JP5250257B2 - メサドン局所組成物およびその使用方法 - Google Patents

Description

米国特許法119(e)に従い、本願は米国仮特許出願60/566,686号（出願日：2004年4月29日）の優先権を主張する；その開示は本願で参照のために援用する。
痛みは多数の人々に発生する問題である。神経因性疼痛等の痛みは間欠的に、そして慢性的に発生し、ストレス、損傷、環境の毒素等を含む種々の刺激に対応して生じ得る。慢性であろうと急性であろうと、痛みは患者、そしてその家族、友人に対して身体的、経済的そして感情的な大打撃を与え得る。

痛みを訴える患者の治療に用いるため種々の治療薬が開発されてきたが、しかし、痛みを有効に治療できる安全な治療手順は未だ入手困難のままである。例えばアスピリン、アセタミノフェン、血管収縮剤やＮＳＡＩＤ（イブプロフェンやナプロシン等）のような薬物が経口または静注のような慣用的経路で全身的に投与される。種々の痛みに対する治療形態の普及にもかかわらず、いくつかの例ではこれらの慣用的経路による全身投与は推薦できない。例えば、アスピリンの経口投与は胃の不調をきたし患者の不安をもたらすかも知れない。さらにこの薬剤は提供される治療上の利益を上回る全身的な毒性を発現する可能性がある。最後に、経口および静注のような全身投与経路用に製剤化されたアスピリンのような慣用的薬物ですべての痛みが有効的に制御できるとは限らない。
こうして、痛みの治療に使用する適切な局所製剤の識別には引き続き興味が持たれている。興味深いのは、痛みを有効に治療し皮膚表面から有効成分の有効量を素早く通過させる製剤で、例えば痛みを素早く除去する製剤の投与である。

参考文献
米国特許6,787,149号、6,720,001号、6,716,449号、6,713,470号、6,638,981号、6,586,478号、6,576,650号、6,562,363号、6,538,008号、6,383,471号、6,143,278号、5,989,585号、5,948,389号、5,935,975号、5,883,115号、5,703,101号、5,589,480号、5,580,876号、5,486,362号、5,260,066号、および4,822,617号が含まれる。
その他、フレルトン等(Fullerton et al.), Acta. Pharm. Nord.(1991) 3: 181-182、ギャグノン等(Gagnon et al.), Pain Res. Manag., (2003)、ゴーシュ等(Ghosh & Bagherian), Pharm. Dev. & Tech. (1996) 285-291; 8 (3):149-54、ヘウィット(Hewitt D.J.), Clin. J. Pain, (2000)16(2 Suppl):S73-9、およびモーレイ等(Morley et al.), Palliat. Med., (2003);17(7):576-87。

発明の要約
対象に対してメサドンを投与するための方法および組成物が提供される。本発明の側面にはメサドンの局所製剤、例えば、パッチ剤または類似の局所投与製剤の使用が包含される。主題の方法及び組成物には、種々の適用、例えば種々の異なる型の痛みの治療における使用を見出すことができる。

対象に対してメサドンを投与するための組成物および方法が提供される。主題の方法の側面には、メサドンの有効量を含み、メサドンが製剤中の唯一の活性薬であるメサドン局所製剤を局所適用することが含まれる。側面にはまた、対象の皮膚表面をメサドンの有効量を含む熱可塑性の弾性マトリクスと接触させ、メサドンが対象に輸送されるために十分な時間、皮膚表面上に維持することが含まれる。ある態様では、そのマトリクスはスチレン−ブタジエン−スチレンのブロック共重合マトリクスまたはスチレン−イソプレン−スチレンのブロック共重合マトリクスである。また、唯一の有効成分としてメサドンの有効量とメサドンを含む熱可塑性弾性体マトリクスを含む局所製剤が提供される。主題の方法及び組成物には、種々の異なる適用、例えば種々の異なる型の痛みの治療における使用を見出すことができる。

本発明をさらに記述する前に、本発明が個々の態様に限定されるものでなく、当然ながら多様なものであることを理解する必要がある。また、本発明の範囲は添付される特許請求の範囲によってのみ限定されるから、ここで用いられる術語は個々の態様を記述する目的のためのみで限定する意図がないことを理解すべきである。
値の範囲が提供された場合、それぞれ範囲の上限および下限の間に介在する値、および記述された範囲内の、別に記述された若しくは介在する値は、他に明らかな指示のない限り下限の単位の１０分の１まで、本発明の範囲に包含される。このより小さな範囲の上限及び下限は独立してその小さな範囲内に含まれ得るし、また本発明に包含され、そして記述された範囲内で具体的に除かれる限界の対象とされる。記述された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これら含まれた範囲のいずれか一方または両方を除外する範囲もまた本発明に包含される。

ここで列挙された方法は、記載された事象の順序のみならず論理的に可能な任意の順序で実施することができる。
他に定義されない限り、ここで使用する技術的及び科学的な術語は本発明が属する分野の通常の技術者により共通して理解されるものと同様の意味と解される。ここに記載されたものと等価若しくは類似の方法および物はいずれも本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および物を以下に記述する。
すべての出版物はそれとの関連において引用されている方法および／または物を開示し記載するために参考のためここで援用する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、他に文脈で明らかな記載のない限り、単数形の「ａ」、「an」および「the」は複数の参照を包含することに注意すべきである。さらに、特許請求の範囲は任意の要素をすべて排除して記載すべきことに注意すべきである。こうして、この記述は特許請求の範囲記載の要素の引用または「否定的」制限の使用との関連で、「唯一」や「のみ」等の排除的な用語を使用する根拠として役立つことを意図するものである。

ここで議論する出版物は、本願の出願日前に開示されたことのみにより提供されるものである。そのような出版物が先の発明であるために本発明がそれに先行する資格がないことを了解すると解釈すべきではない。また、提供された出版日は、独立して確認を要する実際の出版日とは異なるかも知れない。
上記の要約のとおり、発明の主題は対象にメサドンを投与するための方法および組成物を提供する。更なる発明の側面の記述においては、主題の方法の側面をより詳しく概説し、続いて本発明の他の側面、例えば本発明の薬学的組成物、キットおよびシステム、さらに方法と組成物が使用される代表的な適用について概説する。

方法
上記の概説のとおり、本発明の側面は対象にメサドンを投与する方法を提供する。「メサドン薬」とはメサドン、6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェニル-3-ヘパトンおよびそのアナログまたは誘導体を意味する。例えば、メサドン薬であるメサドン誘導体には、米国特許第5,710,256号に記載のものが含まれ、その開示は参考のために本願に引用する。ある態様においては、メサドン薬はノルメサドン(6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェニル-3-ヘキサノン)、または4-シアノ-2-ジメチルアミノ-4,4-ジフェニルブタンのようなメサドン中間体でもよく、主題の発明により意図されていてメサドンに関連するものは、特段の指示のない限りすべて包含されると解すべきである。

投与は多量のメサドンを対象に輸送することを意味し、本発明の特徴として多量のメサドンを対象に全身投与することが含まれる。全身投与とは、薬物がパッチ剤の投与された局所、すなわちパッチ剤の直下の皮膚領域でのみ作用するばかりでなく、循環を介して対象の中の本質的に異なる多くの部位に届くように活性薬物（メサドン）が輸送されることを意味する。一般に、本発明の「対象」とは「哺乳類」(mammalsまたはmammalian)であり、ここでこの語は哺乳綱目に含まれる生物を広く記述するのに用いられる。主題の方法による霊長類、例えばヒト、チンパンジー、サルの治療には興味があり、主題の方法、神経病の痛み、侵害の痛み、炎症性の痛み、急性の痛み、慢性の痛み、癌の痛み、その他上記のタイプの痛みを有するヒトの治療に特に適している。

本発明の態様の特徴は、延長された時間において対象の血中に治療レベルの薬物が提供されるようにその薬物を全身投与することである。与えられた態様において達成される「治療レベル」は変化するが、ある代表的な態様において主題の方法により実際に達成される鎮痛のための治療レベルは約50ng/mlから500ng/mlの範囲の薬物血中レベルである。投与の後に続く鎮痛のための治療レベルは長時間、例えば4時間から24時間持続する。ある態様では、主題の方法による投与は薬物の血中レベルプロフィールを与える；それは約0.1から10時間の範囲、例えば約0.25時間から8時間の範囲の初期にわたり血中濃度が増加する特徴のある第一相と、これに続いて、延長された時間、例えば約2時間から24時間もしくはそれ以上の時間にわたりレベルが徐々に減少していく特徴の第二相で少なくとも特徴付けられ、ここで第二相は第一相より少なくとも2倍、例えば少なくとも5倍または10倍もしくはそれ以上長時間である。

本発明の態様の特徴は上記のとおり薬物が局所製剤により投与されることである。以下に詳しく概説するとおり、本発明の態様は、約0.10％から30.0％(w/w)のメサドン薬、例えば約0.5％から15.0％(w/w)、例えば約1.0％から5.0％(w/w)の範囲のメサドン量もしくは投与量を有する局所製剤から上記の投与の特徴を提供する。
最も広い意味において、皮膚表面から対象の標的領域への製剤中のメサドンの必須の透過を提供する慣用的な局所メサドン製剤はいずれも用い得る。該局所製剤はゲル、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、パッチ、テープ、プラスター等でよい。ある態様では、メサドンはマトリクス中に存在し、興味のあるマトリクスには制限はされないが、熱可塑性樹脂の弾性マトリクス、例えばスチレン-ブタジエン-スチレンブロックコポリマーマトリクス、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー等が含まれる。

ある態様では、局所メサドン製剤は唯一の活性成分がメサドン活性薬である製剤である。これら態様は局所製剤中に他の有効成分が存在しないことで特徴付けられる。主題の方法で用いられる局所メサドン製剤はメサドンの有効量を含み、多くの態様においてこれがその局所製剤中の唯一の有効成分である。従って、ここで用いる「局所メサドン製剤」および同様の語はメサドン薬を含み、主題の体表面を通してメサドン薬を対象に投与することのできる製剤を意味する。
主題の製剤中の有効成分の量は一定ではないが、多くの態様においては局所製剤中に存在するメサドン薬の量は対象の痛みの治療に有効な量であって少なくとも痛みの頻度および程度の低減に有効な量を含む；換言すれば製剤中には少なくとも痛みを軽減する量が存在する。また、ある態様では痛みを防ぐ量のメサドンが含まれる；製剤中に含まれる有効成分の量により、痛みの大きさや程度が軽減されるのみならず、少なくともある時間は痛みがすべて除去されるような量である。ある態様においては、存在するメサドンの量はもっぱら局所的に、または全身的に作用するのに十分な量であり、そしてまたは局所的におよび全身的に痛みを治療するのに十分な量である。上記の概説のとおり、多くの態様においては投与は全身的である。この方法では、メサドンはμオピオイド・アゴニストおよび／またはN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体拮抗剤として局祖的に、全身的にまたはその両方で作用するのに十分な量があるだろう。態様では、メサドン薬が約0.10％から30.0(w/w)％、例えば0.5％から15.0(w/w)％、また例えば1.0％から5.0(w/w)％が含まれる。

上記のとおり、メサドンの局所製剤はメサドン薬を有効に局所輸送可能とするようないずれの適切な形態でもよい。ここで用いられる「局所」、「局所投与」および類似の語は慣用的な意味において例えば皮膚、目、粘膜、唇のような体表面との直接の接触をいい、これらは体のどこにあってもまたどの部分でもよく、表皮に限らず他の任意の皮膚または体組織を包含する。局所投与もしくは適用はメサドン製剤と組織、例えば皮膚；膜、例えば角膜、口頭、膣、または口腔粘膜との直接の接触を意味する。局所投与はまた、歯のような硬い組織、つめや毛髪のような皮膚付属器への適用を包含する。多くの態様では、局所製剤は対象の無傷なケラチン化皮膚表面へ適用される製剤である。
メサドン薬は固体、半固体、液体または気体の形態の局所製剤として製剤化することができ、制限はされないが、例えばゲル、ローション、乳化剤、クリーム、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、プラスター、軟膏、エアロゾル等のスプレーがあり、または有限の担体、換言すれば、例えばパッチ、生体接着性包帯のようにその形態を維持し支持体表面上に存在する非伸展性物質の形態でもよい。主題の局所製剤は水性または非水性であって、溶液、乳化液または懸濁液として製剤化され得る。

局所製剤はひとつ以上の浸透剤、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤を含んでもよい。例えば、メサドンの局所製剤は浸透促進剤とともに、または使用のためにともに製剤化されてもよい。浸透促進剤は、化学的浸透促進剤および物理的浸透促進剤を含み、皮膚を介する化合物の輸送を容易にし、そして互換的に透過促進剤とも呼ばれる。物理的透過促進剤には例えば、イオントフォレシスのような電気泳動的技術、超音波（または「フォノフォレシス」）の使用等が含まれる。化学的浸透促進剤は有効成分の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される薬物であり、皮膚、特に角質層の透過性を増大させ、皮膚を介する有効成分の浸透を促進する。

皮膚透過性を促進するために用いられる化合物には、限定はされないが、スルホキシドのジメチルスルホキシド(DMSO)およびデシルメチルスルホキシド(C₁₀ MSO)；ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、デカオキシエチレンオレイルエーテルおよびジエチレングリコール・モノメチルエーテルのようなエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー(Poloxamer)(231,182,184)、ツイーン(Tween；20, 40, 60, 80)およびレシチンのような界面活性剤；1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクロアザシクロヘプタン-2-オン；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、等のアルコール；石油ゼリー、鉱物油（石油エーテル）のようなワセリン；C8-C22その他のような脂肪酸（例えば、イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、ラウリン酸、吉草酸）；C8-C22の脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコール、ラウリルアルコール）；

C8-C22脂肪酸およびその他の脂肪酸の低級アルキルエステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、オレイン酸エチル等）；C8-C22脂肪酸のモノグリセリド（例えば、グリセリルモノラウレート）；テトラヒドロフルフリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル；2-(2-エトキシエトキシ)エタノール；グリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシド・モノメチルエーテル；ポリエチレンオキシド・ジメチルエーテル；C6-C8ジ酸のジ低級アルキルエステル（例えば、アジピン酸ジイソプロピル）；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールモロラウレートのようなポリオールおよびそのエステル；尿素、ジメチルアセタミド(DMA)、ジメチルホルミアミド(DMF)；2-ピロリドン、N-アルキルピロリドン（例えば1-メチル-2-ピロリドン）のようなアミドおよびその他の窒素化合物；エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン；テルペン；アルカノンおよび有機酸、特にサリチル酸、サリチル酸エステル、クエン酸およびコハク酸等が含まれる。

その他の化学的および物理的浸透促進剤が、例えば、「薬物の経皮輸送」、キドニース(A. F. Kydonieus )、(ED) 1987 CRL Press; 「経皮浸透促進剤」、スミス等(eds. Smith et al.)(CRC Press, 1995)；レネラウス等(Lenneruas et al.)、 J Pharm Pharmacol 2002;54 (4):499-508；カレンデ等(Karande et al.), Pharm Res 2002;19(5):655-60；バッジ等(Vaddi et al.), J Pharm Sci 2002 July;91(7):1639-51；ベンチュラ等(Ventura et al.), J Drug Target 2001;9(5):379-93；ショクリ等(Shokri et al.), Int J Pharm 2001;228(1-2):99-107；スズキ等(Suzuki et al.), Biol Pharm Bull 2001;24(6):698-700；アルベルチ等(Alberti et al.), J Control Release 2001;71 (3):319-27；ゴールドシュタイン等(Goldstein et al.), Urology 2001;57(2):301-5；キジャベイネン等(Kiijavainen et al.), Eur J Pharm Sci 2000;10(2):97-102；およびテニャーラ等(Tenjarla et al.), Int J Pharm 1999;192(2):147-58に記載されている。

化学的透過促進剤が用いられる場合、その透過促進剤はメサドンとの適合性で選択され、皮膚を介して対象にメサドンを輸送するのに十分な量が存在する。
主題のメサドン製剤の局所適用は種々の方法で達成され、塗擦、スプレー等、無傷の皮膚領域上の本発明製剤、すなわち、メサドンのある量を含むマトリクス（例えば、熱可塑性弾性体のような高分子マトリクス等）を無傷の皮膚領域の上に置くこと等が含まれるが限定はされない。経皮投与に適したメサドン製剤はまたイオントフォレシス等により輸送される。

上記のとおり、態様には、適用スティック、溶液、懸濁液、乳化液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、エアロゾルのようなスプレー、乳化液、プラスター等として製剤化されたメサドンの局所製剤が含まれる。ある態様では、メサドン製剤は粘着基剤の形態であり、これは例えば熱可塑性弾性体マトリクス等のような圧感受性粘着基剤；個別のパッチ、生体粘着性フィルムもしくはプラスター等
であって、ある時間、対象の表皮のような体表面に密着して維持されるよう適合する。例えば、そのようなマトリクスは基剤またはマトリクス成分を含み、例えば熱可塑性弾性体成分のような高分子マトリクスでその中にメサドンの有効量が保持される。基剤もしくはマトリクス層は支持体または裏打ちとして機能している。
態様には、メサドンの有効量を含む高分子マトリクスが含まれる。主題の発明に関連して用いられる高分子物質は天然の高分子物質または合成された高分子物質である。それは粘着性または非粘着性、例えば本質的に粘着性または非粘着性であってもよい。

非粘着性物質を用いる場合には、粘着性を付与して適度の粘着性とするため粘着性成分を添加してもよい。主題の発明に使用される高分子物質には、限定はされないが、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)ブロック・コポリマー、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)ブロック・コポリマー、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、アクリル酸エステルメタクリル酸エステル・コポリマー、アクリル酸アクリル酸エステルビニル酢酸・コポリマー、石油樹脂等が含まれる。これら高分子物質は単独でまたは二つ以上を組み合わせて使用することができ、二つ以上の高分子物質の多くの態様がマトリクスとして用いられている。マトリクスは通常、相当の痛みや刺激を伴うことなく容易に皮膚から剥がされる。主題のメサドン含有マトリクス組成物の態様は本質的に皮膚表面に接着性を有するが、皮膚表面から容易に剥がせる程度に十分有効的に粘着性である。

多くの態様において、熱可塑性弾性体はマトリクスの主要成分である。該弾性体は通常ブロック・コポリマーであって以下の一般式で表すことができる；
Ａ−Ｂ−Ａ または （Ａ-Ｂ-）_ｎ ^Ｘ
（式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物ポリマーブロック、Ｂは実質的に共役したジオレフィンポリマーブロック、ｎは約３から約７の整数、Ｘは３−７のポリマー鎖が結合した多官能基化合物由来の残基を表す。）
当該式のブロック・コポリマーはある態様においてＴＲブロック・コポリマー、放射状のＴＲブロック・コポリマーまたはその混合物を表す。

上記のモノビニル置換芳香族化合物には、スチレン、o-またはm-ビニルトルエン、メチルスチレン、エチルスチレン等が含まれるが限定はされない。共役ジオレフィンには1,3-ブタジエン、1,3-ペンタジエンおよびイソプレンが含まれるが限定はされない。スチレンと1,3-ブタジエンの組み合わせ、およびスチレンとイソプレンの組み合わせは使用される組み合わせである。態様には、スチレンのポリマーであるブロックＡとイソプレンまたはブタジエンのポリマーであるブロックＢのマトリクスが含まれる。
上記ブロックコポリマー中、エンドブロックＡはブロックコポリマーに対して重量で約10%から80％、例えば約14％から22％である。
他の任意のマトリクス（または他のメサドン局所製剤）成分には、限定はされないが、溶媒、樹脂、ワックス（例えば液体パラフィン等）、抗酸化剤（例えばジブチルヒドロキシトルエン等）、そしてここで記載される他の任意の成分が含まれる。例えば、使用される溶媒の例としては、鉱物油、N-メチル-2-ピロリドン、アジピン酸ジイソプロピル、ＤＥＥＴ、ＰＥＧ、ジプロピレングリコール、脱水アルコール、水等が含まれるが限定はされない。ある態様では、製剤にＤＥＥＴが含まれ、ここでＤＥＥＴは約1％から30％の範囲で存在し、約5％から25％、約5％から20％、例えば約7.5％から15％、例えば10％が含まれる。使用される樹脂の例としては、限定はされないが、飽和の脂環式炭化水素樹脂、ヒドロキシ末端ポリブタジエン等が含まれる。

ある態様においては主題の発明で使用されるメサドンの局所製剤は、例えば水性基剤乳化液のように、非水溶性成分またはその塩より調製される。そのような態様では、該製剤中にはその成分を乳化するために薬学的に許容される十分な量の乳化剤が含まれ、乳化剤としては、限定はされないがホスファチジルコリンやレシチン等が含まれる。
その他pH調節剤等の添加物がメサドン製剤に含まれていてもよい。例えば、pH調節剤には、限定はされないが、塩酸のような酸、そして、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムのような塩基もしくは緩衝剤が含まれる。さらに、抗菌性保存剤を用いてもよい。使用される抗菌性保存剤としては、限定はされないがメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等が含まれる。

ある態様では、マトリクスが支持体または裏打ち材として存在し得る。支持体は通常人体の動きに適合できるよう柔軟な素材で作られ、例えば種々の不織布、織物、スパンデックス、フラネル、またはこれらとポリエチレンフィルム、ポロエチレングリコール・テレフタレートフィルム、塩化ポリビニルフィルム、エチレン酢酸ビニルコポリマーフィルム、ポリウレタンフィルム等とのラミネート材が含まれる。「柔軟性」は、該支持体が実質的に破損、裂け目や破れ等することなく折り曲げ、折り畳みが可能であることを意味する。
支持体は多孔性でも非多孔性でもよいが、通常は非多孔性である。ある態様では、裏打ち層は実質的にマトリクス成分、メサドンおよび液体、例えば適用部位から滲み出る任意の液体が浸透しない。そのような裏打ち層の非浸透性はメサドン含有マトリクス組成物の有効性を増大させる。例えば、実質的なメサドンの非浸透性は、メサドンの皮膚への浸透の増加、促進に役立つ。

支持体の長さと幅の寸法は、それが関連するメサドン含有マトリクス組成物の長さと幅の寸法に通常実質的に整合していて、まさしく整合している場合も含まれる。支持層は、約10μmから1000μmの範囲の厚さを有するが、ある態様では10μm以下、または1000μm以上であってもよい。
メサドン含有マトリクス組成物および支持層（存在すれば）に加えて、裏打ちの反対側でメサドン含有マトリクス組成物の表面上に保護フィルムがあってもよく、それはメサドン含有マトリクスを環境から保護する。保護フィルムは任意の簡便な素材でよく、代表的な保護フィルムにはＰＥＴやＰＰ等のポリエステルが含まれる。

メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は任意の簡便な手順で調製することができる。主題のメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を調製するひとつの手順は、前述の成分を均一に混合してペースト状混合物を作ってこれを支持体上にコーティングし、続いて得られたものを特定の大きさに裁断して所望のメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を得ることが包含される。裏打ち層の上に存在するメサドン含有マトリクス層の量は一定ではないが、ある態様では約500g/m^２から10,000 g/m^２の範囲である。

メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系の形状は一定ではないが、代表的な形状としては、正方形、矩形、楕円形、円形、三角形等が含まれるが限定はされない。メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系のサイズもまた一定ではないが、多くの態様では約1cm^２から1000cm^２もしくはそれ以上の範囲であり、例えばある態様では約10 cm^２から300cm^２、例えば約20 cm^２から200cm^２、また例えば約130 cm^２から150cm^２である。ある態様では、表面積は十分大きく対象の全体を覆うことができる。従って、表面積は約1000 cm^２から5000 cm^２もしくはそれ以上の範囲であり、ある態様では主題のメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系の寸法は約1ｍｘ1ｍである。調製手順のより詳細な記述は、例えば米国特許第5,827,529号を参照することができ、その開示は参考のためにここで援用する。

メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を調製する例示的な方法には、SISブロックコポリマー等の高分子マトリクス中にメサドンを組み込んで、得られた調製物を裏打ち層の表面上に広げ、裏打ち層上にあるメサドン含有マトリクス層を提供することが含まれる。その裏打ち層上のメサドン含有マトリクス層には除去できる保護シートもしくは膜を適用してもよい。得られた経皮システムは望むならばより小さなサイズおよび／または種々の形状にカットしてもよい。
例えば、ひとつもしくは組み合わせた熱可塑性弾性体と、ひとつもしくはそれ以上のここで記載するような成分の混合物を加熱して軟化させもしくは混合物を溶融させる。得られた混合物を冷却して適量のメサドンを添加しある時間混合してメサドンを混合物中に分散させる。
こうして得られたメサドン含有マトリクスを、ドクターロール、リバース・ロールコーター、スロットダイコーター、ナイフコーター等を用いて支持体上に展開もしくは膜化する。上記の製造プロトコールは単なる例示であることに注意すべきである。主題の発明であるメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を製造し得る任意の簡便なプロトコールを用いてよい。

メサドン局所製剤の形態にかかわらず、主題の方法を実施するためには、メサドンの有効量が皮膚に浸透するために十分な仕方で主題のメサドン局所製剤を対象の体、例えば皮膚表面上に適用する。メサドン局所製剤を痛みの源の上または痛みに関連する皮膚の上に直接適用するか、または痛みの源の上に直接適用せずともよい。メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系が使用される態様では、最初に当該系が入っているパッケージから取り出して、保護層が存在すればこれを除去し、メサドン含有マトリクスを露出させる。それから、メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を対象の皮膚表面上のような体表面上に置く。上記のとおり、メサドン含有マトリクス輸送系がそれ自身粘着性、即ち、元来粘着性であれば位置に固定化され、即ち除去可能なように皮膚上に結合し、メサドン含有マトリクスを製剤上に固定するために追加的な粘着剤もしくは他の手段を用いる必要はない。上記のとおり、ある態様では、局所製剤はクリーム状等であってそのような製剤がそれが提供されているディスペンサー包装から取り出されて体表面、例えば皮膚上に広げられ、そして任意でマトリクス（支持体はあってもなくてもよい）により密閉されてもよい；このマトリクスはその中にメサドンを含まない、例えば上記の高分子マトリクスでメサドンが全く存在しないようなものである（即ち、ブランクマトリクス）。
ある態様ではメサドンを含む、若しくは含まないマトリクス層が、メサドン製剤が局所適用されそこに速やかに適用を受ける皮膚表面上に置かれる。

主題の発明のメサドン局所製剤は、局所的に、全身的に、または局所的および全身的に作用させるべく用いられるが、その少なくとも一部は用いられる個々のメサドン製剤等により決定される。従って、ある態様では主題の方法は有効量のメサドンを痛みの源である皮膚表面上に直接局所適用し、局所のμ-オピオイド作用薬、そして局所のNMDA受容体拮抗薬として局所的にのみ機能し対象の痛みを治療することを包含する。またある態様では主題の方法は皮膚表面上への有効量のメサドン局所適用を含むが、痛みの源への直接適用ではなく全身的なμ-オピオイド作用薬、そして全身的なNMDA受容体拮抗薬として全身的にのみ（例えば低い全身的活性となる）機能し対象の痛みを治療することを包含する。他の態様では、主題の方法は有効量のメサドンを痛みの源である皮膚表面上に直接局所適用し、局所のμ-オピオイド作用薬として局所的に、NMDA受容体拮抗薬として局所的に、局所のμ-オピオイド作用薬として全身的に、そしてNMDA受容体拮抗薬として全身的に機能して対象の痛みを治療することを包含する。メサドン局所製剤は任意の簡便な局所部位へ適用することができる。関心のある局所部位には腕、脚、関節、顔、首、胴体等が含まれるが限定はされない。局組成剤は痛みの発生部位により、一箇所またはより多くの異なる領域へ適用することもできる。

メサドン製剤の適用を受ける表面面積の広さは治療を受ける個々の痛みの状態、適用部位等により変化する。局所製剤により覆われる表面面積はメサドン所望量の効果的かつ効率よい投与のために十分なものでなければならず、多くの態様では約１cm^２から1000 cm^２若しくはそれ以上の範囲、例えばある態様では約10cm^２から300 cm^２の範囲、例えば約20cm^２から200 cm^２、たとえば約130cm^２から150 cm^２である。ある態様では、該表面面積は対象の全体を覆うのに十分である。従って、表面面積は約1000cm^２から5000cm^２若しくはそれ以上の範囲であってもよく、ある態様では局所製剤は約１ｍｘ１ｍに適用され得る。主題の方法を実施する際には局所製剤は与えられた期間中１回または複数回適用され、適用スケジュールは、一日毎、一週間毎、二週間毎、一ヶ月毎等である。例えば、ある局所製剤は一日２回若しくは３回以上、一週間に２回若しくは３回以上等である。

適用されるメサドン薬の量は、痛みの少なくともひとつの側面、例えば痛みの頻度および／または程度を望ましい程度に軽減するのに十分な量である。適用される局所のメサドンの正確な量は経験的に決定され得る。液剤、分散剤、ゲル、ローション、クリーム等のメサドン製剤を領域に広げて、任意で上記のとおりその適用部を覆う。支持体上にSISおよび／またはSBSブロックコポリマーマトリクスが存在するようなマトリクスを含む経皮システムの形態のメサドン製剤の場合、皮膚のような適用部位を含む領域上に適切な大きさのシステムが置かれる。該製剤は兆候の望ましい改善、例えば痛みの軽減が生じるのに十分な期間、その位置に置かれる。その局所製剤が適用部位で維持される個々の時間は、限定はされないが痛みの性質やその対象、例えば患者のメサドンに対する感受性等の種々の因子に依存する；しかし、一般には少なくとも約30分、例えば少なくとも約１時間、例えば少なくとも４時間の間維持され、ここで該製剤は約８時間から約12時間若しくはそれ以上と同じくらい長くその位置で維持されてもよく、そしてある態様ではその時間は約２、３時間から約２、３日若しくはそれ以上、例えば１日若しくはそれより多く、例えば１週間若しくはそれ以上の範囲でもよい。これらの期間は治療期間全体を表し、即ち、主題の方法により皮膚の面積が処置を受ける期間全体であり、または最初の治療および／または特定の適用部位における任意の継続する治療の期間でもよい；継続する治療とは主題の方法による追加の治療が例えば最初治療直後にまたはある時間の経過後に、特定の部位で最初に治療に続いてなされるものである。継続する治療は先の適用において用いた同じメサドン局所製剤の有効量、先の適用で用いたメサドンの用量とは異なる有効量、または異なる局所製剤形態（例えば経皮マトリクスシステムの代わりにクリーム剤等）中に含まれる同じメサドン製剤の有効量等を適用することを含む。

従ってある態様では、直ちにまたは十分な期間の経過後に主題の方法が一回またはそれ以上繰り返され追加のメサドン局所製剤（先に用いられたメサドン製剤と同一または異なってもよい）が適用部位に適用される。例えば、メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系が用いられた場合、メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系が別のもので置き換えられる時間は、例えば一日の間に約１回から２回の範囲であり、またある態様ではメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は一日２回よりも多く交換される。例えば、ある態様では24時間くらい毎に一度システムが交換される。ある態様ではシステムは起きている間のみ装着され、睡眠中は除去される。態様の中には、適用するメサドン量を減少させていって繰り返し使用されるメサドンの強さを徐々に減少させるものも含まれる。例えば、ある期間最初のメサドン用量の最初のシステム（またはそのようなシステムを複数）を、例えば毎日約１週間から４週間適用し、それから第二の若しくは弱いメサドンのシステムをその後に使用し、さらに第三のまたはより弱いメサドンシステム（またはそのようなシステムを複数）がその後に続く等である；ここで種々のメサドン量のメサドン製剤を使用することにより、対象に輸送されるメサドンの有効量は繰り返し徐々に減少される。

メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系が用いられる態様において、一度十分な時間が経過するとそのメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は適用部位から除去される（そして望むなら、もうひとつのまたは別のメサドン製剤と交換される）。メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系の性質はそのメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系を部位から剥がすだけで容易にそして外傷を与えることなく適用部位から除去することを可能とする。除去の際、メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は無傷で除かれる、即ち、該メサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系はその破片を該部位に残さない。

主題の方法の特徴はメサドン局所組成物の適用で、中に含まれるメサドン薬が皮膚表面のような体表面を貫通して目的とする結果、例えば対象の痛みの治療を達成することである。
主題の発明の態様にはひとつ以上の工程、例えば、メサドン薬の投与が必要な対象であるという対象の診断が含まれる。

ある態様では使用される局所製剤は長期間保存されていたもので、例えば少なくとも約１ヶ月またはそれ以上、少なくとも約２ヶ月またはそれ以上、少なくとも約３ヶ月またはそれ以上、少なくとも約４ヶ月またはそれ以上、少なくとも約５ヶ月またはそれ以上、少なくとも約６ヶ月またはそれ以上、少なくとも約９ヶ月またはそれ以上、少なくとも約12ヶ月またはそれ以上、または少なくとも約24ヶ月またはそれ以上等、標準状態で例えば以下の実験項の報告または当該分野でそれと同様とされる条件下において保存されていたものである。代表的な条件は下記の実験項を参照できる（例えば、温度25±2℃）。下記の実験項に記載のHPLC手順に従って決定された、貯蔵期間後の有効成分量が少なくとも約85％、例えば少なくとも約95％の場合を含めて少なくとも約90％であれば、与えられた製剤は保存に安定と考えられる。

有用性
主題の方法の適用は対象に対するメサドンの有効量、即ち、治療上の有効量の局所投与を包含する。「有効量」および類似の語は、その目的とする結果、例えば、ある期間内の痛みの治療、を達成するため十分な投与量を意味する。有効量は対象の年齢や身体状況、治療しようとする痛みのタイプや重篤度、治療期間、並行してなされる治療の性質、メサドン製剤の形態、あるならば薬学的に許容される担体、そして当業者の知識および技能の範囲内にある類似の因子により変化する。そのような投与量は当業者には既知の所定の薬学的手順に従って決定され得る。主題のメサドン局所製剤の投与頻度は、一日一回から複数回、例えば、一日２回以上、または痛みを治療しその他管理し、制御し若しくは予防するために必要な範囲、例えば少なくともある期間痛みの頻度と程度を低減するために必要な範囲である。治療期間は治療される痛みのタイプ等に依存し、約24時間程度（態様によってはそれ以下）の短期間から対象の生存期間のような長期間まで範囲が広い。

上記発明は種々の異なる適用に用途を見出すことができ、制限はされないが、種々の異なる症状の治療、例えば、薬物依存、痛み等の治療が含まれる。ここでは多くの代表的な態様において主題の方法が痛みに困る対象を治療するために用いられる。主題の方法は種々の異なるタイプの痛みの治療に用いられ、これには、特に制限はされないが、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌疼痛、およびその他のタイプの疼痛が含まれる。主題の方法はまた、麻薬禁断症状と依存性につき安全で有効的な治療、例えば、ヘロイン中毒のようなアヘン中毒の治療に用いられる。
主題の方法により、種々の対象が治療され得る。一般にはそのような対象は哺乳類であり、この語は哺乳類綱目に含まれる生物を記述するのに広く使用される。興味深いのは主題の方法による霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、サル等）の治療であり、主題の方法は特に、ヒトにおける神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌疼痛、およびその他のタイプの疼痛の治療に適している。

上記の通り、主題の発明は痛みの治療に用途がある。「治療」および類似の語は、少なくともある期間の痛みの改善を意味し、ここで改善の語は鎮痛スコアプロトコール（０−ひどい痛み；１−変化なし；２−わずかに改善；３−中程度の改善；４−多くの改善；５−完全な鎮痛）として一般に知られている痛み評価に従って、痛みの程度、強度および／または頻度が少なくとも低下することをいう広い意味で用いられる。
多くの態様においては、痛み強度軽減の程度は少なくとも約10％（わずかに軽減）、例えば約25％（少から中程度の軽減）、例えば約50％（中程度の軽減）であり、ここで軽減の程度は、約75％、約80％、約95％と同程度若しくはそれ以上（多くの軽減）であって痛みの完全な消失（完全な軽減）も含まれる。

期間は一定ではないが、ある態様では約１時間から24時間若しくはそれ以上、例えば約3時間、例えばある態様では少なくとも6時間、例えば少なくとも約12時間若しくはそれ以上、例えば約16時間、約24時間若しくはそれ以上であってもよい。ここでいう治療とは痛みが完全に阻止され、例えば発生が阻止され又は停止し、即ち終了し、少なくともある期間は対象がもはや病的状態にかかっていないような状態を含む。こうして、上記のメサドン局所製剤の適用および維持は少なくとも痛みの程度および／または頻度の軽減または改善をもたらし、ある期間内における痛みの完全な停止または除去を含み、それは例えば、約１時間またはそれ以上、例えば約３時間、例えばある態様では少なくとも約６時間、例えば少なくとも約12時間若しくはそれ以上、例えば約16時間、約24時間若しくはそれ以上である。

多くの態様では、関連する痛みの程度は少なくとも軽減され、ある態様では痛みが完全に除去されまたは停止され、例えば発生が抑えられ若しくは中断され、例えば対象がもはや痛みを感じないように終了される；それは少なくとも約３時間、例えばある態様では少なくとも約６時間、例えば少なくとも約12時間若しくはそれ以上、例えば約16時間、約24時間またはそれ以上である。

メサドンの局所製剤
メサドン活性薬の有効量を含むメサドン局所製剤がまた提供され、ここで該メサドン局所製剤は主題の方法に従って痛みの治療に使用すべく調製された形態で存在する。例えば該メサドン局所製剤は、上記のとおり、ゲル、ローション、スプレー、ペイント、軟膏、クリーム、パッチ、テープ、プラスター等の形態である。ある態様では、メサドン製剤は高分子マトリクスとして存在し、ここで関心のあるマトリクスには、限定はされないが、熱可塑性弾性体マトリクス、例えばスチレン-ブタジエン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス、スチレン-イソプレン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス等が含まれ、裏打ち層の上にあってもよい。ある態様ではメサドンは局所製剤中に存在する唯一の活性薬であり、別の態様ではより多くの活性薬（メサドンおよび他のひとつ以上の活性薬）が含まれていてもよい。

態様の中にはメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系および類似構造のものが含まれ、これらは意図された適用の標的表皮位置に関して具体的な形状とされ、例えば上記標的位置の求められる表面面積を覆うような形状で、例えば長方形、正方形、円形、卵型またはその他標的の皮膚表面適用部位を上記のとおり覆うような形状である。製剤中に存在する活性メサドンの量は製剤の性質に依存するが多くの態様においては約0.1％から約30.0％(w/w)、例えば約0.5％から約15.0％(w/w)、例えば約1.0％から約5.0％(w/w)の範囲である。
キット

主題の発明を実施するキットもまた、提供される。含まれる成分に関して主題のキットは多様である。主題のキットは少なくとも主題の方法を実施するために使用するメサドンの局所製剤を含む。メサドンの局所製剤は任意の適した形態でよく、例えば上記のゲル、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、パッチ、ペイント、テープ、プラスター等がある。ある態様では、キットには高分子マトリクス形態のメサドン製剤が含まれる。例えば、メサドンを含む熱可塑性弾性体マトリクス、例えばスチレン-ブタジエン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス、スチレン-イソプレン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス等であり、上記のような裏打ち層の上にあってもよい。またある態様では、キットにはメサドン局所製剤と、例えばスチレン-ブタジエン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス、スチレン-イソプレン-スチレン・ブロックコポリマー・マトリクス等であってメサドンを全く含まない高分子マトリクス（即ち、「メサドンブランク・マトリクス」）が含まれる。

キット中で提供されるメサドン局所製剤の量は一回または複数回の適用に十分である。例えば、該製剤がクリーム等として存在する場合、複数回の適用に十分な量が、例えば単回用の容器に充填され、例えば、一回用のチューブ、ビン、バイアル等にパッケージされ、またはそれぞれ個別に分離したバイヤル、チューブ等にパッケージされて提供される。製剤がメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系の形態の場合は、複数のメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系がキット中に、それぞれ個別にパッケージされ提供される。ひとつより多いメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系が含まれる態様では、多くのメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系がひとつのパッケージで一緒にシールされる。しかしながら、通常、キット中のそれぞれのメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は個別にシールされ、ひとつのメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系がパッケージから除かれて使用されてもキット中の他の任意のメサドン含有マトリクス／裏打ち層薬物経皮輸送系は無傷のままで破られない。多くの系（または他のメサドン局所製剤の形態）が提供される場合、例えば、時間と共に減少するメサドン量を適用する等、メサドンの用量が変化してもよい。

主題のキットの成分のすべてまたはそのいくつかは、適切な方法で滅菌状態を維持すべくパッケージされる。主題のキットの多くの態様では、キットの成分はキット格納要素中にパッケージされ、単一の取り扱いやすい単位を構成する；ここでキット格納要素、即ち、ボックスやその類似構造は、キット成分のすべてまたはそのいくつかの滅菌性をさらに保存すべく密封容器であってもなくともよい。
主題のキットはメサドンを対象に輸送して痛みを治療するためのメサドン製剤の使用の指示を含んでいてもよい。その指示は適切な記録用の媒体または基質に記録されればよい。例えば、その指示は例えば紙やプラスチックのような基質の上に印字される。こうして、その指示はキット中に添付文書として、またはキット若しくはその成分の容器のラベル中に（即ち、パッケージまたはサブ・パッケージに関連して）存在する。別の態様では、その指示はコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えばCD-ROMやディスケット中に電子記録データファイルとして存在する。さらに別の態様では実際の指示はキット中に存在せず、例えばインターネットを介して遠隔地から指示を入手する手段が提供される。この態様の例は、指示を見ることができおよび／または指示をダウンロードできるウェブ・アドレスを含むキットである。指示と同じく、指示を入手するこの手段も適切な基質の上に記録される。

以下の例は説明のためにのみ提供され、決して限定のためではない。

下記実施例は本発明を使用しまたは作るための完全な開示と記述を当業者に提供する目的で提案されたもので、発明者が発明と考える範囲を制限する意図はない。使用されている数字（例えば、量、温度等）に関しては正確さを確保すべく努めたがいくらかの実験誤差および乖離はあるであろう。特に示さない限り、比率は重量比であり、分子量は平均分子量、温度は摂氏、圧は大気圧若しくはその近傍である。

Ｉ.異なる溶媒中におけるメサドンの溶解度と安定性
この実験では、多くの異なる溶媒中におけるメサドンの溶解度を評価した。評価した溶媒は、鉱物油、N-メチル-2-ピロリドン、アジピン酸ジイソプロピル、ＤＥＥＴ、ＰＥＧ、ジ(プロピレングリコール)、無水アルコールおよび水であった。溶解度は、3時間、6時間、24時間、48時間で評価した。溶液中の安定性もまた評価した。

結果
溶解度

安定性
図１Ａから１Ｅにある時間内におけるメサドン／溶媒の安定性試験結果を示す。試料は40℃／75％ＲＨで貯蔵した。ＨＰＬＣアッセイを行った。
結論
上記の結果は、皮膚通過のためにはメサドンが溶液中に存在することの必要性を示す。この目的に使用される溶媒／担体の系は望まれる効果のために十分なメサドンを溶媒和させる能力を有することと、同時に薬物のために安定な環境を投与形態中で提供することが必須である。これら溶解度と安定性のデータはメサドンの投与形態で使用してもよい溶媒の適性を示す。

II.ラット血漿中のメサドン濃度−局所投与体静脈内投与
Ａ．スタディ１
i．目的
本試験の目的は、ラットに対して局所投与および静脈内投与をした場合のメサドン溶液の薬物動態の評価である。

ii．実験デザイン

試験品目
試験品目１：メサドン（テイコク・ファーム USA, Inc.）
試験品目２：メサドン−アジピン酸ジイソプロピル溶液 23.9％（テイコク・ファーム USA, Inc.）
試験品目３：メサドン−ＤＥＥＴ溶液 10％（テイコク・ファーム USA, Inc.）

試料調製と投薬方法
Ａ群については、1.3mgのメサドン粉末を0.9％注射用食塩水USA 2.6mlに溶解して0.5 mg/mLのメサドン溶液を調製した。該溶液のpHはメサドンの遊離塩基を溶解させるために1N HCIと1N NaOHで５に調整した。
Ａ群の動物に対して尾静脈より試験品目を静注(IV)した。注入はゆっくりと行った。適切な試験品目0.2mLで飽和させたガーゼのパッド(１ｘ１cm)を２群および３群の動物の背中の毛を刈って適用した。ガーゼパッドは密着テープで保護した。動物をガーゼで包み、多孔性のゾーナステープ(Zonas tape)で固定した。
血液採取：適切な時間に血液(0.5 mL)をヘパリンナトリウムチューブに採取した。試料を2-8℃、2800 rpmで約15分間遠心分離した。血漿を分離した。

iii．結果

上記の結果をグラフとして図２Ａに示した。

iv.結論
これらのデータは、メサドンがラット皮膚を介して、鎮痛を発現すると知られているメサドンの全身レベルを与える十分な速度で輸送されること、あわせてこの局所適用がラット皮膚に対して適用時間を通じて非刺激的であることを示した。

Ｂ．スタディ２
i．目的
本試験の目的は、ラットに対して局所投与および静脈内投与をした場合のメサドン溶液の薬物動態の評価である。

ii．実験デザイン

試験品目
試験品目１：メサドン（テイコク・ファーム USA, Inc.）
試験品目２：メサドン−アジピン酸ジイソプロピル溶液 23.9％（テイコク・ファーム USA, Inc.）
試験品目３：メサドン−ＤＥＥＴ溶液 10％（テイコク・ファーム USA, Inc.）
試料調製と投薬方法
Ａ群については、1.3mgのメサドン粉末を0.9％注射用食塩水USA 2.6mlに溶解して0.5 mg/mLのメサドン溶液を調製した。該溶液のpHはメサドンの遊離塩基を溶解させるために1N HCIと1N NaOHで５に調整した。
Ａ群の動物に対して尾静脈より試験品目を静注(IV)した。注入はゆっくりと行った。適切な試験品目0.2mLで飽和させたガーゼのパッド(１ｘ１cm)を２群および３群の動物の背中の毛を刈って適用した。ガーゼパッドは密着テープで保護した。動物をガーゼで包み、多孔性のゾーナステープ(Zonas tape)で固定した。
血液採取：適切な時間に血液(0.5 mL)をヘパリンナトリウムチューブに採取した。試料を2-8℃、2800 rpmで約15分間遠心分離した。血漿を分離した。

iii．結果

結果をまた、図２Ｂと２Ｃに表した。
iv.結論
上記結果は先の試験（上記スタディ１）データからの再現性を示し、鎮痛応答を与えるのに十分な量のメサドンが輸送されることおよび刺激性がないことが確認される。

III．薬物動態試験−ヒト血漿中のメサドン製剤
スタディＡ
i．目的
本試験の目的は、ヒトに対して局所投与および静脈内投与をした場合のメサドン溶液の薬物動態の評価である。

ii．実験デザイン
試験品目：メサドン-ＤＥＥＴ溶液
手順：メサドン遊離塩基50mgをDEET 450mgに溶解し試料溶液を調製した。それから、500mgの試料溶液に7 cm x 7 cmサイズのキムワイプ(Kimberley-Clark)を浸した。試料溶液に浸したキムワイプをヒト脚の膝の上前方に適用した。アルミホイルの層をキムワイプの上に置き、そのアルミホイルの上に粘着層を置いて、そのデバイスを100kgの男性の脚に固定した。

iii.結果

iv. 結論
この試験の結果、無傷の皮膚を介してＤＥＥＴの10％溶液からメサドンが実質的に吸収されることが確認される。さらに、メサドンの局所組成物を皮膚に１日適用してもヒトに対して刺激性のないことが示される。

スタディＢ
ヒト血漿試料中のメサドン濃度

IV. 追加的安定性データ
Ａ．手順
メサドンのＦ６製剤局所用パッチ試料三点（表面面積 2x2 cm）について、ＨＰＬＣ法を用いて分析した。正確さのため各試料の分析を一度繰り返した。
Ｆ６製剤

ＨＰＬＣ条件：
カラム：Dionex Acclaim 120, C18, 3μm 分析用、
移動相：40%アセトニトリル、60%リン酸カリウム緩衝液 pH=3.1、
流速：1 ml/min
カラム温度：４０℃
検出器：210nm

Ｃ．結果
該パッチ製剤の室温、3ヶ月における平均回収率は最初の試料を100％として96.2％である。該製剤の室温6ヶ月の結果は同様の回収率を示す。6ヶ月の平均回収率は96.4％であった。

上記の結果および議論より、主題の方法が痛みの部位のμ-受容体に対する直接の作用を介して治療される痛みの治療改善方法を提供することが明らかである。上記の発明は、使用しやすく、有効かつ効果的にメサドンを対象に輸送して痛みを治療することを含めて、多くの利点を与える。主題の発明は皮膚表面からメサドンの有効量をすばやく浸透させ、それにより痛みを急速に軽減する。主題の方法はまたメサドンの全身投与に代わる低用量を提供する。こうして、主題の発明は技術分野に有意義な貢献をする。
明細書中で引用した出版物および特許はすべて、それぞれの出版物および特許が具体的かつ個別に引用されていたように参考のため引用する。いずれの出版物の引用も出願日前に開示されていたためであって、本発明が先行発明としてそれら出版物に先立つ資格がないないことを認めると解すべきではない。
前述の発明は理解を明らかにする目的で図および実施例でもって詳細に記述したけれども、添付した特許請求の範囲の精神から逸脱することなく、本発明の教示を考慮してある種の変更と修飾がなされ得ることは当業者にとって明らかである。

図１Ａから図１Ｅはある時間における種々の溶媒中のメサドンの安定性結果を示す。図１Ａは時間０の結果、図１Ｂは１ヶ月、図１Ｃは２ヶ月、図１Ｄは３ヶ月、図１Ｅは６ヶ月の結果を示す。 図２Ａから図２Ｃは実験項に示された種々のin vivo試験結果を図示する。 ここで示された図は必ずしも縮尺どおりではなく、明確にするためにある成分および特徴を強調している。

Claims (10)

1. 痛みを治療するための保存安定性に優れた局所製剤であり、メサドンの全身輸送を提供する製剤であって、
   メサドン；
   熱可塑性弾性体；
   樹脂；ならびに
   液体パラフィンおよびＤＥＥＴを含む溶媒、
   からなる熱可塑性弾性体マトリクスを含む製剤であり、樹脂が、水素化ロジングリセロールエステル、脂環式飽和炭化水素樹脂、石油樹脂、およびヒドロキシ末端ポリブタジエン樹脂の１つ以上を含む製剤。
2. 熱可塑性弾性体が、スチレン−ブタジエン−スチレン・ブロックコポリマーまたはスチレン−イソプレン−スチレン・ブロックコポリマーである、請求項１に記載の製剤。
3. マトリクスが裏打ち層の表面上に存在する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の製剤。
4. 裏打ち層がメサドンに対して非浸透性である、請求項３に記載の製剤。
5. メサドンが０.５〜１５.０％（ｗ／ｗ）の範囲の量にて存在し、熱可塑性弾性体が、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロックコポリマーであり、かつ、樹脂が水素化ロジングリセロールエステルおよび脂環式飽和炭化水素樹脂を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. ＤＥＥＴが１〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量にて存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. ２５℃で６ヶ月保存した後、ＨＰＬＣによって決定された局所製剤中の活性メサドンの量が最初の量と比較して少なくとも９５％以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 患者への局所製剤の適用後、初期にわたり血中レベルが増加する特徴のある第一相と、これに続く、延長された時間にわたり血中レベルが徐々に減少していく特徴のある第二相からなり、第二相が第一相より少なくとも２倍長時間である全身のメサドン血中レベルプロフィールが達成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
9. メサドンがマトリクス中に１０％（ｗ／ｗ）の量にて存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
10. （ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載のメサドン局所製剤；および
    （ｂ）製剤を患者に投与する方法を実施するための指示書、
    を含むキット。

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