ES2972189T3 - Apósito médico de liberación lenta - Google Patents

Abstract

Se describe un apósito médico de liberación lenta, a base de diclofenaco, específicamente un apósito médico a base de sal sódica de diclofenaco, cuya formulación permite la liberación del principio activo de manera continua y en concentraciones localmente y terapéuticamente activas durante 24 horas, así como la matriz polimérica adhesiva (PSA) para su uso en un apósito médico a base de sal sódica de diclofenaco.

Description

DESCRIPCIÓN

Apósito médico de liberación lenta

Objeto de la invención

La presente invención describe un apósito médico de liberación lenta a base de diclofenaco, específicamente un apósito médico a base de sal sódica de diclofenaco, cuya formulación permite la liberación del principio activo de manera continua y en concentraciones local y terapéuticamente activas durante 24 horas, así como una matriz polimérica adhesiva (PSA) para uso en un apósito médico a base de sal sódica de diclofenaco.

El apósito es suave, flexible, se adhiere perfectamente a la piel, no se desprende ni siquiera cuando se aplica en una zona articular, y se puede retirar sin causar dolor ni irritación. Estas características, junto con el hecho de que el apósito debe ser reemplazado una vez cada 24 horas, lo hacen particularmente agradable para el paciente.

Estado de la técnica

La posibilidad de administrar medicamentos a través de la piel se conoce desde hace tiempo y es particularmente interesante por tratarse de un medio de administración no invasivo, metabólicamente poco exigente para el organismo y más agradable para el paciente que otras vías de administración. De hecho, los pacientes pueden encontrar alivio del dolor localizado sin necesariamente tomar medicamentos orales o inyectados. Con el tiempo, se han desarrollado numerosos sistemas de liberación adhesivos que, cuando se aplican sobre la piel, liberan el principio activo. Estos sistemas generalmente consisten en una matriz polimérica adhesiva, denominada “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA), que contiene, en dispersión o solución, el principio activo de interés. La matriz se extiende a su vez sobre un soporte y se reviste con una capa protectora, que se retira antes de la aplicación. La matriz polimérica puede ser de varios tipos, pero generalmente se utilizan polímeros acrílicos y metacrílicos y sus copolímeros.

Dentro de la categoría genérica de sistemas de liberación adhesivos descrita anteriormente, se pueden distinguir los parches transdérmicos y los apósitos médicos, definidos en las farmacopeas internacionales como formas farmacéuticas distintas.

Los parches transdérmicos (Transdermal Patches, European Pharmacopoeia 5,0, 616) se definen como preparaciones farmacéuticas flexibles para aplicación tópica, que tienen varias formas y tamaños, que contienen uno o más principios activos, para ser aplicados sobre una piel sana: el principio activo se libera gradualmente y, después de atravesar la piel, llega al torrente sanguíneo en una cantidad terapéuticamente activa. Los parches transdérmicos representan por lo tanto una vía de administración destinada a dar un efecto sistémico y, de hecho, a modo de ejemplo, los parches transdérmicos a base de nicotina para dejar de fumar, los parches a base de hormonas sexuales, generalmente estrógenos, para el síndrome climatérico o los medicamentos a base de opiáceos para el tratamiento del dolor en pacientes terminales, son conocidos en el estado de la técnica.

Como ya se mencionó, se trata de parches que introducen el medicamento en el torrente sanguíneo en una cantidad terapéuticamente activa, para que llegue al sitio específico de acción. Su uso es esencialmente una alternativa a las vías de administración sistémica más clásicas, como la oral y la inyectable.

Los apósitos médicos, por su parte, son otra cosa que, según su definición (Medical Plasters, European Pharmacopoeia 5.0, 626), son preparaciones flexibles de aplicación tópica, que contienen uno o más principios activos, para su aplicación sobre la piel, formulados de a fin de mantener el principio activo en estrecho contacto con la piel, de forma que éste sea liberado lentamente y permanezca concentrado en la zona de aplicación. En este caso, por lo tanto, el principio activo no entra en el torrente sanguíneo salvo en trazas completamente mínimas y no terapéuticamente significativas, y actúa exclusivamente en la zona en la que se ha liberado. Los apósitos médicos por lo tanto definen bien una vía de administración tópica con acción local y, por lo tanto, son extremadamente útiles en el tratamiento, incluso crónico, de dolores articulares o musculares localizados; éstos actúan de hecho donde es necesario, sin pasar al torrente sanguíneo, y evitan la administración sistémica de medicamentos con un grado moderado de toxicidad, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), utilizados de forma optativa en las enfermedades mencionadas anteriormente.

En el estado de la técnica se describen numerosos apósitos médicos de uso tópico a base de AINE, en particular el diclofenaco que, como es sabido, es una molécula ácida y poco soluble en agua. La capacidad de formulación del diclofenaco, cuando va a ser administrado por aplicación cutánea, es compleja: se debe asegurar que penetra a través de la piel en cantidades suficientes para mantener los niveles de concentración terapéuticos en el sitio de administración.

Por lo tanto, el principio activo debe atravesar el estrato córneo, que es una barrera hidrófoba, y difundirse en el tejido subyacente, caracterizado por estructuras y compartimientos de naturaleza tanto hidrófoba como hidrófila. El diclofenaco en su forma ácida, no disociada, tiene un coeficiente de partición extremadamente alto: el coeficiente de partición es la relación de concentraciones de un compuesto en una mezcla de dos disolventes inmiscibles (hidrófobo/hidrófilo) en equilibrio. Por lo tanto, expresa el grado de hidrofobicidad de un compuesto: cuanto mayor sea este coeficiente, mayor será la hidrofobicidad del compuesto. Esto significa que el diclofenaco en forma ácida, en virtud de su coeficiente de partición, es capaz de atravesar fácilmente el estrato córneo de la piel, siendo muy similar a éste, pero, debido a su baja solubilidad en agua, no se difunde con la misma facilidad en el tejido subyacente. Es, por el contrario, capaz de difundirse en el tejido subyacente cuando se encuentra en su forma salificada, menos hidrófoba, teniendo en cuenta sin embargo que el grado de hidrofobicidad está naturalmente relacionado con el tipo de sal considerada. Esto explica por qué, en general, los productos de aplicación tópica a base de diclofenaco se formulan con diclofenaco salificado de diversas formas, independientemente de la matriz de PSA utilizada. De hecho, la salificación atenúa la naturaleza hidrófoba de la molécula, dándole un carácter bifásico que imita la naturaleza bifásica de la piel en su totalidad, asegurando de este modo una penetración conveniente y sobre todo permitiendo una adecuada capacidad de formulación. A los efectos de la presente invención, se debe recordar lo siguiente:

El documento de patente US2015/202171 A1 aborda el problema de proporcionar un parche mejorado de diclofenaco sódico con una mejorada permeabilidad de la piel. Este divulga un parche que comprende una capa adhesiva, que comprende 3% en peso o más de diclofenaco sódico, 3-10% en peso de dimetilsulfóxido y 0,15-9% en peso, preferentemente 0,25-5% en peso, de ácido cítrico. Con el uso combinado de dimetilsulfóxido y ácido cítrico, se suprime la cristalización del fármaco, se reduce la irritación de la piel y se mejora la permeabilidad de la piel. La capa adhesiva también puede contener un plastificante, preferentemente parafina líquida y polibuteno líquido, en una cantidad del 7 al 70% en peso. más preferentemente del 10 al 60% en peso, y un antioxidante, tal como butilhidroxianisol. Los copolímeros de (met)acrilato de metilo se citan en una lista de adhesivos de elección para la capa adhesiva.

El documento de patente WO2006097149 que describe un parche transdérmico cuya matriz de PSA a base de Eudragit® NE40 (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1) libera varios principios activos en el torrente sanguíneo y, especialmente cuando contiene algunos principios activos, en particular oxibutinina, elimina el problema de la contracción de la propia matriz durante las fases de preparación del parche; El documento de patente WO2016059583 que describe un apósito médico cuya matriz de PSA está compuesta por DuroTak® 387-2516/87-2516 (copolímero de acetato de acrilovinilo, CAS 326602-88-4) y Eudragit®E100 (poli(butil-metacrilato, (2-dimetilaminoetilo))metacrilato, metacrilato de metilo) 1:2:1), en proporciones específicas (50-60%: 6-16%); esta mezcla ha demostrado asegurar una alta adhesividad al apósito, excelente estabilidad y adecuada liberación del principio activo disperso en el mismo, en particular diclofenaco, en forma de sal de sodio, sal de hidroxietilpirrolidina (también llamada epolamina) o sal de dietilamonio (DEA). La concentración de diclofenaco presente en el apósito, independientemente del tipo de salificación, oscila entre el 8 y el 20% y es en promedio ligeramente superior al 15%. Sin embargo, la matriz formulada de este modo es fuertemente hidrófoba y, por lo tanto, ralentiza significativamente la liberación completa del principio activo.

El documento de patente WO2012089256 que describe un apósito médico compuesto por una matriz de PSA de Eudragit® NE40 (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1) al 30-55% y un éster de ácido cítrico al 42-55% como plastificante, en el que se dispersa la sal de dietilamonio de diclofenaco (DEA), que se libera de manera continua durante 24 horas. La elección de la sal de diclofenaco no es casual ya que ha sido demostrado por los propios inventores que, con la misma composición en cuanto a matriz, principio activo y excipientes, la sal DEA de diclofenaco se libera de manera constante, continua, prolongada y terapéuticamente eficaz durante 24 horas; la sal sódica de diclofenaco, por el contrario, se libera de manera mínima, absolutamente inadecuada para ejercer el efecto farmacológico deseado, ya sea durante 24 horas o en intervalos de tiempo más cortos. Básicamente, se deduce que la sal sódica de diclofenaco es absolutamente inadecuada para ser incluida en un apósito médico cuya matriz de PSA está basada en Eudragit® NE40 en formulación con un éster de ácido cítrico.

El objetivo de la presente invención es superar los inconvenientes y problemas señalados anteriormente que caracterizan el estado de la técnica.

De hecho, el Solicitante ha descubierto sorprendentemente que, a partir de una matriz de PSA de acrilato de etilo-metacrilato de metilo mezclada con excipientes adecuados, es posible preparar un apósito médico capaz de liberar la sal sódica de diclofenaco de manera constante, continua y prolongada, a dosis localmente y terapéuticamente activas durante 24 horas. La liberación de la sal sódica de diclofenaco tiene un perfil similar al de un producto líder en el mercado, como se demostrará a continuación.

Este resultado, que se consigue añadiendo a la matriz un componente usualmente utilizado como antioxidante pero nunca utilizado para los fines descritos en la presente memoria, representa una clara superación del estado de la técnica: de hecho, se obtiene un apósito médico de larga duración y fácil formulación, prácticamente libre de toxicidad y efectos secundarios, además de ser agradable para el paciente, quien puede remplazarlo una sola vez cada 24 horas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un apósito médico que comprende:

• una capa base (respaldo),

• una matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA),

• una capa de revestimiento protector (revestimiento),

en el que la matriz de PSA comprende:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• un agente plastificante seleccionado de ésteres de ácido cítrico, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• butilhidroxianisol (BHA) en una concentración que varía entre 0,10 y 0,20% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso en dicha matriz de PSA

• un principio activo, que es diclofenaco sódico, en una concentración que varía entre 1 y 20% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

Se especifica que el copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 está disponible en el mercado en dispersión acuosa al 30% o 40% en peso de producto seco (respectivamente Eudragit® NE30D y Eudragit® NE40D, Información Técnica de Evonik Industries AG).

De acuerdo con la presente invención, el Solicitante reivindica un apósito médico que comprende una matriz de PSA, y la propia matriz de PSA, que comprende:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz

el intervalo de 40 a 49% en peso seco de dicho copolímero se refiere así al peso del producto seco contenido en la dispersión acuosa como se describió anteriormente. Se prefiere el copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en dispersión acuosa al 40% en peso (Eudragit® NE40D). En el apósito médico de acuerdo con la presente invención, la matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) se aplica extendiéndola sobre la capa base (respaldo), recubriéndose entonces dicha matriz con la capa de revestimiento protector (revestimiento), para ser retirada antes de la aplicación.

La principal ventaja del apósito médico que contiene sal sódica de diclofenaco de acuerdo con la presente invención consiste en que, tras la aplicación local, libera el principio activo durante las siguientes 24 horas en concentraciones terapéuticamente activas en el sitio de aplicación. El apósito es suave, flexible, se adhiere perfectamente a la piel, se retira sin causar dolor ni irritación, mantiene la estabilidad del principio activo a lo largo del tiempo y, asegurando su efecto farmacológico durante 24 horas, mejora significativamente el cumplimiento por parte del paciente, quien tiene que reemplazar el apósito solo una vez, y no dos o más veces al día.

La presente invención se refiere además a dicho apósito médico para su uso en el tratamiento una vez al día de estados dolorosos e inflamatorios que afectan al sistema musculoesquelético, como por ejemplo artrosis, y también traumatismos tales como esguinces, desgarros musculares, cardenales con piel intacta, más específicamente cuando se desea un efecto localizado y es preferible o necesario evitar la administración de analgésicos/antiinflamatorios por vía oral o inyectable.

La presente invención también se refiere a una matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) que comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• un agente plastificante seleccionado de ésteres de ácido cítrico, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso con respecto al peso seco de la matriz, como se definió anteriormente;

• butilhidroxianisol (BHA) en una concentración que varía entre 0,10 y 0,20% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso en dicha matriz de PSA

• un principio activo, que es diclofenaco sódico, en una concentración que varía entre 1 y 20% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

El apósito médico de acuerdo con la presente invención comprende o consiste en su totalidad en:

• una capa que actúa como una base (respaldo), sobre la que se extiende uniformemente

• una matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” en la que se dispersa

• el principio activo, estando esta matriz recubierta por

• una capa protectora que actúa como revestimiento, que debe retirarse antes de la aplicación.

El respaldo está hecho de un material suave y flexible, moldeable en cualquier forma y tamaño: en general se utiliza una base de polímero, en particular se utiliza poliéster. En el apósito descrito en la presente memoria, el respaldo es una tela no tejida no perforada 100% de poliéster, que mejora la adherencia a la piel y evita que la matriz adhesiva, y con ella el medicamento dispersado, se escape.

El revestimiento es una lámina protectora de papel monosiliconado, que se puede retirar con facilidad.

El principio activo utilizado en el apósito médico de acuerdo con la presente invención es la sal sódica de diclofenaco (DicloNa); como ya se mencionó, la elección del diclofenaco salificante es necesaria, considerando las propiedades físico-químicas de este principio activo. Con respecto a la elección de la sal, en el estado de la técnica se sabe que la naturaleza del contraión con el que se salifica el diclofenaco es extremadamente importante: en particular, es esencial que la sal mantenga suficiente hidrofobicidad como para ser capaz de pasar a través del estrato córneo de la piel, pero suficientemente hidrófila para poder difundirse en las capas subyacentes, alcanzando concentraciones localmente terapéuticamente activas, como se requiere para un apósito médico. Las sales de diclofenaco que mejor rendimiento han mostrado en este sentido son las sales orgánicas con aminas alifáticas, tanto lineales como cíclicas. Las sales de diclofenaco con bases inorgánicas, en particular con potasio o sodio, por el contrario, son menos adecuadas para este tipo de aplicaciones ya que tienen coeficientes de partición muy bajos, hasta 3.000 veces inferiores a los del diclofenaco ácido; por lo tanto, su altísima hidrofilicidad limita fuertemente su paso a través del estrato córneo de la piel (Finiet al.,2012,Pharmaceutics,4, 413-429).

Como prueba de ello, en el mercado existen productos a base de diclofenaco para aplicación tópica en forma de emulgel, en los que el principio activo se salifica con dietilamina, que es una amina lineal (por ejemplo, Voltaren Emulgel®), o en forma de un apósito médico, más interesante a los efectos de la presente invención, en el que la salificación se produce con hidroxietilpirrolidina, que es una amina cíclica (por ejemplo, el apósito médico Flector®).

La posibilidad de utilizar la sal sódica de diclofenaco supone una notable mejora con respecto al estado de la técnica en cuanto a procesamiento industrial y posibles efectos secundarios del producto final. Con respecto al aspecto industrial, la síntesis de la sal de sodio se realiza de manera muy simple y económica, sin el uso de reactivos tóxicos, sin necesidad de la eliminación controlada de los desechos de procesamiento. En cuanto a los posibles efectos secundarios del producto final, se sabe que las aminas alifáticas, especialmente las cíclicas, pueden ser tóxicas o al menos muy frecuentemente dar lugar a fenómenos irritativos, por la liberación de la amina como tal o de sus metabolitos. (Myerset al.,1997,J Tox Subst Mech,16, 2; Greimet al.,1998,Chemosphere,36, 271-295).

Por lo tanto, el uso de la sal sódica de diclofenaco elimina estos problemas y hace que el apósito objeto de la invención sea aplicable también a pieles sensibles y fácilmente irritables, como por ejemplo la de un paciente anciano o sujetos potencialmente alérgicos o atópicos.

La matriz de PSA está compuesta por una dispersión acuosa de copolímeros derivados de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico, preferentemente está compuesta por Eudragit® NE40D (Evonik Industries), es decir, un copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso. A este copolímero se le añade un agente plastificante seleccionado entre los ésteres del ácido cítrico, preferentemente un agente plastificante que es citrato de tributilo; de este modo, se obtiene una matriz similar a la descrita por ejemplo en el documento WO2012089256, ya ensayada, sin éxito, para la liberación de diclofenaco en forma de sal sódica.

El Solicitante ha descubierto sin embargo sorprendentemente que la adición a la matriz descrita anteriormente de cantidades mínimas de butilhidroxianisol (BHA) modifica significativamente sus propiedades, permitiendo que el DicloNa disperso en la misma se libere de manera constante, continua, prolongada, a dosis local y terapéuticamente activas por una duración de 24 horas.

El perfil de liberación es completamente comparable al de un producto comercial ampliamente utilizado como apósito de una vez al día (Flector®), que contiene sal de diclofenaco de hidroxietilpirrolidina, por lo tanto, una sal con una amina cíclica, y una matriz de PSA completamente diferente (basada en gelatina, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y otros polímeros).

El BHA es un ingrediente con acción antioxidante y conservante, muy utilizado en la industria alimentaria, cosmética y de alimentación animal para evitar el enranciamiento de las grasas que contiene. También se utiliza en farmacia, como excipiente en formulaciones sólidas de principios activos de naturaleza lipídica, específicamente para evitar la oxidación y, por lo tanto, la pérdida, o al menos la reducción, de la actividad farmacológica: se formulan con BHA, por ejemplo, isotretinoína, algunas estatinas y ketoconazol (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). El BHA también es utilizado en formulaciones farmacéuticas líquidas, por ejemplo, inyecciones, en presencia de ingredientes activos inestables.

En el marco de la presente invención, el BHA se utiliza por primera vez en una composición sólida de uso tópico desprovista de componentes lipídicos y que, por lo tanto, no requiere de un antioxidante, consiguiendo así que, como se demostrará a continuación, el diclofenaco sódico disperso en la matriz de PSA del apósito médico objeto de la invención se libera de manera constante y continua durante 24 horas, posiblemente alcanzando el flujo circulatorio solo en trazas, respetando así la definición de apósito médico.

Este resultado es completamente contrario e inesperado con respecto a las enseñanzas del estado de la técnica. La evaluación de la liberación de diclofenaco se efectúa mediante el Ensayo de Disolución descrito en las Farmacopeas Oficiales, más concretamente en la presente solicitud mediante el Ensayo de Disolución descrito en la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4). En relación a las distintas formas farmacéuticas a ensayar, los dispositivos para realizar el Ensayo de Disolución se diferencian entre sí por el tipo de soporte en el que se coloca el material a analizar. Los procedimientos generales para la realización del ensayo son los mismos: a modo de resumen, la muestra a analizar se coloca en un soporte adecuado, a su vez se introduce en un recipiente de mayor tamaño en el que se coloca un medio (Medio de Disolución) calentado a una temperatura determinada, que entra en contacto con la muestra. El medicamento se transfiere progresivamente de la muestra al medio de disolución; a intervalos regulares se recogen fracciones del medio de disolución y se analizan para calcular la cantidad de medicamento presente en el mismo. El análisis se efectúa generalmente con un espectroscopio o con cromatografía líquida de alta presión (HPLC), más frecuentemente con HPLC. En el Ensayo de Disolución, es esencial operar en condiciones de hundimiento, es decir, con grandes volúmenes de medio de disolución: solo de esta manera es posible, de hecho, evitar que el grado de disolución del principio activo sea inferior a la disolución real, debido al aumento progresivo de la concentración en el medio receptor que, si es en pequeños volúmenes, se acerca rápidamente a la saturación.

La matriz de PSA del apósito médico de acuerdo con la presente invención comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz, tal como se definió anteriormente;

• un agente plastificante seleccionado de ésteres de ácido cítrico, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• butilhidroxianisol (BHA) en una concentración que varía entre 0,10 y 0,20% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso en dicha matriz de PSA

• un principio activo, que es diclofenaco sódico, en una concentración que varía entre 1 y 20% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

Preferentemente, los ésteres de ácido cítrico se seleccionan de citrato de trietilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, citrato de tributilo, más preferentemente el éster es citrato de tributilo.

La composición de la matriz de PSA del apósito médico de acuerdo con la presente invención comprende o consiste preferentemente en: •

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz, como se definió anteriormente;

• el agente plastificante es el citrato de tributilo, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• BHA en una concentración que varía entre 0,13 y 0,18% en peso con respecto al peso seco de la matriz; estando el diclofenaco sódico disperso en dicha matriz de PSA en una concentración que varía entre 5 y 10% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

Las concentraciones siempre se expresan en peso con relación al peso seco de la matriz; a medida que el efecto farmacológico lo ejerce el diclofenaco sódico solo disperso en la matriz de PSA, a medida que la concentración de este último varía con relación a la cantidad de principio activo a insertar en el apósito, las cantidades de copolímero y de plastificante variarán consecuentemente también, para completar el 100% de la composición final.

La composición de la matriz de PSA del apósito médico de acuerdo con la presente invención aún más preferentemente comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración igual a 46,3% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz, tal como se definió anteriormente;

• citrato de tributilo, en una concentración igual a 46,3% en peso con respecto al peso seco de la matriz; • BHA en una concentración igual a 0,15% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso el diclofenaco sódico en dicha matriz de PSA en una concentración igual a 7,25% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

El proceso de elaboración del apósito médico objeto de la invención, que contiene diclofenaco sódico (DicloNa) disperso en la matriz de PSA descrito anteriormente, consiste en varias fases que se pueden resumir en las siguientes:

mezclar el plastificante seleccionado y el BHA hasta su disolución;

adición de DicloNa y mezcla hasta su disolución;

adición del copolímero neutro seleccionado a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa y mezclado hasta su dispersión total;

verter la masa de matriz de PSA/DicloNa en un revestimiento temporal;

secado de la masa y su acoplamiento con el respaldo;

sustitución del revestimiento provisional por el revestimiento definitivo;

cortar los apósitos al tamaño deseado;

inserción de cada apósito en su envase primario.

Se proporcionan algunos ejemplos para ilustrar mejor los propósitos y ventajas de la presente invención, que, sin embargo, de ninguna manera limitan el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1

Preparación de un apósito médico que contiene 140 mg de DicloNa

Los ingredientes para la preparación de cada apósito médico de dimensiones 140*100 mm que contienen 140 mg de diclofenaco sódico son:

Ingredientes mg/apósito %Diclofenaco sódico 140 7,25 Eudragit® NE40D (peso seco correspondiente a 894,5

2236,38 mg de peso húmedo)<46,3>

Citrato de tributilo (TBC) (Proviplast 2604 - Proviron) 894,5 46,3 Butilhidroxianisol (BHA) 2,9 0,15 Procedimiento

Se mezclaron TBC y BHA con agitación y vacío durante aproximadamente 15 minutos, hasta que se disolvieron por completo. A continuación, se añadió a la mezcla diclofenaco sódico, agitando al vacío hasta su completa disolución, a una temperatura que no superaba los 25 °C. A continuación, se añadió Eudragit® NE40D, agitando rápidamente durante aproximadamente 1 minuto, luego pasando a agitación media durante 10 minutos y finalmente reduciendo al mínimo la velocidad de agitación y manteniéndola durante 2 horas, a una temperatura no superior a 25 °C, continuando con la operación al vacío.

La masa finalmente se dejó reposar durante 8 horas, de manera continua al vacío.

La masa obtenida de este modo se extendió sobre unrevestimientotemporal hecho de poliéster siliconado y se colocó en un secador de ventilación forzada durante 5 minutos para que se secara, dentro de un gradiente de temperatura que variaba entre 65 y 115 °C. El producto obtenido de este modo se acopló luego por compresión con elrespaldode 100% poliéster no tejido y posteriormente se reemplazó elrevestimientotemporal por elrevestimientodefinitivo, compuesto por papel monosiliconado, posteriormente se cortaron los apósitos al tamaño deseado (140 * 100mm) con el envase primario final de los apósitos obtenidos de este modo.

Ejemplo 2

Liberación de diclofenaco(Ensayo de disolución)

La liberación de diclofenaco de los apósitos médicos de la presente invención se evaluó con elEnsayo de Disolución,utilizando como comparación un producto comercial que libera el principio activo en 24 horas. El producto de referencia es Flector® (lote 1506031), que contiene 180 mg de sal de diclofenaco de hidroxietilpirrolidina correspondientes a 140 mg de diclofenaco sódico.

El principio activo que ejerce la actividad farmacológica y cuya liberación debe ser evaluada es el diclofenaco y no su sal, cualquiera que sea.

ElEnsayo de Disoluciónse realiza como se describe en la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4), con el procedimiento del cilindro rotativo, utilizando comoMedio de Disoluciónun tampón fosfato en solución salina con un pH = 7,4 (PBS - Ph. Eur. 4.1.3), bajo las siguientes condiciones operativas:

Volumen delMedio de Disolución900 ml

Temperatura 32 °C ± 0,5 °C

Velocidad de rotación 100 rpm (revoluciones/minuto)

Tiempos de muestreo 1, 3, 6, 24 horas

Cantidad muestreada 2 ml

El análisis del medio muestreado se efectuó con un equipo de HPLC (Agilent 1100), de conformidad con los conocimientos de los expertos en la técnica.

La Muestra A es el apósito preparado de conformidad con el Ejemplo 1, mientras que la Muestra B es Flector®. Se cortó una porción de 20 cm2 (2*10 cm) de cada muestra y, sin retirar elrevestimientoprotector, se aplicó a la superficie externa del cilindro con cinta adhesiva de doble cara, a fin de exponer la superficie que contenía la matriz de PSA y el diclofenaco dispersado en la misma alMedio de Disolución,y de tal forma que el eje mayor de la porción de apósito se corresponda perfectamente con la circunferencia del cilindro. Cuando la temperatura delMedio de Disoluciónalcanzó el valor esperado, se retiró elrevestimientoprotector, se recubrió la muestra con una membrana Cuprophan, excediendo el tamaño de la muestra en al menos 1 cm, y se fijó con cinta adhesiva; finalmente se sumergió el cilindro en el medio e inmediatamente se puso en rotación a la velocidad prescrita. A los intervalos establecidos, se tomó una muestra de 2 ml de un área intermedia entre la superficie delMedio de Disolucióny el borde superior del cilindro. El volumen retirado se reemplazó inmediatamente con un volumen igual de medio de disolución fresco.

Los valores de disolución y el perfil relativo se muestran respectivamente en la siguiente Tabla 1 y en el Gráfico que se muestra en la Figura 1.

Tabla 1

Es evidente que el diclofenaco presente en la Muestra A tiene un perfil de liberación absolutamente comparable al diclofenaco contenido en el producto Flector® (Muestra B), un producto de referencia entre los apósitos médicos de larga duración.

La Muestra A, específicamente el apósito médico objeto de la invención, libera por lo tanto el diclofenaco de su sal sódica de forma constante, continua y gradual durante 24 horas, pudiendo ejercer eficazmente su efecto farmacológico.

Estos datos son bastante sorprendentes ya que muestran que:

• iniciando a partir de una matriz de PSA que se sabe que libera adecuadamente la sal de diclofenaco de dietilamina, pero no la sal sódica de diclofenaco y

• usando sal sódica de diclofenaco que se sabe que no es adecuada para su uso en apósitos médicos mediante la adición de BHA a la formulación de matriz de PSA, es decir, una sustancia conocida por sus propiedades antioxidantes que no es necesaria en la presente, se obtiene un apósito médico que:

• libera el principio activo de manera constante, continua, prolongada, a dosis localmente terapéuticamente activas durante 24 horas, por lo que sólo puede ser reemplazado una vez al día por la persona que lo utiliza;

• no contiene aminas alifáticas lineales ni aminas cíclicas, por lo que no provoca exposición con riesgo de fenómenos tóxicos o irritativos, por lo que también puede aplicarse sobre pieles sensibles o fácilmente irritables;

• es industrialmente conveniente, ya que el proceso para la preparación de la sal de sodio es rápido, económico y no implica la eliminación controlada de los desechos del procesamiento.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un apósito médico que comprende

• una capa base,

• una matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA),

• una capa de revestimiento protector,

en el que la matriz de PSA comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz; • un agente plastificante seleccionado de ésteres de ácido cítrico, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• butilhidroxianisol (BHA) en una concentración que varía entre 0,10 y 0,20% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso en dicha matriz de PSA

• un principio activo, que es diclofenaco sódico, en una concentración que varía entre 1 y 20% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

2. El apósito médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ésteres de ácido cítrico se seleccionan de citrato de trietilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, citrato de tributilo, preferentemente el éster es citrato de tributilo.

3. El apósito médico de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que la matriz de PSA comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• un agente plastificante que es citrato de tributilo, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• BHA en una concentración que varía entre 0,13 y 0,18% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso el diclofenaco sódico en dicha matriz de PSA, en una concentración que varía entre 5 y 10% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

4. El apósito médico de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que la matriz de PSA comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración igual a 46,3% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• citrato de tributilo, en una concentración igual a 46,3% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• BHA en una concentración igual a 0,15% en peso con respecto al peso seco de la matriz; estando disperso el diclofenaco sódico en dicha matriz de PSA, en una concentración igual a 7,25% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

5. El apósito médico de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa base consiste en una tela no tejida no perforada 100% de poliéster.

6. El apósito médico de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa de revestimiento protector es una lámina protectora de papel monosiliconado.

7. Un apósito médico de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, para uso en el tratamiento una vez al día de afecciones dolorosas e inflamatorias que afectan el sistema musculoesquelético, como por ejemplo osteoartritis, y también traumas tales como esguinces, desgarros musculares, cardenales con piel intacta.

8. Una matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) que comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz; • un agente plastificante seleccionado de ésteres de ácido cítrico, en una concentración que varía entre 40 y 49% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• butilhidroxianisol (BHA) en una concentración que varía entre 0,10 y 0,20% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso en dicha matriz de PSA

• un principio activo, que es diclofenaco sódico, en una concentración que varía entre 1 y 20% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

9. La matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) de acuerdo con la reivindicación 8, en la que los ésteres se seleccionan de citrato de trietilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, citrato de tributilo, preferentemente el éster es citrato de tributilo.

10. La matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• un agente plastificante que es citrato de tributilo, en una concentración que varía entre 45 y 48% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• BHA en una concentración que varía entre 0,13 y 0,18% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

estando disperso el diclofenaco sódico en dicha matriz de PSA, en una concentración que varía entre 5 y 10% en peso con respecto al peso seco de la matriz.

11. La matriz de “Adhesivo Sensible a la Presión” (PSA) de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende o consiste en:

• un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1 en una dispersión acuosa al 40% en peso, en una concentración igual a 46,3% en peso seco con respecto al peso seco de la matriz;

• citrato de tributilo, en una concentración igual a 46,3% en peso con respecto al peso seco de la matriz;

• BHA en una concentración igual a 0,15% en peso con respecto al peso seco de la matriz; estando disperso el diclofenaco sódico en dicha matriz de PSA, en una concentración igual a 7,25% en peso con respecto al peso seco de la matriz.