CZ2022461A3 - Lékařská náplast s pomalým uvolňováním - Google Patents
Lékařská náplast s pomalým uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2022461A3 CZ2022461A3 CZ2022-461A CZ2022461A CZ2022461A3 CZ 2022461 A3 CZ2022461 A3 CZ 2022461A3 CZ 2022461 A CZ2022461 A CZ 2022461A CZ 2022461 A3 CZ2022461 A3 CZ 2022461A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- matrix
- weight
- dry matter
- psa
- concentration ranging
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 104
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims abstract description 36
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 22
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 35
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- -1 citric acid ester Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical class OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
Abstract
Je popsána lékařská náplast s pomalým uvolňováním na bázi diklofenaku, konkrétně lékařská náplast na bázi sodné soli diklofenaku, jejíž formulace umožňuje uvolňování účinné látky kontinuálně a v lokálně terapeuticky účinných koncentracích po dobu 24 hodin, a také polymerní adhezivní matrice (PSA) pro použití v lékařské náplasti na bázi sodné soli diklofenaku.
Description
Předkládaný vynález popisuje lékařskou náplast s pomalým uvolňováním na bázi diklofenaku, konkrétně lékařskou náplast na bázi sodné soli diklofenaku, jejíž formulace umožňuje uvolňování účinné látky kontinuálně a v lokálně terapeuticky účinných koncentracích po dobu 24 hodin, a také polymerní adhezivní matrici (PSA) pro použití v lékařské náplasti na bázi sodné soli diklofenaku.
Náplast je měkká, pružná, dokonale přilne ke kůži, neodlepuje se ani při aplikaci na oblast kloubu, lze ji odstranit bez způsobení bolesti nebo podráždění. Tyto znaky spolu se skutečností, že náplast se musí vyměnit pouze jednou za každých 24 hodin, ji činí pro pacienta obzvláště příjemnou.
Stav techniky
Možnost podávání léčiv kůží je známá již nějakou dobu a je obzvláště zajímavá, protože je to neinvazivní způsob podání, pro tělo metabolicky nenáročný a pro pacienta příjemnější než jiné cesty podání. Pacienti tak skutečně mohou nalézt úlevu od lokalizované bolesti, aniž by nutně užívali perorální nebo injekční léčiva. Postupem času byla vyvinuta řada adhezivních uvolňovacích systémů, které když jsou aplikovány na kůži, uvolňují účinnou látku. Tyto systémy obvykle sestávají z polymerní adhezivní matrice, zvané „lepidlo citlivé na tlak“ (PSA), která obsahuje požadovanou účinnou látku v disperzi nebo roztoku. Matrice je pak rozetřena na nosič a potažena ochrannou vrstvou, která se před aplikací odstraní. Polymerní matrice může být různého druhu, ale obecně se používají akrylové a methakrylové polymery a jejich kopolymery.
V rámci výše popsané obecné kategorie adhezivních uvolňovacích systémů lze rozlišit transdermální náplasti a lékařské náplasti, definované v mezinárodních lékopisech jako odlišné farmaceutické formy.
Transdermální náplasti (Transdermální náplasti, Evropský lékopis 5.0, 616) jsou definovány jako pružné farmaceutické přípravky pro topickou aplikaci mající různé tvary a velikosti, obsahující jednu nebo více účinných látek, k aplikaci na zdravou kůži: účinná látka se postupně uvolňuje a po průchodu kůží se v terapeuticky účinném množství dostává do krevního oběhu. Transdermální náplasti tedy představují cestu podání určenou k dosažení systémového účinku a skutečně jsou například ve stavu techniky známy transdermální náplasti na bázi nikotinu pro odvykání kouření, náplasti na bázi pohlavních hormonů, obvykle estrogenů, pro klimakterický syndrom nebo léčiva na bázi opiátů pro léčbu bolesti u nevyléčitelně nemocných pacientů.
Jak již bylo zmíněno, jedná se o náplasti, které zavádějí léčivo do krevního oběhu v terapeuticky účinném množství tak, aby se dostalo do konkrétního místa účinku. Jejich použití je v podstatě alternativou ke klasičtějším systémovým cestám podání, jako je perorální a injekční.
Naopak jinou věcí jsou lékařské náplasti, které jsou podle definice (Lékařské náplasti, Evropský lékopis 5.0, 626) pružné přípravky pro topickou aplikaci obsahující jednu nebo více účinných látek k aplikaci na kůži, formulovány tak, aby udržovaly účinnou látku v těsném kontaktu s kůží, takže se uvolňuje pomalu a zároveň zůstává koncentrovaná v oblasti aplikace.
V tomto případě tedy účinná látka nevstupuje do krevního oběhu kromě zcela minimálních a terapeuticky nevýznamných stop a působí výhradně v oblasti, kde byla uvolněna. Lékařské náplasti tedy dobře definují topickou cestu podání s lokálním účinkem a jsou tudíž nesmírně užitečné v léčbě, a to i chronické, lokalizované bolesti kloubů nebo svalů; působí skutečně tam, kde je to potřeba, aniž by přešly do krevního oběhu, a vyhýbají se systémovému podávání léčiv s mírným stupněm toxicity, jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), elektivně používaná u výše
- 1 CZ 2022 - 461 A3 uvedených onemocnění.
Ve stavu techniky je popsáno mnoho lékařských náplastí pro topické použití na bázi NSAID, zejména diklofenaku, který je, jak je známo, kyselou molekulou a špatně rozpustný ve vodě. Formulovatelnost diklofenaku, pokud má být podáván kožní aplikací, je složitá: musí být zajištěno, aby pronikal kůží v dostatečných množstvích pro udržení terapeutických koncentračních hladin v místě podání.
Účinná látka proto musí projít přes rohovou vrstvu, která je hydrofobní bariérou, a musí být rozptýlena v podkladové tkáni, která se vyznačuje strukturami a kompartmenty jak hydrofobní, tak hydrofilní povahy. Diklofenak ve své kyselé, nedisociované formě, má nesmírně vysoký rozdělovači koeficient: rozdělovači koeficient je poměr koncentrací sloučeniny ve směsi dvou nemísitelných rozpouštědel (hydrofobní/hydrofilní) v rovnovážném stavu. Vyjadřuje tedy stupeň hydrofobicity sloučeniny: čím vyšší je tento koeficient, tím vyšší je hydrofobicita sloučeniny. To znamená, že diklofenak v kyselé formě je díky svému rozdělovacímu koeficientu schopen snadno procházet rohovou vrstvou kůže, jelikož je jí vysoce podobný, ale vzhledem ke své nízké rozpustnosti ve vodě se nerozptyluje se stejnou lehkostí v podkladové tkáni. Na druhou stranu je schopen se rozptýlit v podkladové tkáni, když je ve své salifikované, méně hydrofobní formě, je však třeba mít na paměti, že stupeň hydrofobicity přirozeně souvisí s typem uvažované soli. To vysvětluje, proč jsou obecně výrobky pro topickou aplikaci na bázi diklofenaku formulovány s různě salifikováným diklofenakem bez ohledu na použitou matrici PSA. Salifikace totiž oslabuje hydrofobní povahu molekuly, dávající jí bifázický charakter, který vcelku napodobuje bifázickou povahu kůže, čímž zajišťuje pohodlnou penetraci, a především umožňuje adekvátní formulovatelnost.
Pro účely předkládaného vynálezu je třeba mít na paměti následující:
WO2006097149, který popisuje transdermální náplast, jejíž matrice PSA na bázi Eudragit® NE40 (póly (ethylakry lát, methylmethakrylát) 2:1) uvolňuje do krevního oběhu různé účinné látky a zejména při obsahu některých účinných látek, zvláště oxybutyninu, odstraňuje problém smršťování samotné matrice během přípravných fází náplasti;
WO2016059583, který popisuje lékařskou náplast, jejíž matrice PSA je složena z DuroTak® 3872516/87-2516 (akryl-vinylacetátový kopolymer, CAS 326602-88-4) a Eudragit®E100 (poly(butylmethakrylát, (2-dimethylaminoethyl)methakrylát, methylmethakrylát) 1:2: 1), ve specifických podílech (50-60 % : 6-16 %); ukázalo se, že tato směs zajišťuje vysokou přilnavost k náplasti, vynikající stabilitu a dostačující uvolňování účinné látky v ní dispergované, zejména diklofenaku, ve formě sodné soli, hydroxyethylpyrrolidinové soli (nazývané také epolamin) nebo diethylamoniové soli (DEA). Koncentrace diklofenaku přítomná v náplasti je bez ohledu na typ salifikace v rozmezí od 8 do 20 % a v průměru je o něco vyšší než 15 %. Takto formulovaná matrice je však silně hydrofobní, a tudíž významně zpomaluje úplné uvolňování účinné látky;
WO2012089256, který popisuje lékařskou náplast sestávající z matrice PSA Eudragit® NE40 (poly(ethylakrylát, methylmethakrylát) 2 : 1) v množství 30-55 % a esteru kyseliny citrónové v množství 42-55 % jako plastifikátoru, v němž je dispergovaná diethylamoniová sůl (DEA) diklofenaku, která se uvolňuje kontinuálně po dobu 24 hodin. Volba soli diklofenaku není náhodná, neboť bylo ukázáno samotnými vynálezci, že při stejné kompozici z hlediska matrice, účinné látky a pomocných látek se DEA sůl diklofenaku uvolňuje konstantním, kontinuálním, prodlouženým a terapeuticky účinným způsobem po dobu 24 hodin; naopak sodná sůl diklofenaku se uvolňuje minimálním způsobem, naprosto nevhodným pro vyvinutí požadovaného farmakologického účinku, buď po dobu 24 hodin nebo po kratší časové intervaly. Z toho v podstatě vyplývá, že sodná sůl diklofenaku je naprosto nevhodná pro zařazení do lékařské náplasti jejíž matrice PSA je založena na Eudragit® NE40 ve formulaci s esterem kyseliny citrónové.
Cílem předkládaného vynálezu je překonat dříve uvedené nevýhody a problémy, které
-2CZ 2022 - 461 A3 charakterizují stav techniky.
Přihlašovatel ve skutečnosti překvapivě zjistil, že počínaje matricí PSA ethylakrylátmethylmethakrylátu smíchanou s vhodnými pomocnými látkami lze připravit lékařskou náplast schopnou uvolňovat sodnou sůl diklofenaku konstantním, kontinuálním, dlouhodobým způsobem v lokálně terapeuticky účinných dávkách po dobu 24 hodin. Uvolňování sodné soli diklofenaku má profil podobný profilu předního výrobku na trhu, jak bude dále ukázáno.
Tento výsledek, kterého se dosáhne přidáním do matrice složky, která se normálně používá jako antioxidant, ale nikdy se nepoužívá pro účely zde popsané, představuje jasné překonání stavu techniky: skutečně je dostupná snadno formulovaná dlouhotrvající lékařská náplast, prakticky bez toxicity a vedlejších účinků a příjemná pro pacienta, který ji může vyměnit pouze jednou za 24 hodin.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká lékařské náplasti obsahující • základní vrstvu (podklad), • matrici „lepidla citlivého na tlak“ (PSA), • ochrannou potahovou vrstvu (liner), přičemž matrice PSA obsahuje • neutrální kopolymer na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• plastifikační činidlo vybrané z esterů kyseliny citrónové v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• butylhydroxyanisol (BHA) v koncentraci v rozmezí od 0,10 do 0,20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
v uvedené matrici PSA je dispergována • účinná látka, kterou je diklofenak sodný, v koncentraci v rozmezí od 1 do 20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Uvádí se, že neutrální kopolymer na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2:1 je na trhu dostupný ve vodné disperzi v množství 30 % nebo 40 % hmotnosti suchého výrobku (Eudragit® NE30D a Eudragit® NE40D, v tomto pořadí, Evonik Industries AG Technical Information).
Podle předkládaného vynálezu si přihlašovatel nárokuje lékařskou náplast obsahující matrici PSA, a samotnou matrici PSA obsahující • neutrální kopolymer na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny uvedeného kopolymeru se tedy vztahuje k hmotnosti suchého výrobku obsaženého ve výše popsané vodné disperzi. Upřednostňuje se neutrální
-3 CZ 2022 - 461 A3 kopolymer na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti (Eudragit® NE40D).
V lékařské náplasti podle předkládaného vynálezu se matrice „lepidla citlivého na tlak“ (PSA) aplikuje rozetřením na základní vrstvu (podklad), uvedená matrice je následně potažena ochrannou potahovou vrstvou (linerem), která se před aplikací odstraní.
Hlavní výhoda lékařské náplasti obsahující sodnou sůl diklofenaku podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že po lokální aplikaci uvolňuje účinnou látku po dobu následujících 24 hodin v terapeuticky účinných koncentracích v místě aplikace. Náplast je měkká, pružná, dokonale přilne ke kůži, odstraňuje se bez způsobení bolesti nebo podráždění, udržuje stabilitu účinné látky v průběhu času a při zajištění jejího farmakologického účinku po dobu 24 hodin významně zlepšuje compliance pacienta, který bude muset náplast vyměnit pouze jednou, a nikoli dvakrát nebo vícekrát denně.
Předkládaný vynález se dále týká uvedené lékařské náplasti pro použití při léčbě jednou denně bolestivých a zánětlivých stavů postihujících muskuloskeletální systém, jako je například osteoartritida, a také úrazů, jako jsou podvrtnutí, natržení svalů, pohmožděniny s neporušenou kůží, konkrétně když je žádoucí lokalizovaný účinek a je výhodné nebo nezbytné vyhnout se podávání léčiv proti bolesti/protizánětlivých léčiv perorálně nebo injekčně.
Předkládaný vynález se rovněž týká polymemí adhezivní matrice (PSA) obsahující nebo sestávající z:
• neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• plastifikačního činidla vybraného z esterů kyseliny citrónové v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice, jak je definováno výše;
• butylhydroxyanisolu (BHA) v koncentraci v rozmezí od 0,10 do 0,20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
v uvedené matrici PSA je dispergována • účinná látka, kterou je diklofenak sodný, v koncentraci v rozmezí od 1 do 20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Lékařská náplast podle předkládaného vynálezu obsahuje nebo celá sestává z:
• vrstvy, která slouží jako základ (podklad), na který je rovnoměrně rozetřena • matrice „lepidla citlivého na tlak“, ve které je dispergována • účinná látka, tato matrice je potažena • ochrannou vrstvou, která slouží jako liner, který se před aplikací odstraní.
Podklad je vyroben z měkkého a pružného materiálu, tvarovatelného v jakékoli formě a velikosti: obecně se používá polymemí základ, zejména se používá polyester. V náplasti zde popsané je podklad neperfbrovaná netkaná textilie ze 100% polyesteru, která zlepšuje přilnutí k pokožce a zabraňuje vytékání adhezivní matrice a s ní i dispergovaného léčiva.
-4CZ 2022 - 461 A3
Liner je ochranný list z monosilikonového papíru, který lze snadno odstranit.
Účinný princip použitý v lékařské náplasti podle předkládaného vynálezu je sodná sůl diklofenaku (DicloNa); jak již bylo uvedeno, volba salifikujícího diklofenaku je nezbytná s ohledem na chemicko-fyzikální vlastnosti této účinné látky. Pokud jde o volbu soli, je ve stavu techniky známo, že povaha protiiontu, kterým je diklofenak salifikován je nesmírně důležitá: zejména je nezbytné, aby si sůl zachovala dostatečnou hydrofobicitu, aby byla schopna procházet rohovou vrstvou kůže, ale aby byla dostatečně hydrofilní, aby byla schopna se rozptýlit v podkladových vrstvách, dosahujíc lokálně terapeuticky účinných koncentrací, jak je požadováno pro lékařskou náplast. Soli diklofenaku, které v tomto smyslu prokázaly nej lepší výkon, jsou organické soli s alifatickými aminy, jak lineárními i cyklickými. Soli diklofenaku s anorganickými bázemi, zejména s draslíkem nebo sodíkem, jsou naopak pro tento typ aplikace méně vhodné, protože mají velmi nízké rozdělovači koeficienty, až 3 OOOkrát nižší než ty kyselinového diklofenaku; jejich velmi vysoká hydrofilita tudíž silně omezuje jejich průchod rohovou vrstvou kůže (Fini a kol., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).
Jako potvrzení této skutečnosti jsou na trhu výrobky na bázi diklofenaku pro topickou aplikaci ve formě emulgelu, v němž je účinná látka salifikována diethylaminem, což je lineární amin (např. Voltaren Emulgel®), nebo ve formě lékařské náplasti, zajímavější pro účely předkládaného vynálezu, v níž se salifikace provádí hydroxyethylpyrrolidinem, což je cyklický amin (např. lékařská náplast Elector®).
Možnost použití sodné soli diklofenaku představuje výrazné zlepšení oproti stavu techniky z hlediska průmyslového zpracování a možných vedlejších účinků konečného výrobku. Pokud jde o průmyslové hledisko, syntéza sodné soli se uskutečňuje velmi jednoduše a hospodárně, bez použití toxických reagencií, bez nutnosti řízené likvidace zpracovatelského odpadu. Pokud jde o možné vedlejší účinky konečného výrobku, je známo, že alifatické aminy, zejména cyklické aminy, mohou být toxické nebo přinejmenším velmi často vyvolávají dráždivě jevy v důsledku uvolňování aminu jako takového nebo jeho metabolitů (Myers a kol., 1997, JTox Suhst Mech, 16, 2; Greim a kol., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).
Použití sodné soli diklofenaku tudíž tyto problémy odstraňuje a činí předmět náplasti podle vynálezu aplikovatelným i na citlivou a snadno podráždíte lnou pokožku, jako je například ta staršího pacienta nebo potenciálně alergických či atopických subjektů.
Matrice PSA je tvořena vodnou disperzí kopolymerů odvozených od esterů akrylových a methakrylových kyselin, výhodně je tvořena Eudragit® NE40D (Evonik Industries), tj. poly(ethylakrylát, methylmethakrylát) kopolymerem v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti. K tomuto kopolymerů se přidá plastifikační činidlo vybrané z esterů kyseliny citrónové, výhodně plastifikační činidlo, které je tributyl-citrát; získá se tak matrice podobná té popsané například ve WO2012089256, již neúspěšně testována pro uvolňování diklofenaku ve formě sodné soli.
Přihlašovatel však překvapivě zjistil, že přidání minimálního množství butylhydroxyanisolu (BHA) do výše popsané matrice významně mění její vlastnosti, což umožňuje, aby se v ní dispergovaný DicloNa uvolňoval konstantním, kontinuálním, prodlouženým způsobem v lokálně terapeuticky účinných dávkách po dobu 24 hodin.
Profil uvolňování je zcela srovnatelný s profilem komerčního výrobku široce používaného jako náplast jednou denně (Elector®), obsahující sůl diklofenaku hydroxyethylpyrrolidinu, tedy sůl s cyklickým aminem, a zcela odlišnou matrici PSA (na bázi želatiny, polyvinylpyrrolidonu, karboxymethylcelulózy a dalších polymerů).
BHA je látka s antioxidačním a konzervačním účinkem, široce používaná v potravinářském, kosmetickém a krmivářském průmyslu k zamezení žluknutí tuků v nich obsažených. Používá se
-5CZ 2022 - 461 A3 také ve farmaceutikách jako pomocná látka v pevných formulacích účinných látek lipidové povahy, konkrétně pro zamezení oxidace, a tedy ztráty nebo alespoň snížení farmakologické aktivity: s
BHA jsou formulovány například isotretinoin, některé statiny a ketokonazol (Braz J Pharm Sci,
2012, 48, 405-4015). BHA se také používá v tekutých farmaceutických formulacích, například v injekcích, v přítomnosti nestabilních účinných látek.
V rámci předkládaného vynálezu je BHA poprvé použit v pevné kompozici pro topické použití bez lipidových složek a která tudíž nevyžaduje antioxidant, což zajišťuje, jak bude dále ukázáno, že se diklofenak sodný dispergovaný v matrici PSA předmětu lékařské náplasti podle vynálezu uvolňuje konstantním a kontinuálním způsobem po dobu 24 hodin, dostávajíc se do oběhového proudu případně pouze ve stopách, čímž se respektuje definice lékařské náplasti.
Tento výsledek je zcela opačný a neočekávaný s ohledem na poznatky stavu techniky.
Hodnocení uvolňování diklofenaku se uskutečňuje pomocí disoluční zkoušky popsané v oficiálních lékopisech, konkrétněji v předkládané přihlášce pomocí disoluční zkoušky popsané v Evropském lékopise (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4). Ve vztahu k různým farmaceutickým formám, které mají být testovány, se zařízení pro provádění disoluční zkoušky navzájem liší typem nosiče, do kterého je umístěn materiál, který má být analyzován. Obecné způsoby provádění zkoušky jsou stejné: krátce, vzorek, který má být analyzován, se umístí do vhodného nosiče, dále vloženého do větší nádoby, v níž je umístěno médium (disoluční médium) zahřáté na určitou teplotu, které přichází do styku se vzorkem. Léčivo se postupně přenáší ze vzorku do disolučního média; v pravidelných intervalech jsou odebírány a analyzovány frakce disolučního média za účelem výpočtu množství léčiva v něm přítomného. Analýza se obvykle uskutečňuje spektroskopem nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC), častěji HPLC. Při disoluční zkoušce je nezbytné pracovat v „sink“ podmínkách, tj. s velkými objemy disolučního média: pouze tak je možné ve skutečnosti zabránit tomu, aby rozsah disoluce účinné látky byl nižší než skutečná disoluce v důsledku postupného zvyšování koncentrace v přijímacím médiu, které se v malých objemech rychle blíží nasycení.
Matrice PSA lékařské náplasti podle předkládaného vynálezu obsahuje nebo sestává z:
• neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice, jak je definováno výše;
• plastifikačního činidla vybraného z esterů kyseliny citrónové v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• butylhydroxyanisolu (BHA) v koncentraci v rozmezí od 0,10 do 0,20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
v uvedené matrici PSA je dispergována • účinná látka, kterou je diklofenak sodný, v koncentraci v rozmezí od 1 do 20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Výhodně jsou estery kyseliny citrónové vybrány z triethylcitrátu, acetyltriethylcitrátu, acetyltributylcitrátu, tributylcitrátu, výhodněji je ester tributylcitrát.
Kompozice matrice PSA lékařské náplasti podle předkládaného vynálezu výhodně obsahuje nebo sestává z:
• neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 %
-6CZ 2022 - 461 A3 hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice, jak je definováno výše;
• plastifikačního činidla, kterým je tributylcitrát v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• BHA v koncentraci v rozmezí od 0,13 do 0,18% hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci v rozmezí od 5 do 10 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Koncentrace jsou vždy vyjádřeny hmotností ve vztahu k hmotnosti sušiny matrice; protože farmakologický účinek je vyvinut samotným diklofenakem sodným dispergovaným v matrici PSA, protože koncentrace posledně uvedeného se mění v závislosti na množství účinné látky, která má být do náplasti vložena, budou se následně měnit i množství kopolymeru a plastifikátoru, aby se dosáhlo 100 % konečné kompozice.
Kompozice matrice PSA lékařské náplasti podle předkládaného vynálezu ještě výhodněji obsahuje nebo sestává z:
• neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice, jak je definováno výše;
• tributylcitrátu v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
• BHA v koncentraci rovné 0,15 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;
diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci rovné 7,25 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Způsob přípravy předmětu lékařské náplasti podle vynálezu, obsahujícího diklofenak sodný (DicloNa) dispergovaný ve výše popsané matrici PSA, sestává z různých fází, které lze shrnout následovně:
• míchání vybraného plastifikačního činidla a BHA do rozpuštění;
• přidání DicloNa a míchání do rozpuštění;
• přidání vybraného neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi a míchání do úplné disperze;
• nalití matricové hmoty PSA/DicloNa na dočasný liner;
• sušení hmoty a její spojení s podkladem;
• nahrazení dočasného lineru konečným linerem;
• stříhání náplastí na požadovanou velikost;
• vložení každé náplasti do jejího primárního balení.
-7 CZ 2022 - 461 A3
Pro lepší ilustraci účelů a výhod předkládaného vynálezu je poskytnuto několik příkladů, které však nijak neomezují rozsah nároků.
Příklad 1
Příprava lékařské náplasti obsahující DicloNa 140 mg
Látky pro přípravu každé lékařské náplasti mající rozměry 140x100 mm obsahující 140 mg diklofenaku sodného jsou:
Látky mg/náplast %
Diklofenak sodný 1407,25
Eudragit® NE40D 894,546,3 (hmotnost sušiny odpovídající 2236,38 mg čerstvé hmotnosti)
Tributylcitrát (TBC) 894,546,3 (Proviplast 2604 - Proviron)
Butylovaný hydroxyanisol (BHA) 2,90,15
Způsob
TBC a BHA se míchaly za stálého míchání a ve vakuu po dobu přibližně 15 minut, dokud se zcela nerozpustily. Poté byl do směsi přidán diklofenak sodný, míchání ve vakuu až do úplného rozpuštění při teplotě nepřesahující 25 °C. Poté byl přidán Eudragit® NE40D, rychlé míchání po dobu přibližně 1 minuty, poté přejití na střední stálé míchání po dobu 10 minut, a nakonec snížení rychlosti míchání na minimum a její udržování po dobu 2 hodin, při teplotě ne vyšší než 25 °C, pokračování v provozu ve vakuu.
Nakonec byla hmota ponechána v klidu po dobu 8 hodin, kontinuálně ve vakuu.
Takto získaná hmota byla rozetřena na dočasný liner vyrobený ze silikonizovaného polyesteru a umístěna na 5 minut do sušárny s nucenou ventilací, aby se vysušila v teplotním gradientu v rozmezí od 65 do 115 °C. Takto získaný výrobek byl poté spojen stlačením spodkladem ze 100% netkaného polyesteru a dočasný liner byl následně nahrazen konečným linerem, sestávajícím z monosilikonového papíru, poté byly náplasti nastříhány na požadovanou velikost (140x100 mm) s finálním primárním balením takto získaných náplastí.
Příklad 2
Uvolňování diklofenaku (disoluční zkouška}
Uvolňování diklofenaku z lékařských náplastí podle předkládaného vynálezu bylo hodnoceno disoluční zkouškou, pro srovnání byl použit komerční výrobek, který uvolňuje účinnou látku v rámci 24 hodin. Referenční výrobek je Fleeter® (šarže 1506031), který obsahuje 180 mg hydroxyethylpyrrolidinové soli diklofenaku odpovídající 140 mg diklofenaku sodného.
Účinnou látkou, která vyvíjí farmakologickou aktivitu a jejíž uvolňování musí být hodnoceno, je diklofenak, a nikoli jeho sůl, ať už je jakákoli.
Disoluční zkouška se provádí tak, jak je popsáno v Evropském lékopisu (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4),
-8CZ 2022 - 461 A3 způsobem rotujícího válce, použitím fosfátového pufru ve fyziologickém roztoku o pH = 7,4 jako disoluční médium (PBS - Ph. Eur. 4.1.3), za následujících provozních podmínek:
| Objem disolučního média | 900 ml |
| Teplota | 32 °C ±0,5 °C |
| Rychlost rotace | 100 rpm (otáček/minutu) |
| Časy vzorkování | 1, 3, 6, 24 hodin |
| Vzorkované množství | 2 ml |
Analýza vzorkovaného média byla uskutečněna vybavením HPLC (Agilent 1100) podle toho, co je odborníkům v oboru známo.
Vzorek A je náplast připravená podle Příkladu 1, zatímco Vzorek B je Elector®.
Z každého vzorku byla vyříznuta část o velikosti 20 cm2 (2x10 cm) a bez odstranění ochranného lineru byla aplikována na vnější povrch válce pomocí oboustranné pásky tak, aby byl povrch obsahující matrici PSA a v ní dispergovaný diklofenak vystaven disolučnímu médiu, a tak, aby větší osa části náplasti dokonale odpovídala obvodu válce. Když teplota disolučního média dosáhla očekávané hodnoty, ochranný liner byl odstraněn, vzorek byl potažen membránou Cuprophan, přesahující velikost vzorku alespoň o 1 cm, a upevněn adheživní páskou; válec byl nakonec ponořen do média a okamžitě uveden do rotace při předepsané rychlosti. Ve stanovených intervalech byl odebrán vzorek 2 ml z meziprostoru mezi povrchem disolučního média a horním okrajem válce. Odebraný objem byl okamžitě nahrazen rovným objemem čerstvého disolučního média.
Disoluční hodnoty a relativní profil jsou ukázány v tomto pořadí v následující Tabulce 1 a v Grafů ukázaném na Obrázku 1.
Tabulka 1
| Čas (hodiny) | Vzorek A | Vzorek B |
| % Uvolňování diklofenaku | % Uvolňování diklofenaku | |
| 1 | 29,66 | 27,35 |
| 3 | 57,38 | 57,34 |
| 6 | 78,67 | 80,75 |
| 24 | 100,24 | 104,66 |
Je zřejmé, že diklofenak přítomný ve Vzorku A má profil uvolňování zcela srovnatelný s diklofenakem obsaženým ve výrobku Elector® (Vzorek B), referenčním výrobku mezi dlouhotrvajícími lékařskými náplastmi.
Vzorek A, konkrétně předmět lékařské náplasti podle vynálezu, tudíž uvolňuje diklofenak z jeho sodné soli konstantním, kontinuálním a prodlouženým způsobem po dobu 24 hodin, což může účinně vyvinout jeho farmakologický účinek.
Tato data jsou poměrně překvapivá, protože ukazují, že • počínaje matricí PSA, která je známá tím, že adekvátně uvolňuje diethylaminovou sůl diklofenaku, nikoli však sodnou sůl diklofenaku, a
-9CZ 2022 - 461 A3 • použitím sodné soli diklofenaku, která je známá tím, že je nevhodná pro použití v lékařských náplastech přidáním BHA do formulace matrice PSA, tj. substance známé svými antioxidačními 5 vlastnostmi, které zde nejsou nezbytné, se získá lékařská náplast, která • uvolňuje účinný princip konstantním, kontinuálním, prodlouženým způsobem v lokálně terapeuticky účinných dávkách po dobu 24 hodin, a proto ji může osoba, která ji používá, vyměnit pouze jednou denně;
• neobsahuje lineární alifatické aminy ani cyklické aminy, a proto nezpůsobuje vystavení riziku toxických nebo dráždivých jevů, a proto může být aplikována i na citlivou nebo snadno podrážděnou pokožku;
· je průmyslově pohodlná, protože způsob přípravy sodné soli je rychlý, hospodárný a neobnáší řízenou likvidaci zpracovatelského odpadu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lékařská náplast obsahující • základní vrstvu (podklad), • matrici „lepidla citlivého na tlak“ (PSA), • ochrannou potahovou vrstvu (liner), přičemž matrice PSA obsahuje nebo sestává z:• neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• plastifikačního činidla vybraného z esterů kyseliny citrónové v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• butylhydroxyanisolu (BHA) v koncentraci v rozmezí od 0,10 do 0,20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;v uvedené matrici PSA je dispergována • účinná látka, kterou je diklofenak sodný, v koncentraci v rozmezí od 1 do 20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
- 2. Lékařská náplast podle nároku 1, přičemž estery kyseliny citrónové jsou vybrány z triethylcitrátu, acetyltriethylcitrátu, acetyltributylcitrátu, tributylcitrátu, výhodně je ester tributylcitrát.
- 3. Lékařská náplast podle jednoho nebo více z předchozích nároků, přičemž matrice PSA obsahuje nebo sestává z:• neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• plastifikačního činidla, kterým je tributylcitrát, v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• BHA v koncentraci v rozmezí od 0,13 do 0,18 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci v rozmezí od 5 do 10 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
- 4. Lékařská náplast podle jednoho nebo více z předchozích nároků, přičemž matrice PSA obsahuje nebo sestává z:• neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• tributylcitrátu v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;- 11 CZ 2022 - 461 A3 • BHA v koncentraci rovné 0,15 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci rovné 7,25 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
- 5. Lékařská náplast podle jednoho nebo více z předchozích nároků, přičemž základní vrstva (podklad) sestává z neperforované netkané textilie ze 100% polyesteru.
- 6. Lékařská náplast podle jednoho nebo více z předchozích nároků, přičemž ochranná potahová vrstva (liner) je ochranný list z monosilikonového papíru.
- 7. Lékařská náplast podle jednoho nebo více z předchozích nároků pro použití v léčbě jednou denně bolestivých a zánětlivých stavů postihujících muskuloskeletální systém, jako je například osteoartritida, a také úrazů, jako jsou podvrtnutí, natržení svalů, pohmožděniny s neporušenou kůží.
- 8. Adhezivní polymemí matrice (PSA) obsahující nebo sestávající z:• neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1, v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• plastifikačního činidla vybraného z esterů kyseliny citrónové v koncentraci v rozmezí od 40 do 49 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• butylhydroxyanisolu (BHA) v koncentraci v rozmezí od 0,10 do 0,20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;v uvedené matrici PSA je dispergována • účinná látka, kterou je diklofenak sodný, v koncentraci v rozmezí od 1 do 20 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
- 9. Adhezivní polymemí matrice (PSA) podle nároku 8, přičemž estery jsou vybrány z triethylcitrátu, acetyltriethylcitrátu, acetyltributylcitrátu, tributylcitrátu, výhodně je ester tributylcitrát.
- 10. Adhezivní polymemí matrice (PSA) podle nároku 8, obsahující nebo sestávající z:• neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• plastifikačního činidla, kterým je tributylcitrát, v koncentraci v rozmezí od 45 do 48 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• BHA v koncentraci v rozmezí od 0,13 do 0,18 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci v rozmezí od 5 do 10 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
- 11. Adhezivní polymemí matrice (PSA) podle nároku 8, obsahující nebo sestávající z:• neutrálního kopolymeru na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2 : 1 ve vodné disperzi v množství 40 % hmotnosti, v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti sušiny vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;- 12CZ 2022 - 461 A3 • tributylcitrátu v koncentraci rovné 46,3 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;• BHA v koncentraci rovné 0,15 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice;diklofenak sodný je dispergovaný v uvedené matrici PSA v koncentraci rovné 7,25 % hmotnosti vzhledem k hmotnosti sušiny matrice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000011686A IT202000011686A1 (it) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Cerotto medicato a lento rilascio |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2022461A3 true CZ2022461A3 (cs) | 2022-12-14 |
Family
ID=71994907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2022-461A CZ2022461A3 (cs) | 2020-05-20 | 2021-05-18 | Lékařská náplast s pomalým uvolňováním |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230190668A1 (cs) |
| EP (1) | EP4153151B1 (cs) |
| KR (1) | KR20230013033A (cs) |
| CN (1) | CN115666537A (cs) |
| AR (1) | AR122136A1 (cs) |
| AT (1) | AT525409A3 (cs) |
| BE (1) | BE1028251B1 (cs) |
| CA (1) | CA3178964A1 (cs) |
| CH (1) | CH718822B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2022461A3 (cs) |
| DE (1) | DE112021002871T5 (cs) |
| DK (2) | DK4153151T3 (cs) |
| EE (1) | EE05862B1 (cs) |
| ES (2) | ES2972189T3 (cs) |
| FI (1) | FI4153151T3 (cs) |
| FR (1) | FR3110397A1 (cs) |
| GB (1) | GB2610106A (cs) |
| GR (1) | GR1010304B (cs) |
| HR (1) | HRP20240192T1 (cs) |
| HU (1) | HUP2200459A2 (cs) |
| IE (1) | IE20210109A1 (cs) |
| IT (1) | IT202000011686A1 (cs) |
| LT (1) | LT4153151T (cs) |
| LU (1) | LU501245B1 (cs) |
| MA (1) | MA59594B1 (cs) |
| MD (1) | MD4153151T2 (cs) |
| NL (1) | NL2028233B1 (cs) |
| PL (2) | PL4153151T3 (cs) |
| PT (1) | PT4153151T (cs) |
| RO (1) | RO137440A2 (cs) |
| RS (1) | RS65194B1 (cs) |
| SI (1) | SI4153151T1 (cs) |
| SK (1) | SK500562022A3 (cs) |
| TR (1) | TR2021008324A2 (cs) |
| WO (1) | WO2021234562A1 (cs) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09208463A (ja) * | 1996-02-07 | 1997-08-12 | Tsumura & Co | 経皮吸収性に優れた消炎鎮痛組成物 |
| JP4181232B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2008-11-12 | 帝國製薬株式会社 | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 |
| JP4865958B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2012-02-01 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤 |
| CN1215838C (zh) * | 2003-06-25 | 2005-08-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 双氯芬酸钠贴剂及其制备方法 |
| ES2596809T3 (es) * | 2004-10-08 | 2017-01-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo |
| PL1877509T3 (pl) | 2005-03-17 | 2012-03-30 | Pharmafilm S R L | Wodny układ polimerowy do wytwarzania matrycy kleju przylepcowego |
| US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
| WO2012089256A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Pharmafilm S.R.L. | Medicated patch for improved transdermal permeation of diclofenac diethylammonium |
| US20140100285A1 (en) * | 2011-05-26 | 2014-04-10 | Novartis Ag | Compositions of percutaneous administration of physiologically active agents |
| EP2865378B1 (en) * | 2012-06-20 | 2017-11-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Skin patch |
| EP3206673A1 (en) | 2014-10-17 | 2017-08-23 | Fidia Farmaceutici S.p.A. | Dermal therapeutic system with high adhesivity |
-
2020
- 2020-05-20 IT IT102020000011686A patent/IT202000011686A1/it unknown
-
2021
- 2021-05-11 GR GR20210100319A patent/GR1010304B/el active IP Right Grant
- 2021-05-18 SI SI202130104T patent/SI4153151T1/sl unknown
- 2021-05-18 KR KR1020227040002A patent/KR20230013033A/ko unknown
- 2021-05-18 US US17/925,515 patent/US20230190668A1/en active Pending
- 2021-05-18 NL NL2028233A patent/NL2028233B1/en active
- 2021-05-18 MD MDE20230333T patent/MD4153151T2/ro unknown
- 2021-05-18 PL PL21726205.4T patent/PL4153151T3/pl unknown
- 2021-05-18 HR HRP20240192TT patent/HRP20240192T1/hr unknown
- 2021-05-18 PL PL442805A patent/PL442805A1/pl unknown
- 2021-05-18 LT LTEPPCT/IB2021/054261T patent/LT4153151T/lt unknown
- 2021-05-18 SK SK50056-2022A patent/SK500562022A3/sk unknown
- 2021-05-18 EE EEP202200014A patent/EE05862B1/et unknown
- 2021-05-18 CA CA3178964A patent/CA3178964A1/en active Pending
- 2021-05-18 RO ROA202200733A patent/RO137440A2/ro unknown
- 2021-05-18 DK DK21726205.4T patent/DK4153151T3/da active
- 2021-05-18 RS RS20240130A patent/RS65194B1/sr unknown
- 2021-05-18 WO PCT/IB2021/054261 patent/WO2021234562A1/en active Application Filing
- 2021-05-18 AT ATA9160/2021A patent/AT525409A3/de unknown
- 2021-05-18 PT PT217262054T patent/PT4153151T/pt unknown
- 2021-05-18 EP EP21726205.4A patent/EP4153151B1/en active Active
- 2021-05-18 ES ES21726205T patent/ES2972189T3/es active Active
- 2021-05-18 HU HU2200459A patent/HUP2200459A2/hu unknown
- 2021-05-18 DE DE112021002871.5T patent/DE112021002871T5/de active Pending
- 2021-05-18 ES ES202290075A patent/ES2936185R1/es active Pending
- 2021-05-18 CN CN202180036277.8A patent/CN115666537A/zh active Pending
- 2021-05-18 GB GB2217015.3A patent/GB2610106A/en active Pending
- 2021-05-18 MA MA59594A patent/MA59594B1/fr unknown
- 2021-05-18 CZ CZ2022-461A patent/CZ2022461A3/cs unknown
- 2021-05-18 CH CH001380/2022A patent/CH718822B1/it not_active IP Right Cessation
- 2021-05-18 LU LU501245A patent/LU501245B1/fr active IP Right Grant
- 2021-05-18 FI FIEP21726205.4T patent/FI4153151T3/fi active
- 2021-05-19 TR TR2021/008324A patent/TR2021008324A2/tr unknown
- 2021-05-19 FR FR2105212A patent/FR3110397A1/fr active Pending
- 2021-05-19 IE IE20210109A patent/IE20210109A1/en unknown
- 2021-05-20 BE BE20215409A patent/BE1028251B1/fr active IP Right Grant
- 2021-05-20 AR ARP210101380A patent/AR122136A1/es unknown
-
2022
- 2022-11-14 DK DKPA202201037A patent/DK202201037A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2449766C2 (ru) | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства | |
| KR0136870B1 (ko) | 전신적 경피 투여용 약학적 조성물 | |
| JP5850889B2 (ja) | 薬物の皮膚送達のための接着性外皮形成製剤とそれを使用する方法 | |
| JP4511691B2 (ja) | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ | |
| RU2251413C2 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система (ттс), содержащая толтеродин | |
| JP3731016B2 (ja) | 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタおよびその製造方法 | |
| JP4624978B2 (ja) | 血小板血症治療用製剤および治療方法 | |
| ES2373401T3 (es) | Parche transdérmico. | |
| ES2273042T3 (es) | Sistema mejorado de suministro transdermico. | |
| KR100332210B1 (ko) | 소염진통성분을 포함하는 경피투여 조성물 및 매트릭스형경피투여 패취제 | |
| EP4153151B1 (en) | Slow-release medical plaster | |
| JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
| Dubey et al. | Transdermal patches: an emerging mode of drug delivery system in pulmonary arterial hypertension | |
| EA046453B1 (ru) | Медицинский пластырь с медленным высвобождением | |
| WO2005046654A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising piroxicam compound | |
| WO2005046653A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising felbinac compound | |
| WO1999032094A1 (en) | Compositions for the transdermal and dermal administration of biologically active agents | |
| Ngohcharoen | Development and evaluation of Ketoprofen transdermal patch |