ITMI982732A1 - Complessi di proantocianidina a2 con fosfilipidi come agentiantiaterosclerotici. - Google Patents
Complessi di proantocianidina a2 con fosfilipidi come agentiantiaterosclerotici. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione riguarda complessi di fosfolipidi con proantocianidina A2 o con estratti arricchiti in proantocianidina A2 e il loro uso per la preparazione di medicamenti per il trattamento sia preventivo che curativo dell'aterosclerosi, dell'infarto cardiaco e cerebrale.
La proantocianidina A2 o 8,14-metano-2H,14H-l-benzopirano[7,8-
(I)
è stata isolata dai semi di Aesculus hippocastanum (Tetrahedron Leti., 429, 1966). L'uso terapeutico di proantocianidina A2 come agente cicatrizzante, citoprotettivo, antiulcera, venotonico, vasoprotettivo e antiperossidativo è descritto in EP-A-2 10785 (4 febbraio 1987).
Si è ora sorprendentemente trovato che i complessi di proantocianidina A2 con fosfolipidi esplicano, quando somministrati per via sistemica, preferibilmente per via orale, una marcata attività antiaterosclerotica sia nell'animale sia neH'uomo.
I complessi dell’invenzione possono essere costituiti da fosfolipidi naturali o sintetici quali lecitine, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolammina. Il rapporto fra proantocianidina A2 e fosfolipidi è compreso fra 2:1 e 1:2, ed è preferibilmente di circa 1 :1, 5 p/p. Un complesso particolarmente preferito è quello con fostadidilcolina da soia. I complessi dell'invenzione sono preparati facendo reagire una soluzione del fosfolipide con una soluzione di proantocianidina A2 in opportuni solventi, quali acetone, acetato di etile, etanolo, concentrando quindi la miscela di reazione a pressione ridotta sino ad ottenimento di un prodotto pastoso che può essere quindi macinato.
I complessi dell'invenzione evitano o riducono la formazione di placche aterosclerotiche in modo proporzionale alla dose somministrata. L'attività è stata evidenziata in conigli alimentati a dieta ipercolesterolemica, tale da provocare lesioni aterosclerotiche simili a quelle umane a livello vascolare, particolarmente a livello di arco aortico, aorta ventrale, carotidi e vasi cerebrali. In tale modello i sopra menzionati complessi con fosfolipidi cambiano l'assetto macro e microscopico vascolare, riducendo, rispetto agli animali non trattati, sia il numero di placche ateromatose sia la loro gravità, con un sorprendente beneficio vasculo-tissutale. In un altro modello di aterosclerosi con intendimento di protezione cerebrale, nel quale il lume vasale della carotide interna del coniglio viene chirurgicamente ridotto somministrando simultaneamente una dieta ipercolesterolemica e ricca in grassi saturi, sono stati evidenziati una diminuzione dell'ostruzione carotidea, un appiattimento delle pareti vascolari ed una migliorata sopravvivenza degli animali. Anche in pazienti affetti da aterosclerosi, si sono notati, a sei mesi dal trattamento, una riduzione dell'ostruzione carotidea dovuta alle placche ateromatose e un migliorato flusso carotideo valutati mediante ultrasonografia doppler.
I complessi con fosfolipidi di proantocianidina A2 possono essere usati in convenienti forme di somministrazione per la via orale quali compresse, capsule di gelatina molle o dura, a dosaggi compresi fra 50 e 500 mg per duetre volte al giorno, a seconda della gravità della patologia da trattare. La preparazione delle formulazioni farmaceutiche può essere effettuata ricorrendo a tecniche ed eccipienti convenzionali.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Preparazione del complesso di Proantocianidina A2 con fosfatidilcolina A una soluzione di 1577 g di fosfatidilcolina in 5 litri di acetato di etile, mantenuta a 70°C, si aggiunge una soluzione di 1 kg di proantocianidina A2 in 5 litri di acetone.
La miscela viene portata a ricadere sotto agitazione evaporata a secco sotto vuoto. 11 residuo viene essiccato sotto vuoto a 50°C per 24h. Si macina alla glanulometria desiderata.
Esempio 2
32 conigli di ceppo New Zealand furono divisi in 4 gruppi di 8 animali ciascuno, così trattati:
Gruppo 1): Controllo, dieta normale
Gruppo 2): Dieta ipercolesterolemica (0,2% p/p colesterolo)
Gruppo 3): Dieta ipercolesterolemica complesso fosfolipidico di estratto di proantocianidina A2 (0,2% colesterolo 2% p/p complesso dell'Esempio 1). Gruppo 4): Dieta ipercolesterolemica estratto di proantocianidina A2 (0,2% colesterolo quantità di proantocianidina A2 equivalente a quella presente in 2% p/p del complesso dell'Esempio 1).
Dopo 8 settimane di trattamento, nel corso delle quali sono stati misurati i livelli di colesterolo, LDL/VLDL, HDL e trigliceridi, gli animali furono sacrificati.
Sono stati valutati il numero, la dimensione e la distribuzione delle lesioni aterosclerotiche a carico dell'aorta toracica e addominale.
I reperti autoptici sono stati fissati e colorati con Sudan IV per visualizzare le lesioni e per determinare il colesterolo vasale e il contenuto di colesterolo ossidato mediante gascromatografia.
I risultati, riportati nella successiva tabella, dimostrano che il trattamento con complessi di fosfolipidi di Proantocianidina A2 è in grado di ridurre in modo statisticamente significativo l'entità delle lesioni aterosclerotiche indotte dalla dieta ipercolesterolemica.
Tabella
Esempio 3
Capsule contenenti 500 me di complesso fosfolipidico di Proantocianidina A2.
Composizione:
Esempio 4
Compresse gastro-resistenti
Esempio 5
Capsule di gelatina molle
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1 . Complessi di fosfolipidi con proantocianidina A2 o estratti arricchiti in proantocianidina A2.
- 2. Complessi secondo la rivendicazione 1, in cui i fosfolipidi sono scelti fra lecitine, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilserina.
- 3. Complessi secondo la rivendicazione 2, in cui il fosfolipide è fosfatidilcolina.
- 4. Complessi secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il rapporto in peso tra proantocianidina A2 e fosfolipide è compreso tra 2:1 e 1:2.
- 5. Uso dei complessi delle rivendicazioni da 1 a 4 per la preparazione di medicamenti per il trattamento preventivo e curativo dell'aterosclerosi, dell'infarto cardiaco e cerebrale.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui il medicamento ha un dosaggio unitario compreso tra 50 e 500 mg di principio attivo.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 5 o 6 in cui il medicamento è somministrabile per via orale.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7 in cui il medicamento è sotto forma di capsule di gelatina molle o dura o di compresse.
- 9. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un complesso delle rivendicazioni 1 - 4.
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