HUT69704A - Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HUT69704A
HUT69704A HU9401844A HU9401844A HUT69704A HU T69704 A HUT69704 A HU T69704A HU 9401844 A HU9401844 A HU 9401844A HU 9401844 A HU9401844 A HU 9401844A HU T69704 A HUT69704 A HU T69704A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
lower alkyl
piperazinyl
formula
phenylmethyl
Prior art date
Application number
HU9401844A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401844D0 (en
Inventor
Bernard Robin Boar
Alan John Cross
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU9401844D0 publication Critical patent/HU9401844D0/hu
Publication of HUT69704A publication Critical patent/HUT69704A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Aktiebolaget Astra, SÖDERTÁLJE, SVÉDORSZÁG
A friemzétközi ] bejelentés napja: 1992. 12. 16 .
Elsőbbsége: 1991. 12. 18. (9103752-3)
SVÉDORSZÁG
A nemzetközi bejelentés száma: .PCT/SE92/00873
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/12085
A találmány tárgya (1) általános képletű vegyületek - ahol n ge-lenté-se—©'gérsz szám-,—melynefej értéke 1, 2 vagy 3 ;
p Ijelenté^e—egé&z—síámmtelynek^ értéke 1 vagy 2;
q jj^lenb^e-eqés^--s-záHt,-meiynekj. értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport,
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NRj_R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C02® általános képletü csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletü csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom CH csoport,· lés--'a^N-a4--áitOd^nüS-T<epTetu~csüpöYt reientése—adott-ecsetben s^ubsjitituáit--fenil·—vagy ciklohex-i-l-csoport, —ahol W ieJLerr-y yvüntése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy
I rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és szolvátjaik, azzal
Ζ = N a feltétellel, hogy az n = 1, vú - 9 -1< ff- , p = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek.
A találmány szerinti vegyületek kolinerg diszfunkciók, valamint glaukoma és myasthenia gravis kezelésében alkalmazhatók.
ι
S.B.G. & K.
Bív’ >- '// NcM:*elkÖzí ' .. .\úhsi; ’o.ila /< ' ' Γ :ií’.'r’SL Ijíi;'./7.z U. 10.
:.:3-3733, Fax: 153-3664
59.161/SM
• · · ♦ ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Izatin-származékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó készítmények
Aktiebolaget Astra, SÖDERTÁLJE, SVÉDORSZÁG
Feltalálók: BOAR Bemard Robin, LETCHWORT, Hertfordshire, CROSS Alán John, WEST BYFLEET, Surrey,
NAGY-BRITANNIA
A (nemzetközig bejelentés napja: 1992. 12. 16.
Elsőbbsége: 1991. 12. 18. (9103752-3) SVÉDORSZÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE92/00873
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/12085
A találmány tárgya új (I) általános képletű izatin-származékok és intermedierjeik, továbbá a találmány oltalmi körébe tartoznak a vegyületek előállítási eljárásai, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek gyógyászati alkalmazásai is.
• · ·
Az Alzheimer kór (öregkori elbutulás, SDAT) fő jellemvonása egy erőteljes centrális kolinerg diszfunkció. Ez a kolinerg csökkenés kognitív romlással jár együtt (P.T. Francis és társai, New Engl. J. Med., 1985, 313, 7). Különböző erőfeszítések történtek a centrális kolinerg aktivitás megnövelésére és ezáltal a kognitív romlás visszafordítására, de ezek a kutatások ezidáig kevés sikerrel jártak.
Nyilvánvalónak tűnik, hogy physostigmin alkaloid alkalmazása bizonyos esetekben valamennyire sikeres lehet, de a vegyület klinikai alkalmazását a tapasztalt alacsony terápiás index, rövid felezési idő és gyenge biológiai értékesülés megkérdőjelezi. A kolineszteráz inhibitor hatású 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin (THA) jó terápiás hatást mutatott SDAT-ban szenvedő kisszámú betegcsoporton vizsgálva (W.K. Summers és társai, New Engl. J. Med., 1986, 315, 1241).
A THA további klinikai vizsgálata némileg biztató eredményeket mutatott, de ezeket az eredményeket csökkentik bizonyos toxikus mellékhatások.
Vannak bizonyos, a physostagminnal vagy THA-val rokon vegyületek, amelyekkel további kutatások folynak, de az igény megmaradt az Arzheimer kór és hasonló állapotok kezelésére szolgáló gyógyhatású vegyületek kifejlesztésére.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű 1-[1-(4-benzil-piperazinil)-metil]-izatint a Boll. Chim. Farm., 1982, 121 (5) p. 221-9 [CA. 98(3):16650 w] ismerteti. A vegyületet farmakológiailag hatásosnak írják le.
A 138443/86 számú japán nyilvánosságrahozatali irat (KOKAI
JP 62-294654A2) az 1-[2-(4-benzil-piperazinil)-etil]-izatint • · · « • · ·
izatin-származékok intermedierjeként ismerteti. Az izatin-származékok emlősök, így ember gasztrikus vagy duodenális fekélyének gyógyítására alkalmasak. A vegyület nem tartozik bele a találmány 1. igényponttal meghatározott oltalmi körébe.
Az EP 010 398 számú európai szabadalmi leírás allergiás tünetek kezelésére alkalmas izatin-származékokat ismertet. A tárgyalt vegyületek közül egyetlen, az 1-{3-[4-(4-klór-benzil)-1-piperazinil]-propil}-izatin esik a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe, amelyet természetesen kizárunk az oltalmi körből.
A találmány szerinti új vegyületek kolinerg hatásúak és jól alkalmazhatók az öregség vagy például az Alzheimer kór, Parkinson kór, Down szindróma és Huntington chorea kiváltotta kognitív diszfunkciók, továbbá a glaukoma vagy myasthenia gravis kezelésében. A vegyületek farmakológiai hatása például az acetilkolineszteráz enzim gátlásában nyilvánul meg. Mindezeken kívül a találmány szerinti vegyületek igen erőteljes és szelektív hatásúak, hatásuk hosszú ideig tart, s emellett általában kevésbé toxikusak, mint az ismert vegyületek.
A találmány tárgya közelebbről az (1) általános képletű vegyületek - ahol
n j elentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3;
P j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
q j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-
-csoport,
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR|R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és szolvátjaik, azzal a feltétellel, hogy az n = 1, p = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Ζ = N és (a) = 4-klór-fenilcsoport egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik a (2) általános képletű vegyületek, ahol p, X W és Z jelentése az előzőekben megadott; vagy a (3) általános képletű vegyületek, ahol p, X, W és Z jelentése az előzőekben megadott.
A leírásban és az igénypontokban minden kémiai képlet vagy név mindegyik létező sztereoizomert és optikai izomert valamint racemátot és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót és szolvátot, például hidrátokat jelenti.
A leírásban és az igénypontokban a következő kifejezéseket alkalmazzuk.
Ha másként nincs jelezve, a rövidszénláncú alkil kifejezés 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, t-butil- és egyenes és elágazó láncú pentilés hexilcsoportot jelent.
A cikloalkil kifejezés adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos ciklikus (gyűrűs) alkilcsoportot, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil- és cikloheptilcsoportot jelent.
A cikloalkenil kifejezés adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos ciklikus alkenilcsoportot, például ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, metil-ciklohexenil- és cikloheptenilcsoportot j elent.
Az ariloxi kifejezés olyan fenoxicsoportot jelent, ahol a fenil gyűrű adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva.
A rövidszénláncú alkoxi kifejezés 1-6 szénatomos egyenesvagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izo-propoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi-, szekbutoxi-, t-butoxicsoportot, valamint egyenes- vagy elágazó láncú pentoxi- és hexoxicsoportot.
• 4 · · ♦ ·4 • · ···· 4» *·· · 4· ·
A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az aril kifejezés adott esetben rövidszánláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil·-, furil- vagy tienilcsoportot jelent.
A bicikloalkil kifejezés adott esetben rövidszánláncú alkilcsoporttal szubsztituált 6-9 szénatomos biciklusos alkenilcsoportot, így például biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil és biciklo[2.2.3]nonilcsoportot jelent.
A ciklikus acetál kifejezés 5-7 szénatomos ciklikus acetálcsoportot jelent. Ilyen csoportok például az 1,3-dioxolanilvagy 1,3-dioxanilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan (2) vagy (3) általános képletű vegyületek, ahol p jelentése 1;
W jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, különösen 4-fluoratom;
X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport; rövidszánláncú alkoxicsoport, különösen metoxivagy etoxicsoport; cikloalkilcsoport, különösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; fluoratom; arilcsoport, különösen fenilcsoport; vagy NR4R2 általános képletű csoport, különösen 1-pirrolidinil- vagy 1-piperidinilcsoport.
Még előnyösebbek azok a (2) vagy (3) általános képletű vegyületek, ahol az X szubsztituens az 5-ös helyen van.
A legelőnyösebb (1) általános képletű vegyületek közé tartoznak az alábbi vegyületek:
1,3-dihidro-5-metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
• · · 4 · « • ·»♦· · · * « V ·
5-ciklohexil-1,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1.3- dihidro-l-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-metil-2H-indol-2-on;
5-ciklohexil-1,3-dihidro-l-{2-[4-/4-(fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on;
5-metil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion;
1-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-metil-lH-indol-2,3-dión;
5-ciklohexil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dión;
5-fluor-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion;
1.3- dihidro-5-fluor-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1.3- dihidro-5-fenil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1.3- dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-(1-piperidinil)-2H-indol-2-on;
5-ciklohexil-l,3-dihidro-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil}-2H-indol-2-on és gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátj aik.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárásai is.
Az (1) általános képeltű vegyületeket előállíthatjuk
a) valamilyen (4) általános képletű vegyületet - ahol Z, W, n, p, és q jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése »141 « halogénatom - vagy savaddíciós sóját valamely (5) általános képletű vegyülettel - ahol X és Y jelentése az előzőekben megadott reagáltatunk, vagy
b) valamely (5) általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadott, valamilyen 1,(n+1)-dihalo-alkánnal kezelünk, a (6) általános képletű vegyület keletkezése közben, ahol X, Y és n jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom, és a kapott (6) általános képletű vegyületet valamely (7) általános képletű vegyülettel - ahol W, p és q jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.
Az a) eljárást például úgy hajthatjuk végre, hogy egy (4) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját valamilyen (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, így toluolban vagy 3-metil-butanonban, dimetíl-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, valamilyen bázis, így kálium-hidroxid, trietil-amin vagy vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, kívánt esetben katalitikus mennyiségű kálium-jodid hozzáadásával. A reakciót általában 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, célszerűen inért atmoszférában hajtjuk végre. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy az (5) vegyület dimetil-formamidban képzett oldatát 0°C-on erős bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel kezeljük. Megfelelő idő eltelte után a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (4) vegyületet vagy savaddíciós sóját és a reakciót környezeti hőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten hagyjuk végbemenni. A kívánt (1) vegyületet ismert módon izolálhatjuk, tisztíthatjuk és jellemezhetjük.
• ·
A b) eljárást például úgy hajtjuk végre, hogy az (5) vegyületet valamilyen 1 ,ίσ-dihalo-alkánnal, általában l-bróm-2-klór-etánnal kezeljük valamilyen megfelelő oldószerben, így toluolban, 3-metil-2-butanonban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetilformamidban bázis, így trietil-amin vagy vízmentes kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót megfelelő hőmérsékleten, általában 0°C és 100°C között, célszerűen inért atmoszférában hajtjuk végre. A (6) általános képletű vegyületek némelyike ismert az irodalomban. A (6) intermediert izolálhatjuk és ismert módon tisztíthatjuk és jellemezhetjük, de nyers formában is felhasználhatjuk a (7) általános képletű vegyülettel végzett reakcióban. Ezt a reakciót előnyösen valamilyen megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban, bázis, így trietil-amin vagy vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, célszerűen katalitikus mennyiségű kálium-jodid kozzáadásával hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet általában 0°C és 100°C között van, a reakciót előnyösen inért atmoszférában végezhetjük. A kívánt (1) vegyületet ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, valamint jellemezhetjük.
Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, a W szubsztituens tői függően ismert vegyületek, vagy ismert módon előállítható vegyületek, emlyek előállítása a szakember számára nyilvánvaló módon történhet.
Az Y helyén CO csoportot viselő (5) általános képletű vegyületek izatin néven (kémiai név: lH-indol-2,3-dión) ismert vegyületek. Az (5) általános képletű izatin vegyületek az X szubsztituens (ek) tol függően vagy ismert, az irodalomban leírt vegyületek vagy ismert módon előállítható vegyületek. A Sandmayer módszer
- 10 - .:. : ··:· ·..· · (Organic Syntheses, Coll. Vol. I., p. 327), amely szerint anilint, klorál-hidrátot és hidroxil-amint reagáltatnak egymással egy izonitrózóacetanilid inetermedier keletkezése közben, amelyet aztán erős savval kezelve izatinná ciklizálnak, ismert, különösen jól alkalmazható módszer.
Az olyan (5) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése CH2 csoport, oxindol néven (kémiai név: 1,3-dihidro-2H-indol-2-on) ismert vegyületek. Az (5) általános képletű oxindolok az X szubsztituens(ek) természetétől függően, vagy ismert vegyületek vagy ismert módon előállítható vegyületek. A Gassman reakció (P.G. Gassman és társai, J. Amer. Chem. Soc. 1974 (96, 5508 és 5512) az oxindol szintézis jól ismert és általános módszere.
Az olyan (5) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése acetál vagy ciklikus acetál, olyan (5) általános képletű vegyületekből állíthatók elő ismert módon, ahol Y = CO.
A fentiek alapján a találmány oltalmi körébe tartoznak bizonyos új (4) és (5) általános képletű intermedierek is, nevezetesen : az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol Z és Hal jelentése az előzőekben megadott, n=p=q= 1 és W = Me, OMe vagy fluoratom vagy (a) = ciklohexilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a Ζ = N és (a) = 2-metil-fenil jelentés kizárt és az olyan (5) általános képletű vegyületek, ahol X = cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkinilcsoport, amelyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy X jelentése (b) általános képletű csoport, ahol n = 4-7 és Y jelentése CH2 vagy CO vagy (c) általános képletű csoport, ahol m = 2-4, azzal a feltétellel, hogy az X = 5-ciklohexilcsoport és Y = CO jelentés kizárt.
Bizonyos körülmények között előnyös az oxindoloknak a megfelelő izatinokból való előállítása. Ezt az átalakítást ismert módszerekkel hajthatjuk végre, így
a) katalitikus hidrogénezéssel/hidrogenolízissel;
b) a megfelelő 3-hidrazon előállítása után lúgos körülmények között végrehajtott reduktív eliminációval (Wolff-Kirschner eljárás) , vagy
c) a megfelelő 3-ditio-acetál előállítása után Raney nikkellel vagy nikkel-boriddal végzett redukcióval.
A c) eljárás előnyös bizonyos izatinok (1; Y = CO) vagy (5;
Y = CO) a megfelelő oxindolokká (1; Y = CH2) vagy (5; Y = CH2) való átalakításában.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az 1. igénypont szerinti vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a találmány oltalmi körébe tartozik az 1. igénypont szerinti vegyületek terápiás alkalmazása is.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek - ahol j elentése egész szám, melynek értéke
1, 2 vagy 3;
j elentése egész szám, melynek értéke vagy 2;
j elentése egész szám, melynek értéke vagy 2;
j elentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport, r
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR^R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és szolvátjaik alkalmazása, glaukoma és myasthenia gravis, főként pedig az öregség vagy az Azheimer kór, szenilis és ezzel rokon demenciák, Parkinson kór, Down kór és Huntington Chorea kiváltotta kognitív diszfunkciók kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában.
A találmány oltalmi körébe tartozik a kolinerg diszfunkciók kezelésére szolgáló eljárás is, oly módon, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti vegyület farmakológiailag hatásos mennyiségét a betegnek beadjuk.
r • ♦ · ♦ ♦ · * • · * · ♦ « ·
- 13 - .:· : Az (1) általános képletű vegyületek különféle kognitív diszfunkciók, így az Alzheimer kór által kiváltott diszfunkciók kezeléséban alkalmazhatók. Az alkalmazhatóság a vegyületek acetilkolineszteráz inhibitor hatásában rejlik.
A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi kísérletekkel bizonyítottuk.
Acetilkolineszteráz inhibitor hatás vizsgálata
A vegyületek hatásának vizsgálatát patkány agy homogenátumon végeztük, Ellman és társai (Biochem. Pharmacol., 1961, J_, 88) spektrofotometriás módszerét alkalmazva. Az eredményeket nanomoláris IC5q értékekben fejeztük ki (ez az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges nanomoláris vegyületkoncentrációt jelenti).
A találmány szerinti vegyületek potenciálják az agyi kolinerg funkciót oly módon, hogy rágcsálóknak beadva ezek a vegyületek erőteljes kolinerg hatást, így tremort váltanak ki. Ezt az alkalmazhatóságot a vegyületek azon képességével biznyítjuk, hogy kéleltetett mintához nem illesztett (delayed non-matched to sample) feladatvégzés esetén képesek a kolinerg úton károsult memória helyreállítására.
Késleltetett mintához nem illesztett vizsgálat (Delayed Non-Matched to Sample Ásson)
Patkányokkal hajtottuk végre a fenti vizsgálatot, a Murray és társai (Physhopharmacology, 1991, 105, 134-136) által ismertetett módszerhez hasonlóan. Szkopolaminnal, amely közismert antikolinerg hatású memóriazavart okozó szer, váltottunk ki zavart a feladat végrehajtásában. A találmány szerinti vegyületek beadásával ez a zavar kiküszöbölődött.
A találmány szerinti új kezelési eljárás szerint a vegyületeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, például körülbelül 0.001-10 mg/kg, előnyösen körülbelül 0.001-1.0 mg/kg, különösen előnyösen körülbelül 0.01-0.2 mg/kg dózisban, napi 1-4 dózisegységre osztva adhatjuk be. A beadott dózis függ a beadás módjától, amely előnyösen orális, függ a betegség komolyságától, a beteg korától és egyéb olyan faktoroktól, amelyek megítélése az orvos feladata.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orális beadás esetén tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, porok vagy granulátumook lehetnek; parenterális beadás esetén steril parenterális oldatok- vagy szuszpenziók; rektális beadás esetén pedig kúpok.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orális beadásra szolgáló dózisegységek esetén úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy adalékanyaggal/hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; cellulózszármazékokkal; valamilyen kötőanyaggal, így zselatinnal vagy polivinilpirrolidonnal; lubrikánssal, így magnézium-steráttal, kalcium-stearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal, stb. keverjük össze és tablettákká sajtoljuk. Ha bevont tablettákat készítünk, az előzőekszerint előállított magokat koncentrált cukoroldattal vonhatjuk be, amely oldat például gumiarabikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot, stb. tartalmazhat. A tablettákat bevonhatjuk valamilyen, a gyógyszertechnológiában alkalmazott polimerrel is, amelyet valamilyen illékony szerves oldószerben, vagy ilyen r
oldószerek, keverékében feloldottunk. A bevnatokhoz színezékeket is adhatunk a tabletták jobb megkülönböztethetősége céljából.
Lágy zselatin kapszulák előállítása esetén a hatóanyagot például egy növényi olajjal vagy polietilénglikollal keverhetjük össze. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulátumait tartalmazhatják, az előzőekben a tablettakészítésnél felsorolt adalékanyagokat alkalmazva. A gyógyszer folyékony vagy félszilárd formáit is betölthetjük keményzselatin kapszulákba.
A rektális alkalmazásra szolgáló dózisegységek oldatok vagy szuszpenziók vagy kúpok lehetnek. Kúpok esetén a hatóanyagot valamilyen semleges zsír-alappal keverhetjük össze vagy készíthetünk zselatin rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffin olajjal keverve tartalmazzák.
Az orális beadás céljára készült folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, például körülbelül 0.02 tömeg% - körülbelül 20 tömeg% hatóanyagot tartalmazó oldatok, a hordozóanyag pedig cukor és ennek etanollal, vízzel, glicerinnel, propilénglikollal alkotott keveréke. Kívánt esetben ezek a folyékony készítmények szinezőszereket, ízesítőszereket, szacharint és karboximetilcellulózt sűrítőszerként, stb. tartalmazhatnak.
A parenterális beadás céljára készült injekciós oldatokat a hatóanyag vízoldható gyógyászatilag alkalmazható sójának vizes oldata formájában készíthetjük el. Előnyösen a hatóanyagkoncentráció körülbelül 0.5 - körülbelül 10 tömeg%. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy puffereket is tartalmazhatnak és különféle dózisegységnyi ampullákba tölthetők.
• · « 4
1. példa
5-(1-Metil-etil)-lH-indol-2,3-dion
6,75 g 4-(1-metil-etil)-anilint 30 ml 4,4 ml koncentrált sósavat tartalmazó vízben feloldunk. Ezután 16,9 g hidroxilamin-hidrokloridot 48 ml vízben és 100 g nátrium-szulfát dekahidrátot 120 ml vízben adunk hozzá, majd az elegyhez 16,5 g klorál-hidrátot adunk 180 ml etanolban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd vízre öntjük. A kapott szilárd izonitrozo-acetanilid intermediert szűréssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. Ezt az anyagot jeges sós fürdőn lehűtjük és 48 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá cseppenként, keverés közben. Miután a beadagolás befejeződött, az elegyet 80°C-ra melegítjük 20 percen át, majd összetörött jégre öntjük. A kapott vörös szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd toluol/könnyű petroléter elegybol átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 127-129°C. m/z 207 (M + NH4 +) és 190 (M + H+).
XH NMR (CDC13) 1.16 (6H, d), 2.95 (IH, szeptuplet), 6.9 (IH, d),
7.45 (IH, dd), 7.5 (IH, d) és 9.0 (IH, br s).
2, példa
5-Tetradecil-lH-indol-2,3-dion
Az 1. példában leírtak szerint eljárva és 4-tetradecil-anilinból kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 87-89°C.
m/z 361 (M + NH4 +) és 344 (M + H+).
* · « · · •· · · »9 ♦ • · · · ♦ 9 ·
- ~ ♦ ·······
- 17 - .......
3. példa
5-Ciklohexil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
3,4 g 5-ciklohexil-lH-indol-2,3-diont 100 ml metanolban 1,5 g 1,2-etán-ditiollal és 2 ml bór-trifluorid-dietil-éteráttal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a megfelelő ditio-acetált. Ezt az anyagot 100 ml etanolban Raney nikkellel kezeljük (40 g 50%-os vizes iszap), majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet celiten átszűrjük és a maradékot etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyűletet fehér szilárd anyag formájában. Termelés 2,9 g, 88%, olvadáspont 153-155°C.
1H NMR (dg-DMSO) 1.2-1.5 (5H, m), 1.7-2.0 (5H, m), 2.5 (1H, m),
3.5 (2H, s), 6.8 (1H, d), 7.08 (1H, dd) és 7.15 (1H, d), ppm.
4. példa
5-Etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
A 3. példában ismertetettek szerint eljárva 5-etil-lH-indol-2,3-dionból kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 136-137°C.
1H NMR (CDC13) 1.25 (3H, t) , 2.6 (2H, q) , 3.55 (2H, s) , 6.85 (1H,
d), 7.05 (1H, dd), 7.1 (1H, d) és 8.9 (1H, br s) ppm.
5. példa
1-(2-Klőr-etil)-4-[(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazin g 3-metoxi-benzil-klorid és 13 g 1-(2-hidroxi-etil)-
-piperazin 50 ml etanolban készített keverékét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a megmaradt olajat szilikagélen átengedjük, eluensként 10%-os metanolos ammóniát alkalmazunk diklór-metánban. így 1-(2-hidroxi-etil)-4-[(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazint kapunk színtelen olaj formájában. Termelés 80%.
13C NMR (CDC13) 157.4, 130.3, 127.8, 125.2, 119.8, 110.0, 59.5,
57.6, 55.2, 54.8, 52.7 és 52.4 ppm.
Ennek az anyagnak 15 g-ját 0°C-on 15 ml tionil-kloriddal kezeljük. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, toluolt adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és mossuk, így a cím szerinti vegyület dihidro-kloridját kapjuk fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 276-279°C, bomlással. Elemanalízis eredmények a C14H21CIN2O.2HC1.0.5Η2Ο összegképletre: számított: C, 47.95; H, 6.9; N, 8.0%;
talált: C, 48.1; H, 6.8; N, 8.0%.
Ezt a szilárd anyagot diklór-metánban szuszpendáljuk és
In nátrium-hidroxid oldattal kétszer extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva olaj formájában megkapjuk az 1-(2-klór-etil)-4-[(2-metoxi-fenil)-metil]-piperazint.
13C NMR (CDC13) 157.6, 130.3, 127.9, 125.5, 120.0, 110.2, 59.6,
55.6, 55.1, 52.9, 52.6 és 40.7 ppm.
Az alább következő 6-12. példa szerinti vegyületeket az 5. példában ismertetettek szerint eljárva 1-(2-hidroxi-etil)-piperazinból és a megfelelő kloridból kiindulva kapjuk meg.
• · · * * · · • · ·«·«« ·
- 19 - .......
6. példa
1-(2-Klőr-etil)-4-[(3-metoxi-fenil)-metil]-piperazin 13C NMR (CDC13) 159.4, 139.5, 128.9, 121.2, 114.3, 112.2, 62.6,
59.6, 54.9, 52.9, 52.7 és 40.7 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont 282-289°C bomlással.
Elemanalizis eredmények a Ci4H2j_ClN2O. 2HC1.0.5H2O összegképletre: számított: C, 47.95; H, 6.9; N, 8.0%;
talált: C, 48.1; H, 6.65; N, 7.9%.
7. példa
1-(2-Klór-etil)-4-[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin 13C NMR (dg-DMSO) 137.9, 137.0, 129.3, 128.0, 127.4, 125.7, 61.9,
59.1, 52.4, 52.4, 41.3 és 20.8 ppm.
Dihidroklorid - elemanalízis eredmények a C14H21C1N2.2HC1.0.5H2O összegképletre:
számított: C, 50.2; H, 7.2; N, 8.4%;
talált: C, 50.6; H, 7.1; N, 8.3%.
8. példa
1-(2-Klór-etil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin 13C NMR (dg-DMSO) 162.9 és 159.34 (d, J 241 Hz), 134.20 és 134.15 (d, J 3.4 Hz), 130.46 és 130.34 (d, J 8.1 Hz), 114.81 és 114.50 (d, J 21 Hz), 61.0, 59.0, 52.4, 52.3 és 41.3 ppm
Dihidroklorid, olvadáspont 253-256°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a ci3Hi8c4FN2 2HC1 összegképletre:
számított: C, 47.4; H, 6.1; N, 8.5; F, 5.8%;
talált:
C, 47.4; H, 5.9; N, 8.5; F, 58%.
9. példa
1-(2-Klór-etil)-4-(ciklohexil-metil)-piperazin 13C NMR (dg-DMSO) 64.7, 59.1, 53.0, 52.5, 41.4, 34.3, 31.1, 26.3 és 25.4 ppm.
10. példa
1-(2-Klór-etil)-4-(2-fenil-etil)-piperazin 13C NMR (CDC13) 140.1, 128.5, 128.2, 125.9, 60.3, 59.6, 53.0,
52.8, 40.7 és 33.4 ppm.
11. példa
1-(2-Klór-etil)-4-[(3-fluor-fenil)-metil]-piperazin 4H NMR (CDCI3) 2.3-2.6 (8H, m), 2.7 (2H, t), 3.5 (2H, s), 3.55 (2H, t) , 6.9 (1H, m) , 7.1 (2H, m) és 7.2-7.3 (1H, m) ppm.
12. példa
1-(2-Klőr-etil)-4-[(2-fluor-fenil)-metil]-piperazin 13C NMR (CDCI3) 162.3 és 158.7 (d) , 130.6 (d) , 128.8 (d) , 123.9 (d) , 123.0 (d) , 114.5 és 114.2 (d) , 64.0, 54.2, 52.3, 51.8 és
40.2 ppm.
Dihidroklorid - elemanalízis eredmények a C13H1gClFN2.2HC1.0.5H2O összeképletre:
számított: C, 46.1; H, 6.25; N, 8.3%;
talált: C, 46.1; H, 6.2; N, 8.0%.
13. példa
5-Metil-l-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil·}-lH-indol-2,3-dione dihidroklorid
12,85 g 5-metil-lH-indol-2,3-diont 50 ml száraz dimetil-formamidban 0-5°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (2,53 g 80%-os ásványolajos dipszerzió). A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és további 10 perc elteltével 20 g l-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazint adunk hozzá 70 ml száraz dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 70°C-ra melegítjük 3 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így 17,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etanolos sósavval kezelve megkapjuk az 5-metil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazin]-etil}-lH-indol-2,3-dion dihidrokloridot. Termelés 16,8 g, olvadáspont 270-275°C bomlással.
ÍH NMR (dg-DMSO) 2.4 (3H, s), 3.3-3.9 (10H, m), 4.2 (2H, br s),
4.45 (2H, br s), 7.3 (IH, d), 7.45-7.6 (5H, m) és 7.75 (2H, m) ppm.
14. példa
5-Klórhexil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion
3,45 g 5-ciklohexil-lH-indol-2,3-diont száraz dimetil-formamidban 0°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (550 mg 80%-os ásványolajos diszperzió). A reakcióelegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 3,9 g 1-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazint adunk hozzá 25 ml száraz dimetil-formamidban. Ezt követően a reakcióelegyet olaj fürdőn 70°C-on 2 óra hosszat » ««««· »t «··« ♦ * * · · ·4 * · » * 4 ·« • · ···« · • 4 4 4 ·· * melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen átengedve megkapjuk a cím szerinti vegyületet vörös olaj formájában. Termelés 4.2 g, 65%.
13C NMR (CDC13) 183.8, 158.3, 148.9, 143.7, 137.9, 136.8, 129.0,
128.1, 126.9, 123.4, 117.6, 110.0, 62.8, 54.6, 53.1, 52.8, 43.6,
37.7, 34.2, 26.5 és 25.7 ppm.
Ennek az olajnak 4 g-ját 50 ml etanolban etanolos sósavval kezeljük, így megkapjuk az 5-ciklohexil-l-(2-[4-(fenil-metil) -1-piperazinil] -etil}-lH-indol-2,3-dion dihidrokloridot narancssárga szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 251-254°C bomlással.
Az alább következő 15-21. példa szerinti vegyületeket a 1314. példákban ismertetettek szerint eljárva állítjuk elő, l-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazinból és a megfelelően szubsztituált lH-indol-2,3-dionból kiindulva.
15. példa
5-Butil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion 4H NMR (CDCI3) 0.85 (3H, t) , 1.25 (2H, m) , 1.5 (2H, m) , 2.4-2.9 (12H, m) , 3.65 (2H, s) , 3.75 (2H, t) , 6.8 (1H, d) és 7.2-7.4 (7H, m) ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 217-220°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C25H24N2O2.2HCl.H2O összeképletre:
számított: C, 60.5; H, 7.1; N, 8.5%;
talált: C, 60.7; H, 7.0; N, 8.7%.
*·«· ♦ ·· ···♦ «« · · f · · • · · · · · · • « ·»·* φ · • Λ · · 4 · φ
16. példa
5-(1-Metil-etil)-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil·}-lH-indol-2,3-dion m/z (M+), 189 és 91.
Dihidroklorid, olvadáspont 233-234°C bomlással.
Elemenalízis eredmények a 024^9^02.2HC1.1.51^0 összegképletre: számított: C, 58.7; N, 7.0; N, 8.55%;
talált: C, 58.7; H, 6.7; N, 8.6%.
17. példa
5-Hexil-l-Í2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dión m/z 433 (M+), 189, 91.
Dihidroklorid, olvadáspont 223-225°C bomlással.
XH NMR (dg-DMSO) 0.9 (3H, t), 1.35 (6H, br s), 1.6 (2H, m), 2.6 (2H, t), 3.4-3.9 (10H, m), 4.15 (2H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.25 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.5-7.6 (4H, m), és 7.7 (2H, m) ppm.
18. példa
5-Etil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinill -etil}-1H-indol-2,3-dion m/z 377 (M+), 189, 91.
Dihidroklorid, olvadáspont 243-245°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C23H27N3O2.2HC1 összegképletre:
számított: C, 61.3; H, 6.5; N, 9.3%;
talált:
C, 60.9; H, 6.1; N, 9.2%.
*
19. példa
1-{2-[4-(Fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-tetradecil-lH-indol-2,3-dion
Olvadáspont: 67-68°C m/z 545 (M+), 189, 91.
Elemanalízis eredmények a £35^-^302.0.5H2O összegképletre: számított: C, 75.8; H, 9.45; N, 7.6%;
talált: C, 75.5; H, 9.65; N, 7.55%.
20, példa
5-(1-Metil-propil)-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 235-236°C bomlással.
XH NMR (dg-DMSO) 0,75 (3H, t), 1.15 (3H, d), 1.5 (2H, m), 2.6 (1H, m), 3.3-3.9 (10H, m), 4.1 (2H, br s), 4.4 (2H, br s), 7.25 (1H, d), 7.35-7.6 (5H, m) és 7.7 (2H, m) ppm.
Elemanalízis számított: C, eredmények a C25H31N3°2·összegképletre
62.75; H, 6.95; N, 8.8; Cl, 14.8%;
talált: C, 62.5; H, 6.9; N, 8.55, Cl, 14.5%.
21. példa
5-(1,1-Dimetil-etil)-1-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-lH-indol-2,3-dion dihidroklorid 1HNMR (d6-DMSO) 1.3 (9H, s), 3.3-3.9 (10H, m), 4.1 (2H, br s),
4.35 (2H, br s), 7.25 (1H, d), 7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, m) és 7.7 (1H, d) ppm.
22. példa
1-{2-[4-(Ciklohexil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dión dihidroklorid
2,4 g lH-indol-2,3-diont 8 ml száraz dimetil-formamidban 0°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (500 mg 80%-os ásványolajos diszperzió). A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 30 perc elteltével 4 g 1-(2-ciklo-etil)-4-(ciklohexil-metil) -piperazint adunk hozzá 8 ml száraz dimetil-formamidban. Ezt követően a reakcióelegyet 80°C-ra melegítjük 1,5 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkormatográfiával tisztítjuk szilikagélen, majd etanolos sósavval kezelve megkapjuk az l-[2-[4-(ciklohexil-metil)-l-piperaznil]-etil}-lH-indol-2,3-diön dihidrokloridot, melynek olvadáspontja 256-258°C.
Elemanalízis eredmények a C21H29N3O2·2HC1.0.5H2O összegképletre: számított: C, 57.7; H, 7.4; N, 9.6%;
talált: C, 57.9; N, 7.6; N, 9.5%.
Az alább következő 23-27. példa szerinti vegyületeket a 22. példában ismertetettek szerint eljárva állítjuk elő, a megfelelő
4-szubsztituált-1-(2-klór-etil)-piperazinból kiindulva.
23. példa
1-(2-(4-(2-Fenil-etil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 252-254°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C222H25N3O2.2HC1.0.5H2O összegképletre:
számított: C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%;
talált: C, 59.7; H, 6.2; N, 9.2%.
r ·»«· « • ·-Λ 9 * ·· • «··· 9· • · * ··
24. példa
1-{2-[4-/(2-Metoxi-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid XH NMR (dg-DMSO) 3.4-4.0 (10H, m), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, br s), 4.4 (2H, br s) , 7.1 (1H, t) , 7.2 (2H, m) , 7.4 (1H, d) , 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, d) és 7.75 (2H, m) ppm.
25. példa
1-{2-[4-/(2-Metoxi-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-(1-metil-etil)-lH-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 215-220°C bomlással.
m/z 422 (M + H+).
Elemanalízis eredmények a C25H31N3°3.2HC1.0.5H2O összegképletre: számított: C, 59.6; H, 6.8; N, 8.35%;
talált: C, 59.9; H, 6.8; N, 8.4%.
26. példa
1-{2-[4-/(3-Metoxi-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 241-244°C bomlással.
m/z 380 (M + H+).
Elemanalízis eredmények a Ο22η25ν3°3 ·2HC-^ összegképletre: számított: C, 58.5; H, 6.0; N, 9.3%;
talált:
C, 58.0; H, 6.0; N, 9.1%.
f
I
27. példa
1-{2-[4-/(3-Metil-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid Olvadáspont: 242-245°C bomlással, m/z 364 (M + H+) XH NMR (dg-DMSO) 2.4 (3H, s), 3.35-4.05 (10H, m) , 4.25 (2H, br s) , 4.45 (2H, br s), 7.25 (IH, t), 7.3-7.45 (3H, m), 7.55 (IH,
d), 7.6 (IH, d) , 7.65 (IH, d) és 7.75 (IH, t) ppm.
Elemanalízis eredmények a C22H25N3°2·2HC3-·θ·5H2° összegképletre: számított: C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%;
talált: C, 59.4; H, 6.2; N, 9.4%.
28. példa
1-{2-[4-/(4-Fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion
2,9 g lH-indol-2,3-diont 5 ml száraz dimetil-formamidban 0°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (600 ml 80%-os ásványolajos diszerzió). A reakcióelegyet 40°C-ra melegítjük és 45 perc múlva
5,1 g 1-(2-klór-etil)-4-[(4 - fluor-fenil)-metil]-piperazint adunk hozzá 8 ml száraz dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 80°C-ra melegítjük 8 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kétszer átkristályosítva 1-[2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-l-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-diont kapunk, melynek olvadáspontja 146-147°C.
13C NMR (dg-DMSO) 183.4, 162.9 és 159.3 (d), 157.9, 150.7, 138.1,
134.2 (d) , 130.4 (d) , 124.3, 123.0, 117.3, 114.8 és 114.5 (d) ,
110.9, 61.0, 54.2, 52.6, 52.4 és 37.2 ppm.
f
- 28 Elemanalizis eredmények a Ú21H22FN3°2 összegképletre:
számított: C, 68.65; H, 6.0; N, 11.4%;
talált: C, 68.4; H, 6.3; N, 11.4%.
Az alább következő 29-32. példa szerinti vegyületeket a 28. példában ismertetettek szerint eljárva, a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból kiindulva állítjuk elő.
29. példa
1-{2-[4-/(4-Klór-fenil)-metil/-l-piperaznil]-etil}-1H-indol-2,3-dion
Olvadáspont: 126-128°C bomlással.
13C NMR (d6-DMSO) 183.4, 157.9, 150.7, 138.1, 137.1, 131.3,
130.4, 128.0, 124.3, 123.0, 117.3, 110.9, 60.9, 54.1, 52.5, 52.4 és 37.2 ppm.
30. példa
1-{2-[4-/(4-Fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-metil-lH-indol-2,3-dion 13C NMR (CDCI3) 183.7, 163.6 és 160.0 (d), 158.3, 148.7, 138.6,
133.6 (d, 133.3, 130.5 (d), 125.6, 117.6, 115.0 és 114.7 (d),
110.1, 62.0, 54.5, 53.1, 52.9, 37.7 és 20.5 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 238-240°C bomlással.
Elemanalizis eredmények a C22H24FN3°2·2HC1.0.5H2O összegképletre: számított: C, 57.0; H, 5.9; N, 9.1%;
talált:
C, 57.1; H, 5.7; N, 9.2%.
31. példa
1- {2- [4-/ (2-Fluor-fen.il) -metil/-1-piperazinil] -etil·} -5-metil-lH-indol-2,3-dion
Olvadáspont: 104-106°C.
XH NMR (CDC13) 2.25 (3H, s) , 2.3-2.6 (10H, m) , 3.5 (2H, s) , 3.7 (2H, t), 6.75 (1H, d) és 6.9-7.4 (6H, m) , ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 240-246°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C22 H24FN3°2·2HC1·0·5H2° összegképletre: számított: C, 57.0; H, 5.9; N, 9.1%;
talált: C, 57.3; H, 5.6; N, 8.9%.
32. példa
1-{2- [4-/ (3-Fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-metil-lH-indol-2,3-dion 13C NMR (CDC13) 183.7, 164.6 és 161.0 (d), 158.3, 148.7, 140.8 (d), 138.6, 133.3, 129.5 (d), 125.6, 124.5 (d), 117.6, 115.8 és
115.5 (d), 114.0 és 113.7 (d), 110.1, 62.2, 54.6, 53.1, 52.9,
37.8 és 20.6 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 237-240°C bomlással.
33. példa
4,7-Dimetil-l-[2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-
-indol-2,3-dion dihidroklorid
700 mg 4,7-dimetil-lH-indol-2,3-diont 10 ml száraz dimetil-formamidban 0°C-ra hűtünk és nátrium-hidridet adunk hozzá (120 mg 80%-os ásványolajos diszerzió). 30 perc múlva 1 g 1-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazint adunk hozzá 5 ml száraz dimetil -formamidban és az elegyet 80°C-ra melegítjük 2 órán át, majd • · · · Λ • 4 « 4 · · • · · » « · · csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, majd etanolos sósavval kezelve megkapjuk a 4,7-dimetil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidrokloridot, melynek olvadáspontja 223-227°C bomlással.
m/z 377 (M + H+).
3H NMR dg-DMSO) 2.5 és 2.55 (mindegyik 3H, s) , 3.3-4.0 (10H, m) ,
4.3 (2H, t), 4.45 (2H, br s) , 6.9 és 7.4 (mindegyik 1H, d), 7.5 (3H, m) és 7.7 (2H, m) ppm.
A megfelelően szubsztituált lH-indol-2,3-dionból kiindulva és a 33. példában ismertetettek szerint eljárva előállítjuk a 34-42. példa szerinti vegyületeket.
34. példa
4- Metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 228-230°C bomlással.
m/z 363 (M+), 189 és 91.
Elemanalízis eredmények a C22H25N3°2·2HC1·0·5H2° összegképletre: számított: C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%;
talált: C, 59.0; H, 6.1; N, 9.5%.
35. példa
5- Klór-7-metil-l~{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-lH-indol-2,3-dion 13C NMR (dg-DMSO) 199.3, 169.6, 150.6, 138.3, 135.4, 130.5,
129.8, 129.1, 128.3, 127.1, 120.9, 120.4, 62.3, 57.9, 52.8, 52.7, 44.0 és 20.0 ppm.
I
- 31 Dihidroklorid, olvadáspont: 241-243°C bomlással.
m/z 399 és 397 (M+), 189 és 91.
36. példa
5-Klór-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-
-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 240-243°C bomlással.
37. példa
5-Jőd-l-{2- [4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 226-229°C bomlással XH NMR (dg-DMSO) 3.3-4.0 (10H, m) ,'4.2 (2H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.3 (IH, d), 7.5 (3H, m), 7.7 (2H, m), 7.9 (IH, d) és 8.05 (IH, dd) ppm.
38. példa
4,7-Diklór-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-
-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 248-252°C bomlással.
13C NMR (dg-DMSO) 177.8, 158.6, 145.7, 139.5, 131.4, 130.3,
129.5, 129.1, 128.7, 125.7, 117.8, 114.2 és 35.4 ppm.
39. példa
5-Nitro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion 3H NMR (dg-DMSO) 2.4-2.6 (8H, m), 2.7 (2H, t), 3.5 (2H, t), 3.55
- 32 (2H, s), 7.0 (1H, d) , 7.3-7.5 (5H, m) , 8.2 (1H, dd) és 8.6 (1H, d) ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 240-245°C bomlással.
40. példa
5-Metoxi-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil)-1H-indol-2,3-dión XH NMR (dg-DMSO) 2.3 (4H, br s) 2.4-2.6 (6H, m), 3.4 (2H, s),
3.7-3.8 (5H, m), 7.15-7.2 (2H, m) és 7.25-7.4 (6H, m) ppm. Dihidroklorid, olvadáspont: 235-245°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C22 H25N3°3·2HC1 összegképletre: számított: C, 58.4; H, 6.0; N, 9.3%;
talált: C, 58.1; H, 5.9; N, 9.1%.
41. példa
7-Metoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 226-229°C bomlással
42. példa
1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-5-trifluor-metil-lH-indol-2,3-dion hí NMR (CDC13) 2.3-2.6 (10H, m) , 3.4 (2H, s), 3.8 (2H, t) , 7.0 (1H, d), 7.25 (5H, br s) és 7.8 (2H, m) ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 235-239°C bomlással.
43. példa
5-Metil-l-{3- [4-(fenil-metil)-l-piperazinil]-propil)-1H-indol-2,3-dion
1,54 g 5-metil-lH-indol-2,3-diont 10 ml száraz dimetil- fórmamidban 0°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (300 ml 80%-os ásványolajos diszperzió). A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 10 perc elteltével 2,53 g l-(3-klór-propil)-4-(fenil-metil)-piperazint adunk hozzá 10 ml száraz dimetil-formamidban. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-ra melegítjük 3 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
XH NMR (CDC13) 1.85 (2H, m) , 2.3 (3H, s) , 2.3-2.5 (10H, m) , 3.5 (2H, s) , 3.75 (2H, t) , 6.9 (1H, d) , és 7.2-7.4 (7H, m) ppm.
Etanolos sósavval való kezelés után 5-metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-l-piperazinil]-propil)-lH-indol-2,3-dion dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 256-261°C bomlással.
44. példa
1-{3-[4-(Fenil-metil)-l-piperazinil]-propil)-lH-indol-2,3-dion dihidroklorid
A 43. példában ismertetettek szerint eljárva, de lH-indol-2,3-dionból kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont 233-236°C bomlással.
13C NMR (dg-DMSO) 183.6, 158.8, 150.6, 138.7, 131.6, 130.0,
129.6, 129.3, 124.9, 123.8, 117.9, 111.0, 59.0, 53.3, 48.2, 47.6,
36.7 és 21.5 ppm.
4*4« · • · · « · *
45. példa
5-Metil-l-{4-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-butil}-1H-indol-2,3-dión
1,6 g 5-metil-lH-indol-2,3-diont 20 ml száraz dimetil-formamidban 0°C-on nátrium-hidriddel kezelünk (300 ml 80%-os ásványolajos diszperzió). 30 perc múlva 0°C-on 6,8 g 4-bróm-l-klór-butánt adunk hozzá (6,8 g) és az elegyet 90°C-ra melegítjük 2 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 1,76 g 1-benzil-piperazinnal kezeljük 20 ml száraz dimetil-formamidban. Az így kapott elegyet 90°C-ra melegítjük 4 órán át, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni 1 éjszakán át. Az elegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson és a maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 183.9, 158.2, 148.7, 138.7, 137.9, 133.5, 129.2,
128.2, 127.1, 125.8, 117.6, 110.1, 63.0, 57.6, 53.1, 53.0, 39.9, 25.0, 24.0 és 20.7 ppm.
Etanolos sósavval való kezelés után megkapjuk az 5-metil-1-{4-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-butil·}-lH-indol-2,3-dion-dihidrokloridot, melynek olvadáspontja 235-238°C bomlással.
46. példa
1-{3-[4-(Fenil-metil)-1-(hexahidro-IH-1,4-diazepinil) ] -propil}-IH-indol-2,3-dión
140 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk
660 mg lH-indol-2,3-dión 6 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 30 perc múlva 1,3 g l-(3-klór*♦·· «
-35-propil)-4-(fenil-metil·)-hexahidro-lH-1,4-diazepin 8 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a keverést 80°C-on további 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet vörös olaj formájában. Termelés 820 mg 48%.
NMR (dg-DMSO) 1.6-1.7 (4H, m), 2.4-2.7 (10H, m), 3.5 (2H, s),
3.7 (2H, t) és 7.1-7.7 (9H, m) ppm.
47. példa
5,6-Dimetoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
2,44 g vízmentes kálium-karbonátot adunk 1,2 g 5,6-dimetoxi-lH-indol-2,3-dion 5 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához. Ezt követően 4,1 g 2-bróm-l-klór-etánt adunk hozzá és az elegyet 70°C-on tartjuk 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Az így kapott 1-(2-klór-etil)-5,6-dimetoxi-lH-indol-2,3-diont 5 ml száraz dimetil-formamidban feloldjuk és 2,44 g vízmentes kálium-karbonátot, 100 mg kálium-jodidot és 3,06 g 1-(fenil-metil)-piperazint adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 70°C-ra melegítjük 2 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatográfiával tisztítva egy vörös olajat kapunk, amelyet etanolos sósavval kezelve megkapjuk az 5,6-dimetoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion dihidrokloridot. Termelés 33%, olvadáspont: 205-207°C bomlással.
r ·· · » . . .
: .· :.:. : : ♦
- 36 A 47. példában ismertetettek, szerint eljárva, de a megfelelően szubsztituált lH-indol-2,3-diont alkalmazva az alább következő 48. és 49. példákban ismertetett vegyületeket állítjuk elő.
48. példa
6- Metoxi-l-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil·}-1H-indol-2,3-dion
Olvadáspont: 136-138°C.
49. példa
7- Metil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-
-indol-2,3 -dión 13C NMR (dg-DMSO) 200.6, 170.6, 151.9, 138.3, 136.5, 132.2,
129.2, 128.4, 127.2, 127.1, 120.1, 117.5, 62.3, 58.1, 52.7, 52.6,
44.2 és 20.3 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 248-249°C bomlással.
50. példa
1,3-Dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil} -2H-indol-2-on
250 mg 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk
1,12 g 1,3-dihidro-2H-indol-2-on 5 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 0°C-on. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 50 perc elteltével 2,02 g 1-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazin 6 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 80°C-ra melegítve tartjuk 2 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot gyors folyadékkromatográfiával • ·
- 37 tisztítjuk szilikagélen, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Termelés: 40%.
13C NMR (cl6-DMSO) 174.1, 144.2, 138.1, 128.7, 128.0, 127.4,
126.7, 124.6, 124.1, 121.5, 108.3, 62.0, 54.6, 52.7, 52.5, 36.9 és 35.0.
Etanolos sósavval való kezelés után 1,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-2H-indol-2-on dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 253-256°C bomlással.
51. példa
1.3- Dihidro-3,3-dimetil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil]-2H-indol-2-on dihidroklorid
Az 50. példában ismertetett módon eljárva, de 1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-onból kiindulva 1,3-dihidro-3,3-dimetil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-2H-indol-2-on dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 218-22°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C23H29N3O.2HC1.1.5H2O összegképletre: számított: C, 62.0; H, 7.2; N, 9.4%;
talált: C, 62.0; H, 7.4; N, 9.3%.
A megfelelően szubsztituált 1,3-dihidro-2H-indol-2-onból kiindulva és az 50. példában ismertetett módon eljárva az 52-54. példában ismertetett vegyületeket állítjuk elő.
52. példa
1.3- Dihidro-7-metil-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -
-etil]-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 234-236°C bomlással.
m/z 349 (M+), 189 és 91.
f
53. példa
1,3-Dihidro-5-metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-2H-indol-2-on 1H NMR (CDC13) 2.3 (3H, s), 2.4-2.7 (10H, m) , 3.4 (2H, s) , 3.55 (2H, s), 3.75 (2H, t), 6.5 (1H, d) , 7.0 (2H, m) és 7.2-7.35 (5H, m) ppm.
Dioxalát, olvadáspont: 219-223°C bomlással.
Elemanalizis eredmények a C22H27N3°2·2(C02H)2·H2° összegképletre: számított: C, 57.0; H, 6.1; N, 7.7%;
talált: C, 57.3; H, 5.9; N, 7.5%.
54. példa
5-Ciklohexil-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-2H-indol-2-on 1H NMR (CD2C12) 1.1-1.4 (5H, m), 1.6-1.8 (5H, m) , 2.2-2.55 (UH, m) , 3.3 (2H, s) , 3.35 (2H, s) , 3.65 (2H, t) , 6.65 (1H, d) , 6.95 (1H, dd), 7.0 (1H, d) és 7.1-7.25 (5H, m) ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 218-220°C bomlással.
Elemanalizis eredmények a C27H35N3O.2HCl.H2O összegképletre: számított: C, 63.8; H, 7.7; N, 8.3%;
talált: C, 64.1; H, 7.7; N, 8.0%.
55. példa
1,3Dihidro-l-{3-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-propil]-2H-indol-2-on dioxalát
A 43. példában ismertetettek szerint eljárva, de 1,3-dihidro-2H-indol-2-onból kiindulva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont 216-217°C.
• ··««* ·· ···« ·* ♦ 9 · * * « · ♦ « · « >
* » ···« e · •·· · · ··
Elemanalízis eredmények a C22H27N3°·2C2H2°4·H2° összegképletre: számított: C, 57.0; H, 6.1; N, 7.7%;
talált: C, 56.9; H, 5.7; N, 7.5%.
Az 50. példában ismertetettek szerint eljárva, de a megfelelően szubsztituált 1,3-dihidro-2H-indol-2-onból kiindulva az alább következő 56-59. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
56. példa
5-Ciklopentil-1,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2~on 13CNMR (CDC13) 174.6, 142.0, 140.1, 137.7, 128.8, 127.8, 126.7,
125.8, 124.3, 123.0, 107.6, 62.7, 54.6, 52.9, 52.6, 45.3, 37.3, 35.5, 34.4 és 25.2 ppm.
57. példa
1.3- Dihidro-5-(1-metil-propil)-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinill-etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDC13) 174.5, 142.0, 141.3, 137.5, 128.8, 127.8, 126.7,
125.9, 124.3, 122.8, 107.6, 62.5, 54.5, 52.8, 52.5, 41.0, 37.2,
35.4, 31.0, 21.9 és 12.0 ppm.
58. példa
1.3- Dihidro-5-etil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 174.9, 142.1, 138.3, 137.5, 129.2, 128.2, 127.1,
126.8, 124.6, 124.1, 108.0, 62.8, 54.7, 53.0, 52.8, 37.5, 35.7, 28.4 és 16.0 ppm.
• · · * · • · · ♦ * · · * ♦ ··»··· *· · 4 9 * Q
59. példa
1,3-Dihidro-5-nitro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-2H-indol-2-on
Olvadáspont: 134-136°C.
13C NMR (CDC13) 174.7, 150.3, 143.0, 137.6, 129.2, 128.2, 127.1,
125.1, 125.0, 120.2, 107.9, 62.8, 54.9, 53.2, 52.9, 38.1 és 35.2 ppm.
Dioxalát, olvadáspont: 205-208°C bomlással.
A 14. példában ismertetett módon eljárva, de a megfelelően szubsztituált lH-indol-2,3-dionból kiindulva az alább következő 60-67. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
60. példa
5-Ciklopentil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil] -lH-indol-2,3-dion 13C NMR (CDCI3) 183.9, 158,5, 148,9, 142.4, 137.9, 137.1, 129.2,
128.2, 127.1, 123.9, 117.7, 110.0, 63.0, 54.7, 53.2, 52.9, 45.1,
37.9, 34.5 és 25.3 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 232-240°C bomlással.
m/z 418 (M + H+).
61. példa
7-Ciklopentil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion 13NMR (CDCI3) 184.0, 160.6, 147.6, 138.0, 137.5, 131.6,
129.1, 128.1, 127.0, 124.1, 123.1, 119.8, 62.9, 55.2, 53.1, 53.0,
41.3, 39.0, 34.9 és 25.5 ppm.
···♦ • · * · ♦ · · • ♦ · » · · · · ··· · « ♦·
62. példa
5-Cikloheptil-l- {2- [4- (fenil-metil) -1-piperazinil] -etil} -lH-indol-2,3-dion 13C NMR (CDC13) 183.8, 158.4, 148.7, 145.7, 137.9, 136.6, 129.1,
128.1, 127.0, 123.4, 117.6, 110.0, 62.9, 54.6, 53.2, 52.9, 46.1,
37.8, 36.6, 27,7 és 26.9 ppm.
63. példa
7-Cikloheptil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil-lH-indol-2,3-dion 13C NMR (CDCI3) 184.0, 160.1, 145.8, 137.9, 137.8, 134.6, 129.2,
128.2, 127.0, 124.2, 123.1, 119.5, 63.0, 55.3, 53.2, 53.0, 41.1,
39.2, 36.6, 27.4 és 26.8 ppm.
64. példa
5-Fenoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 233-236°C bomlással.
m/z 442 (M + H+)
Elemanalizis eredmények a C27H27N3O3.2HC1.0.5H2O összegképletre: számított: C, 61.95; H, 5.8; N, 8.0%;
talált: C, 61.8; H, 5.6; N, 8.0%.
65. példa
5-Ciano-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
Olvadáspont: 244-246°C bomlással.
m/z 375 (M + H+).
66. példa
5-Fluor-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid m/z 368 (M + H+)
Elemanalízis eredmények a ¢2^22^3^^ · 2HC1 összegképletre: számított: C, 57.3; H, 5.5; N, 9.5%;
talált: C, 57.0; H, 5.6; N, 9.5%.
67. példa
5-Etoxi-1-{2-[4 -(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion 13H NMR (CDCI3) 183.8, 158.2, 155.5, 144.6, 137.9, 129.0, 128.0,
126.8, 125.0, 117.8, 111.2, 109.9,' 62.1, 62.8, 54.6, 52.9, 52.7,
37.7 és 14.5 ppm.
68. példa
5-Amino-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil-etil}-2H-indol-2-on
200 mg 1,3-dihidro-5-nitro-l-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil} -2H-indol-2-ont 100 ml, 60 ml 5%-os csontszenes palládiumot tartalmazó etanolban, hidrogén atmoszférában környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverünk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.
13C NMR (CDCI3) 174.3, 141.8, 137.9, 136.4, 129.1, 128.1, 126.9,
125.8, 113.5, 112.7, 108.6, 62.9, 54.8, 53.1, 52.8, 37.5 és 35.9 ppm.
Trihidroklorid, olvadáspont: 205-220°C bomlással.
69. példa
5-Acetil-amino-1,3-dihidro-l-{2-[4-fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on
A 68. példában kapott cím szerinti vegyületet és trietil-amint száraz diklór-metánban acetil-kloriddal kezelünk. 2 óra múlva szobahőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket gyors folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 145-147°C.
13C NMR (CDC13) 174.7, 168.5, 141.0, 137.9, 132.8, 129.2, 128.2, 127.0, 125.2, 119.9, 118.0, 108.2, 62.9, 54.8, 53.2, 52.9, 37.7,
35.9 és 24.3 ppm.
Az 50. példában ismertetettek' szerint eljárva, de a megfelelően szubsztituált 1,3-dihidro-2H-indol-2-onból kiindulva és az 1-(2-klór-etil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperazint alkalmazva az alább következő 70-74. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
70. példa
1,3-Dihidro-l-{2 - [4-/(4-fluor-fenil)-metil·/-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on dioxalát
Olvadáspont: 202-205°C bomlással.
m/z 354 (M + H+).
Elemanalízis eredmények a C2iH24N3OF.2 oxalát.0.51^0 összegképletre :
számított: C, 55.35; H, 5.4; N, 7.75%;
talált: C, 55.5; H, 5.3; N, 7.8%.
♦
71. példa
1.3- Dihidro-l-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil·/-1-piperazinill-
-etil}-5-metil-2H-indol-2-on dioxalát
Olvadáspont: 206-208°C bomlással.
m/z 368 (M + H+).
Elemanalízis eredmények a C22H26N3OF·3 oxalát.^O összegképletre: számított: C, 55.2; H, 5.7; N, 7.4%;
talált: C, 55.6; H, 5.5; N, 7.1%.
72. példa
5-Ciklohexil-1,3-dihidro-l-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinill-etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDC13) 174.6, 163.4 és 159.8 (dublet), 142.0, 133.4,
130.2, 125.6, 124.3, 122.8, 114.8 és 114.5 (dublet), 107.7, 62.8,
54.6, 52.9, 52.5, 43.9, 37.2, 35.5, 34.4, 26.5 és 26.0 ppm.
73. példa
1.3- Dihidro-5-fluor-l-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 227-235°C bomlással.
Elemanalízis eredmények a C21H23F2N3O.2HCl.H2O összegképletre: számított: C, 54.6; H, 5.9; N, 9.1%;
talált: C, 54.8; H, 5.7; N, 8.8%.
74. példa
1.3- Dihidro-5-etil-l-{2-[4 -/(4-fluor-fenil)-metil-1-
-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 242-243°C bomlással.
I -‘ί • · ···»
- 45 Elemanalízis eredmények a C23H2gN3OF.2HCl.H2O összegképletre: számított: C, 58.5; H, 6.8; N, 8.9%;
talált: C, 58.4; H, 6.4; N, 8.6%.
Az 50. példában ismertetettek szerint eljárva, de a megfelelően szubsztituált 1,3-dihidro-2H-indol-2-onból kiindulva az alább következő 75-88. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
75. példa
1.3- Dihidro-5-fluor-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 174.5, 160.8 és 157.0 (dublet), 140.5, 137.8,
129.2, 128.2, 127.0, 126.1 és 126.0 (dublet), 114.1 és 113.7 (dublet), 112.7 és 112.3 (dublet),'108.7 és 108.6 (dublet), 62.9,
54.8, 53.2, 52.9, 37.8 és 35.9 ppm.
76. példa
1.3- Dihidro-l-{4-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-
-trifluor-metil-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 233-237°C bomlással.
77. példa
1.3- Dihidro-7-fluor-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 240-247°C.
Elemanalízis eredmények a C21H24FN3O.2HCl.H2O összegképletre:
számított: C, 56.8; H, 6.3; N, 9.5%;
talált:
C, 56.6; H, 6.3; N, 9.5%.
78. példa
5-Brőin-l, 3-dihidro-l- {2- [4- (fenil-metil) -1-piperazinil] -etil]-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 260-264°C bomlással.
79. példa
5-Ciano-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil]-2H-indol-2-one 13C NMR (CDC13) 174.1, 148.3, 137.7, 132.9, 128.9, 127.9, 127.4,
126.8, 125.2, 119.0, 108.6, 104.8, 62.7, 54.7, 53.0, 52.7, 37.7 és 34.8 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 247-252°C bomlással.
80. példa
7-Cikloheptil-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 175.9 139.6, 137.9, 132.4, 129.2, 128.1, 127.0,
126.9, 125.3, 122.4, 121.7, 63.0, 55.9, 53.3, 53.0, 40.4, 38.8,
37.2, 35.4, 27.5 és 27.2 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 210-215°C bomlással.
81. példa
5-Cikloheptil-1,3-dihidro-l-{2-[4 -(fenil-metil)-1-piperazinil·] -etil·}-2H-indol-2-on dihidroklorid
Olvadáspont: 212-216°C bomlással.
·· ····
82. példa
5-Dietil-amino-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on 13C NMR (CDC13) 174.5, 144.5, 137.9, 134.7, 129.2, 128.2, 127.0, 126.0, 111.9, 111.1, 108.8, 63.0, 54.9, 53.3, 53.0, 44.9, 37.6, 36.4 és 12.5 ppm.
Trihidroklorid, olvadáspont 188-193°C bomlással.
m/z 406 (M+), 189, 91.
83. példa
1.3- Dihidro-l-{2-[4-(fenil·-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-
-(1-pirrolidinil)-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 174.3, 144.7, 137.9, 134.0, 129.2, 128.2, 127.0,
125.9, 109.8, 109.2, 108.8, 63.0, 54.9, 53.4, 52.9, 48.0, 37.6,
36.3 és 25.3 ppm.
Trihidroklorid, olvadáspont 233-239°C.
m/z 404 (M+), 189, 91.
Elemanalizis eredmények a C25H32N4O.3HC1.0.5Η£θ összegképletre: számított: C, 57.4; H, 6.9; N, 10.7%;
talált: C, 57.7; H, 7.3; N, 10.4%.
84. példa
1.3- Dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-(1-piperidinil)-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 174.6, 148.7, 137.9, 137.5, 129.2, 128.1, 127.0,
125.4, 116.2, 115.4, 108.3, 62.9, 54.9, 53.2, 53.0, 52.2, 37.6,
36.1, 26.0 és 24.0 ppm.
.:
···· ··*# ♦ ·· • f ·· * i · 4· * ···· «· • · ··
85. példa
1.3- Dihidro-5-etoxi-karbonil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-pipereazinil]-etil)-2H-indol-2~on 13C NMR (CDC13) 175.0, 166.2, 148.5, 137.8, 130.3, 129.0, 128.0,
126.9, 125.5, 124.3, 124.2, 107.7, 62.8, 60.6, 54.8, 53.1, 52.8,
37.8, 35.2 és 14.2 ppm.
86. példa
1.3- Dihidro-5-metoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil)-2H-indol-2-on 13C NMR (CDC13) 174.2, 155.3, 137.75, 137.7, 128.9, 127.9, 126.7,
125.6, 111.7, 111.6, 108.2, 62.7, 55.4, 54.6, 53.0, 52.7, 37.4 és
35.8 ppm.
87. példa
1.3- Dihidro-6-metoxi-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil)-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 175.3, 159.7, 145.2, 137.6, 128.8, 128.0, 126.7,
124.5, 116.0, 105.5, 96.1, 62.6, 55.1, 54.6, 52.9, 52.5, 37.1 és
34.7 ppm.
88. példa
1.3- Dihidro-4,5-dimetoxi-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil]-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 173.9, 147.6, 145.5, 138.3, 137.6, 128.7, 127.9,
126.7, 115.6, 111.2, 102.1, 62.6, 59.4, 55.9, 54.5, 53.0, 52.6,
37.4 és 33.8 ppm.
·· ♦···
89. példa
5-Benzoil-amino-1,3-dihidro-l-{2-(4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on
A 68. példa cím szerinti vegyületét és trietil-amint száraz diklór-metánban benzoil-kloriddal kezelünk. 1 óra elteltével szobahőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk és a kapott terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 174.8, 165.8, 141.1, 137.8, 134.7, 133.0, 131.8, 129.0, 128.5, 128.0, 127.1, 127.0, 125.1, 120.3, 118.2, 108.2,
62.9, 54.7, 53.1, 52.7, 37.7 és 35.8 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 253-256°C bomlással.
90. példa
1.3- Dihidro-5-metil-szulfonamido-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on
A 68. példa cím szerinti vegyületét dietil-éterben, metánszulf onil-kloriddal kezeljük. Szobahőmérsékleten 2 óra múlva a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 196-198°C m/z 428 (M+), 189 és 91.
91. példa
1.3- Dihidro-5-hidroxi-1-(2-(4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-
-etil}-2H-indol-2-on
A 86. példa cím szerinti vegyületét száraz diklór-metánban ·· ····
- 50 -70°C-on száraz nitrogén-atmoszférában bór-tribromiddal kezeljük (3,5 ekvivalens). A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten metanollal kezeljük 1 órán át, majd feldolgozzuk a szokásos módon és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 175.1, 152.5, 137.3, 136.2, 129.3, 128.2, 127.1,
125.8, 113.9, 112.9, 108.5, 62.8, 54.7, 52.9, 52.2, 36.9 és 36.1 ppm.
92. példa
1,3-Dihidro-4,5-dihidroxi-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on
A 88. példa cím szerinti vegyületét a 91. példában ismertetett módon kezelve megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (dg-DMSO) 173.8, 142.1, 141.3, 137.7, 136.8, 128.8,
128.1, 126.9, 113.7, 110.5, 99.0, 61.8, 54.6, 52.5, 52.3, 36.9 és
33.4 ppm.
93, példa
5'-Ciklohexil-spiro[1,3-dioxalán-2,3'-[3H]-indol]-21(11H)-on ekvivalens 5-diklohexil-lH-indol-2,3-diont, 5 ekvivalens etán-1,2-diolt és 0,02 ekvivalens para-toluol-szulfonsavat száraz toluolban visszafolyató hűtő alatt 1 éjszakát át forralunk a víz azeotrópos eltávolítása közepette. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szokásos módon feldolgozva megkapjuk a cím szerinti vegyü letet .
/
·· ···«
Olvadáspont: 178-180°C.
13C NMR (CDC13) 175.8, 143.4, 139.6, 129.9, 124.1, 123.4, 110.5,
102.6, 65.7, 44.1, 34.5, 26.8 és 26.0 ppm.
94. példa
5'-Fenil-spiro[1,3-dioxolán-2,3 ' - Γ 3H]-indol]-2'(11H)-on
5,3 g 5'-bróm-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]-indol]-2'(1Ή)-ont 130 ml dimetoxi-etánban és 33 ml etanolban 7,2 g fenil-bórsavval 0,5 g tetrakisz-(trifenil-foszfine)-palládiummal, 4,1 ml trietil-aminnal és 19,6 ml 2 molos vizes nátrium-karbonát oldattal kezelünk. A reakcióelegyet 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítj uk.
Olvadáspont: 189-191°C m/z 267 13N NMR (dg-DMSO) 174.4, 142.1, 139.5, 134.6, 129.8, 128.8, 127.0, 126.1, 125.5, 123.0, 110.8, 101.6 és 65.6 ppm.
95, példa
5' (Biciklo [2.2.1]hept-2-il)-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]-indol]- 2' (11H)-on
3,5 g 5'-jód-spiro[1,3-dioxolán2,3'-[3H]indol]-2'(1Ή)-ont, 1,15 g biciklo [2.2.1]heptánt, 3,2 g piperidint és 0,35 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II) acetátot 5 ml dimetil-formamidban, valamint 1,1 ml hangyasavban megmelegítünk és nitrogén atmoszférában 60°C-on 1 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután f
• ····· ·· · · ·« • · * · · · « • · ····· · «··· · ·. ·
- 52 5 perc múlva a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így 60%-os termeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont 159-161°C.
96. példa
51-Fenil-1' - {2 - [4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-9siro[1,3-dioxolán-2,31 -[3H]indol]-2' (11H)-on
A 14. példában ismertetettek szerint eljárva 5'-fenil-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol]-2'(1Ή)-ont és l-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-piperazint reagáltatjuk a cím szerinti vegyület keletkezése közben.
13C NMR (dg-aceton) 173.9, 144.5, 141.0, 139.6, 136.6, 130.7,
129.7, 129.6, 128.9, 127.9, 127.6, 127.3, 126.2, 124.1, 110.6,
102.7, 66.5, 63.3, 55.6, 54.0, 53.8 és 38.0 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont 252-254°C bomlással.
97, példa
5-Fenil-l-{2- [4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil]-1H-indol-2,3-dion
A 96. példa cím szerinti vegyületet, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml 3 molos sósav keverékében visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és diklór-metánnal extrahálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 13C NMR (dg-aceton) 184.0, 158.5, 150.9, 139.5, 139.1, 136.7,
136.5, 129.3, 129.2, 128.4, 127.9, 127.1, 126.8, 122.8, 118.6,
111.8, 62.8, 55.0, 54.5, 53.3 és 38.0 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont: 262-265°C bomlással.
98. példa
5-(Biciklo[2.2,1]hept-2-il)-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-IH-indol-2,3-dión
A 96. és 97. példában ismertetett eljárások szerint 5'-(biciklo[2.2.1]hept-2-il)-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol]-2'(l'H)-ont átalakítjuk 5'-(biciklo[2.2.1]hept-2-il)-1'-[2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]-indol]-2'(1Ή)-ónná és ezután a cím szerinti vegyületté. 13C NMR (CDCI3) 183.9, 158.4, 148.6, 143.4, 137.3, 137.0, 129.3,
128.2, 127.3, 123.5, 117.5, 110.0,' 62.7, 54.5, 52.8, 52.7, 46.4,
42.7, 39.0, 37.7, 36.8, 35.9, 30.3 és 28.6 ppm. Dihidroklorid, olvadáspont 242-245°C bomlással.
99. példa
1,3-Dihidro-5-fenil-l-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-
-etil}-2H-indol-2-on
400 mg, a 97. példa cím szerinti vegyületét, 100 ml etán-1,2-ditiolt és 500 mg para-toluol-szulfonsavat 10 ml jégecetes ecetsavban szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverünk. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat mossuk, szárítjuk, bepárlás után 1,3-dihidro-3,3-etilén-ditio-5-fenil-l-(2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-ont kapunk.
Ennek a terméknek 500 mg-ját 13 ml metanolban és 4 ml tetrahidrofuránban összekeverjük és 1,6 g nikkel (II) klorid-hexahidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük és 5 perc múlva 760 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. További 30 perc elteltével 0°C-on a reakcióelegyet celiten átszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk és 20 ml 3 molos sósavat adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a visszamaradó vizet oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Ezt követően az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott anyagot gyors folyadékkromatográfiával tiszítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (dg-aceton) 175.5, 145.7, 142.3, 140.1, 136.1, 130.2,
130.1, 129.4, 128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 126.9, 124.4, 109.9,
63.9, 56.3, 54.6, 54.4, 38.7 és 36.4 ppm.
Dihidroklorid, olvadáspont 256-258°C bomlással.
100. példa
5-(Biciklo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on
A 99. példában ismertetett általános módszert követve az
5-(biciklo[2.2.1]hept-2-il)-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-diont átalakítjuk 5-(biciklo[2.2.1]hept.2-il)-1,3-dihidro-3,3-etilén-ditio-1-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil] -etil} -2H-indol-2-onná, majd ezután a cím szerinti vegyületté.
- 55 13C NMR (dg-aceton) 174.8, 143.2, 141.7, 139.5, 129.6, 128.8,
127.5, 126.6, 125.5, 124.0, 108.6, 63.3, 55.8, 54.0, , 53.8,
47.7, 44.0, 39.7, 38.0, 37.4, 36.4, 36.9, 31.0 és 29.3 ppm. Dihidroklorid, olvadáspont: 253-254°C bomlással.
101. példa ' -Metil-1' -{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil}-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]-indol]-2'- (11H)-on ekvivalens 5'-metil-spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol]-2'(l'H)-ont 5 ml száraz dimetil-formamidban cseppenként 3 ekvivalens nátrium-hidrid 2 ml száraz dimetil-formamidban készült elegyéhez adjuk 0°C hőmérsékleten. 20 perc elteltével 1,5 ekvivalens 4-(2-klór-etil)-1-(fenil-metil)-piperidin hidroklorid 15 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá lassan. A reakcióelegyet 80°C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítva 53%-os termeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 173.1, 141.5, 138.5, 132.8, 131.8, 129.2, 128.1,
126.9, 125.6, 124.0, 108.6, 102.1, 65.8, 63.4, 53.6, 37.5, 33.6,
33.4, 32.1 és 20.9 ppm
102. példa
5-Metil-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion
850 mg, a 101. példa cím szerinti vegyületet 30 ml tetra hidrofuránban 13 ml 3 molos sósavval kezeljük. A reakcióelegyet • · · ♦
- 56 visszafolyató hűtő alatt 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat mossuk, szárítjuk és pároljuk, a maradékot pedig gyors folyadékkromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 183.9, 158.1, 148.6, 138.7, 138.4, 133.5, 129.2,
128.1, 126.9, 125.8, 117.6, 109.9, 63.4, 53.6, 37.9, 33.7, 33.3,
32.1 és 20.7 ppm.
Hidroklorid, olvadáspont: 195-197°C.
A 101. és 102. példákban ismertetett eljárásokkal a megfelelően szubsztituált spiro[1,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol]-21(1Ή) -ónból kiindulva a 103. és 104. példa vegyületeit állíthatjuk elő.
103. példa
5-Metoxi-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil·}-1H-indol-2,3-dion 13C NMR (CDCI3) 183.7, 158.0, 156.3, 144.5, 138.3, 129.0, 128.0,
126.8, 124.4, 117.9, 110.9, 109.6, 63.2, 55.8, 53.4, 37.8, 33.5,
33.2 és 32.0 ppm.
104. példa
5-Ciklohexil-1-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil} -1H-indol-2,3-dion 13C NMR (CDC13) 183.8, 158.3, 148.7, 143.9, 136.8, 129.5, 128.2,
127.4, 123.6, 117.7, 109.8, 62.9, 53.2, 43.7, 37.8, 34.2, 33.5, 33.0, 31.4, 26.6 és 25.8 ppm.
105. példa
1.3- Dihidro-5-metil-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil)-2H-indol-2-on
A 102. példa cím szerinti vegyületét reagáltatjuk a 99.
példában ismertetett eljárás szerint, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13C NMR (CDC13) 174.6, 142.0, 138.3, 131.4, 129.1, 128.3, 127.9,
126.7, 125.2, 124.6, 107.8, 63.2, 53.5, 37.6, 35.6, 33.7, 33.5,
31.9 és 20.9 ppm.
106. példa
1.3- Dihidro-5-metoxi-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil)-2H-indol-2-on
A 103. példa cím szerinti vegyületét reagáltatjuk a 99. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyület keletkezése közben.
13C NMR (CDCI3) 174.2, 155.5, 138.2, 137.8, 129.0, 128.0, 126.7,
125.9, 112.0, 111.8, 108.2, 63.2, 55.6, 53.4, 37.6, 35.9, 33.7,
33.3 és 32.0 ppm.
107. példa
5-Ciklohexil-1,3-dihidro-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -etil·}-2H-indol-2-on
A 104. példa cím szerinti vegyületét reagáltatjuk a 99. példában ismertetettek szerint a cím szerinti vegyület keletkezése közben.
13C NMR (CDCI3) 174.8, 142.4, 142.3, 138.4, 129.1, 128.1, 126.8,
125.8, 124.7, 123.1, 107.9, 63.4, 53.6, 44.2, 37.7, 35.9, 34.8,
33.9, 33.5, 32.1, 26.9 és 26.1 ppm.
Az 1. példában ismertetettek szerint eljárva és a megfelelően szubsztituált anilint alkalmazva kaphatjuk meg az alább következő 108-111. példa szerinti vegyületeket.
108. példa
5-Ciklopentil-lH-indol-2,3-dion
Olvadáspont: 138-140°C.
13C NMR (CDC13) 183.8, 160.2, 147.5, 142.7, 137.8, 124.0, 117.9,
112.5, 45.1, 34.4 és 25.3 ppm.
109. példa
7-Ciklopentil-1-H-indol-2,3-dion 1H NMR (CDC13) 1.5 - 1.9 (6H, m), 2.1 (2H, m), 3.0 (1H, m), 7.05 (1H, t) , 7.45 (2H, m) és 9.0 (1H, br s) ppm.
110. példa
5-Ciklopentil-lH-indol-2,3-dion XH NMR (CDC13) 1.5 - 1.9 (12H, m) , 2.65 (1H, m) , 6.85 (1H, d) ,
7.4 (1H, dd), 7.45 (1H, d) és 8.6 (1H, br s) ppm.
111. példa
7-Ciklopentil-lH-indol-2,3-dion XH NMR (CDC13) 1.5 - 2.0 (12H, m), 2.65 (1H, m), 7.05 (1H, t),
7.45 (2H, d) és 8.6 (1H, br s) ppm.
A 3. példában ismertetettek szerint eljárva a megfelelően szubsztituált lH-indol-2,3-diont alkalmazva a 112-114. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
112. példa
5-Ciklopentil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on l-H NMR (CDC13) 1.5 - 1.9 (6H, m) , 2.05 (2H, m) , 2.95 (1H, m) ,
3.55 (2H, s), 6.8 (1H, d), 7.1 (2H, m) és 8.6 (1H, br s) ppm.
113. példa
5-Cikloheptil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on XH NMR (CDC13) 1.5 - 2.0 (12H, m) , 2.65 (1H, m) , 3.55 (2H, s) ,
6.8 (1H, d), 7.05 (2H, m) és 8.0 (1H, br s) ppm.
114. példa
7-Cikloheptil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on 4Η NMR (CDCI3) 1.5 - 2.0 (12H, m),'2.65 (1H, m), 3.55 (2H, s),
6.95 - 7.1 (3H, m) és 8.4 (1H, br s) ppm.
115. példa
1.3- Dihidro-5-(1-pirrolidinil)-2H-indol-2-on
A 2-Metil-4-(1-pirrolidinil)-anilint átalakítjuk N-(tercbutoxi-karbonil)-származékká, majd a cím szerinti vegyületté R.D.
Clark és társai, Synthesis 1991, 871-878 szerint eljárva.
13C NMR (d6-DMSO) 175.7, 143.8, 133.1, 126.7, 110.0, 109.4,
109.1, 47.8, 36.2 és 24.7 ppm.
116. példa
1.3- Dihidro-5-(1-piperidinil)-2H-indol-2-on
A cím szerinti vegyületet 2-metil-4-(1-piperidinil)-anilinből állítjuk elő a 115. példában ismertetettek szerint eljárva.
Olvadáspont: 154-156°C ·· · · · 1 * • · * · · · · • · · « · · « » ·· · · · ··
- 60 13C NMR (CDCI3) 177.8, 148.3, 136.2, 126.2, 117.0, 115.4, 109.9,
52.6, 36.7, 25.8 és 24.0 ppm.
117. példa
5-Dietil-amino-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
A cím szerinti vegyületet 4-dietil-amino-2-metil-anilinből, a 115. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Olvadáspont: 122-124°C 1H NMR (CDCI3) 1.1 (6H, t), 3.25 (4H, q) , 3.55 (2H, s), 6.6 (1H, dd), 6.75 (2H, m) és 9.0 (1H, br s) ppm.

Claims (23)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1.3- dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-5-(1-piperidinil)-2H-indol-2-on;
··::
- 64 5-ciklohexil-l,3-dihidro-l-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil)-2H-indol-2-on és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik vagy szolvátjaik.
1.3- dihidro-5-fenil-l-[2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1.3- dihidro-5-fluor-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1-[2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-l-piperazinil]-etil}-5-metil-lH-indol-2,3-dión;
1.3- dihidro-l-{2-[4-/(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-etil}-5-metil-2H-indol-2-on;
1.3- dihidro-5-metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
1. (1) általános képletű vegyületek - ahol
n j elentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3; P jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2; q j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport,
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR1R2 általános képletű csoport, ahol R]_ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függet62 lenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és szolvátjaik, azzal a feltétellel, hogy az n = 1, p = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Z = N és (a) = 4-klór-fenilcsoport egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek.
2. Az 1. igénypont szerinti (2) általános képletű vegyületek, ahol Z = N és ρ, X és W jelentése az 1. igénypontban megadott .
3. Az 1. igénypont szerinti (2) általános képletű vegyületek, ahol Z = CH és ρ, X és W jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti (3) általános képletű vegyületek, ahol Z = N és ρ, X és W jelentése az 1. igénypontban megadott .
5-fluor-1-[2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-1H-indol-2,3-dion;
5-ciklohexil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol- 2,3-dión;
5-metil-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-lH-indol-2,3-dion;
5-ciklohexil-l,3-dihidro-l-{2-[4-/4-(fluor-fenil)-metil·/-1-piperazinil] -etil}-2H-indol-2-on;
5-ciklohexil-l,3-dihidro-l-{2-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-etil}-2H-indol-2-on;
5. Az 1. igénypont szerinti (3) általános képletű vegyületek, ahol Z = CH és ρ, X és W jelentése az 1. igénypontban megadott .
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az X szubsztituens az 5-ös helyen van.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol p jelentése 1;
W jelentése hidrogén- vagy fluoratom és
X jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkil-, arilcsoport, fluoratom vagy NR-lR2 csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy gyűrűt képeznek.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol W jelentése hidrogénatom vagy 4-F csoport és X jelentése metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, főként fenilcsoport, fluoratom vagy NR4R2 csoport, főként 1-pirrolidinil- vagy 1-piperidinilcsoport.
··:: «··* ···« • 9 9 · ♦ ··· · · • ··
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR4R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és szolvátjaik, azzal a feltétellel, hogy az η = 1, p = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Ζ = N és (a) = 4-klór-fenilcsoport egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek alkalmazása csökkentett kolinerg funkció okozta állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.
9. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamilyen (4) általános képletű vegyületet - ahol Z, W, n, p, és q jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom - vagy savaddiciós sóját valamely (5) általános képletű vegyülettel - ahol X és Y jelentése az előzőekben megadott reagáltatunk, vagy
b) valamely (5) általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadott, valamilyen 1,(n+1)-dihalo-alkánnal kezelünk, a (6) általános képletű vegyület keletkezése közben, ahol X, Y és n jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom, és a kapott (6) általános képletű vegyületet valamely (7) általános képletű vegyülettel - ahol W, p és q jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.
11. A (4) általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport, Hal jelentése halogénatom, n = p = q = 1 és W = Me, OMe vagy fluoratom vagy (a) = ciklohexilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Z = N és (a) = 2-metil-fenil szubsztituens jelentések nem lehetségesek.
12. Az (5) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkilcsoport, amelyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy X jelentése (b) általános képletű csoport, ahol n = 4-7 vagy (c) általános képletű csoport, ahol m = 2-4, azzal .ί ···:; .··.·’·:
: .· :.l : : · ··· · » ♦· a feltétellel, hogy X = 5-ciklohexilcsoport és Y = CO csoport jelentése nem lehetséges.
13. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet - ahol
n j elentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3; P j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2; q j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport,
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR1R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függet66 ···· 4 «· ···· • < · ♦ « • * · « 4» · • ···· · · • · « · lenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és szolvátjaik, azzal a feltétellel, hogy az n = 1, p = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Ζ = N és (a) = 4-klór-fenilcsoport egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek tartalmaz, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
14. (1) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3;
p jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
q jelentése egész szám, melynek- értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport,
NHCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
NR1R2 általános képletű csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt valamilyen gyűrűs csoport;
C020 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-, cikloalkenil- vagy biciklo-alkilcsoport lehet;
Y jelentése CO vagy CR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú «··· ••‘ι ί * · · · ♦ • ♦··· · « • * «· alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy együtt ciklikus acetált jelenthetnek;
Z jelentése nitrogénatom vagy CH csoport és az (a) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy ciklohexil-csoport, ahol W jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik és racemátjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik és szolvátjaik, azzal a feltétellel, hogy az n = 1, p = 1, q = 1, X=H, Y = co, Ζ = N és (a) = 4-klór-fenilcsoport egyidejű szubsztituensjelentések nem lehetségesek alkalmazása a terápiában.
15. A 14. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása csökkent kolinerg funkció kiváltotta állapotok kezelésére.
16. A 14. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása kognitív diszfunkciók megelőzésére és kezelésére.
17. Az (1) általános képletű vegyületek - ahol n j elentése egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3; P j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2; q j elentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2;
X jelentése egy vagy több szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-oxi-, CN, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy alkil-szulfonil-amido-csoport, ♦
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás glaukoma vagy myastherria gravis kezelésére.
/* ·
19. A 17. igénypont szerinti alkalmazás kognitív diszfunk- ciók kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás öregség okozta kongitív diszfunkciók megelőzésére vagy kezelésére.
21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás Alzheimer kór, szenilis és ezzel rokon demenciák, Parkinson betegség, Down szindróma és Huntington Chorea okozta kognitív diszfunkciók megelőzésére vagy kezelésére.
22. Eljárás csökkentett kolinerg funkció megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet a szükséges mennyiségben beadunk a betegnek.
23. Eljárás kognitív diszfunkciók megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet a szükséges mennyiségben beadunk a betegnek.
A meghatalmazott
HU9401844A 1991-12-18 1992-12-16 Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same HUT69704A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103752A SE9103752D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401844D0 HU9401844D0 (en) 1994-09-28
HUT69704A true HUT69704A (en) 1995-09-28

Family

ID=20384648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401844A HUT69704A (en) 1991-12-18 1992-12-16 Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585378A (hu)
EP (1) EP0624156A1 (hu)
JP (1) JPH07502272A (hu)
CN (1) CN1034939C (hu)
AP (1) AP389A (hu)
AU (1) AU675055B2 (hu)
BG (1) BG98815A (hu)
CA (1) CA2124826A1 (hu)
CZ (1) CZ146694A3 (hu)
EE (1) EE9400428A (hu)
FI (1) FI942913A (hu)
HU (1) HUT69704A (hu)
IL (1) IL104107A0 (hu)
IS (1) IS3958A (hu)
MX (1) MX9207382A (hu)
NO (1) NO942316D0 (hu)
PL (1) PL170736B1 (hu)
SE (1) SE9103752D0 (hu)
SI (1) SI9200405A (hu)
SK (1) SK278321B6 (hu)
TN (1) TNSN92114A1 (hu)
WO (1) WO1993012085A1 (hu)
ZA (1) ZA929700B (hu)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
SE9504267D0 (sv) * 1995-11-29 1995-11-29 Astra Ab New therapeutic use
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
AU4078997A (en) * 1996-08-22 1998-03-06 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
JP2002505286A (ja) * 1998-03-06 2002-02-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な使用
GB9810886D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9820489D0 (en) * 1998-09-22 1998-11-11 Steiger Malcolm J Compounds for improved treatment of parkinson's disease
NZ510685A (en) 1998-09-30 2003-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Drugs for improving vesical excretory strength
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
DE60124730T2 (de) * 2000-03-03 2007-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
US6770638B2 (en) 2001-04-20 2004-08-03 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone and purine derivatives linked to arylpiperazines
EP1764134B1 (en) * 2001-07-30 2009-01-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives linked to arylpiperazines
EP1412028B1 (en) * 2001-07-30 2007-10-17 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone derivatives linked to arylpiperazines
CA2580730C (en) * 2003-09-25 2015-01-13 Cenomed, Inc. Tetrahydroindolone derivatives for treatment of neurological conditions
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
EP2465925A1 (en) 2005-07-22 2012-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Light-activated cation channel and uses thereof
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8398692B2 (en) 2007-01-10 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8401609B2 (en) 2007-02-14 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
WO2008106694A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
EP2219648A4 (en) * 2007-11-09 2010-11-03 Cenomed Biosciences Llc TREATMENT OF POSTRAUMATIC STRESS WITH TETRAHYDROINDOLONE ARYLPIPERAZINE COMPOUNDS
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
EP2281039B1 (en) 2008-04-23 2016-09-28 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
AU2009256457B2 (en) 2008-05-29 2014-06-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
WO2009155369A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and methods for controlling cellular development
WO2010006049A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
CN106011073A (zh) 2010-03-17 2016-10-12 小利兰·斯坦福大学托管委员会 光敏离子透过性分子
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
CN101863823B (zh) * 2010-06-03 2012-02-08 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用
ES2716819T3 (es) 2010-11-05 2019-06-17 Univ Leland Stanford Junior Opsinas quiméricas activadas por luz y métodos de uso de las mismas
JP6145043B2 (ja) 2010-11-05 2017-06-07 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 光遺伝的方法で使用するための光の上方変換
AU2011323235B2 (en) * 2010-11-05 2015-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of reward-related behaviors
CN106106368A (zh) 2010-11-05 2016-11-16 斯坦福大学托管董事会 光控cns功能障碍
ES2684307T3 (es) 2010-11-05 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Proteínas estabilizadas de tipo opsina de función escalonada y métodos de uso de las mismas
WO2012061681A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University. Control and characterization of memory function
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
EP2791333B1 (en) 2011-12-16 2019-03-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
WO2013126521A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for treating neurogenic disorders of the pelvic floor
CN103006642B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
JP6594854B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 行動状態の光遺伝学的制御方法
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
CA2908864A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
CN103242332B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
EP3033427A4 (en) 2013-08-14 2017-05-31 The Board Of Trustees Of The University Of the Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
CN103420941B (zh) * 2013-08-26 2015-09-23 浙江大学 2-甲氧基苯基-二甲胺基甲酸酯衍生物及制备和用途
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN117624015A (zh) * 2023-12-06 2024-03-01 广东医科大学 一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPS62294654A (ja) * 1986-06-13 1987-12-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2651230B1 (fr) * 1989-08-25 1992-03-13 Synthese Rech Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments.
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
SE9302080D0 (sv) * 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1079464A (zh) 1993-12-15
CZ146694A3 (en) 1995-06-14
SK278321B6 (en) 1996-10-02
FI942913A (fi) 1994-08-17
PL170736B1 (pl) 1997-01-31
EP0624156A1 (en) 1994-11-17
US5585378A (en) 1996-12-17
SK73494A3 (en) 1995-03-08
AU675055B2 (en) 1997-01-23
SI9200405A (en) 1993-06-30
JPH07502272A (ja) 1995-03-09
SE9103752D0 (sv) 1991-12-18
IS3958A (is) 1993-06-19
CA2124826A1 (en) 1993-06-24
ZA929700B (en) 1993-08-10
AP9200464A0 (en) 1993-01-31
BG98815A (bg) 1995-05-31
CN1034939C (zh) 1997-05-21
AU3175993A (en) 1993-07-19
IL104107A0 (en) 1993-05-13
AP389A (en) 1995-08-02
WO1993012085A1 (en) 1993-06-24
FI942913A0 (fi) 1994-06-17
EE9400428A (et) 1996-04-15
HU9401844D0 (en) 1994-09-28
MX9207382A (es) 1993-07-01
NO942316L (no) 1994-06-17
TNSN92114A1 (fr) 1993-06-08
NO942316D0 (no) 1994-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69704A (en) Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
AU684276B2 (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
IE893976L (en) Novel piperazinyl derivatives
EP0703901A1 (en) 1-substituted isatin and oxindole derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase
AU646679B2 (en) Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5703087A (en) Phenyl indole compounds
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
AU2005240843B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
WO2005109987A2 (en) 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders
US5418242A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
EP1751106B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal