CZ146694A3 - Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, které mají terapeutický účinek, meziproduktů pro jejich výrobu, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použiti těchto sloučenin k výrobě léčiva.

Dosavadní stav techniky

Hlavním charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby (senilní demence, SDAT) je výrazná centrální cholinergní dysfunkce. Tento cholinergní deficit se uvádí ve vzájemném vztahu s narušením vědomí (P. T. Francis a kol., New Engl. J. Med. 313, 7 /1985/). Do dneška se pouze s omezeným úspěchem setkaly různé pokusy zvýšit centrální cholinergní aktivitu a tím obrátit deficity vědomí.

Jsou určité důkazy, že použití alkaloidu fysostigminu může být v některých případech okrajově užitečné, ale použití této sloučeniny v klinické praxi je kompromisem mezi nízkým terapeutickým poměrem, krátkou dobou životností a malou biologickou dostupností. Inhibitor cholinesterázy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin (THA) se uvádí jako terapeuticky hodnotná látka při ošetřování malé skupiny pacientů trpících Alzheimerovou chorobou (W. K. Sumroers a kol., New Engl. J. Med. 315. 1241 /1986/). Další klinické zkoušky 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu vedly k určitým povzbuzujícím výsledkům, ale ty jsou omezeny u léčivé látky určitými vedlejšími toxickými účinky.

Jiné sloučeniny strukturně příbuzné bud' s fysostig2 minem nebo 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroakridinem jsou předmětem pokračujících zkoušek.

Ukazuje se naléhavá potřeba mit bezpečnou a klinicky účinnou léčivou látku pro sympatomatické ošetřování Alzheimerovy chloroby a příbuzných stavů.

Sloučenina strukturně podobná sloučeninám podle tohoto vynálezu, a to 1-/1-(4-benzylpiperazinyl)methyl/isatin, je uvedena v Chemical Abstracts 98(3), 16650w, kde je zmínka o Bolí chim. Farm. 121 (5), 221 - 229 /1982/). Uvádí se, Že tato sloučenina má mít farmakologický účinek.

Japonská patentová přihláška č. 138 443/86 (číslo publikace kokai JP 62-294 654 A2) se zmiňuje o 1-/2-(4-benzylpiperazinyl )ethyl/isatinu jako o meziproduktu pro syntézu isatinových derivátů, které jsou vhodné jako prostředek pro ošetřováni žaludečního a dvanáctníkového vředu u savců včetně člověka. Tato jediná sloučenina je výjmuta z rozsahu tohoto vynálezu, vyznačeného v nároku 1.

Kromě toho evropská patentová přihláška EP 0 010 398 se týká isatinových derivátů vhodných pro ošetřováni příznaků alergie. Mezi všemi zvláštními sloučeninami, které jsou zde popsány, pouze jedna spadá pod obecný vzorec I sloučenin podle tohoto vynálezů-a to l-[ 3-/4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/propyl]isatin. Tato jediná sloučenina je výjmuta z rozsahu tohoto vynálezu, vyznačeného v nároku 1.

Podstata vynálezu

První předmět tohoto vynálezu skýtá strukturně nové sloučeniny, které diky svému farmakologickému profilu zvyšují cholinergní funkci a jsou hodnotné při ošetřování dysfunkcí vědomí, které mohou být spojeny se stárnutím nebo stavy, jako je Alzheimerova choroba, senilita nebo příbuzné demence, Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea, a při ošetřování stavů, jako je glaukom nebo těžká myastenie. Tato užitná hodnota je doložena například schopnosti těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinsterázu. Kromě toho sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou cbecně velmi silné a selektivní, mají zlepšené trvání účinku a jsou obecně méně toxické, než až dosud známé sloučeniny.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1

ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NHCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR₁R₂, kde R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CO₂R, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou,

Y znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo dohromady tvoři cyklickou acetalovou skupinu,

Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a skupina vzorce

W

představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentu, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, jejich stereomerů, optických isomerů a racemátů, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami a jejich solvátú, s výjimkou sloučeniny, kde n znamená číslo 1, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku, Y znamená skupinu vzorce CO, Z znamená atom dusíku a skupina vzorce znamená nesubstituovaný fenyl a dále sloučeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku, Y znamená skupinu vzorce CO,

Z znamená atom dusíku a skupina vzorce

W znamená 4-chlorfenyl.

Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin, které máji obecný vzorec 2

(2) ve kterém p, X, W a Z mají významy uvedené výše,

ve kterém ρ, X, W a Z mají významy uvedené výše.

V tomto popisu a připojených patentových nárocích každý uvedený chemický vzorec nebo název má zahrnovat všechny stereomery, optické isomery a racemáty sloučeniny, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solváty, jako například hydráty takové sloučeniny.

Dále uvedené vymezeni se má aplikovat na popis a připojené patentové nároky.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší alkylová skupina nebo nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz cykloalkylová skupina nebo cykloalkyl označuje cyklickou alkylovou skupinu obsahující kruh o velikosti od 3 do 7 atomů uhlíku, který je popřípadě přídavně substituován nižší alkylovou skupinou. Příklady cykloalkylových· skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl a cykloheptyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz cykloalkenylová skupina nebo cykloalkenyl označuje cyklickou alkenylovou skupinu obsahující kruh o velikosti od 3 do 7 atomů uhlíku, který je popřípadě přídavně substituován nižší alkylovou skupinou. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, methylcyklohexenyl a cykloheptenyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz aryloxyskupina představuje fenoxyskupinu, ve které fenylový kruh je popřípadě dále substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxvskupinu a hexyloxyskupinu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz atom halogenu má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz arylová skupina nebo aryl označuje fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, jejíž kruh je popřípadě dále substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu.

Jestliže není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz bicykloalkylová skupina nebo bicykloalkyl označuje bicyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje od 6 do 9 atomů uhlíku, a která je popřípadě dodatkově substituována nižší alkylovou skupinou. Příklady takových bicykloalkylových skupin zahrnují bicyklo[2,2,1Jheptyl, bicyklo[2,2,2joktyl a bicyklo[2,2,3]nonyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, vyraz cyklická acetalová skupina nebo cyklický acetal označuje cyklickou acetalovou skupinu, obsahující kruh o velikosti od 5 do 7 atomů uhlíku. Příklady takových cyklických acetalových skupin zahrnuji 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 2 nebo obecného vzorce 3, kde p představuje číslo 1,

W znamená atom vodíku nebo atom fluoru, zvláště atom fluoru v poloze 4,

X znamená nižší alkylovou skupinu, obzvláště methyl nebo ethyl, nižší alkoxyskupinu, obzvláště methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, obzvláště cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, atom fluoru, arylovou skupinu, obzvláště fenyl nebo skupinu vzorce obzvláště 1-pyrrolidinyl nebo

1-piperidinyl.

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 2 nebo obecného vzorce 3, kde substituent X je v poloze 5.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu patří

- 1,3-dihydro-5-methyl-l-[ 2-/4- ( f eny lme thy 1) -l-piperazinyl/ ethyl]-2H-indol-2-on,

- 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-/4-(feny lme thy 1 )-l-piperazi nyl/ethyl]-2H-indol-2-on,

- 1,3-dihydro-l- [ 2-[ 4-/(4-fluor feny 1) methyl/-l-piperazinyl ] ethyl]-5-methyl-2H-indol-2-on,

- 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l- [ 2- [ ( 4 - ( 4-f luorfeny 1)methy 1/-1 piperazinyl]ethyl]-2H-indol-2-on,

- 5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-1Hindol-2,3-dion,

- l-[2-[4-/(4-fluorfeny1)methyl/-l-piperazinyl]ethyl]-5-methy 1-1H-indol-2,3-dion,

- 5-cyklohexyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethy1 ]-1H-indol-2,3-dion,

- 5-fluor-1-[2-/4-(fenylmethy1)-l-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dion,

- 1,3-dihydro-5-fluor-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-on,

- 1,3-dihydro-5-feny1-1-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl 3-2H-indol-2-on,

- 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl3 -5-(1-piperidinyl)-2H-indol-2-on,

- 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-l-[2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidi nyl/ethyl3-2H-indol-2-on a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo solváty těchto sloučenin.

Tento vynález se také týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 1. Tyto sloučeniny se mohou vyrobit tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 4

Hal — CHj—ÍCHJa

ve kterém

Z, W, η, p a q mají význam uvedený výše a

Hal představuje atom halogenu, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce 5 (5) ve kterém

X a Y mají význam uvedený výše, nebo

b) v případě, že Z znamená atom dusíku, zpracuje sloučenina obecného vzorce 5 (5) ve kterém

X a Y mají význam uvedený výše, s l,(n + l)-dihalogenalkanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6

ve kterém

X, Y a n mají význam uvedený výše a

Hal představuje atom halogenu, a sloučenina obecného vzorce 6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7

(7) ve kterém

W, p a q máji význam uvedený výše.

Způsob a) se může dosáhnout například tím, že se dohromady nechá reagovat sloučenina struktury vyjádřené obecným vzorcem 4 nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou, se sloučeninou struktury vyjádřené obecným vzorcem 5 ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, 3-methyl-2-butanon, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze, jako je hydroxid draselný, triethylamin nebo bezvodý uhličitan draselný, popřípadě za přídavku katalytického množství jodidu draselného. Tato reakce se muže provádět za vhodné teploty, obvykle od 0 do 100 'C, popřípadě pod inertní atmosférou. Při výhodné možnosti provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce 5 v dimethylformamidu za teploty 0 ’C zpracuje se silnou bázi, výhodně s natriumhydridem. Po vhodné reakční době se sloučenina obecného vzorce 4 nebo její adiční sůl s kyselinou přidá k reakční směsi a reakční postup se nechá probíhat za teploty místnosti nebo teploty zvýšené. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1 se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití standardních technických postupů.

Způsob b) se může provést například zpracováním sloučeniny obecného vzorce 5 s 1 ,°°-dihalogenalkanem, obvykle l-brom-2-chlorethanem, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, 3-methyl-2-butanon, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo bezvodý uhličitan draselný. Taková reakce se provádí za vhodné teploty, obvykle od 0 do 100 ^CC, popřípadě v inertní atmosféře. Některé sloučeniny obecného vzorce 6 jsou známé z literatury. Meziprodukty obecného vzorce 6 se potom mohou izolovat, čistit a charakterizovat za použití standardních technických postupů anebo se mohou nechat reagovat v surové formě se sloučeninou obecného vzorce 7. Tato reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, v přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo bezvodého uhličitanu draselného, popřípadě za přídavku katalytického množství jodidu draselného. Reakce se může provádět za vhodné teploty, obvykle od 0 do 100 ‘C, popřípadě v inertní atmosféře. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1 se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití standardních technických postupů.

Sloučeniny obecného vzorce 4, ve kterém Hal jako substituent představuje atom halogenu, výhodně bud' atom chloru nebo atom bromu, jsou v závislosti na povaze substituentu W bud známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou vyrobit za použiti známých způsobu. Aplikaci takových způsobů na syntézu sloučenin obecného vzorce 4 snadno porozumí odborník v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém Y znamená skupinu vzorce CO, jsou známé jako isatiny (podle systematického označení lH-indol-2,3-aiony). Isatiny obecného vzorce 5 jsou v závislosti na povaze substituentu nebo substituentu X bud' sloučeniny, ketré již dříve byly popsány v literatuře, nebo sloučeniny, které se mohou vyrobit přímou aplikací známých způsobů. Při zvláště výhodném způsobu se použije Sandmeyerovy reakce (Organič Synthesis, sebraný svazek I, str. 327), při které se nechá dohromady reagovat anilin, chloralhydrát a hydroxylamin, a jako meziprodukt se dostane isonitrosoacetanilid, který se potom cyklizuje na isatin zpracováním se silnou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém Y znamená skupinu vzorce CH₂, jsou známé jako oxindoly (podle systematického označeni 1,3-dihydro-2H-indol-2-ony). Oxindoly obecného vzorce 5 jsou v závislosti na povaze substituentu nebo substituentů X bud' známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou vyrobit přímou aplikací známých způsobů. Gassmanova reakce (P. G. Gassman a kol., J. Am. Chem. Soc.

96. 5508 a 5512 /1974/) představuje dobře známou a obecnou syntézu oxindolú.

Sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém Y představuje acetalovou nebo cyklickou acetalovou skupinu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce 5, ve kterém Y představuje skupinu vzorce CO, přímou aplikací známých metod způsobem, kterému snadno porozumí odborník v oboru.

Tento vynález se také týká určitých nových meziproduktů obecného vzorce 4 a 5 a to sloučeniny obecného vzorce 4

ve kterém

Z a Hal máji význam vymezený výše, n = p = q a znamenají číslo 1,

W představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom fluoru nebo skupina vzorce

W

znamená cyklohexýl, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina, kde Z představuje atom dusíku a skupina vzorce

znamená 2-methylcyklohexyl, a dále sloučeniny obecného vzorce 5

(5) ve kterém

X představuje cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo bicykloalkylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě dále substituována nižší alkylovou skupinou, nebo

X znamená skupinu vzorce

N

n kde n představuje číslo 4 až 7 a znamená skupinu vzorce CH₂, CO nebo

Z°/

kde m znamená číslo 2 až 4, s podmínkou, 5-cyklohexyl že jsou vyloučeny sloučeniny, kde X znamená a Y znamená skupinu vzorce CO.

Za určitých okolností je výhodné vyrábět oxindolv z odpovídajících isatinů. Tato transformace se může dosáhnout za použiti známých způsobů, mezi které patří:

a) katalytická hydrogenace a/nebo hydrogenolýza,

b) výroba odpovídajícího 3-hydrazonu s následující reduktivni eliminaci za bázických podmínek (Wolff-Kischnerova reakce) nebo

c) výroba odpovídajícího 3-dithioacetalu s následující redukci za použití Raneyova niklu nebo boridu niklu.

Způsob c) představuje výhodný způsob pro konverzi určitých isatinů obecného vzorce 1 (ve kterém Y znamená skupinu vzorce CO) nebo isatinů obecného vzorce 5 (ve kterém Y znamená skupinu vzorce CO) na odpovídající oxindoly obecného vzorce 1 (ve kterém Y znamená skupinu vzorce CH₂) nebo na oxindoly obecného vzorce 5 (ve kterém Y znamená skupinu vzorce CH₂).

Tento vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle nároku 1 jako účinnou látku a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Dalším znakem tohoto vynálezu je sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.

Ještě jiným znakem tohoto vynálezu je použiti sloučeniny obecného vzorce 1

ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NHCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR^f^' kde R-l a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CCCR, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou,

Y znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo dohromady tvoří cyklickou acetalovou skupinu,

Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a skupina vzorce w

představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentů, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, jejich stereomerů, optických isomerú a racemátů, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich solvátů, pro výrobu léčiva k ošetřováni stavů, jako je glaukom a těžká myastenie a obzvláště pro prevenci nebo ošetřování dysfunkcí vědomí, které mohou být spojeny se stárnutím, nebo stavů jako je Alzheimerova choroba, senilita a příbuzné demence, Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea.

Při způsobu ošetřování cholinergní dysfunkce se podává pacientovi, potřebujícímu takové ošetření, farmakologicky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

Farmakologie

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro ošetřování různých dysfunkcí vědomí, jaké se vyskytují při Alzheimerově chorobě. Toto použiti je doloženo schopností těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu.

Zkouška inhibice acetylcholinesterázy

Schopnost sloučenin obecně inhibovat aktivitu acetylcholinesterázy v homogenátu mozku krysy se stanoví za použití spektrofotometrické metody, kterou popsal Ellman a kol. v Biochem. Pharmacol. 7, 88 /1961/. Výsledky se vyjadřuji jako IC_5Q v nanomolech (to znamená nanomolárních koncentracích testované sloučeniny, které jsou zapotřebí k inhibici aktivity enzymu na 50 %).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu dále potenciují cholinergní funkci v mozku tak, že pokud se podávají hlodavcům, tyto sloučeniny vyvolávají výrazné cholinergní účinky, jako je třes. Tyto možnosti použití se dále dokládají schopností těchto sloučenin obnovit cholinergní deficiantní pamět při podrobení zkoušce za podmínek odložení nesrovnatelných k vzorku (a delayed non-matched to sample task).

Stanovení za podmínek odložení nesrovnatelných k vzorku

Krysy se vycvičí za podmínek odložení nesrovnatelných k vzorku, podobně jako popsal Murray a kol. v Psychopharmacology 105, 134 - 136 /1991/. Anticholinergni látka skopolamin, o které je známo, že je příčinou narušení paměti, vyvolává poškození při provádění této zkoušky. Toto poškození se zruší působením sloučenin typu, který je popsán v tomto vynálezu.

Využitelnost • Podávání při novém způsobu ošetřováni podle tohoto vynálezu může být obvykle orální, rektální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 0,0001 do 10 mg/kg, s výhodou přibližně od 0,001 do 1,0 mg/kg a zvláště výhodně asi od 0,01 do 0,2 mg/kg a může se provádět v režimu 1 až 4 hodin za den. Dávka bude záviset na cestě podání, přičemž zvláště výhodnou cestou je orální podání. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti běžně uvažované ošetřujícím lékařem, budou ovlivňovat individuální režim a nejvhodnéjši dávku pr.o jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou obvykle mít formu tablet, pilulek, kapsli, sirupů, prášku nebo granulí pro orální podání, sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání nebo mohou mít formu čípků pro rektální podání.

K výrobě farmaceutických prostředku obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podání se účinná látka může smíchat s pomocnou a/nebo nosnou látkou, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivá, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluzné látky, jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a takové látky slisují do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišeni mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účin21 ných sloučenin.

Pro výrobu měkkých želatinových kapsli se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapsli se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky.

Dávkové jednotky pro rektální použiti mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.

Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od přibližně 0,02 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahuštovaci prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální použiti v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat v různých dávkových jednotkách do ampulí.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby 5-(1-methylethyl)-lH-indol-2,3-dionu

6,75 g 4-(1-methylethyl)anilinu se rozpustí ve 30 ml vody, která obsahuje 4,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidá 16,9 g hydrochloridu hydroxylaminu ve 48 ml vody a 100 g dekahydrátu síranu sodného ve 120 ml vody a poté 16,5 g chloralhydrátu ve 180 ml ethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté se vylije do vody. Tuhý meziprodukt, isonitrosoacetanilid, se odfiltruje, promyje a vysuší. Tato látka se ochladí na lázni tvořené chloridem sodným a ledem a za míchání se k ni přikape 48 ml koncentrované kyseliny sirové. Poté co je přidáváni ukončeno, směs se zahřívá na teplotu 80 ‘C po dobu 20 minut a poté se vylije na rozdrcený led. Výsledná červená látka se odfiltruje, promyje, vysuší a poté rekrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 127 až 129 ’C.

m/z 207 (M + NH₄ ⁺) a 190 (M + H⁺) .

^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃): 1,16 (6H, d), 2,95 (1H, septuplet), 6,9 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,5 (1H, d) a 9,0 (1H, široký s) ppm.

Příklad 2

Způsob výroby 5-tetradecyl-lH-indol-2,3-dionu

Způsobem z příkladu 1, při kterém se vychází z 4-tetradecylanilinu, se dostane sloučeniny pojmenované v nadpise.

Teplota tání: 87 až 89 'C.

m/Z 361 (M + NH₄ ⁺) a 344 (M + H⁺).

Příklad 3

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

3,4 g 5-cyklohexyl-lH-indol-2,3-dionu ve 100 ml methanolu se zpracuje s 1,5 g 1,2-ethandithiolu a 2 ml bortrifluorid-diethyletherátu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a poté se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií a poskytne odpovídající dithioacetal. Tato látka rozpuštěná ve 100 ml ethanolu se zpracuje se 40 g 50% suspenze Raneyova niklu ve vodě a směs se vaří sníženého tlaku pod zpětným chladičem přes noc. Směs se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a odparek se pečlivě promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a poskytnou sloučeninu pojmenovanou v nadpise jako bílou tuhou látku o hmotnosti 2,9 g. Výtěžek odpovídá 88 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 153 až 155 ^CC.

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 1,2 - 1,5 (5H, m), 1,7 - 2,0 (5H, m), 2,5 (1H, m), 3,5 (2H, s), 6,3 (1H, d), 7,08 (1H, dd) a 7,15 (1H, d) ppm.

Příklad 4

Způsob výroby 5-ethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 5-ethyl-lH-indol-2,3-dionu podle způsobu z příkladu 3.

Teplota tání: 136 až 137 °C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,25 (3H, t) , 2,6 (2H, q), 3,55 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,1 (1H, d) a 8,9 (1H, široký s) ppm.

Příklad 5

Způsob výroby l-( 2-chlorethyl)-4-/( 2-methoxyfenyl )methyl/piperazinu g 2-methoxybenzylchloridu a 13 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 50 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se vede přes vrstvu silikagelu a vymývá 10% methanolickým amoniakem v dichlormethanu. Ve formě bezbarvého oleje se dostane 1-(2-hydroxyethyl)-4-/(2-methoxyfenylJmethyl/piperazin. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 157,4, 130,3, 127,8, 125,2, 119,8, 110,0, 59,5, 57,6, 55,2, 54,8, 52,7 a 52,4 ppm.

g této látky se zpracuje s 15 ml thionylchloridu za teploty 0 °C. Směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá toluen a směs se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se zachytí a pečlivě promyje. Dostane se dihydrochlorid sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílá tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 276 až 279 ^CC (rozklad).

Analýza pro C₁₄H₂₁C1N₂O . 2HC1 nalezeno: 48,1 % C, 6,8 % H, vypočteno: 47,95 % C, 6,9 % H,

0,5H₂O:

8,0 8,0

Tato tuhá látka se suspenduje v dichlormethanu a dvakrát extrahuje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší a odpaří. Ve formě oleje se dostane l-(2-chlorethyl)-4-/(2-methoxyfenyl)methyl/piperazin.

¹³C NMR spektrum (CDCl-j): 157,6, 130,3, 127,9, 125,5, 120,0, 110,2, 59,6, 55,6, 55,1, 52,9, 52,6 a 40,7 ppm.

Dále uvedené sloučeniny z příkladů 6 až 12 se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že se vychází z příslušného 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a vhodného chloridu.

Příklad 6

Způsob výroby 1-( 2-chlorethyl)-4-/( 3-methoxyf enyl )methyl/piperazinu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 159,4, 139,5, 128,9, 121,2, 114,3, 112,2, 62,6, 59,6, 54,9, 52,9, 52,7 a 40,7 ppm.

Dihyarochlorid: teplota tání: 282 až 239 'C (rozklad).

Analýza pro C₁₄H₂₁C1N₂O . 2HC1 . 0,5H₂O:

nalezeno: 48,1 % C, 6,65 % H, 7,9 % N, vypočteno: 47,95 % C, 6,9 % H, 8,0 % N.

Příklad 7

Způsob výroby 1-( 2-chlorethyl )-4-/( 3-methylf enyl )methyl/piperazinu ¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 137,9, 137,0,’ 129,3,

128,0, 127,4, 125,7, 61,9, 59,1, 52,4, 41,3 a 20,8 ppm.

Dihydrochlorid: Analýza pro C₁₄H₂₁C1N₂ . 2HC1 . 0,5H₂O: nalezeno: 50,6 % C, 7,1 % H, 8,3 % N, vypočteno: 50,2 % C, 7,2 % H, 8,4 % N.

Příklad 8

Způsob výroby l-(2-chlorethyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/~ piperazinu ¹³C NMR spektrum (άθ-DMSO): 162,9 a 159,34 (d, J =

241 Hz), 134,20 a 134,15 (d, J = 3,4 Hz), 130,46 a 130,34 (d, J = 8,1 Hz), 114,81 a 114,50 (d, J = 21 Hz) , 61,0, 59,0,

52,4, 52,3 a 41,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 253 až 256 'C (rozklad).

Analýza pro C₁₃H₁₈C1FN₂ . 2HC1:

nalezeno: 47,4 % C, 5,9 % H, 8,5 % N, 5,8 % F, vypočteno: 47,4 % C, 6,1 % H, 8,5 % N, 5,8 % F.

Přiklad 9

Způsob výroby 1-(2-chloretnyl)-4-(cyklohexylmethyl/piperazinu ¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 64,7, 59,1, 53,0, 52,5, 41,4, 34,3, 31,1, 26,3 a 25,4 ppm.

Příklad 10

Způsob výroby 1-(2-chlorethyl)-4-(2-fenylethyl)piperazinu ¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 140,1, 123,5, 128,2, 125,9,

60,3, 59,6, 53,0, 52,8, 40,7 a 33,4 ppm.

Příklad 11

Způsob výroby 1-(2-chlorethyl)-4-/( 3-fluorfenyl)methyl/piperazinu ^XH NMR spektrum (CDC1₃): 2,3 - 2,6 (8H, m), 2,7 (2H, t), 3,5 (2H, s), 3,55 (2H, t), 6,9 (1H, m), 7,1 (2H, m) a 7,2 - 7,3 (1H, m) ppm.

Příklad 12

Způsob výroby 1-(2-chlorethyl)-4-/(2-fluorfenyl)methyl/piperazinu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 162,3 a 158,7 (d) , 130,6 (d), 128,8 (d), 123,9 (d), 123,0 (d), 114,5 a 114,2 (d), 64,0, 54,2, 52,3, 51,8 a 40,2 ppm.

Dichydrochlorid: Analýza pro C₁₃H₁₈C1FN₂ . 2HC1 nalezeno: 46,1 % C, 6,2 % H, vypočteno: 46,1 % C, 6,25 % H,

0,5 H₂0: 8,0 % N. 8,3 % N.

Příklad 13

Způsob výroby dihydrochloridu 5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

12,85 g 5-methyl-lH-indol-2,3-dionu v 50 ml suchého dimethylformamidu se zpracuje za teploty 0 až 5 ‘C s 2,53 g 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá během dalších 10 minut 20 g l-(2-chlorethyl)-4-(fenylmethyl)piperazinu v 70 ml dimethylf ormamidu. Směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu. Dostane se 17,75 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Zpracováním s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se dojde k 16,8 g dihydrochloridu 5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-lpiperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu.

Teplota tání: 270 až 275 ’C (rozklad).

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 2,4 (3H, s), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,2 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,3 (1H, d), 7,45 - 7,6 (5H, m) a 7,75 (2H, m) ppm.

Příklad 14

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

3,45 g 5-cyklohexyl-lH-indol-2,3-dionu v suchém dimethylformamidu se zpracuje za teploty 0 ‘C s 550 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá 3,9 g l-(2-chlorethyl )-4-(fenylmethyl)piperazinu v 25 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se potem zahřívá na olejové lázni na teplotu 70 ’C po dobu 2 hodin. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se vede přes vrstvu silikagelu. Dostane se 4,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě červeného oleje. Výtěžek odpovídá 65 % teorie.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,8, 158,3, 148,9, 143,7, 137,9, 136,8, 129,0, 128,1, 126,9, 123,4, 117,6, 110,0,

62,8, 54,6, 53,1, 52,8, 43,6, 37,7, 34,2, 26,5 a 25,7 ppm.

g tohoto oleje v 50 ml ethanolu se zpracuje s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou a ve formě oranžové tuhé látky se dostane dihydrochlorid 5-cyklohexyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu, který má teplotu tání 251 až 254 ’C (rozklad).

Sloučeniny z příkladů 15 až 21 se vyrobí obdobným způsobem jako v příkladech 13 a 14. Přitom se vychází z l-( 2-chlorethyl)-4-( fenyImethyl)piperazinu a příslušně substituovaného lH-indol-2,3-dionu.

Přiklad 15

Způsob výroby 5-butyl-l-[ 2-/4-( fenylmethyl )-l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 0,S5 (3H, t), 1,25 (2H, m) , 1,5 (2H, m), 2,4 - 2,9 (12H, m), 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,8 (1H, d) a 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm.

Dichydrochlorid: teplota táni: 217 až 220 °C .(rozklad) .

Analýza pro ^C25^H3i^N3°2 ' ^2HC1 · ^H2^0: nalezeno: 60,7 % C, 7,0 % H, 8,7 % N, vypočteno: 60,5 % C, 7,1 % H, 8,5 % N.

Příklad 16

Způsob výroby 5-(l-methylethyl)-l-[ 2-/4-(f enylmethyl )-l-piperazinyl/ethyl ]-lH-indol-2,3-dionu m/z 391 (M⁺), 189 a 91.

Dichydrochlorid: teplota tání: 233 až 234 ^CC (rozklad).

Analýza pro ^C24^H29^N3°2 . 2HC1 . 1,5H₂O:

nalezeno: 58,7 % C, 6,7 % H, 8,6 % N, vypočteno: 58,7 % C, 7,0 % H, 8,55 % N.

Příklad 17

Způsob výroby 5-hexyl-l-[ 2-/4-(feny lmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu m/z 433 (M⁺), 189 a 91.

Dichydrochlorid: teplota tání: 223 až 225 ^CC (rozklad).

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 0,9 (3H, t), 1,35 (6H, široký s), 1,6 (2H, m), 2,6 (2H, t), 3,4 - 3,9 (10H, m) ,

4,15 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,5 - 7,6 (4H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Příklad 18

Způsob výroby 5-ethyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu m/z 377 (M⁺), 189 a 91.

Dichydrochlorid: teplota tání: 243 až 245 ^CC (rozklad).

Analýza pro ^C23^H27^N3°2 ’ ^2Hcl: nalezeno: 60,9 % C, 6,1 % H, 9,2 % N, vypočteno: 61,3 % C, 6,5 % H, 9,3 % N.

Příklad 19

Způsob výroby 1-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-5-tetradecyl-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 67 až 68 ‘C.

m/z 545 (M⁺), 189 a 91.

Analýza pro ^C35^H51^N3°2 ' °'^5H2^O: nalezeno: 75,5 % C, 9,65 % H, 7,55 % N, vypočteno: 75,8 % C, 9,45% H, 7,6 % N.

Příklad 20

Způsob výroby dihydrochloridu 5-(1-methylpropyl)-1-[2-/4- (fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ] -1H-indol-2,3-dionu

Teplota táni: 235 až 236 'C (rozklad).

^-H NMR spektrum (dg-DMSO) : 0,75 (3H, t), 1,15 (3H, d), 1,5 (2H, m), 2,6 (1H, m), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, široký s), 4,4 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,35 - 7,6 (5H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Analýza pro ^C25^H31^N3°2 ‘ ^2HCl: nalezeno: 62,5 % C, 6,9 % H, 8,55 % N, 14,5 % Cl, vypočteno: 62,75 % C, 6,95 % H, 8,8 % N, 14,8 % Cl.

Příklad 21

Způsob výroby dihydrochloridu 5-(1,1-dimethylethyl)-1-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl )-lH-indo 1-2,3-dionu

Teplota tání: 241 až 242 'C (rozklad).

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 1,3 (9H, s), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, široký s), 4,35 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (2H, m) a 7,7 (1H, d) ppm.

Příklad 22

Způsob výroby dihydrochloridu 1-[2-/4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

2,4 g lH-indol-2,3-dionu v 8 ml suchého dimethylformamidu se zpracuje s 500 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidají 4 g 1-(2-chlorethyl)-4-(cyklohexylmethyl )piperazinu v 8 ml suchého dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 80 ‘C po dobu 90 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu a poté se zpracuje s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Dostane se dihydrochlorid 1-Γ2-/4- (cyklohexylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -1H-indol-2,3-dionu, který má teplotu táni .256 až 253 ^CC.

Analýza pro	C21H	29	N3O2 . 2HC1	. 0,5H2O:
nalezeno:	57,9	%	C, 7,6 % H,	9,5 % N,
vypočteno:	57,7	%	C, 7,4 % H,	9,6 % N.

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu 22, ale pokud se vychází z příslušného 4-substituovaného l-(2-chlorethyl)piperazinu, dostanou se sloučeniny z příkladů 23 až 27.

Příklad 23

Způsob výroby dihydrochloridu 1-[2-/4-(2-fenylethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 252 až 254 ^CC (rozklad).

Analýza pro C₂2^H25^N3°2 ’ ^2HC1 · ů_ř5H₂O:

nalezeno: 59,7 % C, 6,2 % H, 9,2 % N, vypočteno: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 % N.

Příklad 24

Způsob výroby dihydrochloridu 1-[2-[4-/(2-methoxyfenyl)methyl/ -1-piperazinylJethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 224 až 225 ’C (rozklad).

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 3,4 - 4,0 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, široký s), 4,4 (2H, široký s), 7,1 (1H, t), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, d) a 7,75 (2H, m) ppm.

Přiklad 25

Způsob výroby dihydrochloridu 1-[2-[4-/(2-methoxyfenyl)methyl/ -1-piperazinylJethyl]-5-(1-methylethyl)-1H-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 215 až 220 ^CC (rozklad).

m/z 422 (M + H⁺).

Analýza pro ^c25^H3i^N3°3 · ^2HC1 · 0,5H₂O:

nalezeno: 59,9 % C, 6,8 % H, 8,4 % N, vypočteno: 59,6 % C, 6,8 % H, 8,35 % N.

Příklad 26

Způsob výroby dihydrochloridu l-[2-[4-/(3-methoxyfenyl)methyl/

-1-piperazinyl]ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 241 až 244 ‘C (rozklad).

m/z 380 ( M + H⁺).

Analýza pro ^C22^H25^N3°3 ’ ^2HC1: nalezeno: 58,0 % C, 6,0 % H, 9,1 % N, vypočteno: 58,4 % C, 6,0 % H, 9,3 % N.

Příklad 27

Způsob výroby dihydrochloridu l-[2-[4-/(3-methylfenyl)methyl/-1-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 242 až 245 'C (rozklad).

m/z 364 ( M + H⁺).

^ΣΗ NMR spektrum (dg-DMSO): 2,4 (3H, s), 3,35 - 4,05 (10H, m), 4,25 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,25 (1H, t), 7,3 - 7,45 (3H, m), 7,55 (ÍH, d), 7,6 (1H, d), 7,65 (1H, d) a 7,75 (1H, t) ppm.

Analýza pro ^C22^H25^N3°2 · · 0»5H₂0:

nalezeno: 59,4 % C, 6,2 % H, 9,4 % N, vypočteno: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 % N.

Příklad 28

Způsob výroby 1-[2-[4-/(4-fluorfenyl)methyl/-l-piperazinyl]ethyl]-1H-indol-2,3-dionu

2,9 g lH-indol-2,3-dionu v 5 ml suchého dimethylformamidu se zpracuje za teploty 0 °C s 600 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se ohřeje na teplotu 40 *C a po 45 minutách se přidá roztok 5,1 g l-(2-chlorethyl)-4-/( 4-f luorfenyl )methyl/piperazinu v 8 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 ^eC po dobu 5 hodin a poté se odpaří za sníženého tlkau. Odparek se dvakrát rekrystaluje a dostane se l-[2-[4-/(4-fluorfenyl)methyl/-l-piperazinyljethyl]-lH-indol-2,3-dionu, který má teplotu táni 146 až 147 ^OC.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 183,4, 162,9 a 159,3 (d),

157.9, 150,7, 138,1, 134,2 (d), 130,4 (d), 124,3, 123,0,

117,3, 114,8 a 114,5 (d), 110,9, 61,0, 54,2, 52,6, 52,4 a 37,2 ppm.

Analýza pro ^C21^H22^FN3°2^: nalezeno: 68,4 % C, 6,3 % H, 11,4 % N, vypočteno: 68,65 % C, 6,0 % H, 11,4 % N.

Podle stejné obecné metody, jako je uvedena v příkladu 28, a za použití vhodně substituovaných výchozích látek se vyrobí sloučeniny z příkladů 29 až 32.

Přiklad 29

Způsob výroby 1-[2-[4-/(4-chlorfenyl)methyl/-l-piperazinyl ]ethyl]-1H-indol-2,3-dionu

Teplota táni: 126 až 128 °C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (άθ-DMSO): 183,4, 157,9, 150,7,

138,1, 137,1, 131,3, 130,4, 128,0, 124,3, 123,0, 117,3,

110.9, 60,9, 54,1, 52,5, 52,4 a 37,2 ppm.

Přiklad 30

Způsob výroby 1-[ 2-[ 4-/( 4-f luorfenyl )methyl/-l-piperazinyl ] ethyl]-5-methyl-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 183,7, 163,6 a 160,0 (d) ,

158,3, 148,7, 138,6, 133,6 (d), 133,3, 130,5 (d), 125,6, 117,6, 115,0 a 114,7 (d), 110,1, 62,0, 54,5, 53,1, 52,9,

37,7 a 20,5 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 238 až 240 ^CC (rozklad)

Analýza pro ^C22^H24^FN3°2 . 2HC1 . 0,5H₂0:

nalezeno: 57,1 % C, 5,7 % H, 9,2 % N, vypočteno: 57,0 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Přiklad 31

Způsob výroby 1-[ 2-[ 4-/( 2-f luorfenyl )methyl/-l-piperazinyl ]ethyl 1-5-methyl-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 104 až 106 ^eC.

¹H NMR spektrum (CDC1₃): 2,25 (3H, s) , 2,3 - 2,6 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t), 6,75 (1H, d) a 6,9 - 7,4 (6H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 240 až 246 ‘C (rozklad)

Analýza pro C₂₂H₂₄FN₃O₂ . 2HC1 . 0,5H₂0:

nalezeno: 57,3 % C, 5,6 % H, 8,9 % N, vypočteno: 57,0 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Příklad 32

Způsob výroby 1-[ 2-[ 4-/( 3-f luorf enyl )methyl/-l-piperazinyl ] ethyl ]-5-methyl-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,7, 164,6 a 161,0 (d),

158,3, 148,7, 140,8 (d), 138,6, 133,3, 129,5 (d), 125,6,

124,5 (d), 117,6, 115,8 a 115,5 (d), 114,0 a 113,7 (d),

110,1, 62,2, 54,6, 53,1, 52,9, 37,8 a 20,6 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 237 až 240 ’C (rozklad).

Příklad 33

Způsob výroby dihydrochloridu 4,7-dimethyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-lH-indol-2 ,3-dionu

700 mg 4,7-dimethyl-lH-indol-2,3-dionu v 10 ml suchého dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 ^CC a přidá se 120 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Po 30 minutách se při teplotě 0 C přidá 1 g 1-(2-chlorethyl)-4-(fenylmethyl)piperazinu v 5 ml suchého dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 80 ’C po dobu 2 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií a poté zpracuje s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Dostane se dihydrochlorid 4,7-dimethyl-l-[2-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-lH-indol-2,3-dionu , který má teplotu tání 223 až 227 ’C (rozklad).

m/Z 377 ( M + H⁺).

^H NMR spektrum (dg-DMSO) : 2,5 a 2,55 (každý 3H, s), 3,3 - 4,0 (10H, m), 4,3 (2H, t), 4,45 (2H, široký s), 6,9 a 7,4 (každý 1H, d), 7,5 (3H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Vychází-li se z příslušně substituovaného lH-indol-2,3-dionu, způsobem podle příkladu 33 se vyrobí sloučeniny z příkladů 34 až 42.

Příklad 34

Způsob výroby dihydrochloridu 4-methyl-l-[2-/4-(ťenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 228 až 230 C (rozklad).

m/z 363 (M⁺), 189 a 91.

Analýza pro ^C22^H25N3°2 · 2HC1 . 0,5H₂O:

nalezeno: 59,0 % C, 6,1 % H, 9,5 % N, vypočteno: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 % N.

Příklad 35

Způsob výroby 5-chlor-7-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 199,3, 169,6, 150,6,

138.3, 135,4, 130,5, 129,8, 129,1, 128,3, 127,1, 120,9,

120.4, 62,3, 57,9, 52,8, 52,7, 44,0 a 20,0 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 241 až 243 ’C (rozklad) m/z 399 a 397 (M⁺), 189 a 91.

Přiklad 36

Způsob výroby dihydrochloridu 5-chlor-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 240 až 243 *C (rozklad).

Příklad 37

Způsob výroby dihydrochloridu 5-jod-1-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 226 až 229 ’C (rozklad).

NMR spektrum' (dg-DMSO) : 3,4 - 4,0 (10H, m) , 4,2 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,3 (1H, d), 7,5 (3H, m), 7,7 (2H, m), 7,9 (1H, d) a 8,05 (1H, dd) ppm.

Příklad 38

Způsob výroby dihydrochloridu 4,7-dichlor-l-[2-/4-(fenylmethyl ) -1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 248 až 252 ’C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 177,8, 158,6, 145,7,

139,5, 131,4, 130,3, 129,5, 129,1, 128,7, 125,7, 117,8, 114,2 a 35,4 ppm.

Příklad 39

Způsob výroby 5-nitro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dionu ¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 2,4 - 2,6 (8H, m), 2,7 (2H, t), 3,5 (2H, t), 3,55 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,3 - 7,5 (5H, m) , 8,2 (1H, dd) a 8,6 (1H, d) ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 240 až 245 ’C (rozklad)

Přiklad 40

Způsob výroby 5-methoxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/· ethyl]-1H-indol-2,3-dionu l-H NMR spektrum (dg-DMSO): 2,3 (4H, široký s), 2,4 - 2,6 (6H, m), 3,4 (2H, s), 3,7 - 3,8 (5H, m), 7,15 - 7,2 (2H, m) a 7,25 - 7,4 (6H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 235 až 245 ^eC (rozklad)

Analýza pro ^C22^H25^N3°3 ‘ ^2HC1^; nalezeno: 58,1 % C, 5,9 % H, 9,1 % N, vypočteno: 58,4 % C, 6,0 % H, 9,3 % N.

Příklad 41

Způsob výroby dihydrochloridu 7-methoxy-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 226 až 229 ^CC (rozklad).

Příklad 42

Způsob výroby 1-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-5-trifluormethyl-lH-indol-2,3-dionu ^H NMR spektrum (CDC1₃): 2,3 -2,6 (10H, m) , 3,4 (2H,

s), 3,8 (2H, t), 7,0 (1H, d), 7,25 (5H, široký s), a 7,8 (2H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota táni: 235 až 239 'C (rozklad)

Příklad 43

Způsob výroby 5-methyl-l-[ 3-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ propyl]-lH-indol-2,3-dionu

1,54 g 5-methyl-lH-indol-2,3-dionu v 10 ml suchého dimethylf ormamidu se zpracuje za teploty 0 ”C s 300 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po dalších 10 minutách se přidá 2,53 g l-(3-chlorpropyl)-4-(fenylmethyl)piperazinu v 10 ml suchého dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 80 'C po dobu 3 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,85 (2H, m), 2,3 (3H, s),

2,3 - 2,5 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,9 (1H, d) a 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm.

Zpracováním s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane dihydrochlorid 5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/propyl)-lH-indol-2,3-dionu, který má teplotu tání 256 až 261 ^CC (rozklad).

Příklad 44

Způsob výroby dihydrochloridu l-[3-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/propyl]-lH-indol-2,3-dionu

Způsobem z příkladu 43, ale při použití lH-indol-2,3-dionu jako výchozí látky, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

Teplota tání: 233 až 236 ’C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 183,6, 158,8, 150,6,

138,7, 131,6, 130,0, 129,6, 129,3, 124,9, 123,8, 117,9,

111,0, 59,0, 53,3, 48,2, 47,6, 36,7 a 21,5 ppm.

Příklad 45

Způsob výroby 5-methyl-l-[ 4-/4-(feny lmethyl)-1-piperazinyl/butyl]-lH-indol-2,3-dionu

1,6 g 5-methyl-lH-indol-2,3-dionu ve 20 ml suchého dimethylformamidu se zpracuje za teploty 0 ^CC s 300 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Po 30 minutách za teploty 0 ’C se přidá 6,8 g 4-brom-l-chlorbutanu a směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Získaná směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se zpracuje se 1,76 g 1-benzylpiperazinu ve 20 ml suchého dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 90 ’C po dobu 4 hodin a poté nechá stát za teploty místnosti přes noc. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,9, 158,2, 148,7, 138,7, 137,9, 133,5, 129,2, 128,2, 127,1, 125,8, 117,6, 110,1,

63,0, 57,6, 53,1, 53,0, 39,9, 25,0, 24,0 a 20,7 ppm.

Zpracováním s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane dihydrochlorid 5-methyl-l-[4-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/butyl]-lH-indol-2,3-dionu, který má teplotu táni 235 až 238 ^CC (rozklad).

Přiklad 46

Způsob výroby 1-[3-/4-(fenylmethyl)-1-(hexahydro-lH-1,4-diazepinyl/propyl] - lH-indol-2,3-dionu

140 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji se přidá k roztoku 660 mg lH-indol-2,3-dionu v 6 ml suchého dimethylformamidu za teploty 0 ^CC. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá roztok 1,3 g 1- ( 3-chlorpropyl)-4- ( f enylmethyl )hexahydro-lH-l, 4-diazepinu v 8 ml suchého dimethylformamidu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a potom za teploty 80 ‘C po dobu další jedné hodiny. Směs se nato odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií.

Dostane se 820 mg sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě červeného oleje. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

¹H NMR spektrum (dg-DMSO): 1,6 - 1,7 (4H, m), 2,4 - 2,7 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t) a 7,1 - 7,7 (9H, m) ppm.

Příklad 47

Způsob výroby dihydrochloridu 5,6-dimethoxy-l-[2-/4-(fenylmethyl )-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

2,44 g bezvodého uhličitanu draselného se přidá k roztoku 1,2 g 5,6-dimethoxy-lH-indol-2,3-dionu v 5 ml suchého dimethylformamidu. K reakční směsi se přidá 4,1 g 2-brom-l-chlorethanu a směs se zahřívá na teplotu 7 0 'C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se čisti velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Takto získaný 1-(2-chlorethyl)-5,6-dimethoxy-lH-indol-2,3-dion se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 2,44 g bezvodého uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného a 3,06 g 1-(fenylmethyl)piperazinu. Směs se míchá a zahřívá na teplotu 70 ‘0 po dobu 2 hodin a poté odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatrografii. Tak se dostane červený olej, který po zpracování s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou poskytne dihydrochlorid 5,6-dimethoxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl )-l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu. Tato sloučenina má teplotu tání 205 až 207 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 33 % teorie.

Obecným postupem z příkladu 47, avšak za použití příslušně substituovaného lH-indol-2,3-dionu, se vyrobí sloučeniny z příkladu 48 a 49.

Příklad 48

Způsob výroby 6-methoxy-l-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 136 až 138 ’C.

Příklad 49

Způsob výroby 7-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 200,6, 170,6, 151,9, 138,3, 136,5, 132,2, 129,2, 128,4, 127,2, 127,1, 120,1, 117,5, 62,3, 58,1, 52,7, 52,6, 44,2 a 20,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 248 až 249 ^CC (rozklad)

Příklad 50

Způsob výroby 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu

K roztoku 1,12 g 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá 250 mg 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji za teploty 0 'C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 50 minutách se přidá roztok 2,02 g l-(2-chlorethýl)-4-(fenylmethyl)piperazinu v 6' ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 80 ’C po dobu 2 hodin a poté odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Ve formě oleje se dostane 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 40 % teorie.

^-³C NMR spektrum (dg-DMSO): 174,1, 144,2, 138,1,

128,7, 128,0, 127,4, 126,7, 124,6, 124,1, 121,5, 108,3,

62,0, 54,6, 52,7, 52,5, 36,9 a 35,0 ppm.

Zpracováním s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane dihydrochlorid 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu, který má teplotu tání 253 až 256 °C (rozklad).

Příklad 51

Způsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-3,3-dimethyl-l- [ 2-/4-( fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -2H-indol-2-onu

Podle obecného způsobu z přikladu 50, pokud se vychází z 1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-onu, získá se dihydrochlorid 1,3-dihydro-3,3-dimethyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethýl)-2H-indol-2-onu, který má teplotu tání 218 až 220 ⁰C (rozklad).

Analýza pro	C23H	29	n3o	. 2HC1 . 1,5H2O:
nalezeno:	62,0	%	c,	7,4 % H, 9,3 % N,
vypočteno:	62,0	%	G,	7,2 % H, 9,4 % N.

Jestliže se vychází z příslušně substituovaného 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, podle obecného způsobu z příkladu 50 se dostanou sloučeniny z příkladů 52 až 54.

Příklad 52

Způsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-7-methyl-l-[2-/4- (feny lme thyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -2H-indol-2-onu

Teplota tání: 234 až 236 °C (rozklad).

m/z 349 (M⁺), 189 a 91.

Příklad 53

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 2,3 (3H, s), 2,4 - 2,7 (10H, m), 3,4 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,5 (1H, d),

7,0 (2H, m) a 7,2 - 7,35 (5H, m) ppm.

Dioxalát: teplota tání: 219 až 223 'C (rozklad).

Analýza pro ^C22^H27^N3°2 ' ²(^CO2^H)2 * ^H2^0: nalezeno: 57,3 % C, 5,9 % H, 7,5 % N, vypočteno: 57,0 % C, 6,1 % H, 7,7 % N.

Přiklad 54

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1 -piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

NMR spektrum (CD₂Cl₂): 1,1 - 1,4 (5H, m), 2,2 - 2,55 (11H, m), 3,3 (2H, s), 3,65 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,95 (1H, dd) , - 7,25 (5H, m) ppm.

(5H, m), 1,6 -1,8 3,35 (2H, s) ,

7,0 (1H, d) a 7,1

Dihydrochlorid: teplota táni: 218 až 220,5 C (rozklad).

Analýza pro	C27H35:	n3o	. 2HC1 .	H2°:
nalezeno:	64,1 %	c,	7,7 % H,	8,0 % N,
vypočteno:	63,8 %	c,	7,7 % H,	8,3 % N.

Příklad 55

Způsob výroby dioxalátu-1,3-dihydro-l-[ 3-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/propyl]-2H-indol-2-onu

Jestliže se vychází z 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, podle způsobu z příkladu 43 se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 216 až 217 °C.

Analýza pro ^C22^H27^N3° * ^2C2^H2°4 ’ ^H2^0: nalezeno: 56,9 % C, 5,7 % H, 7,5 % N, vypočteno: 57,0 % C, 6,1 % H, 7,7 % N.

Jestliže se vychází z příslušně substituovaného 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, podle způsobu z příkladu 50 se dostanou sloučeniny z příkladu 56 až 59.

Přiklad 56

Způsob výroby 5-cyklopentyl-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 174,6, 142,0, 140,1, 137,7,

128,8, 127,8, 126,7, 125,8, 124,3, 123,0, 107,6, 62,7, 54,6, 52,9, 52,6, 45,3, 37,3, 35,5, 34,4 a 25,2 ppm.

Příklad 57

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-(1-methylpropyl)-1-[2-/4-(fenylmethyl )-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,5, 142,0, 141,3, 137,5,

128.8, 127,8, 126,7, 125,9, 124,3, 122,8, 107,6, 62,5, 54,5,

52.8, 52,5, 41,0, 37,2, 35,4, 31,0, 21,9 a 12,0 ppm.

Příklad 58

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-ethyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,9, 142,1, 138,3, 137,5,

129,2, 128,2, 127,1, 126,8, 124,6, 124,1, 108,0, 62,8, 54,7, 53,0, 52,8, 37,5, 35,7, 28,4 a 16,0 ppm.

Příklad 59

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-nitro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Teplota tání: 134 až 136 ^CC.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,7, 150,3, 143,0, 137,6,

129.2, 128,2, 127,1, 125,1, 125,0, 120,2, 107,9, 62,8, 54,9,

53.2, 52,9, 38,1 a 35,2 ppm.

Dioxalát: teplota tání: 205 až 203 ^CC.

Jestliže se vychází z příslušně substituovaného lH-indol-2,3-dionu, podle obecného způsobu z přikladu 14 se dostanou sloučeniny z příkladů 60 až 67.

Příklad 60

Způsob výroby 5-cyklopentyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,9, 158,5, 148,9, 142,4,

137,9, 137,1, 129,2, 128,2, 127,1, 123,9, 117,7, 110,0,

63,0, 54,7, 53,2, 52,9, 45,1, 37,9, 34,5 a 25,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 232 až 240 ^eC (rozklad) m/z 418 (M + H⁺).

Příklad 61

Způsob výroby 7-cyklopentyl-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazi nyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 184,0, 160,6, 147,6, 138,0, 137,5, 131,6, 129,1, 128,1, 127,0, 124,1, 123,1, 119,8,

62,9, 55,2, 53,1, 53,0, 41,3, 39,0, 34,9 a 25,5 ppm.

Příklad 62

Způsob výroby 5-cykloheptyl-l-[ 2-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,8, 158,4, 148,7, 145,7,

137,9, 136,6, 129,1, 128,1, 127,0, 123,4, 123,4, 117,6, 110,0, 62,9, 54,6, 53,2, 52,9, 46,1, 37,8, 36,6, 27,7 a 26,9 ppm.

Příklad 63

Způsob výroby 7-cykloheptyl-l-[ 2-/4-( fenylmethyl )-l-piperazinyl/ethyl]-1H-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 184,0, 160,1, 145,8, 137,9, 137,8, 134,6, 129,2, 128,2, 127,0, 124,2, 123,1, 119,5,

63,0, 55,3, 53,2, 53,0, 41,1, 39,2, 36,6, 27,4 a 26,8 ppm.

Příklad 64

Způsob výroby dihydrochloridu 5-fenoxy-1-[2-/4-(fenylmethyl) -l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 233 až 236 ^CC (rozklad).

m/z 442 (M + H⁺).

Analýza pro C₂₇H₂₇N₃O₃ . 2HC1 . 0,5H₂0:

nalezeno: 61,8 % C, 5,6 % H, 8,0 % N, vypočteno: 61,95 % C, 5,8 % H, 8,0 % N.

Příklad 65

Způsob výroby dihydrochloridu 5-kyan-l-[ 2-/4-(fenylmethyl) -l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 244 až 246 ^eC (rozklad).

m/z 375 (M + H⁺).

Příklad 66

Způsob výroby dihydrochloridu 5-fluor-1-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu m/z 368 (M + H⁺).

Analýza pro ^C2i^H22^N3°2^F . 2HC1:

nalezeno: 57,0 % C, 5,6 % H, 9,5 % N, vypočteno: 57,3 % C, 5,5 % H, 9,5 % N.

Přiklad 67

Způsob výroby 5-ethoxy-l-[ 2-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ ethyl]-lH-indol-2, 3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,8, 158,2, 155,5, 144,6

137,9, 129,0, 128,0, 126,8, 125,0, 117,8, 111,2, 109,9,

64,1, 62,8, 54,6, 52,9, 52,7, 37,7 a 14,5 ppm.

Příklad 68

Způsob výroby 5-amino-l,3-dihydro-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

200 g l,3-dihydro-5-nitro-l-[2-/4-(feny lmethyl )-l-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ve 100 ml ethanolu s obsahem 60 g 5% palladia na uhlí se míchá pod vodíkovou atmosférou za standardní teploty a tlaku po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří dosucha. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 174,3, 141,8, 137,9, 136,4

129.1, 128,1, 126,9, 125,8, 113,5, 112,7, 103,6, 62,9, 54,3

53.1, 52,8, 37,5 a 35,9 ppm.

Trihydrochlorid: teplota táni: 205 až 220 ’C (rozklad).

Příklad 69

Způsob výroby 5-acetylamino-l, 3-dihydro-l-[ 2-/4-( fenylmethyl ) -1-piperazinyl/ethyl ] -2H-indol-2-onu

Sloučenina z příkladu 68 a triethylamin v suchém dichlormethanu se zpracují s acetylchloridem. Po 2 hodinách za teploty místnosti je zpracování reakční směsi ukončeno a získaná látka se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 145 až 147 ’C.

¹³C NKR spektrum (CDC1₃): 174,7, 163,5, 141,0, 137,9, 132,8, 129,2, 128,2, 127,0, 125,2, 119,9, 118,0, 108,2,

62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,7, 35,9 a 24,3 ppm.

Podle obecné metody z příkladu 50, avšak pokud se vychází s příslušně substituovaného 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a za použití l-(2-chlorethyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperazinu, se dostanou sloučeniny z příkladů 70 až 74.

Příklad 70

Způsob výroby dioxalátu 1,3-dihydro-l-[2-[ 4-/( 4-fluorfenyl)methyl) /-1-piperazinyl]ethyl] -2H-indol-2-onu

Teplota tání: 202 až 205 'C (rozklad).

m/z 354 (M + H⁺).

Analýza pro	C21H24	n3of	. 2	oxalát . 0,5H2O:
nalezeno:	55,5	% c,	5,3	% H, 7,3 % N,
vypočteno:	55,35	% c,	5,4	% H, 7,75 % N.

Příklad 71

Způsob výroby dioxalátu 1,3-dihydro-l-[2-[4-/(4-fluorfenyl) me thyl/-1-piperazinyl]ethyl]-5-methyl-2H-indol-2-onu

Teplota táni: 206 až 208 ^CC (rozklad).

m/z 368 (M + H⁺).

Analýza pro ^C22^H26^N3^OF · 2 oxalát . H₂0: nalezeno: 55,6 % C, 5,5 % H, 7,1 % N, vypočteno: 55,2 % C, 5,7 % H, 7,4 % N.

Přiklad 72

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-[ 4-/( 4-f luorfenyl )me thyl ) /-1-piperazinylJethyl ]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,6, 163,4 a 159,8 (dublet), 142,0, 133,4, 130,3, 130,2, 125,6, 124,3, 122,8, 114,8 a 114,5 (dublet), 107,7, 61,8, 54,6, 52,9, 52,5, 43,9, 37,2, 35,5, 34,4, 26,5 a 26,0 ppm.

Příklad 73

Způsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-5-fluor-1-[ 2-[4-/( 4-f luorf enyl) methyl/-1-piperazinyl ] ethyl ] -2H-indol- 2-onu

Teplota tání: 227 až 235 'C (rozklad).

Analýza pro ^C2i^H23^F2^N3° . 2KC1 . H₂0:

nalezeno: 54,8 % C, 5,7 % H, 8,8 % N, vypočteno: 54,6 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Přiklad 74

Způsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-5-ethyl-l-[2-[4-/(4-f luorfenyl )methyl/-l-piperazinyl ]ethyl ]-2H-indol-2-onu

Teplota tání: 242 až 243 C (rozklad).

Analýza pro C₂₃H₂₈N₃OF . 2HC1 . Nenalezeno: 58,4 % C, 6,4 % H, 8,6 % N, vypočteno: 58,5 % C, 6,8 % H, 8,9 % N.

Jestliže se vychází z příslušné substituovaného 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, podle obecného způsobu z příkladu 50 se dostanou sloučeniny z příkladů 75 až 88.

Příklad 75

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-fluor-1-[2-/4-(fenylmethyl)-1piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,5, 160,8 a 157,0 (dublet), 140,5, 137,8, 129,2, 128,2, 127,0, 126,1 a 126,0 (dublet), 114,1 a 113,7 (dublet), 112,7 a 112,3 (dublet), 108,7 a 108,6 (dublet), 62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,8 a 35,9 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 214 až 219 ’C (rozklad).

Příklad 76

Způsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl ) -1-piperazinyl/ethyl ]-5-trif luormethyl-2H-indol-2-onu

Teplota tání: 233 až 237 'C (rozklad).

Příklad 77

Způsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-7-fluor-1-[2-/4- (feny lmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -2H-indol-2-onu

Teplota tání: 240 až 247 °C.

Analýza pro ^C21^H24^FN3° . 2HC1 . H₂0:

nalezeno: 56,6 % C, 6,3 % H, 9,5 % N, vypočteno: 56,8 % C, 6,3 % H, 9,5 % N.

Příklad 78

Způsob výroby dihydrochloridu 5-brom-l,3-dihydro-l-[2-/4- (feny lme thyl) -1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu

Teplota táni: 260 až 264 °C (rozklad).

Příklad 79

Způsob výroby 5-kyan-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,1, 148,3, 137,7, 132,9,

128,9, 127,9, 127,4, 126,8, 125,2, 119,0, 108,6, 104,8,

62,7, 54,7, 53,0, 52,7, 37,7 a 34,8 ppm.

Dihydrochlorid: teplota táni: 247 až 252 ^CC (rozklad)

Příklad 80

Způsob výroby 7-cykloheptyl-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,9, 139,6, 137,9, 132,4,

129,2, 128,1, 127,0, 126,9, 125,3, 122,4, 121,7, 63,0, 55,9,

53,3, 53,0, 40,4, 38,8, 37,2, 35,4, 27,5 a 27,2 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 210 až 215 °C (rozklad)

Příklad 81

Způsob výroby dihydrochloridu 5-cykloheptyl-l,3-dihydro-l-[2 -/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Teplota tání: 212 až 216 'C (rozklad).

Příklad 82

Způsob výroby 5-diethylamino-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDCl-j): 174,5, 144,5, 137,9, 134,7,

129,2, 128,2, 127,0, 126,0, 111,9, 111,1, 108,8, 63,0, 54,9,

53,3, 53,0, 44,9, 37,6, 36,4 a 12,5 ppm.

Trihydrochlorid: teplota tání: 188 až 193 °C (rozklad).

m/z 406 (M⁺), 189 a 91.

Příklad 83

Způsob výroby 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl j -5 - (1-pyrrolidinyl)-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 174,3, 144,7, 137,9, 134,0,

129,2, 128,2, 127,0, 125,9, 109,8, 109,2, 108,3, 63,0, 54,9,

53,4, 52,9, 48,0, 37,6, 36,3 a 25,3 ppm.

Trihydrochlorid: teplota táni: 233 až 239 ^CC.

m/z 404 (M⁺), 189 a 91.

Analýza pro ^C25^H32^N4° · 3HC1 . 0,5H₂O: nalezeno: 57,7 % C, 7,3 % H, 10,4 % vypočteno: 57,4 % C, 6,9 % H, 10,7 %

N,

N.

Příklad 84

Způsob výroby 1,3-dihydro-l-[ 2-/4-( f enylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-5- (1-piperidinyl)-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,6, 148,7, 137,9, 137,5,

129.2, 128,1, 127,0, 125,4, 116,2, 115,4, 108,3, 62,9, 54,9,

53.2, 53,0, 52,2, 37,6, 36,1, 26,0 a 24,0 ppm.

Příklad 85

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-ethoxykarbonyl-l-[ 2-/4-(f enylmethyl ) -1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,0, 166,2, 148,5, 137,8,

130,3, 129,0, 128,0, 126,9, 125,5, 124,3, 124,2, 107,7,

62,8, 60,6, 54,8, 53,1, 52,8, 37,8, 35,2 a 14,2 ppm.

Příklad 86

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methoxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,2, 155,3, 137,75,

137.7, 128,9, 127,9, 126,7, 125,6, 111,7, 111,6, 108,2,

62.7, 55,4, 54,6, 53,0, 52,7, 37,4 a 35,8 ppm.

Příklad 87

Způsob výroby 1,3-dihydro-6-methoxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperaziny1/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,3, 159,7, 145,2, 137,6,

128,8, 128,0, 126,7, 124,5, 116,0, 105,5, 96,1, 62,6, 55,1,

54,6, 52,9, 52,5, 37,1 a 34,7 ppm.

Příklad 88

Způsob výroby 1,3-dihydro-4,5-dimethoxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu ¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 173,9, 147,6, 145,5, 138,3, 137,6, 128,7, 127,9, 126,7, 115,6, 111,2, 102,1, 62,6, 59,4, 55,9, 54,5, 53,0, 52,6, 37,4 a 33,8 ppm.

Příklad 89

Způsob výroby 5-benzoylamino-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl )-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Sloučenina z příkladu 68 a triethylamin v suchém dichlormethanu se zpracují s benzoylchloridem. Reakční směs se nechá 1 hodinu za teplotu místnosti a poté zpracuje a čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 174,8, 165,8, 141,1, 137,8,

134,7, 133,0, 131,8, 129,0, 128,5, 128,0, 127,1, 127,0,

125,1, 120,3, 118,2, 108,2, 62,9, 54,7, 53,1, 52,7, 37,7 a 35,8 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 235 až 256 ^CC (rozklad).

Příklad 90 *

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methylsulfonamido-1-[2-/4-(fenylmethyl )-1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Na sloučeninu z příkladu 68 v diethyletheru se působí methansulfonylchloridem. Po 2 hodinách za teplotu místnosti se reakční směs zpracuje a získaná látka se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

Teplota tání: 196 až 19S ^CC.

m/z 428 (M⁺), 189 a 91.

Příklad 91

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-hydroxy-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu

Sloučenina z přikladu 86 v suchém dichlormethanu se za teploty -70 ’C zpracuje pod atmosférou suchého dusíku s 3,5 ekvivalenty bromidu boritého. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá po dobu 2 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se míchá za teplotu místnosti s methanolem po dobu 1 hodiny a poté zpracuje obvyklým způsobem na sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,1, 152,5, 137,3, 136,2,

129,3, 128,2, 127,1, 125,8, 113,9, 112,9, 108,5, 62,8, 54,7,

52,9, 52,2, 36,9 a 36,1 ppm.

Příklad 92

Způsob výroby 1,3-dihydro-4,5-dihydroxy-l-[2-/4-(fenylmethyl ) -l-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Sloučenina z příkladu 88 se zpracuje obecným způsobem z přikladu 91 za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 173,8, 142,1, 141,3,

137,7, 136,8, 128,8, 128,1, 126,9, 113,7, 110,5, 99,0, 61,8,

54,6, 52,5, 52,3, 36,9 a 33,4 ppm.

Přiklad 93

Způsob výroby 5'-cyklohexyl-spiro(1,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol)-2'(1'H)-onu ekvivalent 5-cyklohexyl-lH-indol-2,3-dionu, 5 ekvivalentů ethan-1,2-diolu a 0,02 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové se v suchém toluenu vaří pod zpětným chladičem přes noc při azeotropickém odstraňování vody. Reakční směs se ochladí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté zpracuje obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.

Teplota tání: 178 až 180 ‘C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,3, 143,4, 139,6, 129,9, 124,1, 123,4, 110,5, 102,6, 65,7, 44,1, 34,5, 26,8 a 26,0 ppm.

Příklad 94

Způsob výroby 5'-fenyl-spiro(1,3-dioxolan-2,3’-r3H]indol) -2' (l'H)-onu

5,3 g 5'-brom-spiro(1,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol)-2'(l'H)-onu v 130 ml dimethoxyethanu a 33 ml ethanolu se zpracuje se 7,2 g kyseliny řenylborité, 0,5 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 4,1 ml triethylaminu a 19,6 ml

2-molárního vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, ochladí a filtruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se odpaří dosucha a odparek rekrystaluje z ethylacetátu.

Teplota tání: 189 až 191 °C.

m/z 267.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 174,4, 142,1, 139,5,

134,6, 129,8, 128,8, 127,0, 126,1, 125,5, 123,0, 110,8, 101,6 a 65,5 ppm.

Příklad 95

Způsob výroby 5'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-spiro(l,3-dioxolan-2,3^,-[3H3indol)-2'(l'H)-onu

3,5 g 5'-jod-spiro(1,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol)-2 ' (1' H)-onu, 1,15 g bicyklo [ 2,2,1 Jheptenu , 3,2 g piperidinu a 0,35 g bis(trifenylfosfin)palladium(II) acetátu v 5 ml dimethylformamidu a 1,1 ml kyseliny mravenči se zahřívá za míchání pod dusíkovou atmosférou na teplotu 60 'C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí, přidá se k ní 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu a po 5 minutách se organická vrstva oddělí, promyje, vysuší a odpaří dosucha. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek odpovídá 60 % teorie.

Teplota tání: 159 až 161 ‘C.

Příklad 96

Způsob výroby 5 ¹ -fenyl-1¹ -[ 2-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ] - spiro (1,3-dioxolan-2,3 ¹ - [ 3H] indol) - 2 ¹ (1 Ή) -onu ' -Feny1-spiro(1,3-dioxolan-2,3 ' -[3H]indol)-2'(1 Ή) -on a l-( 2-chlorethyl)-4-(fenylmethyl)piperazin se nechají dohromady reagovat podle obecného způsobu z příkladu 14 a poskytnou sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

C NMR spektrum (dg-aceton): 173,9, 144,5, 141,0,

139,6, 136,6, 130,7, 129,7, 129,6, 128,9, 127,9, 127,6,

127,3, 126,2, 124,1, 110,6, 102,7, 66,5, 63,3, 55,6, 54,0, 53,8 a 38,0 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 252 až 254 ^eC (rozklad).

Příklad 97

Způsob výroby 5-fenyl-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Sloučenina z příkladu 96 ve směsi 40 ml tetrahydrofuranu a 20 ml 3-molární kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí, zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (dg-aceton): 184,0, 158,5, 150,9, 139,5, 139,1, 136,7, 136,5, 129,3, 129,2, 128,4, 127,9,

127,1, 126,8, 122,3, 118,6, 111,8, 62,8, 55,0, 54,4, 53,3 a 38,0 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 262 až 265 °C (rozklad).

Příklad 98

Způsob výroby 5-(bicyklo[ 2,2,1 ]hept-2-yl)-1-[ 2-/4-( f enylmethyl ) -1-piperazinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

Způsoby z příkladů 96 a 97 se převede 5'-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yl )-spiro(1,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol)-2'(l'H)-on na 5'-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-1'-[2-/4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl/ethyl]-spiro( 1,3-dioxolan-2,3 ' - [ 3H]indol)-2'(1Ή)-on a potom na sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,9, 158,4, 148,6, 143,4, 137,3, 137,0, 129,3, 128,2, 127,3, 123,5, 117,5, 110,0,

62,7, 54,5, 52,8, 52,7, 46,4, 42,7, 39,0, 37,7, 36,8, 35,9, 30,3 a 28,6 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 242 až 245 ‘C (rozklad).

Příklad 99

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-fenyl-l-[ 2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu

400 mg sloučeniny z přikladu 97, 100 mg ethan-1,2-dithiolu a 500 mg kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml ledové kyseliny octové se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se odpaří dosucha, odparek se zpracuje s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí, vysuší a odpaří. Dostane se 1,3-dihydro-3 , 3-ethyl endithio-5-f enyl-1- [2-/4-( fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-on.

K 500 mg této sloučeniny ve 13 ml methanolu a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,6 g hexahydrátu chloridu nikelnatého. Směs se ochladí na teplotu 0 ^CC a po 5 minutách se přidá 760 mg natriumborhydridu. Po dalších 30 minutách za teploty 0 ’C se směs filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celite). Filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve 30 ml methanolu, k roztoku se přidá 20 ml 3-molární kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbývající vodný roztok se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (dg-aceton): 175,5, 145,7, 142,3,

140,1, 136,1, 130,2, 130,1, 129,4, 128,1, 128,0, 127,8,

127.5, 126,9, 124,4, 109,9, 63,9, 56,3, 54,6, 54,4, 38,7 a 36,4 ppm.

Dihydrochlorid: teplota tání: 256 až 258 ^eC (rozklad).

Přiklad 100

Způsob výroby 5-(bicyklo [2,2,1 ]hept-2-yl)-l, 3-dihydro-l-[2-/4-( fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-onu

Podle obecného způsobu z příkladu 99 se převede 5- (bicyklo [2,2,1 ]hept-2-yl)-1- [ 2-/4-(fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ]-lH-indol-2 , 3-dion na 5-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-1,3-dihydro-3,3-ethylendithio-l- [ 2-/4 - (fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-on a ten potom na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (dg-aceton): 174,8, 143,2, 141,7,

139.5, 129,6, 128,8, 127,5, 126,6, 125,5, 124,0, 108,6,

63,3, 55,8, 54,0, 53,8, 47,7, 44,0, 39,7, 38,0, 37,4, 36,4, 35,9, 31,0 a 29,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota táni: 253 až 254 ^CC (rozklad).

Příklad 101

Způsob výroby 5 '-methyl-1'-[ 2-/1-( fenylmethyl)-1-piperidinyl/ethyl ] -spiro (1, 3-dioxolan-2,3 ¹ - [ 3H] indol) - 2 ' (1' H)-onu ekvivalent 5¹-methyl-spiro(1,3-dioxolan-2,3'-[3H]65 indol)-2'(l'H)-onu v 5 ml suchého dimethylformamidu se přikape ke 3 ekvivalentům natriumhydridu ve 2 ml suchého dimethylf ormamidu za teploty 0 'C. Po 20 minutách se k reakční směsi pomalu přidá roztok 1,5 ekvivalentu hydrochloridu 4-( 2-chlorethyl )-1-( fenylmethyl )piperidinu v 15 ml suchého dimethylformamidu. Směs se zahřeje na teplotu 80 ^CC při této teplotě míchá po dobu 3 hodin a poté nechá při teplotu místnosti přes noc. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se čisti velmi rychlou chromatografií. Tak se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek odpovídá 53 % teorie.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 173,1, 141,5, 138,5, 132,8

131.8, 129,2, 128,1, 126,9, 125,6, 124,0, 108,6, 102,1,

65.8, 63,4, 53,6, 37,5, 33,6, 33,4, 32,1 a 20,9 ppm.

Přiklad 102

Způsob výroby 5-methyl-l-[2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ ethyl]-lH-indol-2,3-dionu

850 mg sloučeniny z příkladu 101 ve 30 ml tetrahydro furanu se uvede do styku se 17 ml 3-molérni kyseliny chlorovodíkové.- Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc potom ochladí a neutralizuje přídavkem vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí, vysuší a odpaří a odparek se čist velmi rychlou chromatografií. Tím se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,9, 158,1, 148,6, 138,7

138.4, 133,5, 129,2, 128,1, 126,9, 125,8, 117,6, 109,9,

63.4, 53,6, 37,9, 33,7, 33,3, 32,1 a 20,7 ppm.

Hydrochlorid: teplota tání: 195 až 197 ^CC.

Podle obecného způsobu z příkladů 101 a 102, za použití příslušně substituovaného spiro(l,3-dioxolan-2,3'-[3H]indol)-2¹(1'H)-onu jako výchozí látky, se dostanou sloučeniny z příkladů 103 a 104.

Příklad 103

Způsob výroby 5-methoxy-l-[ 2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,7, 158,0, 156,3, 144,5, 138,3, 129,0, 128,0, 126,8, 124,4, 117,9, 110,9, 109,6,

63,2, 55,8, 53,4, 37,8, 33,5, 33,2 a 32,0 ppm.

Příklad 104

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l-[ 2-/1-( fenylmethyl)-4-piperidinyl/ethyl]-lH-indol-2,3-dionu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 133,8, 158,3, 148,7, 143,9,

136,8, 129,5, 128,2, 127,4, 123,6, 117,7, 109,8, 62,9, 53,2, 43,7, 37,8, 34,2, 33,5, 33,0, 31,4, 26,6 a 25,8 ppm.

Hydrochlorid: teplota tání: 211 až 213 °C.

Příklad 105

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methyl-l-[ 2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Sloučenina z přikladu 102 se nechá reagovat podle obecného způsobu z příkladu 99 za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDCl₃): 174,6, 142,0, 138,3, 131,4,

129,1, 128,3, 127,9, 126,7, 125,2, 124,6, 107,8, 63,2, 53,5, 37,6, 35,6, 33,7, 33,5, 31,9 a 20,9 ppm.

Příklad 106

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methoxy-l-[ 2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ethyl ] -2H-indol-2-onu

Sloučenina z příkladu 103 se nechá reagovat podle obecného způsobu z přikladu 99 za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,2, 155,5, 138,2, 137,8, 129,0, 128,0, 126,7, 125,9, 112,0, 111,8, 108,2, 63,2, 55,6,

53,4, 37,6, 35,9, 33,7, 33,3 a 32,0 ppm.

Příklad 107

Způsob výroby 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-/1-(fenylmethyl) -4-piperidinyl/ethyl]-2H-indol-2-onu

Sloučenina z příkladu 104 se nechá reagovat podle obecného způsobu z příkladu 99 za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDCi₃): 174,8, 142,4, 142,3, 138,4,

129,1, 128,1, 126,8, 125,8, 124,7, 123,1, 107,9, 63,4, 53,6, 44,2, 37,7, 35,9, 34,8, 33,9, 33,5, 32,1, 26,9 a 26,1 ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 1 a za použití příslušné substituovaného anilinu se vyrobí sloučeniny z příkladů 108 až 111.

Příklad 108

Způsob výroby 5-cyklopentyl-lH-indol-2,3-dionu

Teplota tání: 138 až 140 'C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,8, 160,2, 147,5, 142,7,

137,8, 124,0, 117,9, 112,5, 45,1, 34,4 a 25,3 ppm.

Příklad 109

Způsob výroby 7-cyklopentyl-lH-indol-2,3-dionu ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 1,9 (6H, m) , 2,1 (2H, m) , 3,0 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,45 (2H, m) a 9,0 (1H, široký s) ppm.

Příklad 110

Způsob výroby 5-cykloheptyl-lH-indol-2,3-dionu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 1,9 (12H, m), 2,65 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 7,45 (1H, d) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Příklad 111

Způsob výroby 7-cykloheptyl-lH-indol-2,3-dionu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,45 (2H, d) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 3 a za použití příslušně substituovaného lH-indol-2,3-dionu se vyrobí sloučeniny z příkladů 112 až 114.

Příklad 112

Způsob výroby 5-cyklopentyl-l,3-dihydro-2H-indol-2,3-dionu ^FH NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 1,9 (6H, m), 2,05 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 (2H, m) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Příklad 113

Způsob výroby 5-cykloheptyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,05 (2H, m) a 8,0 (1H, široký s) ppm.

Příklad 114

Způsob výroby 7-cykloheptyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu ¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,95 - 7,1 (3H, m) a 8,4 (1H, široký s) ppm.

Příklad 115

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-( 1-pyrrolidinyl)-2H-indol-2-onu

2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)anilin se konverzuje na N-(terč.-butoxykarbonový) derivát a potom na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu za použiti způsobu, který popsal R. D Clark a kol. v Synthesis 871 - 878 /1991/.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 175,7, 143/8, 133,1, 126,7, 110,0, 109,4, 109,1, 47,8, 36,2 a 24,7 ppm.

Příklad 116

Způsob výroby 1,3-dihydro-5-(1-piperidinyl)-2H-indol-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 2-methyl-4-(l-piperidinyl)anilinu za použití způsobu z příkladu 115.

Teplota tání: 154 až 156 'C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 177,8, 148,3, 136,2, 126,2, 117,0, 115,4, 109,9, 52,6, 36,7, 25,8 a 24,0 ppm.

Příklad 117

Způsob výroby 5-diethylamino-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 4-diethylamino-2-methylanilinu za použití způsobu z příkladu 115.

Teplota tání: 122 až 124 'C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃): 1,1 (6H, t), 3,25 (4H, q) , 3,55 (2H, s), 6,6 (1H, dd), 6,75 (2H, m) a 9,0 (1H, široký s) ppm.

Au’·'a p“ 110 00 Praha l_s

KORECEK _?-;ová kancelář jungmaxjaova 16

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce 1

   0) ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

   X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NHCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR₁R₂, kde R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CO₂R, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou, znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo dohromady tvoří cyklickou acetalovou skupinu, znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a kupina vzorce představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentů, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, *

   její stereomery, optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, s výjimkou sloučeniny, kde n znamená číslo 1, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku, Y znamená skupinu vzorce CO, Z znamená atom dusíku a skupina vzorce znamená nesubstituovaný fenyl a dále sloučeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku, Y znamená skupinu vzorce CO,

   Z znamená atom dusíku a skupina vzorce znamená 4-chlorfenyl.
2. (2) ve kterém

   Z znamená atom dusíku a p, X a W mají význam uvedený v nároku 1.

   3. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec 2 ve kterém

   Z znamená atom skupinu vzorce CH a p, X a W mají význam uvedený v nároku 1.

   4. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec 3 ve kterém

   Z znamená atom dusíku a p, X a W mají význam uvedený v nároku 1.

   5. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec 3 (3) ve kterém

   Z znamená atom skupinu vzorce CH a p, X a W mají významy uvedené v nároku 1.

   6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které je substituent X v poloze 5.

   7. Sloučenina podle některého z nároků 2 až 6, ve které p představuje číslo 1,

   W znamená atom vodíku nebo atom fluoru a

   X znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, atom fluoru, arylovou skupinu nebo skupinu vzorce NRjR₂, kde a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo tvoří dohromady kruh.

   8. Sloučenina podle nároku 7, ve které

   W . znamená atom vodíku nebo atom fluoru v poloze 4 a

   X znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, atom fluoru, arylovou skupinu, zvláště fenyl, nebo skupinu vzorce zejména 1-prrolidinyl nebo 1-piperidinyl.

   9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   - 1,3-dihydro-5-methyl-l-[ 2-/4-( feny lmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-on,

   - 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-/4-(fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ]-2H-indol-2-on,

   - 1,3-dihydro-l-[ 2-[ 4-/(4-f luorf enyl) methyl/-1-pipera z inyl ] ethyl]-5-methyl-2H-indol-2-on,

   - 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-[/4-(4-f luorf enyl) methyl/-1-piperazinyl]-ethyl]-2H-indol-2-on,

   - 5-methyl-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ]-lH-indol-2,3-dion,

   - 1—[2—[4—/(4-f luorf enyl )methyl/-l-piperazinyl ] -ethyl ] -5-raethyl-lH-indol-2,3-dion,

   - 5-cyklohexyl-l- [ 2-/4- (feny lmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -lH-indol-2,3-dion,

   - 5-fluor-1-[ 2-/4- (fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -lH-indol-2,3-dion,

   - 1,3-dihydro-5-f luoro-l-[ 2-/4- (fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-on,

   - 1,3-dihydro-5-fenyl-l- [ 2-/4-( fenylmethyl) -1-piperazinyl/ethyl]-2H-indol-2-on,

   - 1,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/ethyl ] -5-(1-piperidinyl)-2H-indol-2-on,

   - 5-cyklohexyl-l, 3-dihydro-l-[ 2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ethyl]-2H-indol-2-on, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.

   10. Způsob výroby sloučeniny podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se

   a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 4 ve kterém

   Z, w, n, p a q mají význam uvedený v nároku 1 a

   Hal představuje atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce 5 (5) ve kterém

   X a Y mají význam uvedený v nároku 1, nebo

   b) v případě, že Z znamená atom dusíku, sloučenina obecného vzorce 5 zpracuje (5) ve kterém

   X a Y mají význam uvedený v nároku 1, s l,(n + 1)-dihalogenalkanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6 (6) ve kterém

   X, Y a n mají význam uvedený v nároku 1 a

   Hal představuje atom halogenu, a sloučenina obecného vzorce 6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7 ve kterém

   W, p. a q mají význam uvedený v nároku 1.

   (7)

   11. Sloučenina obecného vzorce 4 (4) ve kterém

   Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH,

   Hal představuje atom halogenu, n = p = q a znamenají číslo 1,

   W představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom fluoru nebo skupina vzorce

   W znamená cyklohexyl, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina, kde Z představuje atom dusíku a skupina vzorce znamená 2-methylfenyl.

   12. Sloučenina obecného vzorce 5

   H (⁵) ve kterém

   X představuje cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo bicykloalkylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě dále substituována nižší alkylovou skupi-nou, nebo

   X znamená skupinu vzorce

   -N (CH₀)

   2'n kde n představuje číslo 4 až 7 a znamená skupinu vzorce CH₂, CO nebo

   A \ <C*₂>_a kde m znamená číslo 2 až 4, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, kde X znamená 5-cyklohexyl a Y znamená skupinu vzorce CO.

   13. Farmaceutický prostředek, vyznačující tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 (1) ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

   X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NKCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR₃R₂, kde R-j_ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CO₂R, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou,

   Y znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo i dohromady tvoří cyklickou acetalovou skupinu,

   Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a skupina vzorce

   W představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo cyklóhexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentů, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny., nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, její stereomery, optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, s výjimkou sloučeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku, Y znamená skupinu vzorce CO, Z znamená atom dusíku a skupina vzorce jako účinnou látku a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

   14. Sloučenina obecného vzorce 1 (1) ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

   X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NHCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR₃R₂, kde R^_ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CO₂R, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalky lové, cykloalkenylové nebo bicykloalky lové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou,

   Y znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo dohromady tvoří cyklickou acetalovou skupinu,

   Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a skupina vzorce

   W představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo >

   cyklohexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentů, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, její stereomery, optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, s výjimkou sloučeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X představuje atom vodíku,- Y znamená skupinu vzorce CO, Z znamená atom dusíku a skupina vzorce znamená 4-chlorfenyl, k použiti v terapii.

   15. Sloučenina podle nároku 14 k použití jako prostředek pro ošetřováni stavů, které mají za následek sníženi cholinergní funkce.

   16. Sloučenina podle nároku 14 k použití jako prostředek pro prevenci nebo ošetřování dysfunkcí vědomí.

   G) ve kterém n představuje číslo 1, 2 nebo 3, p představuje číslo 1 nebo 2, q představuje číslo 1 nebo 2,

   X znamená jeden nebo větší počet substituentů nezávisle vybraných z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, >

   arylové skupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylsulfonamidoskupiny, skupiny vzorce NHCOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupiny vzorce NR^R₂, kde R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo dohromady tvoří kruh, skupiny vzorce CO₂R, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, nebo cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny, z nichž libovolná skupina je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou,

   Y znamená skupinu vzorce CO nebo CR₃R₄, kde R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo dohromady tvoří cyklickou acetalovou skupinu,

   Z znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce CH a skupina vzorce

   W představuje popřípadě substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, kde W představuje jeden nebo větší počet substituentů, nezávisle na sobě zvolených z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu, jejich stereomerů optických isomerů a racemátů, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adiční selí s kyselinami a jejich solvátů, k výrobě léčiva pro ošetřování stavů, které mají za následek sníženi cholinergní funkce.

   18. Použiti podle nároku 17 k výrobě léčiva pro ošetřování stavů, jako je glaukom nebo těžká myastenie.

   19. Použití podle nároku 17 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování dysfunkcí vědomí.

   20. Použití podle nároku 19 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování dysfunkci vědomi spojených se stárnutím.

   21. Použití podle nároku 19 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování dysfunkcí vědomí spojených se stavy, jako· je Alzheimerova choroba, senilita nebo příbuzné demence,

   Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea.