KR19980702443A - 아데노신 결핍증의 치료방법 - Google Patents

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Abstract

아데노신 결핍치료가 필요한 대상자에게 아데노신 결핍치료를 하는 방법을 개시한다. 이 방법은 폴린산 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 아데노신 결핍치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 천식치료가 필요한 환자에게 천식을 치료하는 방법도 개시한다. 이 방법은 천식환자에게 디하이드로에피드로스테론, 그의 유사체, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 천식치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.

Description

아데노신 결핍증의 치료방법
아데노신은 다양한 포유동물의 조직에서 생리적 활성 조절에 참여하고, 중간대사에 기여하는 퓨린(purine)이다. 아데노신은 많은 지엽적 조절대사에 참여하고, 특히 중추신경계에 있는 시냅스와 말초신경계에 있는 신경주효기관(neuroeffector)구역에 참여한다. 중추신경계에서, 아데노신은 아세틸콜린, 노르아드레날린,도파민, 세로토닌, 글루타메이트, 및 GABA와 같은 다양한 신경전달물질의 분비를 저해하고; 신경전달을 억제하고; 척추무통증을 유도하는 신경증상을 감소하고; 불안제거 특성을 가진다. A. Pelleg와 R. Porter가 제출한 pharmacotherapy 10(2)의 157(1990); J. Daval, et al., Life Science 49, 1435(1991)을 참조하라. 심장에서, 아데노신은 박동을 억제하여, AV조절을 느리게 하고, 항부정맥성 및 부정맥유래 효과를 가지고, 자율제어를 조정하고, 프로스타그란딘의 합성과 분비를 유발한다. K. Mullane과 M. William, Adenosine and Adenosine Receptors, p.289(M. Williams 편저 Humana Press, 1990) 참조. 아데노신은 강력한 혈관확장효과를 가지고 맥박조절능력을 가진다. A. Deuseen et al., J. Ptlugers Arch. 406; 608(1986) 참조. 아데노신은 최근 과대심실 빈박(superventricular tachycardia)과 다른 심장이상증의 치료를 위해서 임상적으로 이용되어져 왔다. C. Chronister, American Journal of Critical Care 2(1); 41∼47(1993) 참조. 아데노신 유도체는 항경련제, 불안제거제, 및 신경보호제로서 용도가 알려져 왔다. M. Higgins et al., Pharmacy World Science 16(2); 62∼68(1994) 참조.
아데노신은 또한 기관지 천식 증상에 관한 1차 결정인자로 인식되어져 왔다. 이것은 기관자 수축과 기도 평활근의 수축을 유도한다. J. Thorne과 K. Broadley, American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 149(2 pt. 1): 392∼399(1994); S. Ali et al., Agents Actions 37(3∼4): 165∼167(1992) 참조. 아데노신은 천식성의 기관지수축을 일으키지만 비천식성의 기관지수축은 일으키지 않는다. Bjorck et al., American Review of Respiratory Disease 145(5): 1087∼1091(1992); S. Holgate et al., Annals of the New York Academy of Sciences 629: 227∼236(1991) 참조.
이상에서 알려진 바와 같이, (ⅰ)아데노신 결핍은 광범위한 결핍증상을 유도할 수 있고, 이 아데노신결핍을 치료하는 방법은 치료학적으로 매우 유용한 수단이 될 수 있고; (ⅱ)아데노신 결핍을 유도하는 방법은 천식과 같은 증상을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 폴린산(folinic acid) 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하여 아데노신결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 디히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone), 그의 유사체, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하여 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1태양은 이러한 치료가 필요한 환자에게 아데노신 결핍을 치료하는 방법이다. 이 방법은 그 환자에게 폴린산 이나 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 아데노신결핍 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 그 방법은 스테로이드-유도된 아데노신결핍증을 앓고 있는 환자, 불안증을 앓는 환자, 소모성 질환을 앓는 환자, 또는 아데노신 결핍에 기인한 다른 이상증을 앓는 환자에게 실시되고, 이때, 아데노신 투여수치는 치료학적으로 혜택이 갈 정도로 증가시킨다.
본 발명의 제2태양은 상기한 바와 같은 치료가 필요한 환자의 아데노신결핍 치료약제의 조제를 위해 폴린산 이나 약리학적으로 수용가능한 그의 염을 사용하는 용도이다.
본 발명의 제3태양은 디하이드로에피안드로스테론, 그의 유사체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 천식치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하여 천식치료가 필요한 환자에게 실시하는 천식치료방법이다.
본 발명의 제4태양은 천식치료가 필요한 환자에게 천식치료 약제를 제조하기 위해 디하이드로에피안드로스테론, 그의 유사체, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 사용하는 용도이다.
폴린산은 엽산의 중간 산물로, 엽산이 신체내에서 전환되는 활성형으로, 이때, 아스코르빅산이 이 전환과정에서 필수적인 인자이다. 폴린산은 엽산이 폴린산으로 전환을 막는 메소트렉사이드(methotrexate)와 같은 엽산 길항자의 해독제로서 치료학적으로 사용되어 왔다. 또한, 폴린산은 항빈혈제(엽산결핍 저항)로 사용되어 왔다. The Merck Index, Monograph No. 4141(11판 1989) 참조. 아데노신 결핍증을 가진 환자에게 폴린산을 사용하는 용도나 뇌 또는 다른 기관에 아데노신 수치를 치료학적으로 상승하기 위한 방법은 지금까지 어떠한 개시나 시사나 설명된 바도 없었다.
본 명세서에서 개시되어진 아데노신 결핍치료 방법은 폴린산 투여로 스테로이드-유도된 아데노신 결핍증 치료; 아데노신 합성을 자극하여 치료하거나 불안증 제어(즉, 생리전 증후군(premenstrual syndrome) 치료시); 체증 증가 또는 소모성 질환 치료; 및 다른 아데노신-관련된 질환 치료하기 위해서 이용될 수 있다. 그러므로, 아데노신 결핍증이라는 용어는 아데노신 수치가 이전의 아데노신 수치에 비해서 낮아진 환자의 증상 및 아데노신 수치가 이전의 아데노신 수치와는 동일하지만, 다른 증상이나 그 환자의 변질로 인해서, 아데노신 수치를 이전 수치보다 증가함으로써, 치료학적 효과가 얻어지는 증상 모두를 포함하는 것이다. 본 발명의 방법은 아데노신 수치가 이전 수치에 비해서 감소된 환자에게 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명은 인간 대상의 치료에 대해서 일차적으로 관련된 것이지만, 다른 개와 고양이와 같은 포유동물의 치료용도로 사용될 수도 있다.
폴린산 및 약리학적으로 수용가능한 그의 염은 공지된 것이고(이후, 때로 활성 화합물로 표기), 이는 공지된 공정으로 수행되어 만들어질 수 있다. The Merck Index, Monograph No. 4141(11판, 1989); 미국 특허제 2,741,606호 참조.
약제학적으로 수용가능한 염은 약리학 및 약제학적으로 수용가능한 염이 되어야 한다. 이러한 약리학적이고 약제학적으로 수용가능한 염은 폴린산의 카르복실산기의 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염과 같은 알카리 토류염 또는 알카리 금속 염으로 조제될 수 있다. 이 중에서, 폴린산의 칼슘염이 바람직한 약제학적으로 수용가능한 염이다.
활성 화합물은 약제학적 조성물로서 대상자에게 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하기 위해서 약제학적 조성물은 흡식, 경구, 국소(협측의(buccal), 설하의, 피부의 및 안내(眼內)의 를 포함), 비경구(피하의, 피내의, 근육내의, 혈관내의 및 관절내의) 및 경피성 투여의 용도에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 1회용 투약형태가 편리할 것이고, 종래에 알려진 방법으로 조제될 수 있다.
경구 투여의 용도에 적합한 조성물은 캡슐, 교갑(cachets), 로젠(lozenges) 또는 정제와 같은 별도의 단위체로 제공될 수 있다. 상기한 각각의 단위는 활성 화합물의 예정된 양을 분말, 과립; 수성 또는 비수성의 현탁액 또는 용액; 또는 o/w 또는 w/o 에멀젼의 형태로 함유될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 화합물과 적절한 담체를 결합하도록 하는 단계를 포함하는 적합한 제약방법으로 조제될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 화합물과 액상담체 또는 미세하게 분산된 고체담체 또는 상기물 모두와 균일하고 온전하게 혼합되어 조제되어질 것이고, 필요하다면, 결과 혼합물을 성형할 것이다. 예를 들면, 정제는 활성화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 선택적인 추가성분 하나 이상과 함께 압압되거나 주형하여 조제될 것이다. 압압된 정제는 선택적으로 결착제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 계면활성/분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 유동형태인 화합물을 적절한 기기로 압압되어서 조제된다. 주조된 정제는 불활성 액체결착제와 수분이 공급된 분말화합물을 적절한 기기로 주형하여 만들어진다. 경구투여용 조성물은 위에서 조성물의 분해를 방지하고 소장에서 약제의 분비를 유도하는 공지된 장용 코팅제를 선택적으로 포함할 수 있다.
협측(설하)투여에 적절한 조성물은 설탕과 아카시아 또는 트레거캔스 고무와 같은 감미된 베이스에 있는 활성 화합물을 포함하는 로젠(lozenge); 및 젤라틴과 글리세린 또는 설탕과 아카시아와 같은 불활성 베이스에 있는 화합물을 포함한 파스틸(pastilles)을 포함한다.
비경구적인 투여에 적합한 조성물은 활성 화합물의 살균한 수성 및 비수성 주사액을 포함하고, 이때 조성물은 대상자의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 이 조성물은 대상자의 혈액과 등장성인 조성물로 만들어주는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용질을 함유할 수도 있다. 수성 및 비수성 살균 현탁액은 현탁제와 농후제를 포함할 수도 있다. 이 조성물은 봉합된 앰플과 바이알과 같은 1회복용 또는 복수복용 용기안에 저장될 수도 있고, 식염수 또는 주사액과 같은 살균 액상담체의 첨가만으로 바로 사용할 수 있는 동결건조(친액화된)상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액과 현탁액은 이전에 설명한 바와 같이 살균 분말, 과립 및 정제의 형태로 조제될 수 있다.
피부에 국부투여에 적합한 조성물은 연고, 크림, 로션, 반죽상, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 유지의 형태를 가지는 것이 바람직하다. 사용될 담체로는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알코올, 경피성강화제 및 이들의 둘이상의 결합제를 포함한다.
경피성 투여에 적합한 조성물은 오랜시간동안 대상자의 피부에 바로 부착하도록적용된 별도의 패치로 존재할 수 있다. 경피성 투여에 적합한 조성물은 이온삼투요법으로 유도될 수 있고(pharmaceutical Research 3, 318(1986) 참조), 활성 화합물의 선택적으로 완충된 수성용액의 형태로 얻어진다.
투여량은 연령, 체중, 및 환자의 상태에 따라 다르다. 치료는 적정량 미만의 소량부터 시작하고 적절한 효과를 낼때까지 증가한다. 일반적으로, 투여량은 1, 5, 10 또는 20㎎/체중㎏에서 100, 200, 500 또는 1000㎎/체중㎏까지 될 것 이다. 현재, 5∼500㎎/㎏의 투여량이 바람직하고, 10∼200㎎/㎏의 투여량이 더욱 바람직하고, 20∼100㎎/㎏의 투여량이 가장 바람직하다. 일반적으로, 활성화합물은 과도하게 유해하거나 유독한 부작용을 일으키지 않고 효과를 나타낼 수 있는 농도로 투여되는 것이 바람직하고, 단일 단위 투여나 원한다면, 편리한 작은 단위로 투여될 수 있고, 하루동안 적당한 회수로 나뉘어 투여할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 개시된 것은 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 그의 유사체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 대상자의 천식을 방지하거나 제어하기에 충분한 양으로 투여하므로서 대상자 천식, 특히 비스테로이드 의존성 천식을 치료하는 방법이다. 본 방법에 사용되는 DHEA와 그의 유사체의 일례가 다음의 구조식으로 표현된다.
(Ⅰ)
단: 파선은 조건적 이중결합이고;
R은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 SO2OM기 이다.(단, M은 수소, 나트륨,
와 같은 술파티드(sulphatide)기,
와 같은 포스파티드(phosphatide)기,
(단, 상기 식에서 R2및 R3각각은 같거나 다르고, 1∼14 탄소원자의 쇄상 또는 분지상 알킬사슬 라디칼)
와 같은 글루쿠로니드(glucuronide)기)
구조식Ⅰ의 5번자리에 있는 수소원자는 알파 또는 베타 구조이거나, 화합물은 모든 구조의 혼합물을 포함한다. 상기 구조식(Ⅰ)로 표현되는 화합물은
DHEA(이때,R과 R1은 각각 수소이고, 이중결합은 존재한다);
16-알파-브로모에피안드로스테론(이때, R은 Br, R1은 H이고, 이중결합은 존재한다);
16-알파-플루오로에피안드로스테론(이때, R은 F, R1은 H이고, 이중결합은 존재한다);
에티오콜라놀론(이때, R과 R1은 각각 수소이고, 이중결합은 없다);
디하이드로에피안드로스테론설페이트(이때, R은 H이고, R1은 SO2OM기 이고, M은 상기와 같은 술파티드기이고,이중결합은 없다.
구조식 Ⅰ의 화합물에서 R은 할로겐(즉, 브로모, 클로로, 또는 플루오로)이고, R1은 수소이고, 이중결합은 존재하는 것이 바람직하고, 가장 바람직한 것은, 구조식 Ⅰ의 화합물이 16-알파-플루오로에피안드로스테론이다.
구조식Ⅰ의 화합물은 공지된 공정에 따라서 만들어지고, 그의 변용가능성은 이 기술의 종사하는 당업자에게는 분명할 것이다. 미국특허 제4,956,355호, 영국특허 제2,240,472호, EPO특허출원 제429,187호, PCT특허출원 제91/04030호 참조, M. Abou-Gharbia et al., J. Pharm. Sci. 70, 1154∼1157(1981), Merck Index Monograph No.7710(11판 1989) 참조.
천식을 치료하기 위해 사용될 화합물은 그 자체로 투여되거나, 상기한 바와 같이 약제학적으로 수용가능한 염의 형태로 투여될 것이다(이 들 모두 활성 화합물로 표현된다). 활성 화합물 염은 상기한 바와 같은 전제적으로나, 아래와 같이 대상자의 폐로 투여할 수 있다. 일반적으로, 활성화합물염은 1∼3600㎎/체중㎏의 투여량으로 투여되고, 보다 바람직하게는 5∼1800㎎/㎏, 가장 바람직하게는 20∼100㎎/㎏이다. 활성화합물은 하루에 1회 또는 수회 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 활성화합물은 적절한 장치에 의해서 대상자의 폐에 투여될 수 있지만, 활성화합물을 포함하는 호흡할 수 있는 입자을 포함하는 에어로졸을 발생하므로서 투여되어서 환자가 흡식할 수 있도록 하는 것이 바람직하다(즉, 흡식투여). 호흡할 수 있는 입자는 액상 또는 고체가 될 수 있다.
본발명을 실시하기 위한 활성화합물을 포함하는 입자는 호흡할 수 있는 크기의 입자를 포함한다. 즉, 입자의 크기가 충분히 작아서 호흡시 입과 후두를 통과하여 기관지와 폐포로 들어갈 수 있어야 한다. 일반적으로, 0.5 내지 10마이크론의 크기의 입자가 호흡하기에 적당하다(좀더 제한하면, 5마이크론 미만). 에어로졸에 포함된 비호흡성 입자크기의 입자는 인후에 침착되어 삼켜지는 경향이 있고, 에어로졸에 있는 이 비호흡성 입자의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 비강 내 투여를 위해, 10∼500㎛의 범주의 입자크기가 비강의 보유를 확신할 수 있는 것이다.
에어로졸의 제조를 위한 활성 화합물의 액상 약제학적 조성물은 활성 화합물과 살균된 발열인자가 없는 물과 같은 적절한 운반체를 결합하므로서 제조될 수 있다. 호흡할 수 있는 미소입자화된 활성화합물의 건조입자를 포함한 고체입자화된 조성물은 건조 활성화합물을 몰탈과 함께 분쇄하고 마쇄하여 준비되고, 미소입자화된 조성물을 400메쉬 스크린에 통과하여 커다란 덩어리는 분쇄하거나 분리해 낸다. 활성 화합물을 포함하는 고체 입자조성물은 선택적으로 에어로졸의 형태를 만드는데 작용하는 분산제를 포함할 수 있다. 분산제로는 락토오즈가 적절하고, 이는 활성화합물과 적당한 비율로(즉, 1:1질량비와 같이) 혼합될 수있다.
이 활성 화합물을 포함하는 액상입자의 에어로졸은 분무기와 같은 적당한 수단에 의해서 제조될 수 있다. 분무기는 활성성분의 용액이나 현탁액을 일반적 공기, 산소와 같은 가스를 좁은 벤튜리관 구멍을 통해서 가압가속하는 장치에 의해서나, 초음파 교반에 의해서 약제학적 에어로졸 미립자로 변환시키는 상업적으로 시판되는 장치이다. 분무기에 사용하기에 적합한 조성물은 수성담체에 결합된 활성성분을 포함한다. 이 활성성분은 조성물의 40% w/w 이하 포함되나, 20%w/w 미만이 바람직하다. 담체는 전형적으로 물 또는 희석된 수계 알콜용액이고, 바람직하게는 염화나트륨과 같은 것을 첨가하여 체액과 등장으로 만든 것이다. 선택적인 첨가제는 만약 조성물이 살균되지 않았다면 방부제를 포함할 수 있고, 메틸하이드록시벤조에이트, 항산화제, 조미료, 휘발성 유지, 완충제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
활성화합물을 포함하는 고체입자의 에어로졸은 고체입자화된 약제 에어로졸 발생기로 제조될 수 있다. 고체입자화된 약제를 투여하는 에어로졸 발생기는 위에서 설명한 바와 같이 호흡할 수 있는 입자를 생산하고, 인체투여에 적합한 비율로 예정된 크기의 약제복용량을 함유한 에어로졸 함량을 생산한다. 이러한 에어로졸 발생기의 일례로는 측정된 복용량 흡입자과 취입기를 포함한다.
유비퀴논은 천식치료방법에 있어서 DHEA 또는 그의 유사체와 동시에 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 동시 투여라는 용어는 DHEA 또는 DHEA 유사체가 (a)시간적으로 동시에 투여(공통 약제학적 담체로 함꼐 제조되는 것이 바람직하다), 또는 (b)공동치료스케쥴의 기간동안 다른 횟수로 투여한다는 것을 의미한다. 후자의 경우, 2개의 화합물은 유비퀴논이 대상자의 폐(및 삼장)에서 유비퀴논이 결핍이 끝날 때까지 충분하게 자주 투여하므로서, DHEA 또는 그의 유사체의 투여로 인한 폐기능의 손상을 평형시킬 수 있다. 유비퀴논(ubiquinone)이라는 용어는 본 명세서에서 12개의 모노-불포화 트렌스-이소프레노이드 단위를 포함하는 다양한 테르페노이드산(terpenoid acid) 사슬을 가진 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논 핵을 기본으로 하는 구조를 가진 일련의 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 당업자에게는 코엔자임 Qn(Coenzyme Qn)로 공지된 것이다. 이들 화합물은 본 명세서에서 다음의 구조식으로 표현될 수 있다.
단, N=1∼10.
본 발명의 방법에서는, 바람직한 유비퀴논은 n=6∼10인 상기 구조식에 따른 화합물(즉, 코엔자임 Q6∼10)이고, 가장 바람직한 유비퀴논은 n=10인 상기 구조식에 따른 화합물(즉, 코엔자임 Q10)이다.
유비퀴논이 DHEA, 그의 유사체 또는 그의 염과는 별도의 약제학적으로 수용가능한 담체와 함께 조제되어(즉, DHRA, 그의 유사체 또는 그의 염이 대상자의 폐에 투여되고, 유비퀴논은 전신으로(systemically) 투여되어), 앞에서 설명된 기술에 의해서 만들어질 수 있다.
일반적으로, 유비퀴논은 DHEA, 그의 유사체 또는 그의 염에 의해서 유도된 대상자의 폐와 심장에서 유비퀴논 결핍을 상쇄할 정도의 유효한 량을 투여하는 것이고, 그 투여량은 대상자의 상태와 투여경로에 따라서 다양할 것이다. 유비퀴논은 1일에 총량 1∼1200㎎/체중㎏으로 투여하는 것이 바람직하고, 30∼600㎎/㎏이 더욱 바람직하고, 50∼150㎎/㎏이 가장 바람직하다. 유비퀴논은 하루에 1회 또는 수회 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명은 보다 상세히 설명하고자 하는 것이고, 그것으로 인한 제한이나 한정은 있을 수 없다. 다음의 실시예에서, DHEA는 디하이드로에피안드로스테론을 뜻하는 것이고, s는 초, ㎎는 미리그램, ㎏는 킬로그램, ㎾는 키로와트, ㎒는 메가헤르쯔, 그리고 n㏖은 나노몰을 각각 뜻하는 것이다.
실시예 1 및 2
생체내에서 아데노신 수치에 대한 폴린산 및 DHEA의 효과
성인 숫컷의 피셔쥐(Fischer rat) 344마리(120그램)에게 위관영양법으로 카르복실메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose)에 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) (300㎎/㎏) 또는 메틸테스토스테론(methyltestosterone)(40㎎/㎏)을 혼합하여 14일동안 1일 1회 투여하였다. 폴린산(50㎎/㎏)은 복막으로 14일동안 1일 1회 투여되었다. 14일째 날에, 전자파펄스(1.33㎾, 2450㎒, 6.5s)를 두계골에 가해 도살하여, 순간적으로 모든 뇌의 단백질을 변성하고 다른 아데노신의 계속되는 대사를 방지한다. 심장을 실험동물에서 절체하고, 사망후 10초 내에 액체질소에 동결했다. 간과 폐는 사망후 30초 내에 절체하고 동결하였다. 그후, 뇌조직은 해부되었다. 조직의 아데노신은 추출되었고, 1,N6-에테노아데노신으로 유도되고 Clark와 Dar의 방법(J. of Neuroscience Methods 25:243(1988))에 따라서 스펙트로플루오로메터 탐지기를 이용하여 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석되었다. 결과는 평균치±SEM으로 표현되었고, χ는 대조군에 비해서 p0.05이고, φ은 DHEA 또는 메틸테스토스테론 처리군에 비해 P0.05인 것이다.
쥐의 여러 조직에서의 아데노신 수치에 대한 DHEA, δ-1-메틸테스토스테론과 폴린산의 효과
처치 세포간의 아데노신(n㏖s)/㎎ 단백질
심장 간 폐 뇌
대조군 10.6±0.6(n=12) 14.5±1.0(n=12) 3.1±0.2(n=6) 0.5±0.04(n=12)
DHEA (300㎎/㎏) 6.7±0.5(n=12)ψ 16.4±1.4(n=12) 2.3±0.3(n=6)ψ 0.19±0.01(n=12)ψ
메틸테스토스테론 (40㎎/㎏) 8.3±1.0(n=6)ψ 16.5±0.9(n=6) 측정되지 않음 0.42±0.06(n=6)ψ
메틸테스토스테론 (120㎎/㎏) 6.0±0.4(n=6)ψ 5.1±0.5(n=6)ψ 측정되지 않음 0.32±0.03(n=6)ψ
폴린산(50㎎/㎏) 12.4±2.1(n=5) 16.4±2.4(n=5) 측정되지 않음 0.72±0.09(n=5)ψ
DHEA(300㎎/㎏)+폴린산(50㎎/㎏) 11.1±0.6(n=5)φ 18.8±1.5(n=5)φ 측정되지 않음 0.55±0.09(n=5)φ
메틸테스토스테론(120㎎/㎏)+폴린산(50㎎/㎏) 9.1±0.4(n=6)φ 측정되지 않음 측정되지 않음 0.60±0.06(n=6)φ
이 실험의 결과 DHEA 또는 메틸테스토스테론을 2주일동안 매일 투여한 쥐는 여러 장기에서 아데노신의 결핍을 보였다. 결핍은 뇌(DHEA가 60% 결핍, 다량의 메틸테스토스테론 34%결핍)와 심장(DHEA가 37% 결핍, 다량의 메틸테스토스테론 22%결핍)으로 가장 컸고, 폴린산의 동시투여는 스테로이드-중제한 아데노신 결핍을 완전히 없앴다. 단독투여된 폴린산은 모든 장기에 관한 연구에서 아데노신 수치 증가를 유도한다.
이상의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이고 이를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명은 다음의 청구항과 청구항이 포함될 균등물에 의해서 한정된다.

Claims (18)

  1. 아데노신 결핍증을 가진 대상자에게 폴린산 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 상기 대상자에 아데노신 결핍증 치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 아데노신 결핍 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상자는 스테로이드-유도된 아데노신 결핍증을 앓는 환자인 아데노신 결핍 치료방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상자는 불안증을 앓는 환자이고, 상기 폴린산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 불안증 치료에 유효한 양으로 투여하는 아데노신 결핍 치료방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상자는 생리전 증후군을 앓는 환자로, 상기 폴린산 또는 그의 제약제학적으로 허용되는 염을 상기 생리전 증후군 치료에 유효한 양으로 투여하는 아데노신 결핍 치료방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상자는 소모성 질환을 앓는 환자로, 상기 폴린산 또는 그의 제약제학적으로 허용되는 염을 체중증가 유도에 유효한 양으로 투여하는 아데노신 결핍 치료방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 투여단계가 경구투여에 의해서 실시되는 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 투여단계가 비경구 주사에 의해서 실시되는 치료방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 투여단계가 피하주사에 의해서 실시되는 치료방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 투여단계가 경피투여에 의해서 실시되는 치료방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 투여단계가 흡식투여에 의해서 실시되는 치료방법.
  11. 천식치료가 필요한 대상자에게 구조식 Ⅰ 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 천식치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 천식 치료방법.
    단: 파선은 조건적 이중결합이고;
    R은 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 수소 또는 SO2OM기 이다.(단, M은 수소, 나트륨,
    와 같은 술파티드기,
    와 같은 포스파티드기,
    (단, 상기 식에서 R2및 R3각각은 같거나 다르고, 1∼14 탄소원자의 쇄상 또는 분지상 알킬사슬 라디칼) 또는
    와 같은 글루쿠로니드기).
  12. 제11항에 있어서, 상기 구조식에서 R이 할로겐이고, R1이 수소이고, 이중결합이 존재하는 것인 천식 치료방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 구조식 Ⅰ의 화합물이 디하이드로에피안드로스테론, 16-알파-브로모에피안드로스테론, 16-알파-플루오로에피안드로스테론, 에티오콜라놀론, 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 천식 치료방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 구조식 Ⅰ의 화합물이 16-알파-플루오로에피안드로스테론 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염인 것인 천식 치료방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 투여단계가 전신투여인 것인 천식 치료방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 투여단계는 흡식투여인 것인 천식 치료방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 대상자의 폐에 유비퀴논결핍을 방지하기에 유효한 양으로 유비퀴논을 동시 투여하는 단계를 추가로 포함하는 천식 치료방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 천식은 비스테로이드 의존성 천식인 것인 천식 치료방법.
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