CN115666537A - 缓释医用硬膏剂 - Google Patents
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Abstract
描述了基于双氯芬酸的缓释医用硬膏剂，特别是基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂，其制剂允许活性成分在24小时内连续地且以局部治疗活性浓度释放，并且还描述了用于基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。
Description
发明目的
本发明描述了基于双氯芬酸的缓释医用硬膏剂，特别是基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂，其制剂允许活性成分连续地且以局部治疗活性浓度释放24小时，并且还描述了用于基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。
该硬膏剂柔软、有柔韧性，它与皮肤完美粘附，即使当应用于关节区域时也不会脱落，它可以被去除而不引起疼痛或刺激。这些特点，以及所述硬膏剂每24小时必须更换仅一次的事实，使得它特别地令患者满意。
现有技术
已知通过皮肤施用药物的可能性已有一段时间，并且是特别地引人关注，因为它是非侵入的施用方式，对于身体的代谢没有要求，并且对于患者来说比其他施用途径更舒适。患者事实上可以缓解局部疼痛而无需口服或注射药物。随着时间推移，已经开发了许多粘合剂释放***，当应用于皮肤时，其释放活性成分。这些***通常由称为“压敏粘合剂”(PSA)的聚合物粘合剂基质组成，其在分散体或溶液中含有关注的活性成分。基质依次铺在支撑体上并用保护层涂覆，在应用前去除保护层。聚合物基质可以是各种种类的，但通常使用丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及它们的共聚物。
在上述粘合剂释放***的通用类别中，可以区分透皮贴剂和医用硬膏剂，它们在国际药典中被定义为不同的药物形式。
透皮贴剂(透皮贴剂，欧洲药典5.0,616(Transdermal Patches,EuropeanPharmacopoeia 5.0,616))被定义为用于局部应用的有柔韧性的药物制剂，具有各种形状和尺寸，含有一种或多种活性成分，来被应用于健康的皮肤：活性成分被渐进释放，并且穿过皮肤后其以治疗活性量到达血流。透皮贴剂因此代表了旨在产生全身效果的施用途径，并且事实上举例来说现有技术中已知基于尼古丁的透皮贴剂用于戒烟、基于性激素(通常是***)的贴剂用于更年期综合征或者基于阿片药物的用于绝症患者中疼痛的治疗。
如已经提及的，这些贴剂将药物以治疗活性量引入血流，以便其到达特定的作用位点。它们的应用本质上是更经典的全身施用途径例如口服和注射的替代物。
另一方面，医用硬膏剂是另一种东西，根据定义(医用硬膏剂，欧洲药典5.0,626)，其是用于局部应用的有柔韧性的制剂，含有一种或多种活性成分，来被应用于皮肤上，配制使得在与皮肤的紧密接触中维持活性成分，以便其缓慢释放同时在应用区域中保持富集。
因此，在这种情况下，除了以完全最小的且无治疗意义的痕量，活性成分不会进入血流，并且只有在其释放区域起作用。医用硬膏剂因此很好地定义了有局部作用的局部施用途径，并且因此在治疗局部关节或肌肉疼痛甚至慢性疼痛中是极其有用的；它们事实上在需要的地方起作用，而不进入血流，并且避免有中度毒性的药物的全身施用，所述药物例如选择性地用于上述疾病的非甾体抗炎药(NSAIDs)。
现有技术中描述了许多基于NSAIDs的用于局部用途的医用硬膏剂，特别是双氯芬酸，如已知的其是酸性分子且在水中难溶。当其通过皮肤应用被施用时，双氯芬酸的制剂性(formulability)是复杂的：必须确保其以足够的量穿透通过皮肤用于维持施用位点上的治疗浓度水平。
因此活性成分必须通过为疏水屏障的角质层，并且在以兼具疏水和亲水性的结构和隔室为特征的下层组织中扩散。酸性、非离解形式的双氯芬酸具有极高的分配系数：分配系数为在平衡时化合物在两种不混溶溶剂的混合物中的浓度比(疏水/亲水)。它因此表示化合物的疏水性程度：该系数越高，化合物的疏水性越高。这意味着凭借其分配系数，酸性形式的双氯芬酸能容易地通过皮肤的角质层，但与此高度类似，由于其在水中的低溶解度，它在下层组织中没那么容易扩散。另一方面，当以其成盐的、疏水性较低的形式时，它能在下层组织中扩散，然而记住疏水性的程度是当然与所考虑的盐的类型相关的。这解释了通常基于双氯芬酸的用于局部应用的产品是用各种成盐的双氯芬酸配制的原因，与使用的PSA基质无关。成盐化事实上减弱了分子的疏水性，使它具有其整体上模仿皮肤的双相性的双相特征，从而确保方便的渗透和最重要地允许合适的制剂性。
对于本发明的目的，应记住以下内容：
WO2006097149描述了透皮贴剂，它的PSA基质基于尤特奇
NE40(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1)其将各种活性成分释放入血流中，尤其当含有一些活性成分、特别是奥昔布宁时，消除了在贴剂的制备阶段期间基质本身的收缩问题；
WO2016059583描述了医用硬膏剂，它的PSA基质由
387-2516/87-2516(丙烯酸-醋酸乙烯酯共聚物，CAS 326602-88-4)和
E100(聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)以特定比例(50-60％：6-16％)组成；该混合物已经证明来确保对硬膏剂的高度粘合性，在其中分散的活性成分的优异稳定性和充分释放，所述活性成分特别是双氯芬酸以钠盐、羟乙基吡咯烷盐(也称为依泊胺)或二乙基铵盐(DEA)的形式。不管成盐的类型，存在于硬膏剂中的双氯芬酸的浓度为8至20％范围，并且平均略高于15％。然而由此配制的基质是强疏水性的，并且因此显著减慢了活性成分的完全释放；
WO2012089256描述了医用硬膏剂，其由30-55％的
NE40(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1)和作为增塑剂的42-55％的柠檬酸的酯的PSA基质组成，其中分散有双氯芬酸二乙铵盐(DEA)，其在24小时内连续释放。双氯芬酸盐的选择不是偶然，因为发明人本身已经证明，用在基质、活性成分和赋形剂方面相同的组合物，双氯芬酸DEA盐以恒定、连续、延长和治疗有效的方式释放24小时；相反，双氯芬酸钠盐以最小的方式释放，绝对不适合在24小时或更短的时间间隔内发挥期望的药理效果。基本上，由此可见双氯芬酸的钠盐是绝对不适合包含在基于
NE40与柠檬酸酯配制的PSA基质的医用硬膏剂中。
本发明的目的是克服先前指出的表征现有技术的缺点和问题。
申请人事实上已经惊人地发现，从与合适的赋形剂混合的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯的PSA基质开始，可以制备医用硬膏剂，其能够以恒定、连续、延长的方式，以局部治疗活性剂量，释放双氯芬酸钠盐达24小时。双氯芬酸钠盐的释放具有与市场领先产品的曲线类似的曲线，如下文将证明的。
通过向基质添加通常用作抗氧化剂但从未用于本文所述目的的组分所取得的结果，表现出明显克服了现有技术：容易配制的长效医用硬膏剂事实上是可获得的，几乎没有毒性和副作用，并且令患者满意，患者在24小时内可以更换仅一次。
发明描述
本发明涉及医用硬膏剂，其包含
·基层(背衬)，
·“压敏粘合剂”(PSA)基质，
·保护性涂覆层(里衬)，
其中所述PSA基质包含
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重；
·选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量；
·丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；
在所述的PSA基质中分散有
·活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。
规定基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物在市场上是可得的，以干产品的30％或40％重量在水分散体中(分别为
NE30D和
NE40D，赢创工业集团(Evonik Industries AG)技术信息)。
根据本发明，申请人要求保护包含PSA基质的医用硬膏剂和PSA基质本身，所述PSA基质包含
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为以相对于基质干重的40至49％干重
所述共聚物的40至49％干重范围因此指在如上披露的水分散体中含有的干产品重量。优选基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，以40％重量在水分散体中(
NE40D)。
在根据本发明的医用硬膏剂中，“压敏粘合剂”(PSA)基质通过铺在基层(背衬)上被应用，所述基质然后被保护性涂覆层(里衬)涂覆，在应用前去除保护性涂覆层(里衬)。
根据本发明，含有双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂的主要优势在于如下的事实：在局部应用之后，其在应用部位上以治疗活性浓度释放活性成分达接下来的24小时。该硬膏剂柔软、有柔韧性、与皮肤完美粘附，去除时不引起疼痛或刺激，随着时间的推移维持活性成分的稳定性，并且确保其药理效果达24小时，显著提高患者的依从性，患者将需要更换硬膏剂每天仅一次，而不是两次或更多次。
本发明还涉及所述医用硬膏剂用于一天一次治疗影响肌肉骨骼***的疼痛和炎症病症，例如诸如骨关节炎，以及还有创伤，例如扭伤、肌肉撕裂、具有完整皮肤的擦伤，更具体地，当期望局部效果并且优选或者有必要避免口服或通过注射施用止痛药/抗炎药。
本发明还涉及聚合物粘合剂基质(PSA)，其包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重；
·选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量，如上定义；
·丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；
在所述的PSA基质中分散有
·活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。
根据本发明的医用硬膏剂包含或其全部由以下组成：
·作为基础(背衬)起作用的层，其被均匀地铺在基础(背衬)上面
·分散在其中的“压敏粘合剂”基质，
·涂覆基质的活性成分
·作为里衬起作用的保护层，在应用前去除。
背衬由柔软和有柔韧性的材料制作，可以任何形式和尺寸成型：通常使用聚合物基础，特别地使用聚酯。在本文所述的硬膏剂中，背衬为无孔的100％聚酯无纺布，其提高了对皮肤的粘附力并防止粘合剂基质和用其分散的药物漏出。
里衬为单硅氧烷纸的保护片，其可以容易地去除。
在根据本发明的医用硬膏剂中使用的活性成分为双氯芬酸钠盐(DicloNa)；如已经提及的，考虑到这种活性成分的化学物理性质，选择成盐的双氯芬酸是有必要的。关于盐的选择，现有技术中已知与双氯芬酸成盐的抗衡离子的属性是极其重要的：特别地，对于盐维持足够的疏水性是必需的，为了能穿过皮肤的角质层，但足够的亲水性也是必需的，为了能在下层的层中扩散，达到局部治疗活性浓度，如医用硬膏剂所要求的。在这个意义上已经显示最佳性能的双氯芬酸盐为与脂肪胺(直链和环状)的有机盐。相反，与无机碱的双氯芬酸盐，特别地与钾或钠，不适合这种类型的应用，因为它们具有非常低的分配系数，比酸性双氯芬酸的分配系数低了高达3000倍；它们非常高的亲水性因此强烈地限制了它们通过皮肤角质层的通道(Fini等人，2012，Pharmaceutics，4，413-429)。
为了证实这点，市场上有基于双氯芬酸的用于局部应用的以乳胶剂形式的产品，其中活性成分与为直链胺的二乙胺成盐(例如，Voltaren
)，或者对于本发明的目的更引人关注的以医用硬膏剂的形式，其中与为环状胺的羟乙基吡咯烷发生成盐(例如医用硬膏剂
)。
使用双氯芬酸钠盐的可能性代表了相对于现有技术在工业处理和终产品的潜在副作用方面的明显改进。关于工业方面，所述钠盐的合成是非常简单和经济地进行的，不使用有毒试剂，无需对操作废料受控处置。关于终产品的潜在副作用，已知脂肪胺尤其是环状胺由于该胺本身或其代谢物的释放，可能是有毒的或者至少非常频繁地引起刺激现象(Myers等人,1997,J Tox Subst Mech,16,2；Greim et al.,1998,Chemosphere,36,271-295)。
双氯芬酸钠盐的使用因此消除了这些问题，并且使本发明的客体硬膏剂也适用于敏感和易过敏的皮肤，例如，诸如老年患者或者潜在过敏或特应性受试者的皮肤。
PSA基质由源自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物的水分散体组成，优选其由
NE40D(赢创工业)组成，即以2：1的比例的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以40％重量在水分散体中。将选自柠檬酸的酯的增塑剂添加至该共聚物中，优选增塑剂为柠檬酸三丁酯；由此获得了例如在WO2012089256中描述的类似基质，已经测试了以钠盐形式的双氯芬酸的释放，未成功。
然而申请人惊奇地发现，向以上描述的基质中添加最少量的丁基羟基苯甲醚(BHA)显著地改善了其性质，允许在其中分散的DicloNa以恒定、连续、延长的方式，以局部治疗活性剂量释放达24小时的持续时间。
该释放曲线完全比得上广泛用作一天一次的硬膏剂的商业产品
的释放曲线，所述商业产品含有羟乙基吡咯烷的双氯芬酸盐，因此与环状胺的盐和完全不同的PSA基质(基于明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素和其他聚合物)。
BHA为有抗氧化和防腐作用的成分，在食品、化妆品和动物饲料产业中广泛使用，用于避免其中含有的脂肪的酸败。其还在药物中使用，在脂质属性的活性成分的固体制剂中作为赋形剂，特别用于避免氧化，并且因此避免药理活性的损失或至少降低：它们例如异维A酸、一些他汀类和酮康唑与BHA配制(Braz J Pharm Sci,2012,48,405-4015)。BHA还用在当存在不稳定活性成分的液体药物制剂中，例如注射剂。
在本发明的范围内，BHA首次在无脂质组分的固体组合物中使用，用于局部用途，并且其因此不需要抗氧化剂，如下文将证明的，从而确保分散于本发明的客体医用硬膏剂的PSA基质中的双氯芬酸钠在24小时内以恒定和连续的方式释放，可能仅以痕量到达循环流，从而遵守医用硬膏剂的定义。
该结果相对于现有技术的教导是完全相反且无法预期的。
双氯芬酸的释放评估通过官方药典中描述的溶出度试验来进行，更具体地在本申请中通过欧洲药典中描述的溶出度试验(Ph.Eur.5.0,2.9.4)来进行。关于待测的不同药物形式，用于进行溶出度试验的设备在其中放置待分析材料的支撑体的类型上彼此不同。用于进行测试的通用方法是相同的：简单地说，将待分析的样品放置于合适的支撑体中，依次***其中放置了加热至特定温度的介质(溶出介质)的较大的容器中，所述介质与样品接触。药物逐步从样品转移至溶出介质中；定期收集和分析溶出介质的部分，以便计算其中存在的药物的量。分析通常用光谱(spectroscope)或用高效液相色谱(HPLC)进行，更常见地用HPLC。在溶出度试验中，必需在漏槽条件下操作，即用大体积的溶出介质：事实上只有以这种方式才能避免活性成分的溶出程度比实际溶出低，因为在接收介质中浓度逐步增加，如果是小体积的接受介质其会迅速接近饱和。
[2]根据本发明的医用硬膏剂的PSA基质包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重，如上定义；
·选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量；
·丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；
在所述的PSA基质中分散有
·活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。
优选地柠檬酸的酯选自柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，更优选地所述酯为柠檬酸三丁酯。
根据本发明的医用硬膏剂的PSA基质的组合物优选包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，以40％重量在水分散体中，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％干重，如上定义；
·增塑剂为柠檬酸三丁酯，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％重量；
·BHA，浓度范围为相对于基质干重的0.13至0.18％重量；
双氯芬酸钠以相对于基质干重的5至10％重量范围的浓度分散于所述的PSA基质中。
浓度总是以相对于基质干重的重量表示；因为药理作用是通过分散于PSA基质中的单独双氯芬酸钠发挥的，因为PSA基质的浓度相对于被***硬膏剂中的活性成分的量而变化，因此共聚物和增塑剂的量也将变化，直到完全100％的最终组合物。根据本发明的医用硬膏剂的PSA基质的组合物甚至更优选包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，以40％重量在水分散体中，相对于基质干重，其浓度等于46.3％干重，如上定义；
·柠檬酸三丁酯，相对于基质干重，其浓度等于46.3％重量；
·BHA，相对于基质干重，其浓度等于0.15％重量；
相对于基质干重，双氯芬酸钠以等于7.25％重量的浓度分散于所述的PSA基质中。
用于制备本发明的客体含有分散于上述PSA基质中的双氯芬酸钠(DicloNa)的医用硬膏剂的方法，所述方法由各种阶段组成，其可以总结如下：
·将选择的增塑剂和BHA混合直至溶解；
·添加DicloNa并混合直至溶解；
·添加在水分散体中所选择的中性共聚物并混合直至完全分散，所述中性共聚物基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯；
·将PSA/DicloNa基质物质(mass)倾倒于临时里衬上；
·干燥所述的物质和其与背衬偶合；
·用最终里衬更换临时里衬；
·将硬膏剂切割至期望的尺寸；
·将每片硬膏剂***其初级包装中。
提供了一些实施例用于更好地阐明本发明的目的和优势，然而，其绝不限制权利要求的范围。
实施例1
含有DicloNa 140mg的医用硬膏剂的制备
用于制备每片具有140×100mm的尺寸、含有140mg双氯芬酸钠的医用硬膏剂的成分为：
方法
将TBC和BHA在搅拌下和在真空下混合约15分钟，直至它们完全溶解。然后将双氯芬酸钠添加至混合物中，在温度不超过25℃，在真空下搅拌直至完全溶解。然后添加
NE40D，在温度不高于25℃下，继续在真空下操作，快速搅拌约1分钟，然后转至中等搅拌10分钟，并且最后将搅拌速度降至最低并维持2小时。
物质最后在真空下连续静置8小时。
将由此获得的物质铺在由硅化聚酯制作的临时里衬上，并在65至115℃的温度梯度范围内在强制通风干燥机中放置5分钟以干燥。然后通过压制将由此获得的产品与100％无纺布聚酯背衬偶合，并且随后用由单硅氧烷纸组成的最终里衬更换临时里衬，然后将硬膏剂切成期望的尺寸(140×100mm)，由此获得有最终初级包装的硬膏剂。
实施例2
双氯芬酸释放(溶出度试验)
用溶出度试验评估双氯芬酸从本发明的医用硬膏剂中的释放，使用24小时内释放活性成分的商业产品作为比较。参比产品为
(批次1506031)，其含有180mg的双氯芬酸羟乙基吡咯烷盐，对应于140mg的双氯芬酸钠。
发挥药理活性的和需要评估其释放的活性成分是双氯芬酸，而不是其盐，无论其可能是什么。
溶出度试验按照欧洲药典(Ph.Eur.5.0,2.9.4)中描述的进行，用旋转圆筒法，作为溶出介质使用在生理盐水溶液中的磷酸盐缓冲液，具有pH＝7.4(PBS-Ph.Eur.4.1.3)，在以下操作条件下进行：
根据本领域技术人员已知的，用HPLC设备(Agilent 1100)进行采样介质的分析。
样品A为根据实施例1制备的硬膏剂，而样品B为
在不去除保护里衬下，从每个样品切下20cm2(2×10cm)的部分，并用双面胶带将其敷在圆筒的外表面，以向溶出介质暴露含有PSA基质和在其中分散有双氯芬酸的表面，并且以这样的方式使得硬膏剂部分的较大轴与圆筒的圆周完美对应。当溶出介质的温度达到预期值时，去除保护里衬，用铜仿膜(Cuprophan membrane)包被样品，超过样品尺寸至少1cm，并用胶粘带固定；最后将圆筒浸入介质中并立即以规定的速度开始旋转。在设立的时间间隔内，从溶出介质的表面和圆筒的上边缘之间的中间区域取2ml样品。取出的体积立即用等体积的新鲜溶出介质代替。
溶出值和相对的曲线分别显示在下表1中和图1中显示的图中。
表1
很明显，存在于样品A中的双氯芬酸具有与含于
产品(样品B)中的双氯芬酸绝对可比的释放曲线，
为长效医用硬膏剂中的参比产品。
因此，样品A，具体地本发明的客体医用硬膏剂，在24小时内以恒定、连续和渐进的方式从其钠盐中释放双氯芬酸，其可以有效地发挥其药理效果。
这些数据非常地惊人，因为它们显示出
·从已知充分释放双氯芬酸二乙胺盐而不是双氯芬酸钠盐的PSA基质开始，并且
·使用已知不适合用于医用硬膏剂中的双氯芬酸钠盐
通过向PSA基质制剂添加BHA(即，在本文中非必要的已知其抗氧化性质的物质)获得了医用硬膏剂，其
·以恒定、连续、延长的方式，以局部治疗活性剂量释放活性成分达24小时的持续时间，并且因此可以由使用它的人每天更换仅一次；
·不含有直链脂肪胺或环状胺，并且因此不会引起暴露于毒性或刺激现象的风险，并且因此也可以应用于敏感或易过敏的皮肤上；
·是工业上方便的，因为用于制备钠盐的工艺是快速、经济且不包括操作废料的受控处置。
Claims (11)
1.医用硬膏剂，其包含
·基层(背衬)，
·“压敏粘合剂”(PSA)基质，
·保护性涂覆层(里衬)，
其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重；
·选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量；
·丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；
在所述的PSA基质中分散有
·活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。
2.根据权利要求1的医用硬膏剂，其中所述柠檬酸的酯选自柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，优选地所述酯为柠檬酸三丁酯。
3.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％干重；
·增塑剂，其为柠檬酸三丁酯，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％重量；
·BHA，其浓度范围为相对于基质干重的0.13至0.18％重量；
相对于基质干重，双氯芬酸钠以5至10％重量范围的浓度分散于所述的PSA基质中。
4.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，相对于基质干重，浓度等于46.3％干重；
·柠檬酸三丁酯，相对于基质干重，浓度等于46.3％重量；
·BHA，相对于基质干重，浓度等于0.15％重量；
相对于基质干重，双氯芬酸钠以等于7.25％重量的浓度分散于所述的PSA基质中。
5.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述基层(背衬)由无孔的100％聚酯无纺布组成。
6.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述保护性涂覆层(里衬)为单硅氧烷纸的保护片。
7.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，用于一天一次治疗影响肌肉骨骼***的疼痛和炎症病症，例如诸如骨关节炎，以及还有创伤，例如扭伤、肌肉撕裂、具有完整皮肤的擦伤。
8.粘合剂聚合物基质(PSA)，其包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重；
·选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量；
·丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；
在所述的PSA基质中分散有
·活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。
9.根据权利要求8的粘合剂聚合物基质(PSA)，其中所述酯选自柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，优选地所述酯为柠檬酸三丁酯。
10.根据权利要求8的粘合剂聚合物基质(PSA)，其包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％干重；
·增塑剂，其为柠檬酸三丁酯，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％重量；
·BHA，其浓度范围为相对于基质干重的0.13至0.18％重量；
相对于基质干重，双氯芬酸钠以5至10％重量范围的浓度分散于所述的PSA基质中。
11.根据权利要求8的粘合剂聚合物基质(PSA)，其包含以下或由以下组成：
·基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，相对于基质干重，浓度等于46.3％干重；
·柠檬酸三丁酯，相对于基质干重，浓度等于46.3％重量；
·BHA，相对于基质干重，浓度等于0.15％重量；
相对于基质干重，双氯芬酸钠以等于7.25％重量的浓度分散于所述的PSA基质中。
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