HU230148B1 - Eljárás alkoxi-furanon-amin-származékok előállítására, az eljárással kapott vegyületek és a vegyületek alkalmazása - Google Patents
Eljárás alkoxi-furanon-amin-származékok előállítására, az eljárással kapott vegyületek és a vegyületek alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU230148B1 HU230148B1 HU0003857A HUP0003857A HU230148B1 HU 230148 B1 HU230148 B1 HU 230148B1 HU 0003857 A HU0003857 A HU 0003857A HU P0003857 A HUP0003857 A HU P0003857A HU 230148 B1 HU230148 B1 HU 230148B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- acid
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 salt salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 claims description 3
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 claims description 3
- 241001435619 Lile Species 0.000 claims description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 claims 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 claims 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052300 RA X peptide Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100502689 Ustilago maydis (strain 521 / FGSC 9021) fer8 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940087248 metasol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
KAPOTT VEGYÜLETEK ÉS A VEGYÜLETEK ALKALMAZÁSA
A Jete találmány tárgya éj eljárás alkosd-furanojw n-u sztóáMékek előállítására, az eljárással kapod vegyületek és a vegyületek alkalmazása interleukin-1 béta á.aiaküo enzim luhihitorok szbilézlsénél.
A WO 95/35S08, & WO 9? *22619 és a WO 97/226 IK EP 519 748 és WO 9Ó332Ö9 sz. szabadalmi bejelentésekben olyan vegyieteket Írnak le, amelyek gátolják az ínfedenkiu-ltótaátsiakítdeaziinet.
A fent említett szabadalmi bejelentésekben leírt néhány vegyük eiőálhtási eljárásában az 0) általános képfed vegyületeket alkalmazzák, ahol R(. jelentése eíiicsoport, ,R2 pedig •••OXlife csoportot jelent
A védett i^aszparaginsavlsól előállított (1) ábaláocss képied vegyületek 4 szmieilkas: lépésből áiliiiratók elő: 1} aelfezés, 2) redukció, 3) oxldáeló, 4) eiklizálás (Ch&pmatí Κ.Ϊ. és, tsah Bioorg. Mód. Okom, Lelt, 2(6), 613-811992}).
Ennek az eljárásnak több hátránya vas, különösen: ha zszímntebikus (I) általános képied vegyőfeteket kívántok előállítsál. Közelebbről, egy költséges aszimmetrikus kiindulás:! anyagot, azaz h-íerc-butsi-Laszpartátei kell használni, és ntímlenek leiéit a különböző diasztereoízomerek Izolálására és/wgy tisztítására kromatográdás módszereket kell alkalmazni.
A találmány egyik tárgya az (I) általános képleté vegyületek előállításának. áj módszere, amelyben ennek a kiindulási agyagnak az alkalmazását: ej lehet kérőink és nincs szükség: kromatográfiás elválasztásokra.
így olyan szintetikus ttot: találtunk, amely (fi) általános képietű alkoxi-fnrosonből hidal ki rácéra formába, és Így (ÍVak (IVb), (IVe) és (IVd) képietű, alábbiakban definiált áj vegyületeket kapnak só vagy sem: ső fomiábto, melyeket ázsión védoesopöriíal láttok, el szükség esetéit, hogy az Íj) általáhős képiéin: vegyüléteket kapjuk.
Finnek az el járásnak az az előnye, hogy nagy Ipari méretekben végrehajtható, könnyen: bozzátérlietö és natn költséges (ü> általános képlető vegy ideiekből leltet knnbaira, ős az elválasztási és/vagy tisztítást lépéseket kmwtográSa helyett kristályosítással: végezhetjük. A (I Π), (IV) vagy' (I) általános képletn dlasraereoizomereket ily ovidon egyaránt izolálhatják.
A találmány tehát egyrészről (1 Va), (1 Vb), (lYc) vagy (IVd) képietű vegyöfeiekre vonatkozik, ahol R> jelentése M szénatomos alkdesoport vagy 7-1 i széuasomos temi-alkd-csoport, valamint ezek savakkal képezett uddfeiós sói.
A találmány kiterjed á (IVa), (IVb), (IVc) vagy (FVd) általános képiéin \ «öntetek sóira, pl. az arain szerves vagy szerveden savakkal képezed sóira. A savak lehetnek tehát sósav. Indrogen-hromid, salétromsav, kénsav, íoszlorsav, eeelsav, hasgyasav, propkrasav, beuzoessv, raaseiusav, fauna sav borostyánkósav, bofkősav, ehromsav, oxálsav, gboxitsav vagy aszpamghssaví alkán-szaliousav, pl rneían- sagy etás-szulfhnsav; isílsznllonsay, pl, benzol-szülibnsav vagy ptuaiolaokszalfonsav, és aril-krabottsav.
Lehet még kéraeeetsav vagy triklbr-ecetssv. Különöse» előnyösek a sósavval képezett sók.
Ka R{: jelentése 1-4 szénaipraos alkilesopofí, akkor ez: fehet metll-, étik hűül- vagy propilcsoport,. különösen eiifesoport.
A „lenil-alkiK előnyösen feeoxifeseporiöi jelent.
A találmány különösen a fenl megadoö (IVd) képiéin vegyüleira és savaddielös sóira vonatkozik.
A találmány különösen olyan. (FVd) képietű vegyületekre vonatkozik, ahol Rs jelentése etifeseport, valaAktaszáín: 9Í39Ö~174ÍVSÖ mint ezek savaddlelós sóim.
A jelen találmány kiterjed a (IVa), (ÍVb>, (IVc) vagy (,IVd): fent megadott vegyületek előállítására oly mődors, hogy a következő lépésekei hajijuk végre:
aj R^CHNHj általános képietű arsl-aorfot, ahol Rs hidrogénatom: vagy M szénatomos aikifosoport, és R* jelentése adón esetten szubszíltaalí arilcsoporí, (II) általános képiéin rasém aíkoxi-Ibranonnal reagaltatunk, ahol Rí 1-4 szénatomos alkilesoport: vagy 7-11 szénatomos fonil-alkil-esoport, és (lila) és (0>) képiérű (4R,5R) és (4S,5S) képietű transz-izomer vegyüieteket: állítunk elő, melyeket ezt követben kristályosítással szétválasztunk, adott esetben egy vagy több sóképzési reakciónak vetőnk alá, vagy na R;: hídrngénsmm, akkor optikailag aktiv savval fezolváljuk;
o) adott esetben a (Illa) vagy (i.ifo) képiéin vegyületet epbnerizálásl reakciósak vetjük alá só vagy nem só formájában, sav jeiesűéüfoen, a (lile) vag\ (tiki) képietű ;4R,4S) vagy (4$,5R) képiéin elsx-tzosner vegyüietek előállítására, melyeket adott esetben só\ a a tak bank.
c) vagy hidrögesolizáljok a (lila) vagy (lllbs kepieiű <45,5R) vagy (4S.5S) Ríutsz-izomert só vagy nem só formájában (IVa) vagy (IVb) képietű segy elet eloáhrtásara phfoSR) vagy (4S,5S) transz-izomer formájában, melyei adott esetben sóvá alakítunk;
vagy a (lile) vagy (Ilid) képietű (4R,5S) vagy (4S,5R) cisz-txomen só vagy nem só tonnájában hidrogenoiizéijak (1 Ve) vagy ilVd) képietű vegyület előállítására (4R,5Ss vagy (4S,5R)cisz-izomer formájában, melyet adott esetben sora alakítunk.
A íiVat. (IVb). ti Vet vagy (IVd) képietű aminok megvédésére só vagy nem só formájában CbCO-OCkb-R;; általános kepletü klorb^ngyasav-észíort alkalmazunk, ahol Rs jelentése: tere-batíl-, 2-4 szénatomos elkenő-, l-o szénatomos alkuul- vagy forótessperi, amely adott esetben: szubsAitnálva lebel, és így (la), (Ib), (le) vagy (id) képiéiü vegy élete kapónk á (4R..5R) ék: :(4S,SS) transz-dlssrtereoizemerek vagy a (4R.5S) és (4S.5R} cisz-diaszlereoizotnerek formájában, melyeket adott esetben sóvá alafctfonk.
Az Rfe€í1HI42 képietü sril-stmn és a (11) ébalános képietű aikoxi-lmonon reakelóját standard ínödszerrel a Miehael-féle reakcióval hágjuk végre, kStőnüsen dlpoláros aprotikus oldószerben, pl:. dlmetil-formamídhan szobahőmérsékleten. A reakciót elvégezhetjük az R. vagy S Imdi-eíií-amirmíd is vagy vizes iznptopanelbau.
A (4R,5R) és (4S.5S) transz-izomerek szétválasztását, azaz a (lila) és (111b j képlete vegyüietek elválasztását kristályosítással, a szakember szarnám jól ismert módon hajthatják végre az izomerek szétválasztásának módszerévei. Előnyösen az elválasztást trikiór-eeetsavval végezzük oldószerben, pl. íere-bniil-ntetll-étsrben vagy vizes izopropanólban. A (lila) képietű (4R.5R) transz-izomert íriklőr-eee-tsav só formájában kristályosítjuk, míg a (4S,5S) (llfbl kéoletn transz-izomert monoklór-eeeísavas só lomhájában syerjSk ki ágy, hogy az anyaiügoksl motíokier-eec'.mv % étedé,eben kezeljük.
Ha R; jelentése rtdrogenafom, azuz nem aszimmetrikus amin, a szétválasztást, azaz a rezol válást aszimmetrikus sav. pl. boíkóbuv, kámfor-sznlfensav, sxalleilsav, ditenzöll-terkős&v vagy R 2,4-hIdroxi-íenoxipropionsav alkalmszastt ti hajtjnk végre,
A (lila) vagy (Ülte képiéin (4R.SR) vagy’ (4S.5S) fomsz-izomerék egyikének eplmerizélását Eewis sav, pl. vasklorid vagy rilán-ieiraklorltí jelenlétében hajtjnk végre, adott esetten ntóbbtakat tePahidro&ránnal bórrikloriddal, bór-trliluar-éteráttal, őa-tetrakloríddól, vagy szerves savval, pl, metámsznlfonsavval, íririnöreoeisavval vagy para-iofool-szulfonsavvai ketnpfoxáEak. Előnyösen ón-teífokiorldoi használunk viszonylag apoláres oldószer, pl. diklőr-me-án vagy meíám-szulfonsav jelenléteden oldószerben, pl,, toluoiban.
A (íiía), (Kló), (Uíe) -vagy (Híd) képletű cisz- vagy trara>%~diammömmetek bldrogersolizálását » szakember számára ismert módon példátsl úgy hajtjuk végre, hogy hidrogént alkalmazunk Ki %-os paHáábmesontszén jelsníétébesr íeírahidroferánte.
A. klóíhangyasasv-ésxímel végzett aeilezésí előnyösen bázis, pl. piriskn jelenlétében,, viszonylag apoíáros oldószerben, pl dlklór-rííeifetbarí hajtatják végre.
Á megfelelő sóból a bázis képzéséi, azaz a szabad amin visszaállítását és a. savakkal végzek sóképzést -a szakember számára ismeri módon bajijuk végre,
A (Ki) általános kőplató vegyületek közöl előnyösek aszók, ahol Ks jelentése í~4 szénatomé» alkiiesoport, előnyösen moiil- vagy etllcsoport, és ha R ariiesoport, akkor efe’·’' osm fend- vagy nsfb'fesopört lehet.
Az K) általános képletű vegy öletekben ha R 2-, szénatomot; aikenil- v&gy 2-1 szénaic-mos alkmilcsoport, akkor az előnyösen-CCH, -Cl?CH2«GHJ: vagy CC-CH?.
Az (1) általános képiéül vegyület védöesopörtjak a szakember számára ismert módon visszük be a mslefcaláha, különösen nialnnk a Kbdip X. Koefensky, Proíeelmg Groaps, I3d, Geerg, 'íkfetue kering, Statigart MewYork, 1994 könyvre.
A jelen találmány közelebbről a fenti eljárásra vonatkozik, amelyet úgy jellemezhetünk, hogy a 01fe) és (Ilik) képfető; vegyület elválasztását kristályosítással végezzük;
aj triklőr-eeeisavvai a megfelelő (Olaj vagy ti iih; képiéül só előállítására;
b) monokiőr-eeetsavvai hatunk az anyaságokra, hogy a (illa) vagy liilbí képiető más diasztereoizomemknek megfelelő sőt kapjuk,
A jelen találmány különösen olyan eljárásra vonatkozik, amellyel (IVd) vagy íldi képleté vegyüieteket kapónk, és a kővetkező lépéseké· hajijuk végre:
a) R-feml-ebi-ammnal reagákapuk a ll) képletű vegyületet (ÍK’a) és t'ÍK’b) képleté vegyületek előállítására:;
b) a UH'a) és (IK’b's képiéin transz-szfereoizoítsereket úgy választjuk szék hogy irlklör-éeetsavval reagáttaijnk (llbbi íXS.óSt képletét sztereoízomeh előállítására triklór-eeetsnv so főrmájóbas, majd mötmkiőrecefsavvai kezeljük, hogy a s Hí 'a) képiéin t4R,5&) sztereoizomert kapjuk monnklőr-eeeissv só formájában;
eladott esetben bázissal visszaállítják, a szabad. amint:
d) a (IH’b) képiéin (4S,5S) sziereoisotnen: epixnerizáijok sav jelenlétében: a (IbTd) képleté (4S.5R) eiszszfemoszonrer előállítására;
e) adott esetben savval, pk mondkiőr-eeeíssvval: vagy dikiór-eeelsawaí végzett söképzés uíárt kristályosítjuk;
adott esetben bázissal vísszaálíitptk a szabad amint;
g) adott esetben a sóképzés tdán átkristályosüjak. különösön hidrokloríd formájába»;
b) síilí'dl képleté (4S.5R) eisz-sztereoizosnert hidrogénéi tzálj ok t'iVd) képletű vegyület előállítására, ^melyeta t4S,5Kjeisz-dlaszfereoizomer farmjában,kapunk;
1) adott esetben kiörhangyasav-mlsiészterrel kezeljük a (IVd) képletű vegyületet, és Igy (id) képletű vegyüietet kapunk (4Ő.5R) clsz-diaszfersöbötner tatájában, ahol R jelentése -Cld-GK,
A találmány kiterjed továbbá agy eljárásra (IVd) vagy (Ids képiető vegyületek előállítására oly módom hogy a kővetkező lépéseket hajtjuk végm:
aj (K) képletű vegyüfeiet S.-feml-sóí*amíssal reagáíismak (Kí’fej és t Ι5Γ ps képiéin vegyüiefek előállítátora;
b) a illTa) és ίΙΙΓίρ képletei dansz-sztereoizomereket triklor-ecetsayvni érimkezteíve <ÍIÍa) (4R.5R? képlet®: sztereoizomer előáll.itására a íriktor-oeetsav só Sbrmáíáte) ebóktsztjnk, tnted tnosokíór-ecetsavval fcezslíük ííiP’to s tó I vpíéteisziatólzosner eldálldástoa moímklőr-eeetsav só tornájában;
c) a< on vse \ t bázissal visszakapjuk a szabad amlöt;
á) a <Olwb) képletű (4S,5S) sztomoizomed eplmorizáljük: sav jgímlétébes, to így (1 Ud) képletű {4S,SRj «isz-diaszfereoízemert kapunk;
e) adott esettet a savval pl. tnönoklőr-eeetsavval vagy díklör-ooeísasval: végzek svtevés elán tóstályostejak;
f) ado-t esetben bázissá; visszás apjuk a szabad amint;
g) adott esetben sokeo/es után tekristáivosiíjük, különösen hidroklorid formáiáten;
h) a (ΙΙΓ'ό) képletű 0.8,58.) cisz-szfereoizomert hidrogenolízáiva kapjuk a tWá) képlete vegyületet: í4S,5R) eisz-díasztereoízoster tormájában;
i) adod esetben a tlVd) képiéin vegyületet kl^feangyasav-állífésateel kezelve kapjuk az (íd> képiéi® vegyületet a (4S,5Rcisz-diasztereoizomef tonnájában,
A találmány közelebbről olyan eljárásra vonatkozik, amelynek segítségéve:! az amint a (Π) képiéin vegyületíel resgáltoíjnk dimstíl-tormamídtean vagy vizes Izopmpanoifean.
A találmány különösen, a fenti eljárásra vonatkozik,, és azzal jellemezhet®, hogy az eplmerizáíásí ónletraklotidílal vagy ineiáít-szulfonsavva! hajtjnk végre.
A találmány különösen a testi eljárásra vonatkozik, és azzal jellemezhető, hogy ,R.S etifesoporíöí jelent
Közelebbről, a istáhnány szerinti a transz-szíereoizomereket inkiöt-eceísavval Cb, lépés) választjuk külön, és ezt a lépést vizes izöpropanolhsn végezzük,
A istiálíoány szerűd (R) fernl-etíl-amint aikaknazmtk ügy, hogy a (liT'ht képletei 09.5$; vdersolzomerrel végzete epirnerizálást metán-sfefensav loluotos elegyénsk jelenlétében hígtjuk végre.
A találmány különösen olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során (Rj loldi-etil-ámlní alkalmazunk ágy, hogy az e) kristályosítási lépést diklör-eeetsav toluolos elegyével végezzük.
A találmány továbbá vonatkozik a UVa), (IVb), (TVc) vagy {IVd.t fent áeíttnák vagy a fenti eljárással kapod vegyületek egyikének alkalmazására;
vagy a fend eljárással kapod (la), (lő), ije) vagy (id) képletű vegyületek: alkalnmfeására amidálási reakcióban az: A-CÖOíí képletei savitol kiindulva, és így <Vj képiéin vegyőleíer kapunk, ahol A jelentése szerves csoport
A találmány kiterjed továbbá a fent definiált vagy a fend eljárással előállított (1 Vb) vágj· (ÍVd) képletű vegyületek egyikének alkalmazására;
vagy η fenti eljárással előállított (íb) vágj? fid) képletű: vegyületek alkalmazására az (V) képletű vegyületek szintézisénél mely utóbbi vegyületek az interleuk m átalakíts enzimre gátló hatást gyakorolnak.
Az ÍV) képletű vegyületek leírása különösen a WC) 95/35508, a WO feűtoife El> 0 519 748 és WO 96/332(19 sz. leírásban található,
A találmány különösen a fest snegsdott vagy s tett: eljárással előállított (ÍVd) képlet vegyüiet alkalmazására vonatkozik, ahol R} «= etilesuporl;
vagy a fenti eljárással előállítod (Id) képletű vegyöietre, ahol Rs «-· etlicsoporí, vonatkozik, az (V) általános képletű vegyülni előállításánál amely azloietlenkm átalakító enzimet gátolta,
A Islálmásry különösen a fest megadott vagy festi: eljárással ekfeillíelt (IVd) képleté vegyűiet - ahol R5 - etlfeseport - alkalmazására. vonatkozik;
vagy a fenti eljárással előállított (Id) képielS vegyűleöe, ahol R5eiiteöpmt, Vöoatkozik, az (VI) általános képleté vegyűiet előállításánál, Ez a vegyűiet a WO· 97/22619 s;;,. szabadalmi bejelentésben szerepei.
A találmány kiterjed a (löm, (ö Ibi, (öle) és (1 i Id í képletű. vegyöletékre, valamint ezek fent leírt savakkal képezek addfclös sóira mint áj ínt-rmedlerekre, ktveve a (öf’a) és (ill”h) képletű vegyületeket, abol. .Rf ~ metífesoport,
A (111 általános képleté vsgyöletek; ismerlek vagy könnyen előalhíhaték. metoxí-fersnonból para-femolsztíltbnsavas kezeléssel víz jelenlétében, majd (k 1OECU képletá vegyílietet alkalmazónk savk&íaiixátor jelenlétébe».
A tsMlsaány további részleteit s kővetkező, korlátozd jellegű példákkal íllüsztrifek.
(2RCí.$z)-2-Propenö-í2-etosl-tetrsfe!dro-5-oxo-3-faransí)-karbasiár ^Klkl2ÍIÜdro-,,feos?.:.-i:lí.Í .-fetdL-etjb^amjnpj^iU^feransín ml 98 %-es ö-(í)-fenli-étsbstniaí 38 pete alatt 23-25 cC-on hozzáadunk inért atmoszféráim 15 g raeém eíosl-íarartonboz 75 ml dimeííl-ionnmidhsn, és a kapott oldatot 24 órát keverjük, majd viz és jég elegyébe ősijük, .ksopropiMfeít adnak hozzá, az elegyet extraháltak, mossak, szárítják, majd esökksmetí syömásos bepótolva 27 g olajat kapunk, amely a trsosz-izometek 50/50 arányú várt elegyesek felel meg.
NMR iCDCh, 250 MHz):
1,12,1,22 (0
1,37 (dd)
2,13 (dd,J-3,5 és 17,5)
2,35 (dd, I 3 és 17,5)
2,70 (ádj - 7,5 és 17,5)
2,80 pld, fe 7 és 17,5}
3,26 (m?
3,30-3,90 fe
3.82 (öt)
5,00 (d, h-1,5) és 3.32 (d, ,1-1,5) CB a fnmoon 5-ös helyzetében
7,2-7,4 fe 511 aromás
XléyfevAfe^
Δλ.ΒΧ^^Ι.ΗίϊΐΗοίΧ^ΟΙ-ΟΠηΟω-ο-^ΐίννίζ^-ΙϊΙ,.^ΓΡί-ρίίΐ!áhlSfeSöfeomremloáhkása
19,6 g, 9§,5 %-os triklór-eestsav 50 ml tere-hotll-ioetíléteres oldala· 20 pere alatt 27 g, fenti lépésben kapott diaszfereolzomer elegyhez adagoljuk 164 ml tere-bntil-mediéterfeen. A kapott oldatot. 2, érát 20-25 'T-on heverjek, majd 0-5 aC-on keverjük 2 óra hosszat. 12 g (4S,5S) izomert kapauk tríklör-ecstsavas ső formájában, fej t 71 * (e- I % metanol)
AMR fC/DCl.; 250 MHz):
1,15 (t) Cl: AMA εημιη
CH: (-NH-CHiCHA (Phn
Clíj a feraoon 3-as helyzetében
CB a ferasoo 4~es helyzetében CWfe
CB (-NB-CHÍCHS) ífe)
L75 (d.fo?!
:2,78 (dd, M,5 és 58..S3
3, Ö5 idd, M és 18,5)
3,43 (dddj-· 2-4 ex 85»
2,59 dq. Hl!. SCO Mm Üli
4, > (q, >7}
5,77 (d, M LS;
CH:i (-NH-CH (CH3) (Pfo)
C.H-. a furanw 3-as helyzetéfess CH a fotonon 4-es helyzetében: CE?CMj (-NH-CH 1(¾ (Pb)} €H a fúráson 5-ös helyzetébe®
7,42-7,57 5H aromás
9.80 (széles) H mobil
B) díRjiAfoB^jJbl-álbldro-Ő-etoki-á-H 1 -léníl-etllkamme j-2l 3HÍ-foranon-klór-a.eetat <4R,$R) ttttüSZr á^mss^emerjések.gMífe
A fenti· lépésből kapod anyalügokat telheti sátnum-h^iss^éa-karhonáí oldattal, majd vízzel mossuk, majd: izopropti-étésrel egyszer újra extraháijxek. Szárítás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároiva 15,45 g várt termékei kapunk olaj formájában. A 15,45 g termék 130 ml Izopropanolos oldatához $ g: tHonőklöreeetssvat adunk, és: ezt az elegyet 40 X’-ra melegít) tik. Feloldjuk, majd kristályosítás ÍL<- ol \ b k meg, ezután az elegyet szcbahömérséklete® 1 éra hosszat, jsajd: 0-5 °C-oa 2 órát keverjök, 11,9^ c ks»» ÍR,4kJ izomert kapunk mmmkíőr-ecetsav só formájában.
4(S)l4ü(S^kx^j-dilrtdro-5-etoxi-4-jü-fepiítoiil)-a;nlnoj-2(3Bfe:lbm;mo
A 2 A. lépésben kapod 11,8 g sót és 1 ?0 »nl dik tőr-metánt szobahőmérsékleten összsksvsútsk,.-majd feozzásdunk ÍÖO ml -eliten sumúmrludrogén-karbsmáí oldatét, lö percig keverjük, az «legyet extrahált A, mossuk, sMrítjölq csökkentéit nyomáson betárolva 7,1 g s&nenies termeket: kapunk.
frtöf ~ -H14 * (C ~ 1 % metanol) idépes/,£pin^
4(5>I4m5JJ,5:47Mi^
28.6 nd 1 molaros ön-teírakiond diklör-metános elegyet Ínért aítnoszforába® 1 óra alatt 4±1 *€~on hozzáadjuk o.S g, ?! lépesben kapott sómemes (48.5S| vegyület 135 snl dlklőr-metáuos oldatához, és az elegyet ezen a bőmérsékleteo 40 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 11 ml ecetsavat, az elegyet 30 percig. 5 öC-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és taossuk, clklohexánt adunk hozzá, ezt az elegyet náirhmr-bídregénkaAwáíiái pH 7-8-ra állítjuk:, majd ctklohesánnal extmháljuk, szárítjuk és csökkentett nyoroásos bepátolva
4,39 g cím: szerinti vegyületet kapónk olaj formájában, amely 90/16 eísz/transz aránynak, felel meg.
(emj-115 ö (e =“ 1 % métánál)
WR O>Ck; 250 MHz}:
1,23 (t) QijCH;
1,40 id,) - 6,5}
2,39 idd. >11 és 17}
Cl-lj (-felH-€HíCHs) (Pb)}
2,61 fofofog és 17): 3,32. (m)
3,7? (m)
CH;s a foranon 3-as helyzetében CH a furanon 4-es helyzetében CH (-NH-CH <CH:J (Pb t)
4,96 (d, j~5? CH a btranos 5~6s helyzetében
7,28-7,48 lm) 5H aromás
5, .........lépés:,,9jSbl4o:(SAi,5oj-dihjdrc-5-etozí-44í4denjl-eftl:kamlpn]^(3ll)-bir3rjon-kíótacetár ;4S,5'R;
eÁibómszA^ i,82 g 9649-os monoklór-ecetsavat mert atmoszférában 20-25 *G-on hozzáadunk 5 g. fenti lépésben kapod clsz-dkísztereo-lzouier 58 ml tsredsotíiétercs oldalához: A kapok oldatot, amely gyorsat: kristályosodik, 1 éra 30 percig *5 aG-os állal hagyjak és 3,75 g kívánt: termékei kapunk, op ! 86-18S °C.
[<A:j ~ -j 15 e (e - 1 % metstmb
6, lépés: hldrpgmtobzls
a) 4t S)--(4íá 90.5o j-D ih ki ro-5-etozí-4-íf í -íén il-eti ri-anrino 1-2(3 láí-birarioa - a szabod amin vlsszaáliüásasóumntesitéssei
5,55 g fenti lépésben kapott monoklőt-eeefsav sót, 60 ml diklór-meíánt és 55 ml nátriom-hiáfOgém karbonátot 0-5 °C-on összekeverünk inért atmoszférában, az elegyet 18 percig keverjük, moss tbc, exírahöijnk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepótolva 3,95 g sómeníes tenbdkei: kapunk olaj fatomáhím,.
bJÁMár^SöieleMa <§MíbaO£yÁj-Mte^
6,6 tál 2N sósav izopropiléteres elegyét hozzáesepegtetjiik 0-5 “G-ds 3,36 g fest kapott: termék 66 mi izopropiléteres elegyéhez, és a kapóit oldatot I órát ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A ismék kristályosodik,. 3,77 g fenti: hídrokloridot kapónk.
I,8 mi vizet: hozzáadnnk 4 g fenti hldroklorid: é®; usl letrabidro&ranö» szoszpetsziójához, igy oldatot kapónk, majd hozzáadunk 460 mg Í8 49-os pallteítmí-esoniszenei. Az elegyet i ,5 bar kidrögénítyontásoo: 18 órái keverjük 27-28· °C-on. beszórjuk, teiíuhitkofuráu és víz eíegyével: Öblítjük, az elegyet csökkentett nyomóson bepároijitk, 2,54 g kívánt termékei kapunk.
loaj ~ -96 ö re - I % metanol)
1,22 (;t
2,58 (dd, >8 és 17,51
2,78 (dd, M és 1,75)
4,14 (dt, .6-5,5 és 8s
3,61:3,98 (m>
5,71 (á,>5,5)
8.69 (bs)
B.l^és:..Azollll:karbaptoj:.ÉÓánhása
CIstelA
CB> a társnőn 3-as helyzetéből GH a lombon 4~es helyzetében
GB,GB,
GB a furán®© 5-6s helyzetében 3B mobil
-oxe-3~thmnn)-karbatnái:
Hozzáadunk.3 m ρ.ηαπί *4 °G-ös meri atmoszférában 2,4 g festi lépes szerinti lennék 5© ml diklörmetás és 1,55 mi: kiötkangyssav-sililésztsr e&gyéhez, a kapott elegyet 1 órát szofeabömérsékleteó: keverjük, majd imzzáaáunk 0,56 mi kiótűangyasav-allllésaíeri és 1 ml pirtdint. Szobahőmérsékleten 6 órát keverjék, vízbe öntjük, dlklör-melánnaí exintbáljuk, mossak, száftijnk és csökkentett nyomáson bepárolva 2,66 g sversterinékei ~8~ kapanli, melyet Izopropllíkerböl ádsrlstályösitissfe 1,95 g eh» szériád terméket .kapnak.
terj-56 ° (e ~ 1 % diklőr-ssetás) 1,26 d) CldCld | ||
2,4? V RA X.S0T | (dd, .1-10 és 17,5) (te. >8,5 és 17,5} | CH3 a fbranöts 3-as helyzetében |
3,67 4.55 | <dq) és 3,92 (dp) sm) | ClkCId CO a ksranots 4-es helyzstében |
4.59 | thd) | COj-CO-Cte |
5,45 | dk >5,5) | CB a fea»os.$~ös helyzetébe» |
5,25 | dtq) és 5,33 idq) | CB>-CH--<:H2 |
S,50 | takart | N-H |
5.,93 | fm> | Ci->Ct l-CIk |
X pete- i2R~e:ssz)-2~PWS8iM2-etoskíetrahsdjro-5-s3xo-tefssirasí8l>ka?'h5smát
1. lépés: Mirhád addlcté ^SthQshtér&Sloy^ ml 98 7®~os S-<-)-lensl-etíl-3JBi«t 30 pere alatt: 23-25 *C-ös inért atmoszférában 15 g racém etoxí•femsöR 75 ml dtetel-lörraatsddos «legyéhez: adjak,, és a kapott oldatot 24 órát keverjük, srusjd viz és jég «legyébe őatjűk, C'skttexáanal extraháljuk, mossak, szárítjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 26,6 g oiaiat kapaok. amely a öansz-izemerek 45:5-5 arányé. elegye.
NMKÍCDCIg 250 MBz): y2<s); l,22{0 | COAIO.-í eSd-NteCHÍÜBAd’hj) Cl-C a táráson 3-as helyzetében í ‘7:2- ·,>·> -J-> zí .-λ,- >\ λ »X ?·>ήίΛ«ΛΛ | |
5 v' < 2,13: 2,35 2,70: 2,80: Λ X | (óik >3,5 és 17,37 « >3 és 127,5} idd, J-7.5 és 17,5) idd, >? és 17,5) | |
3,30- | V*V -3,90 00): | ii ΧΙΧΓΣΙίί'νΟ £>ζ. ί3£Ζ&ΐ©Μ©ίί C1CCB; |
3,82 5,00 | lm) (Á >5,5) | CB0BB-CHíCH,)í5>h)3 |
és: 5,32 dk >í,5) | CB s táráson 5-ös helyzetében | |
7,2 -- | 7,4 <m) | 51-1 asxwis |
a) (4R.5R) Trafisz-dlasztereaízeraef előállítása ikljdteíTC^j-Dtlááfo-te^
10,24 g 99,5 %-es tríklör-eeetsav 30 stíl íere-battléteres oldalát 30 pere alatt- hozzáadjak 26 g lead lépés szedőd vegedet 155 ml terc-butdéterss elegyedsz, A kapott oldatot 20-25'®€-©n 2 érát, majd 5 C-en'2 órát ke vetjük. 12.6 - g (4R.SK) Izémért kapsíik trtkiér-eeeísav só tonnáidban.
ja©] ‘ -72,5 ς te 1 % metanol)
N'MR (CQCl·.; 25Ö MHz):: feS (ϊ)
1,75 «>?)
2,78 « 5-8,5 és ISA)
3,05 (dd, JM és 18,5)
3,43 (W és 8,5)
3,59 (dq, IH), 3,79 (dg, HíjCHálH, 4,29 (0,1-7)
5,77 (d, 3-1,5}
7,42 ~ 7,57 51-1 aromás
9,80 (széles m) H. mobil
CHte'H;,
CH; { Mi CH <CB hPM)
CH? a Ibranon 3-as helyzetében CH a feraas® 4-es belyzstébes (-Mi-CH (OH) (Pl·))
CH a furatt&o 3-as helyzetében s£s&£
2SLd£SÉiíífe
A fenti tetess szerint) anyalágokat telített rtátfem-ltídrogén-fetr bosái életeiül mossak, mjíl ága extraháb jnfc terc-batlíétsrrei. Szárítás után az: oldatot eshkfeeoteti nyomáson bepótoljuk, 17,43 g cím Széfet* vegyöteteí kaoank olaj formájába». Ebhez bozzáadnnk 130 nd izopropatiolt és 5 g monokiór-ecetsavat, és az elegyes 40 C-ra melegftjbk- Feíoldmk, majd ezuláo kristály ess ltjuk, tsz: elegyet 1 órát kevefek szobahőmérsékleten, majd 2 étet0-5 cC-on, 12,48 g (4S.5Ss izomert kapunk'js<wkk»r*eeetsw só formájába®.
(«;>) “Ή <’(c~ 1 % metanol)
NMR (CDCb;250 MHz);
1,13 (ί,.Ι-7,.5)
1.26 (6:,1-6,5}
2,18 (dh, 3-2,5 és 17,5)
2.66 (dd, 3-3,5 és 37,3)
2,95 (ddd, M-2,5 és 7,5}
3.66 (m)
5:,87 (qj-ó,5)
5,42 (d. 3-1}
7,24 (m) i H, 7,33 (m) 48 H aromás
4.26 <»} e%c%
CIO í-NH-CH (CH,) (Pb))
CH? a {uránon3-as helyzetébe® CH a Ihranoo 4-es helyzetében CIHCH
CH (-MM 11 Η 1 b) ϊ tetei a íuraron CH·,- e
X.-CH, .3Jöpés:.5ójnentes.i.4S,5S?.yegy;üjet^
4í5te(4o(teH,3|)j?Hihkb:o;;3-emxi-4-[(j.-jHnl-etj1ba®rjnojr2i5Hte(nra®nn
12,35 g, 2b) lépés szerinti sót és 131) mi dsklor-nxeíánt 0-5 *C-on osszekevertink, hozzáadunk 100 mi: telíted nábítim-hidrogén-karbonát oldatni, 10 percig keverjék, az elegyet extraháijrik, mossak, szárítják ás csökkenteti nyomásos bepárolva 8,9 g sótnetees terméket kapsttk.
(αδ1 “ -6,6 * :(c 7 3 % metanol)
4Jéttes;Jfepmrlzátes: a(4S,5R)d1aszteroizojnerei6álhfása mi 1 moláros <m-tetrakteríd dtkíor-msfános oldatát hozzáadjuk mert atmoszférában 45 pere alatt: 0-5 cC-öá O g 3, lépés szerinti (4S.5S) só-nenies vegyidet 175 ml dikiör-meíános elegyéhez, és a kapóit elegyet ezer a hőmérsékleten i érét keverjük. 14,1 nú ecetsevat adunk hozza, az elegyet 1 órát ö-S °C~on keverjük, majd vizíjég ©legyébe öotjnk, mossak, dklohesání adunk hozzá, és az elegyet nátríum-hídrogén-kafbosáttal pí-1 7-S-ra állítjuk, Ciklohexánnai éxtrabáljok. szárítjuk és csökkentett nyomásof; bepárofva 3,9/ g dm szerinti terméket kapttnk olaj forrttájában, ámdy 90/ i0 císz-'transz aránynak idei meg.
NMRlCDCh: 250 MHz):
1,29 1,35 2,2S | 0) fd) (ddU=di,5és 17) | Cl CCi l·, C1C t-NihCB tCH© iPH}) |
2,43 | {dd. J-8 és 17) | €H$ s koránon 3-as helyzetében |
3,3ö A 67 | (ddtk >4,518/1,5) Λ3Υ </7 ·ΜΆ· | £14: a íútanon 4-es helyzetében |
J .V ? 3,8; | vVÍ/> | <· í í ?t.· Γλ3 CH{-NH-CH «CKA {Fhs} |
3,79 | jd, >4,5) | Cl l a. íuramrn 5-öá heb/etében |
7,20- | 7,40 (m) | 5H aromás |
2,34 g 99 %~os trlklor-eeetsavat hozzáadunk ínért atmoszférában 20-25 «C-on 3,8 g fenti lépés szériát; cisz-masztereo-tzötnerbez 40 ml iere-instiímietíl-étet-ben, Áz elegyet 1 órai 0-3 eG-ott állni hagyjak és 5,58 g cím szerinti vegyületet kapunk,
Iffitoí ~ -49 íc 7 (1,9 % metanol)
í.U$97Kmfefe
4íSH4ídRM-,5ajte^
5,41 g, fenti lépésben kapott triklór-eeetsav sót, SÖ ml dklohexánt és 5Ö ml telített nátouíu-biáKígéokarbo-oát oldatot 0-5 ’:'C-on hsat atmoszférában összekeverünk, és az elegyet addig kcvedük, amíg fel nem oldódik. Mossak, extrából juk, szárttpA csökkenteti: nyomáson feepárolva 3,)h g sómenies tertnékei kapunk olaj lármájában.
ÍOpj -93 «(c - 0,62'% metasol}
EH a istmékd ólra tis Állják úgy, hogy összekeverünk 2,85 g terméket 30 mf eiklohezánttol és 2,8 g szihcíam-dioxlddai ÍÖ percig, A kezelés után; 2,3 g színtelen olajat kapunk,
IkMlMáískbyideloájíltása
9fÍH4i0MS0o1-OihiteÍárátpstM-ltl-lteí-eO-atninoi-2f3H)-lúm«or-h;orokiorid ml 2N sósavat ízopröpíl-éíerbert nözzáesepegtéttlnk ö~5 AHon 2 p Cno termékhez 40 ml izopropiléterbes;, és az elegyet 35 percig ezer, a hőmérsékleten tartjuk, Áz elegyet csökkentett nyomáson hepároiíok és 2,29 :g dm szerinti hidrekloHdc· kapunk.
i ml vizei., tnajd 300 mg 10 ««-os panádionnbsomszenet hozzáadunk 2 ,29 g fenti htároklorid 40: ml *
VB Vil
Cl-L a fúrásost 3-ss helyzetében GH a teáson 4-es helyzetébe® cb:>cb5
CB a íurancm 5-ös helyzetében 3H mobil tcdahídrofbzáeös szusxpeuztojáhox. Áz· elegyet 1,5 te hifegssnyomásön 5 órát kevssjtek. Leszűrjük, tetrahidroteán és víz «legyével Sblstjök, a kapott elegyet esökkentert nyomáson 45 sC-on hepároljnk. 1,40 g cím szerinti terméket kapunk.
(oBj ~ -87,4 ' ic=== 1 % metanol)
1,22 ,·;)
2,58 (dd, >S és L5i
2/70 idd, J==Sés 17,5)
4,14 (dl, 1===5,5 és 8)
3,él --3.,9 lm)
5,71 (d, j 5,5 i
5,69 (b$!
7,.^és:.Aztetö-tebateLettelte tol 99 teos klötötotgyasav-aliílésteti, majd 2 ml pináim 45 te-on mert stmosxteahso hozzáaátmk a fenti lépésben kapott 1 ,3 g termékhez 59 ml díklör-metánhas, majd az elegyet 1 óra 40 percig ezen a hömérsékietea keverjnk és 0,3 ml kiörhsngyesav-alhtészfert ás Ő,b ml piritet adtaik hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten ló órát keverjük, vízbe Öntjük, dikíőí-metfemal eteaháljok, orossuk, Stefiink, csökkentett nyomásost hepároijuk. 1,02 g nyersterméket tensk, amelyet izopropil-éferbói áíkrísnllyoslíank. 1,34 g chn szerinti terméket kapnék.
í*>] | - 2 4 e (c - 1 % áíklör-mei | ;án) |
1,26 | e | O-L€B; |
2,47 | (db, >19 és 17,5) | |
2,84 | (dd,. >8,5 és 17,5) | OH a (uránon 3-as. helyzetébér |
3,67 | (dp)ás322(őq) | Vi-LVi-L |
4,55 | (ml | Vil a fnranon 4-es helyzetében |
4,59 | (bel) | CK?-CB=CB;· |
5,45 | (d. .1==5,5) | CB a faranon 5-ös helyzeteiben |
5,25 | (dq)és 5,33(4¾) \A»-/ ί’Λ'Μ· | CHj-CH Clh K: Π |
53?) | i£jlSU. fus) | CH;>-CH“CB2 |
3. példa: 4(3)-{4a(8*),5a|~d^dro-S»biiM-.i<:M«8Í^«M^»]!»b<>)r3(3ÍI^fer8«WHdlli^Ír-a«eW i;.ÁSpés:.Mschael.addíC5Ó
4f iVlbfeihite-5-ette -4-{( 1 -ienfl-etiltesmnol-2(3H)-fetoinss ml, 19,06 g 1(-(-)-1 -leod-etii-amfet 1 éra 30 pe«t alatt keverés közben nilrogenattoeszléráhast hozzáadunk 20 g rucám ehsxi-fararton, .156,8 mi izopropanol és 3,2 ml víz eíegyéhez, mialatt ö±2 ®C-öö tartjuk a hőntérsékíetet, és a kapott elegy ei ezen a hőmérsékleten 24 ötöt keverjük.
ZJéí?éfL.akéUní^^
V/É2S liSj-táptiStö^gllMitertScSte^
25,5$ g tríklóf-etesav 392 tol íz.öpropitoollsl és 0,S nti ásványtnentexiíelt vízzel készített ölteát hozzá» adjak a fente oldathoz (a terméket nem izoláljak), a hötnérsékleist hagyjuk 20-22 te-rs emelkedni és a só az anyag hozzáadása alán elkezd kristélyosoám, Eri a szoszpenziót 24 órái 20*2 ^C-on tartjuk, a terméket ezután ,,spi®'-sz:áritjnk és izopropasoii&i mossuk, amely '2 % vizet íRrtahnsz, 18 g kivé®, terméket kapnék.
US | i't) | o-etucik |
1,75 | «3-7) | Fh-CB («UU |
2,78 | «UU,5és 18,5) | CU a hármas helyzetben |
3,ŐS | (dd, «4 és 18,5) | |
3,43 | (dód, 3-2,4 és 8,5) | « |
3,59 (dq) 1 H, 3,79 (dq)· 1H O-CH2-CH3
4,29 (q, >7) | Pb -Cb (C'M j>-N |
5,77 íd, 3-1,5) | írt |
7,42 - 7,57 i5B) | H aromás |
2.82 széles | H mobil |
3 lépés* eplmerizálás' a (4 | •S $ S1 dfeszteíooizome»· oióáf btága |
ml metáe-szaifemsavat adnak mrtögánáraaahsn, a hőmérséklet 2Ö±2: «C-oe tartósa mellért .50 g (4S,SS) toklór-aeetáí ISO mf tehtoios sznszpertziójához, az elegyet 20á2 <:G-oo tartják 2 érát, majd ö±5 °€-r& csőkkénpök a hőmérsékletet és 1,5 óra alatt 111 ml fosél-amint adunk hozzá, Mossuk, oxlmhá^pk,. szfekjék, es Így 85»' 15 arány ή msz/transz izomer elegye! tartalmazó 4ÖŐ ml oldatot kapunk.
ij-annao)
400 ml fenti oldathass 10 ml diklór-éeetsavat adunk és az elegyet & térfogatra bepótoljak, kristályosodást Sgyelfek.meg,, és 20±2 eC-en/3 órát abrogémámmbas követjük. Toinofeao mossuk, 32,8 gkivárá terméket kapunk
1,21 (rt
1,72 íd, U6,S)
2,7? <drtU-8',5 és 17) 2,47 ídd, .i-ii és 17) 3.,76 (;-jp,
3,34 (dq í, 3,66 (dq) 4,27 (q, 3-6,5)
4,88 (dJ-5)
5,95 (s)
7,42 9,79
O-CHrCB;
Fh-Cll (CB3>K CHj a 3-as helyzetben
H.s
O-Ci-b-CH;
Fh-€B{CB3>N .th
CBCk tje) 3H,. 7,51 <m) 20: H aromás (bs) mobil
Claims (9)
- ΧΖΑΒλΒΛΙΛΠ Κϊέ.ΝΥΡΟΜ ΟΚϊ. (ÍVa), (íVni, (fVe) y&gy (IVd) képiek! vegyületek - afed Rs íeleotese 1-4 szénaisinos alkilesopsk vagy 741 szértattános tenii-tekil-esogoó - valamint ezek savadbleíOs sói.
- 2. Az: 1, igénypont szerinti (IVot képiek; vegyidet és savnddfeíós sók
- 3. Λ 2, igénypont szedni! i i v4) képied! vagyület··· abol R: jvlemésn etiiesoport - és s&vaddleiös sőt,
- 4. kilátás az: i. Igénypont szőriét megbniározott (IVa), (tVb), (IVet vagy (1Vd) képiek? '.ngytifetek és/vagy savaádiefes sóik előállításéra, «szál A'&wzrííy ángy a következő lépeseket hajtjuk végre::a) Rjkk.dkN.Hj képiek? ard-atnirö:, ahol R; bidrogénatotn vagy 1-4 szénatomos aikifesopork és .(fe adok esetbet? sziibsziiiüák adlesopöd, (4) öbaláttos képiéin tanén; slköxi-feszanotínal reagáltaütröí, abol R.; 14 szénatomos alkil· vagy ?4 I szénafeintís iéml~a!kfees;ipöi'í, és rendit: a (ika.· ás (4.1b) képiem (4R4R) és (4$,SS) transz-izorner vegynteteket kapjak, anselyeket ezt követően- kristályosítássá.! szétválaszttjnk, adott esetben egy vagy több sót képezve, vagy- ka R;í fedrogénafen;, optikailag aktty savval rezolválmik;b) adok esőiben a-fiHa)· vagy (I4b) képletö vegyöletst só vagy· nem so ibrsnfeóban epítnedzábel; ssvjeietdétébea rendre (lile) vagy (ind) képiéül (4R,5b) vagy (45,SR) eiszdzontérek előállítására; melyeket adok esetben sóvá alakidmk;e) nídrogenotízisí bakosak végre- vagy a rendre 44a) vagy (;4b) kégkiü, 0E,gR} vagy (4:S,S-.b) transz-izontemn só vagy nett; só iőrmfe jában, (IVa) vagy (iVfe) képlett! vegyidet előállítására, és a kapott (4R,;IR) vagy (45,55) tra?tsz-izöraert adott esetbe n sóvá alakig tik;- vagy a rendre (lile) vagy 44Öi képied! (4R.55) vagy (4S,5R) essz-izomerért só vagy nem só tonnájában ilVey vagy (IVti) képiek! vegyidet előállításéra (44,55) vagy Í4S,SR.) eisz-lzomer tormáiéban, melyei átfed esetheti sóváalakönnfe
- 5. A 4. igénypont szened eliárás, oerfe .fe fenn ere® öítev a (IVa), (IVb), (IVe) vagy (.1 Vd) képiéin gtnini védöcsöpoPsal Iát|nk ontó vagy nem só iörexálábaa úgy, hogy Cl-Ckl-O-Cífe-Rj képlett! klőrbangyasavésztéire! teagáfebjnk., ahol Ε·> jelentése tero-boni··, 24 xzénatotnos ídkenö··, 24 szénatomos alkfed- vagy ienllesoport, amely leket vznhszkinélatlan vagy szifeszktísáld rendre (In), (Ibj, (lej vagy (tdj képletö vegyületek tortenó eíöálltiasárst, tnelyeket adott esélfeöü sóvá alakidmk,o. Eljárás a. 2, igénypont szerfed (?Vő) képied! vegyidet vagy sz 3. igénypont szokni megbatározoit (?<;· képletö vegyülni és/vagy savadbíexős sóín előállítására, orrot ye/ömtorve. kegy a következő lépésekét haitink végre:ssa {11) képletÜ vegybleiet Rdend-eid-anntmal reagáfekfei: í i il’a? és 14!4) képied! vegyiiletek: elöálfeáste b! a (Ilka) és (likb) képien! őmisz-szieseorzomereket iríkfer-ecetssvval érimkeztetvfellEb) képletö (45,55) sziereöizomer előállítására érlklör-nsetssv só lőrosálábsn elválnszdnk, majd snonöklőr-eeéisswal kezek jak a (4Ea) képlett! (4R4R) szfereolzonter előáll Íráséra inoooklér-eeetsnv só tőrafeiában:,c) adott esetben visszás! lökik a szabad nntinl bázis segítségévei;~ 14 ~ szsereoszonsei· -ofeálíitására;e) adott ese&ea snoookión-eectsavv;P vagy diklór-ecotéavvai végzett sóképzés teán Itóstáiyostijek;0 ntate esethess a szabad nsstta vlsszsálltaok bázis segítségévét;g) adó·» esethess súképzés teás átkssteteivosltesk, különöse» a nkirekksrkl Íínrnájábs.»;b) a (td'P) képlete taSHR) sssz'sxteíeölztasteri biteottesfelízálv» kateok a. (174) képlete- vegyületet (4S,Sk) cisz-tbaszteresjizost tíz 'tonnájában.;.0 adott estebe» klörhangyastsv-íslllldsztere! közelítik a (IVd) képlete vegyületet (IP) képlete vegyülte eséátetesáso (4S.5R) etez-taasztereolzoínes· itantájáten·, ahol fej jelen tése -01-0¾.
- 7. Ellátó a 2, saénvoosst szentet; (IVd) képlete vegyülte vagy az 7, Igénypont szerint meghatározott ital képietü vegyűiét elöálistásstas, «séta.«;)««:«·.:«;«?, áogp a következő lépéseket: hajijuk végre;:a) Etótaktefetetaai Hl) képietü vegyötetíel reagáltatva (IlDs) vagy (Η1 bp képlete vegyslétet kapstnk;b) a ΠΗ a) és (ÜFfe) képleté tnansz-azterötazomteefeei teiklár-eeetsavval ésüKikezietve (ΠΙΑ) képleté <4RsSR) sztonetazxntser előállítására nikiéí -eeetsav só formájába» elvék-szijnk, majd nsonoklőr-oeetsavvai kezek jük a (ΗΙΆ) képlete (4S,SS) azteretezomer eiöáilitásáta. istonoklér-eetasav sé fonnájáfean;ej {«fen esetben bázissal sónzeteesteák;d) a ;ta te; képlete (4S..5S) sztereotzotstesz eptaterízáiptk sav jelefeslébet! (ΗΓΡ) képlete (4$i:5R) tesz· steetebteotnef előállítására;:e) adott esetese séképzés etán. savval kristályoartjuk, p; !non<;kión-eetasavvai vagy dsklós-ecetsavvak fi adod esetben a szabad ástak visszsáitajok házi» segítségévei;g) ateta esetben sőképzéz után átkrlstályosstsok, koitasoses fesdroklorso formájában;Is) a (Hites) képlete (4S.5R) elsz-sztereoizoínert Iriteogvötefeálva kapjak a 07dj képlete vegyületet , s,<:,.,<.··.:.,·,·<.ν„7.·,,..- -orssra·anan.1) {«fen cselben klürhangyasav^allkész tartsd kezeljük a (I Vei) képietü vegyületet (Iá) képietü vegytant eföábltástea (4S.5í<.) tasz-feasteerstawöer tersnájáksss:, tette tej jelentésecsopta't.k, A 4-7, igénypontok. bármelyike szcnlsrb: esjshtós, taztaysdteínesssta, tasgy az amint.-a 4. Igénypont szeried 111) képlete vegyidéihez aáPltaonálgskPinvítP'ldnntasrbdtassr vagy vizes issopropanoiba»..
- 9. A. 4-8, igéoypotstok bármelyike szedsrb: clíárás, «««« )etótatav<?; hogy az episnenzálási est· sebnRInriáPn; vsgy ssaeíásvszo.dbtssstvvai végezzük.IP. A 4-8. igéssygoíitek báswbyifce szerinti staasás. rázta taétaaeszv··. tata'.· ita et&sopote.
- 11. A 7. igátaypotst szerint; tejáráé, rnsta ysite?í?eztó ángy a tsnnsz-nztereoizornotaií: elválasztását ssáklös-eeeteavvai: végezzék (b. lépés) viz.es IzoorooassolE.en.17. A 7. igénypont szetted eljárás, osso/ye&zanssn?; .ángy az. siptetaiizátói reakeisá (ΠΓ'ο) képlete (4S,db) szZersoszonseízel végezzük iá. lépés) metán:-szolídnsav tófeofos elegyesek jelestiéteben.lé. Az I. igénypont szeresd (17 a), (IV'b), (sVv) vagy (IVP) képietü vegyületek vagy a 4 igénypont szerinti elptaissta ksspod vegyületek vagy az 5. teéísvoosu szertan eljárással kaptat (la), 0bk (lel vagy (nd képiéin vegyületek tektastsüzása sstteááláte -naktaékkoz A-CöOH képlete savból kfenkslva (V) képiéin, vegytete ssitatatasára- ahol A jelentése szerves csoport,
- 14. Az I. igénypont szedsta (1 Vb) vagy (iVd) képlete vény kletek egy a 4. igénypont szentet Petedéit tepktóssii kapott (17 b) vagy (Ívd) képlete vegyületek, vagy az 5, taessyposn szerinti elbánással kapott (?bj vagy ~ '15 s sá) képied vegyüteek 13. Igésíypmrt ssexinti alkaknazása (V) általános képietű vegyületek szintézisére, mely vegyületek az. msetlénkla áodtkid enzinmt gásoilák.IS. A '3. 'igéüypölú szerlPh (IVo): képieht vegyület,. ahol R.; etilesoperl, vagy a 6. vagy· ?, igénypont szerinti eijűrássaí kapott 0 Vd) képfed vegyi-let, vagy az 5. igénypont szerinti eljárással kapott-(14): képlaiil vegynlel, ahol Rí: jelentése eülcsogsefh I3. igénypont szerinti alkalmazása (V). képletű .vegyület élöállhására, amely sz intertenkin átalakító enzimei gátolta.Id. A 15. igénypont szerint •megbelMOzott tIVd) vagy (ki) képied vegyületek IS, igénypont szedőd: alkídoazésa (VI) képleté vegyhleiek oliMliításto,I?, (Utat, ΠΠΙ?). (lile) és (Ilié) képleté éj intermedierek, vagy ezek savaddlelós sói, kivéve a 5. igénypontban megadó?· t dl a t és (1.11”b) képlete vegyöfetekel, ahol Ife osetlfesoport.A soeghatahnszoik .DáMJBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kit, dr, SVINGÖR Adant azzbadsámi ügyvivő
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
FR97/08932 | 1997-07-15 | ||
PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0003857A2 HUP0003857A2 (hu) | 2001-04-28 |
HUP0003857A3 HUP0003857A3 (en) | 2002-08-28 |
HU230148B1 true HU230148B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0003857A HU230148B1 (hu) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Eljárás alkoxi-furanon-amin-származékok előállítására, az eljárással kapott vegyületek és a vegyületek alkalmazása |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6235899B1 (hu) |
EP (1) | EP0998470B1 (hu) |
JP (1) | JP4450987B2 (hu) |
KR (1) | KR100519691B1 (hu) |
CN (1) | CN100363355C (hu) |
AP (1) | AP1071A (hu) |
AR (1) | AR015924A1 (hu) |
AT (1) | ATE239713T1 (hu) |
AU (1) | AU744272B2 (hu) |
BG (1) | BG64050B1 (hu) |
BR (1) | BR9810896A (hu) |
CA (1) | CA2296742C (hu) |
CZ (1) | CZ295312B6 (hu) |
DE (1) | DE69814395T2 (hu) |
DK (1) | DK0998470T3 (hu) |
EA (1) | EA002883B1 (hu) |
EE (1) | EE03873B1 (hu) |
ES (1) | ES2197489T3 (hu) |
FR (1) | FR2766188B1 (hu) |
HR (1) | HRP20000027B1 (hu) |
HU (1) | HU230148B1 (hu) |
ID (1) | ID23784A (hu) |
IL (1) | IL134031A (hu) |
ME (1) | ME01708B (hu) |
NO (1) | NO324508B1 (hu) |
NZ (1) | NZ502338A (hu) |
PL (1) | PL200820B1 (hu) |
PT (1) | PT998470E (hu) |
RS (1) | RS49832B (hu) |
SK (1) | SK284168B6 (hu) |
TR (1) | TR200000117T2 (hu) |
UA (1) | UA66364C2 (hu) |
WO (1) | WO1999003852A1 (hu) |
ZA (1) | ZA986203B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7053056B2 (en) * | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
ATE472539T1 (de) * | 2000-04-24 | 2010-07-15 | Vertex Pharma | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
JPWO2002055478A1 (ja) * | 2001-01-16 | 2004-05-13 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性アミノラクトン誘導体の製造法およびその中間体 |
US7652153B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-01-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
SG150546A1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-03-30 | Vertex Pharma | Processes and intermediates |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102625774B1 (ko) | 오메캄티브 메카빌의 합성 | |
DE69801764T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
US7550479B2 (en) | Modified Pictet-Spengler reaction and products prepared therefrom | |
CN104114542B (zh) | ***并嘧啶化合物的合成 | |
KR100917698B1 (ko) | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 | |
US20230008387A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
WO2011027326A1 (en) | Process for the preparation of lenalidomide | |
WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
EP2477978A1 (en) | Salts of sunitinib | |
HU230148B1 (hu) | Eljárás alkoxi-furanon-amin-származékok előállítására, az eljárással kapott vegyületek és a vegyületek alkalmazása | |
JP2010510253A (ja) | 4,4’−(1−メチル−1,2−エタンジイル)−ビス−(2,6−ピペラジンジオン)の新規の製造法 | |
US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
JP2002526498A (ja) | ナフチリジンカルボン酸誘導体(メタンスルホネート・セスキ水和物)の製法 | |
CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина | |
KR100954755B1 (ko) | (r)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 | |
EP2283010A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
KR20080062412A (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13b디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
KR20040080039A (ko) | 개선된 암로디핀 중간체의 제조방법 | |
JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
US20090082559A1 (en) | Process for Crystallization of Benazepril Hydrochloride | |
JPH05345782A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
HU190918B (en) | Process for producing of benzazephin derivates |