムアミドの反応によりＮ−ホルミルロイシンを
製造することからなり、反応終了後に、０℃〜40℃の温
度において、反応媒体を水及び酸と混合してこの混合物
の最終ｐＨを約２〜３にすることによってＮ−ホルミル
ロイシンを沈澱させることを特徴とする。
ンとホルムアミドの反応によりＮ−ホルミルロイシンを
製造することからなり、反応終了後に、０℃〜40℃の温
度において、反応媒体を水及び酸と混合してこの混合物
の最終ｐＨを約２〜３にすることによってＮ−ホルミル
ロイシンを沈澱させることを特徴とする。
【０００８】ロイシンとホルムアミドの反応を蟻酸の存
在下、特にロイシン１モルに対して0.1 〜２モルの蟻酸
の存在下で行った場合にこの方法が改良されることが見
出された。
在下、特にロイシン１モルに対して0.1 〜２モルの蟻酸
の存在下で行った場合にこの方法が改良されることが見
出された。
【０００９】本発明の方法は少なくとも98％の所望の純
度で、かつ通常80〜90％の良好な収率でＮ−ホルミルロ
イシンを得ることを可能にする。
度で、かつ通常80〜90％の良好な収率でＮ−ホルミルロ
イシンを得ることを可能にする。
【００１０】
【発明の実施の形態】出発化合物として用いられるロイ
シンは、Ｄ、Ｌ及びＤＬ体で市販入手可能な公知の化合
物である。これは通常主要な不純物としてイソロイシン
を含む。
シンは、Ｄ、Ｌ及びＤＬ体で市販入手可能な公知の化合
物である。これは通常主要な不純物としてイソロイシン
を含む。
【００１１】Ｎ−ホルミル化反応は、過剰のホルムアミ
ド、通常はアミノ酸１モルに対して約10モルのホルムア
ミドを用いる米国特許第 4,789,757号に示されているよ
うにして行われる。
ド、通常はアミノ酸１モルに対して約10モルのホルムア
ミドを用いる米国特許第 4,789,757号に示されているよ
うにして行われる。
【００１２】しかし、大過剰のホルムアミドを使用しな
いことが好ましく、ロイシン１モルに対して４モル未
満、特に約1.5 〜3.5 モルのホルムアミドの量が特に適
していることが見出された。
いことが好ましく、ロイシン１モルに対して４モル未
満、特に約1.5 〜3.5 モルのホルムアミドの量が特に適
していることが見出された。
【００１３】また、Ｎ−ホルミル化反応を蟻酸の存在下
で行うことが有利である。好ましくは、ロイシン１モル
に対して約0.5 〜１モルの蟻酸が用いられる。
で行うことが有利である。好ましくは、ロイシン１モル
に対して約0.5 〜１モルの蟻酸が用いられる。
【００１４】この反応は、ホルムアミドとロイシン、及
び所望により蟻酸からなる混合物を約80℃〜110 ℃、好
ましくは約90℃〜100 ℃の温度において、好ましくは窒
素雰囲気のような不活性雰囲気において加熱することに
より行われる。これは通常１〜数時間行われる。
び所望により蟻酸からなる混合物を約80℃〜110 ℃、好
ましくは約90℃〜100 ℃の温度において、好ましくは窒
素雰囲気のような不活性雰囲気において加熱することに
より行われる。これは通常１〜数時間行われる。
【００１５】終了後、好ましい量よりも多くのホルムア
ミドを用いた場合には、この過剰の反応体のために沈澱
操作を困難にしないために、反応後に媒体に残っている
ホルムアミドの一部を蒸留することが有利である。
ミドを用いた場合には、この過剰の反応体のために沈澱
操作を困難にしないために、反応後に媒体に残っている
ホルムアミドの一部を蒸留することが有利である。
【００１６】Ｎ−ホルミルロイシンはその後沈澱され
る。これを行うため、多量の水、好ましくは出発ホルム
アミドの質量に対し約1.5 〜５部の水、及び酸、特に無
機酸、例えば塩酸もしくは硫酸が用いられ、沈澱の最後
においてｐＨが約２〜３、好ましくは約２〜2.5 になる
ようにする。
る。これを行うため、多量の水、好ましくは出発ホルム
アミドの質量に対し約1.5 〜５部の水、及び酸、特に無
機酸、例えば塩酸もしくは硫酸が用いられ、沈澱の最後
においてｐＨが約２〜３、好ましくは約２〜2.5 になる
ようにする。
【００１７】１つの他の態様によれば、沈澱操作の実施
において、まずｐＨを酸性、好ましくは約２〜３のｐＨ
にするため沈澱に必要な水に酸が添加され、次いで反応
媒体及び酸性化された水を、好ましくは反応媒体を酸性
化された水に注ぐことにより又は反応媒体と酸性化され
た水を反応器に同時に注ぐことにより、混合する。沈澱
形成の間に、この混合物のｐＨは、必要によってはこの
混合物に酸を添加することにより、好ましくは約２〜
３、より好ましくは約２〜2.5 に保持される。この他の
態様によれば、沈澱操作を行う前に、反応混合物を、例
えばホルムアルデヒドの質量に対して約0.2 〜0.4 部の
量の水で希釈することが有利である。
において、まずｐＨを酸性、好ましくは約２〜３のｐＨ
にするため沈澱に必要な水に酸が添加され、次いで反応
媒体及び酸性化された水を、好ましくは反応媒体を酸性
化された水に注ぐことにより又は反応媒体と酸性化され
た水を反応器に同時に注ぐことにより、混合する。沈澱
形成の間に、この混合物のｐＨは、必要によってはこの
混合物に酸を添加することにより、好ましくは約２〜
３、より好ましくは約２〜2.5 に保持される。この他の
態様によれば、沈澱操作を行う前に、反応混合物を、例
えばホルムアルデヒドの質量に対して約0.2 〜0.4 部の
量の水で希釈することが有利である。
【００１８】他の態様によれば、まず反応媒体を水と混
合し、次いでこの混合物のｐＨを、酸の添加によって約
２〜３、好ましくは約２〜2.5 にし、保持する。
合し、次いでこの混合物のｐＨを、酸の添加によって約
２〜３、好ましくは約２〜2.5 にし、保持する。
【００１９】用いられる酸は、より好ましくは硫酸であ
る。沈澱の間の温度を約０℃〜40℃、好ましくは約５℃
〜20℃に保持することも重要である。
る。沈澱の間の温度を約０℃〜40℃、好ましくは約５℃
〜20℃に保持することも重要である。
【００２０】Ｎ−ホルミルロイシンは自然に結晶化する
が、この結晶化を促進するために核を導入することも可
能である。結晶化が終了すると、通常の方法を用いてＮ
−ホルミルロイシンの結晶を回収する。得られた結晶
は、濾過、洗浄及び乾燥が容易な大きさを有する。
が、この結晶化を促進するために核を導入することも可
能である。結晶化が終了すると、通常の方法を用いてＮ
−ホルミルロイシンの結晶を回収する。得られた結晶
は、濾過、洗浄及び乾燥が容易な大きさを有する。
【００２１】乾燥Ｎ−ホルミルロイシンの収率は通常80
％より高い。このＮ−ホルミルロイシンの純度は98％以
上であり、99％より高いことが多い。本発明の方法によ
り得られるＮ−ホルミルロイシンはペプチドの合成の実
施において又は医薬品の製造において、中間体として直
接用いることができる。以下の実施例は本発明を説明す
るものであるが、限定するものではない。
％より高い。このＮ−ホルミルロイシンの純度は98％以
上であり、99％より高いことが多い。本発明の方法によ
り得られるＮ−ホルミルロイシンはペプチドの合成の実
施において又は医薬品の製造において、中間体として直
接用いることができる。以下の実施例は本発明を説明す
るものであるが、限定するものではない。
【００２２】
【実施例】実施例１ 攪拌器を備えた反応器に、窒素雰囲気において165.2gの
Ｌ−ロイシン及び821.7gのホルムアミドを入れる。この
混合物を100 ℃に約６時間加熱する。2.66〜4.0 kPa(20
〜30mmHg) の圧力及び50℃〜60℃のポット温度において
蒸留により約513gのホルムアミドを除去する。次いで10
82g の水をこの混合物に加える。これを20℃〜25℃に冷
却する。次いで硫酸によりｐＨ 2.5に酸性化する。これ
を約20℃において２時間攪拌し、さらに５℃において１
時間攪拌する。濾過を行い、ケーキをｐＨ２において10
0gの水で洗浄する。これを真空中で乾燥する。旋光度
[α] D 20＝−17.7°（ｃ＝１、エタノール中）、すな
わち純度98.3％である、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンが
180.3g得られた（収率90％）。これをクロマトグラフィ
ー（ＴＬＣもしくはＧＣ）で分析すると、残留ロイシン
は0.1 質量％未満であり、残留イソロイシンは0.01質量
％未満であった。
Ｌ−ロイシン及び821.7gのホルムアミドを入れる。この
混合物を100 ℃に約６時間加熱する。2.66〜4.0 kPa(20
〜30mmHg) の圧力及び50℃〜60℃のポット温度において
蒸留により約513gのホルムアミドを除去する。次いで10
82g の水をこの混合物に加える。これを20℃〜25℃に冷
却する。次いで硫酸によりｐＨ 2.5に酸性化する。これ
を約20℃において２時間攪拌し、さらに５℃において１
時間攪拌する。濾過を行い、ケーキをｐＨ２において10
0gの水で洗浄する。これを真空中で乾燥する。旋光度
[α] D 20＝−17.7°（ｃ＝１、エタノール中）、すな
わち純度98.3％である、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンが
180.3g得られた（収率90％）。これをクロマトグラフィ
ー（ＴＬＣもしくはＧＣ）で分析すると、残留ロイシン
は0.1 質量％未満であり、残留イソロイシンは0.01質量
％未満であった。
【００２３】実施例２ 攪拌器を備えた反応器に、窒素雰囲気において520kg(1
1.55kmol)のホルムアミド及び500kg(3.81kmol) のＬ−
ロイシンを入れる。この混合物を96℃〜101 ℃に加熱
し、この温度に10時間保持する。すると透明なオレンジ
色に変化する。次いで150 リットルの脱イオン水を約20
℃において加える。この混合物を、55％硫酸により２〜
３のｐＨに酸性化した1500リットルの水に約１時間かけ
て注ぐことによってＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンを沈澱
させる。このｐＨは55％硫酸の添加による操作の間保持
し、温度は０℃〜35℃に保持する。
1.55kmol)のホルムアミド及び500kg(3.81kmol) のＬ−
ロイシンを入れる。この混合物を96℃〜101 ℃に加熱
し、この温度に10時間保持する。すると透明なオレンジ
色に変化する。次いで150 リットルの脱イオン水を約20
℃において加える。この混合物を、55％硫酸により２〜
３のｐＨに酸性化した1500リットルの水に約１時間かけ
て注ぐことによってＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンを沈澱
させる。このｐＨは55％硫酸の添加による操作の間保持
し、温度は０℃〜35℃に保持する。
【００２４】Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンは徐々に結晶
化する。すべての混合物を水に注いだ後、媒体を２〜2.
5 のｐＨ及び15℃の温度にさらに４時間保持する。形成
した結晶を遠心によって集め、中性の水で数回洗浄し、
オーブン内で乾燥する。以下の特性を有するＮ−ホルミ
ル−Ｌ−ロイシンが490kg 得られた（収率81％）。 水分含量：0.08％ 融点：139 ℃ 純度：99.8％（高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ又
は滴定により決定）
化する。すべての混合物を水に注いだ後、媒体を２〜2.
5 のｐＨ及び15℃の温度にさらに４時間保持する。形成
した結晶を遠心によって集め、中性の水で数回洗浄し、
オーブン内で乾燥する。以下の特性を有するＮ−ホルミ
ル−Ｌ−ロイシンが490kg 得られた（収率81％）。 水分含量：0.08％ 融点：139 ℃ 純度：99.8％（高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ又
は滴定により決定）
【００２５】実施例３ 攪拌器を備えた反応器に、窒素雰囲気において１kgのＬ
−ロイシン、0.68kgのホルムアミド及び0.35kgの蟻酸を
入れる。この混合物を約90℃に３〜４時間加熱する。次
いで２リットルの水を加える。この混合物を15℃に冷却
する。次いで0.62kgの55％硫酸をこの混合物に入れ、2.
3 のｐＨを得る。この混合物を15℃において30分間攪拌
する。形成した結晶を遠心によって集め、水で数回洗浄
し、乾燥する。純度98％（ＨＰＬＣにより決定）のＮ−
ホルミル−Ｌ−ロイシンが1.05kg得られた（収率86
％）。
−ロイシン、0.68kgのホルムアミド及び0.35kgの蟻酸を
入れる。この混合物を約90℃に３〜４時間加熱する。次
いで２リットルの水を加える。この混合物を15℃に冷却
する。次いで0.62kgの55％硫酸をこの混合物に入れ、2.
3 のｐＨを得る。この混合物を15℃において30分間攪拌
する。形成した結晶を遠心によって集め、水で数回洗浄
し、乾燥する。純度98％（ＨＰＬＣにより決定）のＮ−
ホルミル−Ｌ−ロイシンが1.05kg得られた（収率86
％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲラルド センイェイ フランス国，サン−オバン，91190，リュ ドゥ レエテペ (72)発明者 シャルル−アンリー バンセン フランス国，プルシィ シュール オイ セ，60460，リュ オ プラトル，８
Claims (11)
- 【請求項１】 ロイシンとホルムアミドの反応によるＮ
−ホルミルロイシンの製造方法であって、この反応が終
了後に、約０℃〜40℃の温度において、反応媒体を水及
び酸と混合してこの混合物の最終ｐＨを約２〜３にする
ことによりＮ−ホルミルロイシンを沈澱させることを特
徴とする方法。 - 【請求項２】 ロイシンとホルムアミドの反応を蟻酸の
存在下で行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ロイシンと反応するホルムアミドの量
が、ロイシン１モルに対して４モル未満であることを特
徴とする、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 沈澱の形成において用いられる水の量
が、出発ホルムアミドの質量に対して約1.5 〜５質量部
であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項５】 沈澱の形成において、この沈澱の形成に
必要な水が、反応媒体と水を混合する前に酸の添加によ
って酸性にされることを特徴とする、請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 沈澱を形成する前に、反応混合物を水で
希釈することを特徴とする、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 沈澱の形成において、まず水を反応媒体
と混合し、次いでこの混合物のｐＨを酸の添加によって
約２〜３にし、保持することを特徴とする、請求項１〜
４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 沈澱の形成の間に、少なくともその最後
においてｐＨを約２〜2.5 に保持することを特徴とす
る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 沈澱を形成する工程における温度が約５
℃〜20℃であることを特徴とする、請求項１〜８のいず
れか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 ロイシンとホルムアミドを約80℃〜11
0 ℃の温度において反応させることを特徴とする、請求
項１〜９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 反応を、ロイシン１モルに対して約0.
1 〜２モルの蟻酸の存在下で行うことを特徴とする、請
求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9816611A FR2788056B1 (fr) | 1998-12-30 | 1998-12-30 | Procede d'obtention de n-formyl-leucine de purete elevee |
| FR9816611 | 1998-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191611A true JP2000191611A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=9534655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11362775A Pending JP2000191611A (ja) | 1998-12-30 | 1999-12-21 | Ｎ―ホルミルロイシンの製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6294692B1 (ja) |
| EP (1) | EP1016652B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000191611A (ja) |
| KR (1) | KR20000048445A (ja) |
| AT (1) | ATE228497T1 (ja) |
| CA (1) | CA2293750A1 (ja) |
| DE (1) | DE69904136T2 (ja) |
| DK (1) | DK1016652T3 (ja) |
| ES (1) | ES2187127T3 (ja) |
| FR (1) | FR2788056B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9904727A3 (ja) |
| PT (1) | PT1016652E (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3145736A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von n-formyl-(alpha)-aminosaeureestern |
| US4789757A (en) * | 1987-07-17 | 1988-12-06 | W. R. Grace & Co.-Conn. | N-formylation of amino carboxylic compounds with formamide |
-
1998
- 1998-12-30 FR FR9816611A patent/FR2788056B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-15 US US09/460,991 patent/US6294692B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 ES ES99403181T patent/ES2187127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 DE DE69904136T patent/DE69904136T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 DK DK99403181T patent/DK1016652T3/da active
- 1999-12-17 PT PT99403181T patent/PT1016652E/pt unknown
- 1999-12-17 AT AT99403181T patent/ATE228497T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 EP EP99403181A patent/EP1016652B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 JP JP11362775A patent/JP2000191611A/ja active Pending
- 1999-12-22 CA CA002293750A patent/CA2293750A1/fr not_active Abandoned
- 1999-12-28 KR KR1019990063315A patent/KR20000048445A/ko active IP Right Grant
- 1999-12-29 HU HU9904727A patent/HUP9904727A3/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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