HUT71387A

HUT71387A - Moisturizing composition for the simultaneous treatment of the surface layers and deep layers of the skin, and use thereof

Info

Publication number: HUT71387A
Application number: HU9403823A
Authority: HU
Inventors: Alain Ribier; Jean-Thierry Simonnet; Jean-Francois Nadaud; Royer Isabelle Le
Original assignee: Oreal
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-12-29
Publication date: 1995-11-28
Also published as: EP0665000B1; JPH07316013A; RU2125866C1; JP2595479B2; DE69400635T2; FR2714597B1; DE69400635D1; US5650166A; CA2138879A1; EP0665000A1; BR9405481A; PL306576A1; ATE143586T1; HU9403823D0; ES2095141T3; RU94045259A; FR2714597A1

Description

KIVONAT

A találmány fá-rgya a bőr, az arc· és test·, valarmnt^jfcj±LŐr-és a körmök hidratálásáraajkalmaxható-dcőzniiétíkai vagy bőrgyógyásza ü-^észttme^T készítmény jellemző vonása, hogy lipid-vezikulumokkal egy első diszperziójából - amelyek képesek a bőr mély rétegeibe hatolni, és legalább egy hatóanyagként valamilyen poliolt, cukrot, protidet, vitamint vagy ezek származékait, ceramidokat, esszenciális zsírsavakat és szterineket tartalmaznak ezen mély rétegek kezelésére - valamint lipid vezikulumok egy második diszperziójából áll, amely utóbbiak képesek a bőr felületi rétegeibe hatolni, s legalább egy hatóanyagként poliolt, nitrogéntartalmú karbonsavszármazékokat, keratolitikus hatóanyagokat, szervetlen sókat és lipoaminosavakat tartalmaznak ezen felületi rétegek kezelésére.

A kétféle kategóriába tartozó vezikuLumok osztályozása azon az alapon történik, hogy milyen diffúziós állandó értékkel képesek lehetővé tenni az ASL jelű anyag, kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N, N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid diffúzióját a szaruréteg irányában.

··· · • ·


	Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

Hidratáló készítmény bőr felületi és mély rétegeinek egyidejű kezelésére és a készítmény alkalmazása

L’OREAL, Párizs, Franciaország

Feltalálók:

RIBIER Alain,	Párizs
SIMONNET Jean-Thierry,	Párizs
NADAUD Jean-Francois,	Clamart,
LE ROYER Isabelle,	Jouy en Josas Franciaország

A bejelentés napja: 1994. 12. 29.

Elsőbbsége: 1993. 12. 30. (93-15864) Franciaország

80804-8280-SZÓ/KmO • · · ·

A találmány tárgya a bőr, az arc- és test-, valamint a fejbőr és a körmök nedvesítését célzó, kozmetikai és/vagy bőrgyógyászati készítmény. Közelebbről, a találmány legalább egy hatóanyagot tartalmazó, hidratált készítmények olyan típusára vonatkozik, ahol a hatóanyagot legalább két, különböző kategóriába tartozó lipid-vezikulumok (lipid-hólyag-részecskék) szállítják.

A találmány továbbá a bőr nedvesítésére szánt készítmény kozmetikai alkalmazására, valamint a bőr hidratálásának az eljárására is vonatkozik.

Számos példa ismert a bőr kezelését célzó kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítményekre, amelyek egy vagy több, a bőr kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaznak, s ahol a hatóanyagok lipid-szferulákba (lipid-gömbszemcsékbe) vagy lipid-vezikulumokba (lipid-hólyagrészecskékbe) (ezek liposzómák néven is ismertek) kapszulázottak (betokoltak).

A lipid-szferulák vagy vezikulumok fogalmán olyan részecskéket értünk, amelyek egy vagy több, koncentrikus lemezből álló membránból épülnek fel; ezek a lemezek vizes fázist kapszulázó (betokoló) amfifil lipidek egy vagy több, bimolekuláris rétegét tartalmazzák. A vizes fázis vízoldható, hatásos anyagokat tartalmazhat; az amfifil lipidek bimolekuláris rétegei lipofil hatóanyagokat tartalmazhatnak.

• ·

- 3 A szferulák átlagos átmérője általában 10 nm és 5000 nm között van.

Számos, e tárgykörrel foglalkozó publikált dokumentum között említhetjük a 2 408 387 számú francia Certificate of Addition-t (póttanúsítvány), amely legalább egy, hatásos anyagot kapszulázó, ionos vagy nemionos lipid szferulák vizes diszperzióira alapozott készítményt ismertet. Pontosabban, ez a közlemény olyan készítményeket közöl, amelyek - egy kevert rendszer előállítása céljából - különböző hatóanyagokat tartalmazó szferulák legalább két diszperzióját tartalmazzák; másként kifejezve olyan rendszert ismertet, amelyben egy első kategóriájú hatóanyagot tartalmazó, első szferula-diszperziót egy másik kategóriájú hatóanyagot tartalmazó, második szferula-diszperzióval kombinálnak, s ez képessé teszi ezen két kategóriába tartozó anyag számára hatásuk egyidejű kifejtését a kezelés időpontjában, és esetleg szinergetikus hatás megvalósítását, ami nem jönne létre, ha e két kategóriához tartozó anyag egymás után és külön-külön fejtené ki hatását.

Olyan kozmetikai és/vagy bőrgyógyászati, hidratáló készítményeket fejlesztettünk ki, amelyek lehetővé teszik két különböző hatóanyag egyidejű hatását, továbbá lehetővé teszi e hatóanyagok hatásának kifejtését a bőr különböző területein, azaz a bőr felületi rétegein és mélyen fekvő rétegeiben; ennek következtében nagyon kifejezetten fokozódik e készítmények ·♦ · ·

- 4 hatékonysága, valamint a hidratáló hatóanyagok egymást kiegészítő vagy szinergetikus hatása.

Továbbá olyan kozmetikai és/vagy bőrgyógyászati hidratáló készítményeket is kidolgoztunk, amelyek lehetővé teszik, hogy egyugyanazon hatóanyag a bőr felületi rétegein és mély rétegeiben egyidőben fejti ki hatását; így a bőr teljesebb, és ennek következtében hatásosabb kezelése válik lehetővé.

így teljes mértékben figyelembe vesszük, hogy a bőr szempontjából mind a felhám felületi rétegein, mind az irha mélyebb rétegeiben lényeges a nedvesség megfelelő fenntartása. Ha a bőr az atmoszféra hatása alá kerül, akkor dehidratálódik, s ezt hidratáló hatóanyagokkal kell kompenzálni.

Jól ismert, hogy a bőr felületi rétegekből (szaruréteg; stratum corneum) és mélyebb rétegekből, az élő felhám- és irharétegből áll. Egy ilyen hatóanyag specifikus eljuttatása a felületi rétegekbe és ezzel egyidőben ugyanennek a hatóanyagnak vagy egy másik hatóanyagnak az eljuttatása a mély rétegekbe mindeddig nem volt ismeretes.

A jelen találmány tárgya a bőr felületi rétegeit és mély rétegeit egyidejűleg nedvesítő készítmény, amelynek jellemző vonása, hogy a bőr mély rétegeibe hatolni képes lipid-vezikulumok első diszperziójából - amely vezikulumok legalább egy hatóanyagként valamely poliolt, cukrot, profidét,

- 5 vitamint vagy ezek származékait, ceramidokat, esszenciális zsírsavakat és szterineket tartalmaznak ezen mély rétegek kezelésére - és lipid-vezikulumok második diszperziójából áll, amely vezikulumok képesek a bőr felületi rétegeibe behatolni, és amelyek legalább egy hatóanyagként valamilyen poliolt, nitrogéntartalmú karbonsavszármazékot, keralotikus hatóanyagot, szervetlen sót és lipoaminosavat tartalmaznak e felületi rétegek kezelésére.

A találmány egy specifikus megvalósítása szerint a vezikulumok első diszperziójában és második diszperziójában lévő hatóanyagok azonosak.

Olyan módszert alkalmaztunk a vezikulumok osztályozására, amely lehetővé teszi egy szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára, hogy könnyen válasszon olyan lipid-vezikulumokat, amelyek képesek a hatóanyagnak a bőr mély rétegeibe szállítására: ezek mélységi hatású vezikulumok néven ismertek; valamint olyan anyagokat, amelyek a hatóanyagnak a bőr felületi rétegeibe juttatására képesek: ezek felületi hatású vezikulumok néven ismertek.

Ezt az osztályozást a vezikulumokba bevezetett szonda D diffúziós állandójára alapozzuk. E szonda az (I) képletű ASLi [kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodidj.

Olyan vezikulumok, amelyek esetében a szonda stratum corneumba (szarurétegbe) irányuló diffúziójának D állandója

1x10'⁷ cm²s'¹ értéknél nagyobb, képesek a bőr mély rétegeibe hatolni.

« · - ·· ·· · . ·«** » · · · · · * ·« · ♦ · · · ·

- 6 Azok a vezikulumok, amelyek esetében a szonda szarurétegbe irányuló diffúziójának D állandója 1x10'⁷ cm²s’¹ értéknél kisebb, képesek a hatóanyagnak a bőr felületi rétegeibe irá nyuló szállítására.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok - az úgynevezett mélységi hatású vezikulumok - szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) általában folyadékállapotban vannak; a második kategóriába tartozó, úgynevezett felületi hatású vezikulumok szobahőmérsékleten általában gél-állapotban vannak. A vezikulumok állapotának megismerése úgy történik, hogy a vezikulum membránját alkotó fő lipid folyékony állapotból lamelláris gélállapotba történő átmenetének fázisátmeneti hőmérsékletét differenciális termoanalízissel (DTA) meghatároz zuk.

E vezikulumok további jellemző sajátságai azon képességükre vonatkoznak, hogy a hatóanyagot a bőrben kisebb vagy nagyobb mélységre juttatják. Ez különösen érvényes a kapszulázás (betokolás) mértékére.

Az ilyen típusú meghatározás általánosan alkalmazott jelzőanyaga a glükóz [részletesebben lásd: Liposzómák: gyakor- 7 lati megközelítésük” (angolul), R. R. C. New IRL Press 125-136. old. (1990)].

A kapszulázás (betokolás) mértékét a vezikulumokban kapszulázott glükózoldat térfogatában fejezzük ki μΙ-ben mérve, a membránt felépítő lipidek mg-ban kifejezett tömeg egységéhez viszonyítva. A kapszulázás mértékét közvetlenül a szabad glükóz és kapszulázott glükóz elkülönítésének lépése után (T_o időpontban), valamint ezen elkülönítő lépés után 24 órával (T₂4óra időpontban) állapítjuk meg.

Két ilyen egymást követő meghatározás különbsége szemlélteti a vezikulumok permeabilitását a kapszulázott glükózra vonatkoztatva; ezt kapszulázás potenciáljuknak is tekinthetjük.

A vezikulumok első kategóriájának (amely a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe juttatja) a kis méretű, vízben oldható molekulákra vonatkozó (ezt általánosan modellezi a glükóz) a kapszulázási potenciálja magas, és ez a kapszulázási potenciálérték legalább 24 órán át megmarad. A második kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe szállítják) nem tartják vissza a glükózt kapszulázott állapotában ugyanennyi ideig.

Az első kategóriába tartozó vezikulumokat (amelyek a hatóanyagot mélyre juttatják) alkotó fő lipidek legalább egy, lineáris és telített, 16 - 30 szénatomos hosszúságú alifás

- 8 láncból, például hidrogénezett, (növényi vagy tojásból eredő) foszfolipidekből, telített szintetikus foszfolipidekből, így dipalmitoil-foszfatidil-kolinból és molekulánként egy, két vagy három, alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterekből vagy poliol-alkil-észterekből tevődnek össze. Ezeket a lipideket önmagukban vagy keverékük formájában alkalmazzuk.

A második kategóriába tartozó vezikulumokat (amelyek a hatóanyagot a felületre juttatják) alkotó fő lipidekként különösen ionos lipideket, főként például természetes, tojásból vagy növényből származó, 16-30 szénatomos, telítetlen alifás láncokat tartalmazó foszfolipidek csoportjából, továbbá nemionos lipidek, például molekulánként legalább egy, alifás láncot tartalmazó, ezek között legalább egy, 16 szénatomosnál rövidebb alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek vagy poliol-alkil-észterek közül választjuk, amilyen például a lauril-poligliceril-6-ceto-aril-glikol-éter; vagy ezek keverékeit alkalmazzuk. A legutóbbi vegyület részletes leírása a L'Oréal cég által benyújtott 92-09603 számú francia szabadalmi bejelentésben található.

Ismert módon lehetséges a vezikulumok lipidmembránját felépítő lipidfázisba legalább egy adalékanyag beépítése, ez lehet például: valamilyen szterin [fitoszterin, koleszterin vagy poli(oxi-etilénezett) fitoszterin]; hosszú szénláncú alkohol, diói vagy triói (például fitántriol); hosszú szénláncú amin vagy an- 9 nak kvaterner ammóniumszármazékai; zsíralkoholok foszforsavésztere, valamint annak alkálifémsói (nátrium- vagy káliumsója), így dicetil-foszfát, nátrium-dicetil-foszfát, valamilyen alkil-szulfát (nátrium-cetil-szulfát), koleszterin-szulfát vagy koleszterin-foszfát alkálifémsói; foszfatidsav nátriumsója; lipoaminosavak és azok sói, például valamely nátrium-acil-glutamát.

Az első kategóriába tartozó vezikulumok (amelyek a hatóanyagot a bőr mély rétegeibe juttatják) példáiként említhetjük az alábbi lipidekből (CTFA-nevek) kapott vezikulumokat:

A/koleszterin/kazein-lipoaminosav, különösen 45/45/10 tömegarányban (ahol A jelentése trigliceril-cetil-éter, amelyet a Chimex cég Chimexane NL néven hoz forgalomba);

B/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 60/35/5 tömegarányban (ahol B jelentése trigliceril-mono-, di- és tricetil-éter keveréke, amelyet a Chimex cég Chimexane NT néven hoz forgalomba),

Span 40 (az ICI cég terméke; vagy szorbitán-palmitát)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát (amelyet az Ajinomoto cég HS11 néven hoz forgalomba), különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban, (ahol PEG-8 sztearát 8 etilén-oxid-egységet tartalmazó polietilénglikolt jelent, amelyet az Unichema cég PEG 400 sztearát néven hoz forgalomba);

t *

- 10 PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát, különösen 47,5/20/27,5/5 tömegarányban;

Hidrogénezett lecitin/5-etilén-oxid-egységet tartalmazó poli(oxi-etilénezett)-fitoszterin, különösen 60/40 tömegarányban;

etilén-oxid-egységet tartalmazó, poli(oxi-etilénezett)-metil-glükóz-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban (a disztearátot például az Amerchol cég Glucam E 20 disztearát néven forgalmazza);

A/koleszterin/dicetil-foszfát, különösen 47,5/47,5/5 tömegarányban;

Digliceril-disztearát (például a Nihon-cég Emalex DS G2)/ koleszterin/nátrium-acil-glutamát, 45/45/10 tömegarányban;

Szacharóz-mono- és disztearát (például a Grillo cég által forgalmazott Grilloten PSE 141 G termék)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, különösen 45/45/10 tömegarányban; valamint tetragliceril-disztearát (például a Nikkol cég Tetraglyn 3S néven forgalmazott termék)/koleszterin/nátrium-acil-glutamát, főként 45/45/10 tömegarányban.

A második kategóriába tartozó vezikulumokra (amelyek a hatóanyagot a bőr felületi rétegeibe juttatják) példaként említhetjük az alábbi lipidekből kapott vezikulumokat;

- napraforgó-lecitin,

- Natipide II (szójalecitin/etanol/víz 60/20/20 tömegarányban, a Nattermann-cég terméke), • · • · ·

- C (szójalecitin/koleszterin/propilénglikol 40/30/30 tömegarányban, melyet a Nattermann-cég NAT 50 PG néven hoz forgalomba),

- D/dimirisztil-foszfát, különösen 95/5 tömegarányban (ahol D jelentése lauril-poligliceril-6-ceto-aril-glikol-éter, amelyet a Chimex cég Chimexane NS néven forgalmaz).

Az alábbi I. táblázatban feltüntetjük néhány, a fenti lipidek alkalmazásával előállított vezikulum esetére az ASL szarurétegbe irányuló D diffúziós állandójának, valamint a felhám/irha rétegekbe irányuló D diffúziós állandójának az értékét; valamint a glükóz kapszulázási mértékét és a membránt alkotó fő lipid fázisátmeneti hőmérsékletét. A diffúziós állandót a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,35 tömeg% kapszulázott ASL koncentráció mellett mértük.

. táblázat

Fázisátme

neti hő-

mérséklet

O 0

50

54

50

55

1 'Cü

oo

T-

00

Ν'

‘«J

co

T“

co*

Ν’

3

φ

£

V

IN

a

CO Q.

•2 >©

*5

E

N '2

<0 c

CD E

m b>

T“

3,8

4,4

^S(Q

o

(0

H

1 -Cü

E

m

CN

'CB

ω

SZ

c g>

Φ

(0

LL

-Q

o *F-

C

Φ o

1 CO CM

Φ SZ ct

co

E

£

CN

00

CN

Ό

o

φ

m

Ν’

V

N '□

N. o

2

£

CO KI

Q

ω

z-s

m

in

ín

m

in

|s?

in

o

x—

m

|sl

in

ín

in

ín

cd

CN

45/

m

is.

Is.*

<0

co

CN

φ

|s.

(s.

***

***«

o

m

UD

CD

<0

m

in

o > c Έ

ct φ E

CT E

Ν’

ts. CD ^-x

(90

47

71,2

47

CN is.

Ό

'05

1 E

έ

3

□

ású

1 C

ősz

átri

u. 'Cü

kφ N

a = mélységi háti

leszterin/kaze

lipoaminosav

zterin/d iceti l-f

/koleszterin/n

acil-glutamát

1 OO 0 LJU CL

c c Φ N C0 Φ O

E co μ-* Π CT 1 ö CO

CO

o

1

<0

o

•

Ό

φ

N^-

u.

C

CT

***

<0

2 Ό CL

Φ -*-* CO

<

o

an

Φ

m

Sp

N C0

—1

T—

livat-

zási

ám

•

CN

co

Ν'

o

N

X

<0

Fázisátme

neti hő-

mérséklet

o 0

55

o oo

o V

O V

1 *CG

o

oo

'0

co

M·’

o

ZJ

φ

£

N

s

ω Q

•2 'Φ

H

tn

E

£ :J3

ra c

o E

4,1

0*9

1,6

0,4

O

sá

Ή.

1 '(0

irh

10

CM

E

cm’

o’

'«j

<0

.c

C Φ

φ

ra

LL

-Q

o

ω CM

C Φ A2 O)

<0

E

4S

co

CO

V

Ό

o

Έ

oo

o’

N 'Π

f? o

2

£

V

(0 N

Ω

Q

ω

10

ΙΌ

/27,

CM, T~

40

60)

O

z-> o

3/64

CO O) M-

o >»

o* CD

,5/20

O £2 10 CM

/09

(90/

o

10

20/11

CM O CO

c Έ <

tőmé

σ E

r-

&

Ő

1 X

Ό

hatású

u. C *(0 e

□tárnát

n/poli(o

c \_ Φ N CO

eten hal

c *ö

N '> Ő c

o

*c

CÖ

·—

o

:□

Φ

““

ro

sé

00

φ

iezett léc

Φ

Ό

Φ Ό

φ

&_ Φ hl

ria = mély

PEG

N m Φ O 4d

ium-aci

nezett)

ória - f

praforg

Natipi

c ö Φ

co

L.

-φ

a

(0

Ό C

o CD

'C0

M-* co

Φ CD

Φ

z

‘θ' N CO

Φ

co

c

Φ

co

Lipidr

ro Ad

-szte

Hidri

1

2. k

1 CO >

zási

IUB

ló

CD

00

o

N

X

4Z

co

φ
Ε
	«ό
	£
	♦rf φ
U.	C

ο	ο	ιο
CXI	CO	ιη
	·«^
ο	ο	*«»	ΙΟ
σι	CO	ΙΟ
		σ>	c\í
ο	ο
α>	σ>		τ—

·♦ ·

- 15 A D diffúziós állandót két módszer kombinálásával mérjük: egyrészt az ASL paramágneses szondát alkalmazzuk, azaz egydimenziós és periodikus elektronparamágneses rezonanciát (EPR) alkalmazunk; másrészt EPR kinetikai leképzését (képkialakítását) használjuk fel. Ezt a két módszert közük V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómák, mint gyógyszerhatóanyagok bőrbe juttató hordozóinak kiértékelése egydimenziós EPR leképzéssel (angolul) [International J. of Pharmaceutics 62. 75-79 (1990)]; valamint V. Gabrijelcic és munkatársai: Liposzómákba foglalt molekulák bőrbe hatolásának mérése a nitroxid redukciójának kinetikus leképzésével (angolul) [Periodicum Biologorum 93. 245-246 (1991)].

A kapszulázás mértékét, és a fázisátmeneti hőmérsékletet úgy határozzuk meg, ahogyan azt a fentebb idézett az R.R.C. New dokumentumban közük.

A vezikulumok mindkét kategóriájában előnyösen több hatóanyagot egyidejűleg alkalmazunk, amelyek funkciója azonos és/vagy a bőrre, annak felületére és mély rétegeire azonos típusú hatást fejtenek ki; a felületen ható anyagok és a mélyen ható anyagok tehát egymást kiegészítik (komplementerek).

A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok a kozmetika vagy bőrgyógyászat területén általánosan használt hatóanyagok.

Mélységi hatású anyagokként például poliolokat, cukrokat, protideket, vitaminokat és ezek származékait, ceramidokat, eszszenciális zsírsavakat és szterineket választhatunk.

A találmányban felhasználható poliolok példáiként a glicerint, szorbitot, D-pantenolt és mannitot említhetjük.

*«· · t ·· ··

- 16 A találmányban felhasználható cukor például a fruktóz, galaktóz, szacharóz és az N-acetil-glűkozamín.

A találmányban alkalmazható protidek példáiként a növényi proteineket (búza, szója), valamint azok hidrolizátumait, peptideket és polipeptideket, hidroxi-prolint, filagrint és ezek prekurzorait, kollagént és hidrolizátumait, elasztint és származékait, valamint aminosavakat (alanin, glicin, citrullin és treonin), továbbá glikozamino-glikánokat és azok származékait (szulfátok) említhetjük.

Vitaminként a találmány szerint például aszkorbinsavat (C vitamin) és származékait (magnézium-aszkorbin-foszfát) alkalmazhatjuk.

A találmány szerint alkalmazható esszenciális zsírsavak közül a linoleinsavat és a linoleninsavat említhetjük.

Szterinek minőségében a találmány megvalósítása során például koleszterint és annak származékait (szulfátok és foszfátok), valamint szója-fitoszterineket használhatunk.

A ceramidokra a találmány szerint alkalmazható ceramidokként például növényi vagy állati eredetű glikoceramidokat, szintetikus ceramidokat - különösen az oleil-dihidroszfingozint - és a pszeudo-ceramidokat említhetjük.

Felületi hatású hatóanyagok például a poliolok, nitrogéntartalmú karbonsavszármazékok, keratolitikus hatóanyagok vagy szervetlen sók közül választhatók.

A találmány szerint alkalmazható, felületen ható poliolokra példaként a glicerint, szorbitot, diglicerint és amino-poliolokat említhetjük.

• 44 4

- 17 A találmány értelmében alkalmazható, nitrogéntartalmú karbonsavszármazékokra példaként a karbamidot, pirrolidon-karbonsavat és származékait (nátriumsóját), acetamidot és sóit (például metil-amin-sóját), valamint lipoaminosavakat, így az N-(hexadecil-oxi-karbonil)-szerint vagy az N-oleil-gIicil-szerint hozhatjuk fel.

A találmány megvalósításában alkalmazható szervetlen sókra példák a szervetlen kloridok, különösen a nátrium-klorid és magnézium-klorid.

A találmány értelmében használható keratolitikus hatású anyagokra példaként említhetők az α-hidroxi-savak, különösen például a tejsav, glikolsav, almasav, borkősav, citromsav és ezek keverékei.

A hatóanyagok a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,02 - 10 tömeg% mennyiségben lehetnek jelen. Ezen túlme‘nően a vezikulumok mindkét kategóriája egyéb, kozmetikai szempontból hatásos szereket, így depigmentáló (pigment-eltávolító) szereket, valamint növényi kivonatokat is tartalmazhat.

A találmány szerinti készítmények bármilyen, helyi alkalmazásra általában alkalmazott gyógyszerformában, például vizes gélek, emulziók, lemosóoldatok, kenőcsök, szérumok még különösebben vezikulumok segítségével diszpergált olajcseppek formájában kialakíthatók, amint ezt a FR-A-2 485 921 és FR-A-2 490 504 számú francia szabadalmakban közlik.

A találmány szerinti készítményekben a vezikulumokon kívül növényi olajat, ásványi olajat, szilikontartalmú olajat vagy szintetikus olajat - amely a vizes fázisban diszpergálva van - 18 ····*«« · * *Μ 4 ♦ ·♦♦ ·♦· « ······* «··· »* ·· ·« ·· valamint hidrofil segédanyagokat, például gélesítőszereket, tartósító, opacifikáló szereket valamint lipofil segédanyagokat, így illóolajokat és illatanyagokat, pigmenteket és töltőanyagokat is foglalhatunk, amint ez a fentebb idézett francia szabadalmak leírása szerint ismert. A diszpergált olaj a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 2 - 40 tömeg%-ot, az adalékanyagok összesen 0,1 - 10 tömeg%-ot képviselhetnek.

A találmány további jellemző vonásai és előnyei világosabban kitűnnek az alábbi leírásból, amelyet szemléltetésképpen, a korlátozás szándéka nélkül közlünk.

A) ASL-t tartalmazó lipid-vezikulumok előállítása

A vezikulumok falát alkotó lipideket mérjük és 10 ml metanolban oldjuk, a metanolos oldatot 50 mi-es, csiszolatos gömblombikba visszük át, amelyet forgóbepárló készülékre kapcsolunk és tartalmát termosztáttal 30 °C hőmérsékleten tartjuk. A bepárlást addig folytatjuk, míg a lombik falán száraz lipidfilm le nem rakódik.

Ekkor a lombikba 3 ml vizes 0,01 mólos ASL-oldatot adunk, majd kézzel körülbelül 10 percig rázzuk: az I. táblázat 7-10. számú vezikulumai esetében 20 °C szobahőmérsékleten, az I. táblázat 1.-6. számú vezikulumai esetében 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át egyensúlyba hozzuk, utána a diszperziót dializáló zacskóba helyezzük és 500 ml desztillált vízzel érintkezésbe hozzuk. A dialízist másnapig végezzük, másnap a vizet cseréljük és a dialízist 4 órán át tovább folytatjuk.

- 19 A vezikulum-diszperzióba 0,3 mm vastagságú pamutfonalat áztatunk, majd sertésfülből kimetszett bőrdarabbal érintkeztetjük, amelyet frissen veszünk egy élelmiszerellátó vágóhídról.

Az így vett fülmintát vízzel öblítjük és 1 mm vastagságú, 5 mm széles, 10 mm hosszúságú szeletekre vágjuk, majd a kezelőcellába helyezzük. Az ASL bőrbe irányuló diffúziójával kapcsolatos méréseket a bőrminta vételét követő 24 óra során mérjük.

B) Kozmetikai készítmény előállítása

1. Első (1.) kategóriájú (mélyen diffundáló) vezikulumok előállítása

A mélységi hatású vezikulumokat a szokásos módszerrel, a különböző, választott membránkomponensek (lásd az I. táblázatot) kofuziójára megadott, szokásos módszerrel állítjuk elő. A legalacsonyabb olvadáspontú (T_m) membránkomponenst megolvasztjuk, hozzáadjuk a többi membránkomponenst, majd az elegyet enyhe keveréssel homogenizáljuk, végül részlegesen hidratáljuk és közben az olvadáspontot a fentebb meghatározott olvadáspont (T_m) hőmérsékleten tartjuk.

Az így kapott pasztához hozzáadjuk legalább egy, első kategóriájú, mélyen ható kezelésre szánt hatóanyag vizes oldatát. Az elegyet turbinával 90 percig keverjük teljes hidratálás céljából, s közben T_m hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyhez adunk egy vagy több, más hatóanyagot a mélységi hatású kezelésre, a keveréket homogenizáljuk, majd az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre (20 °C) csökkentjük.

• * ♦ 0 · · · · • ··♦ · · ··♦ ·· • »···» * ·*♦· ·· ·· ·*» ♦·

2. Második kategóriába tartozó (felületen diffundáló) vezikulumok előállítása

Egy (vagy több) második, felületi kezelésre szánt hatóanyag vizes oldatát szobahőmérsékleten (20 °C-on), egyszerű keverés közben visszük be a komponensek megválasztott keverékébe, amelyekből a felületen ható vezikulumok membránja kialakul (lásd az I. táblázatot). így a felületen ható, második hatóanyagot bekapszulázó, felületen ható vezikulumokat kapunk.

3. Kettős liposzóma típusú készítmény előállítása

A készítmény zsíros fázisát (az olajokat) a mélységi hatású vezikulumokat tartalmazó közeghez adjuk és szobahőmérsékleten keveréssel diszpergáljuk. Az így kapott reakcióelegyet a felületi hatású vezikulumokat tartalmazó eleggyel összekeverjük. Ezt kővetően, adott esetben hozzáadjuk a segédanyagokat (adjuvánsokat), így a tartósítószereket, valamilyen gélesítőszert - amelyet szükség esetén valamilyen bázissal (trietanol-aminnal vagy nátrium-hidroxiddal) közömbösíthetünk - valamint az illatanyagokat.

Az így kapott, lágy és egyenletes, fehér krém a kozmetikai és/vagy bőrgyógyászat területén a bőr felületének és a bőr mélyebb rétegeinek hidratálására (a nedvesség fenntartására) alkalmazható. E krém naponta használható.

Az alábbiakban konkrét példát ismertetünk a találmány szerinti kozmetikai készítményekre.

Példa

Kettős liposzóma típusú, hidratáló krém

- Mélységi hatású vezikulumok komponensei:

**··<*· · ··· · · «·♦ ··* • ··*«·· · ·♦·♦ *» ·· ·· *·

-21 PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil3,0 %

-glutamát (47,5/47,5/5 tömegarányú keveréke
Búzából eredő glikol-ceramid	0,1!	5 %
Kollagén-hidrolizátum (hatóanyag)	0,5	%
Szójaprotein-hidrolizátum (hatóanyag)	0,5	%
- Felületi hatású vezikulumok komponensei:
Natipide II, a Nattermann-cég terméke	3,0	%
Glicerin (hatóanyag)	0,5	%
Pirrolidon-karbonsav-nátriumsó (hatóanyag)	0,4	%
- A zsíros fázis komponensei:
Növényi olajok	13,0	%
Karite-vaj	4,0	%
Illékony szilikonolaj	4,0	%
lllatanyag	0,4	%
- A vizes fázis komponensei:
Tartósítószer	0,3	%
Karboxi-vinil polimer (gélesítőszer)	0,4	%

Nátrium-hidroxid, amennyi szükséges pH 6 eléréséhez

Víz, amennyi szükséges

100 %-hoz ·*··

Claims

·? ·4 ♦* **

Szabadalmi igénypontok

1. Hidratáló készítmény a bőr felületi és mély rétegeinek egyidejű kezelésére, amely lipid-vezikulumok egy első diszperzióját - amely vezikulumok képesek a bőr mély rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy hatóanyagként valamilyen poliolt, cukrot, profidét, vitamint vagy ezek származékait, ceramidokat, esszenciális zsírsavat és szterineket tartalmaznak ezen mély rétegek a kezelésére - valamint lipid vezikulumok egy második diszperzióját tartalmazza, amely vezikulumok képesek a bőr felületi rétegeibe hatolni, s amelyek legalább egy hatóanyagként poliolt, nitrogéntartalmú karbonsavszármazékokat, keratolitikus hatású anyagot, szervetlen sókat és lipoaminosavakat tartalmaznak ezen felületi rétegek kezelésére.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az első diszperzióban lévő vezikulumok az ASL [kémiailag N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-N,N-dimetil-N-(hidroxi-etil)-ammónium-jodid] stratum corneum (szaruréteg) irányában végbemenő diffúzióját 1,10'⁷ cm²/s-nél nagyobb értékkel biztosítják, és a második diszperzióban lévő vezikulumok az ASL stratum corneum-ba irányában végbemenő diffúzióját 1,10'⁷ cm²/s-nél kisebb értékkel teszik lehetővé.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai környezeti hőmérsékleten folyékonyak, míg a második diszperzió vezikulumai környezeti hőmérsékleten gélállapotúak.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása lég- • · · · ♦ · · * • ··· · · ··· ··* • ·»·♦··· ···· ·« ·♦ ·» ** alább 24 órán át biztosított, míg a második diszperzió vezikulumai által a glükóz kapszulázása 24 óránál rövidebb ideig biztosított.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai legalább egy, lineáris, telített, 16-30 szénatomos alifás láncból álló lipidből vannak kialakítva.
6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió vezikulumai természetes eredetű, hidrogénezett foszfolipidek, telített szintetikus foszfolipidek, legalább egy lineáris alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterek, legalább egy alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-észterek közül, vagy azok valamilyen keverékéből választott, legalább egy lipidből vannak kialakítva.
7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első diszperzió vezikulumai a (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/kazein-lipoaminosav)-ból, [(trigliceril-mono-, di- és triceti l-éter keveréke)/koleszterin/dicetil-foszf át]-ból, (trigliceril-cetil-éter/koleszterin/dicetil-foszfát)-ból, (szorbitán-palmitát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát)-ból, (PEG 8-sztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát)-ból, (digliceril-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát)-ból, (szacharóz-mono- és disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát)-ból, (PEG 8-sztearát/koleszterin/fitántriol/nátrium-acil-glutamát)-ból, [(20 mól etilén-oxidot tartalmazó, poli(oxi-etilénezett)metil-glükóz-disztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát]-ból; vagy

- 24 • · * V* > ♦ * • ··· · · ··· ··· * ···»··· ···· ·· ·· ·· ·· (hidrogénezett lecitin/poli-(oxi-etilénezett) fitoszterin)-ből vagy (tetragliceril-trisztearát/koleszterin/nátrium-acil-glutamát)-ból választott, legalább egyik lipidből vannak kialakítva.
8. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai természetes eredetű, telítetlen, 16 - 30 szénatomos alifás láncokat tartalmazó, ionos foszfolipidekből, molekulánként egy vagy több alifás láncot, közöttük legalább egy, 16 szénatomosnál rövidebb alifás láncot tartalmazó poliol-alkil-éterekből vagy poliol-alkil-észterekből, vagy ezek keverékeiből, mint lipidekből vannak kialakítva.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió vezikulumai a napraforgó-lecitin, szója lecitin/etanol/víz, szójalecitin/koleszterin/propilénglikol vagy lau ril-polig liceri l-6-ceto-ari l-g I ikol-lauri l-éter/d imirisztil-foszfát lipideknek legalább egyikéből vannak kialakítva.
10. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió hatóanyagának és a második diszperzió hatóanyagának szerepe (funkciója) és/vagy hatástípusa azonos.
11. Az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első és második diszperzió hatóanyag(ai) azonos(ak).
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az első diszperzió a glicerin, szorbit vagy D-pantenol, mannit, fruktóz, galaktóz, szacharóz vagy N-acetil-glükozamin,

9 ···· proteinek vagy azok hidrolizátumai, peptidek és polipeptidek, aminosavak, glikózamino-glikánok és azok származékai, aszkorbinsav és származékai, esszenciális zsírsavak, koleszterin és származékai, valamint ceramidok, gliko-ceramidok és pszeudo-ceramidok közül választott hatóanyagot tartalmaz.
13. Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a második diszperzió a glicerin, szorbit, diglicerin vagy amino-poliolok, karbamid, pirrolidon-karbonsav és származékai, acetamid és annak sói, lipoaminosavak, szervetlen kloridok vagy α-hidroxi-savak közül választott hatóanyagot tartalmaz.
14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg egy vizes fázisban diszpergált olajos fázist is tartalmaz.
15. Az 1.-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kiegészítőleg hidrofil vagy lipofil segédanyagokat (adjuvánsokat) is tartalmaz.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a bőr hidratálására.
17. Eljárás a bőr hidratálására, azzal jellemezve, hogy a bőrre egy 1.-15. igénypontok bármelyike szerinti készítményt alkalmazunk.

A meghatalmazott:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Szemző rgyné