JP4450987B2 - アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 - Google Patents
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Description
本発明は、アルコキシフラノンアミン誘導体の新規な製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物のインターロイキン−1β転換酵素の阻害剤の合成への使用に関する。
【0002】
特許出願WO95/35308、WO97/22619、WO97/22618、EP519748及びWO96/33209には、インターロイキン−1β転換酵素を阻害する化合物が記載されている。
【0003】
上記の特許出願に記載された化合物のいくつかを製造するための方法は、次式(I):
【化12】
(ここで、R1はアルキル基を表わし、R2は−CH=CH2を表わす)
の化合物を使用する。
式(I)の化合物は、保護されたL−アスパラギン酸から製造され、四つの合成工程:1)アシル化、2)還元、3)酸化及び4)環化を要求する(チャップマンK.T他、Bioorg.Med.Chem.Lett.2(6),613−8(1992))。
この方法は、特に式(I)のキラルな化合物を得ようと望むときに主たる欠点を有する。さらに詳しくは、高価でキラルな出発反応剤であるL−アスパラギン酸β−t−ブチルを使用しなけれればならず、その上に種々のジアステレオマーを単離し及び(又は)精製するのにクロマトグラフィー法を使用しなければならない。
【0004】
従って、本発明の目的の一つは、この出発物質の使用を回避させ且つクロマトグラフィー分離を要求しない式(I)の化合物の合成のための別の経路を見出すことである。
【0005】
しかして、本出願人は、特に、式(I)の化合物を得るために、以下に説明するように、ラセミ形の式(II)のアルコキシフラノンから出発して、塩形成された又はされていない形の、以下に定義する式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の新規な化合物(これは必要ならば次いで保護される)を与える新規な合成経路を提案する。
【0006】
この方法は、式(II)の容易に入手でき且つ安価である化合物から出発して大規模で実施でき、しかも分離及び(又は)精製工程がクロマトグラフィーよりもむしろ結晶化によって実施できるという利点を有する。しかして、式(III )、(IV)又は(I)のそれぞれのジアステレオマーは単離することができる。
【0007】
発明の概要
従って、本発明は、一方では、次の式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd):
【化13】
(ここで、R1は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基又は7〜11個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である)
の化合物並びにそれらの酸との付加塩に関する。
【0008】
発明の具体的な説明
当然ながら、本発明は、式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物の塩類、例えば、無機酸又は有機酸によりアミン上で形成された塩類まで及ぶ。しかして、酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸又はアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸であってよい。
また、それらはクロル酢酸又はトリクロル酢酸であってもよい。さらに詳しくは、それらは塩酸により形成された塩であってよい。
【0009】
R1が1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基であるときは、それは特にメチル、エチル、ブチル又はプロピル、特にエチルであることができる。
用語“フェニルアルキル”は、好ましくはベンジル基をいう。
【0010】
本発明は、特に、前記のような式(IVd)の化合物並びにその酸との付加塩に関する。
また、本発明は、特にR1がエチル基である式(IVd)の化合物並びにその酸との付加塩に関する。
【0011】
さらに、本発明は、前記した式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)次式(II)
【化14】
(ここで、R1は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基又は7〜11個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である)
のラセミ形アルコキシフラノンに式:R3R4CHNH2(ここで、R3は水素原子又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基であり、R4は置換されていてよいアリール基である)のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIa)及び(IIIb) :
【化15】
のtrans−異性体化合物(4R,5R)及び(4S,5S)を生成させ、次いで、
・これらを結晶化により分離し、必要ならば1回以上の塩形成反応を行なうか、又は
・R3が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割すること、
b)所望ならば、塩形成された又はされていない形の式(IIIa)又は(IIIb)の化合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIc)又は(IIId) :
【化16】
のcis−異性体化合物(4R,5S)又は(4S,4R)を得、必要ならばこれらを塩形成すること、
c)水添分解反応を、
・塩形成された又はされていない形の式(IIIa)又は(IIIb)のtrans−異性体(4R,5R)又は(4S,5S)に行なって式(IVa)又は(IVb)の化合物を上記のtrans−異性体(4R,5R)又は(4S,5S)の形で得、必要ならばこれを塩形成し及び(又は)保護するか、或いは
・塩形成された又はされていない形の式(IIIc) 又は(IIId)のcis−異性体(4R,5S)又は(4S,5R)に行なって式(IVc)又は(IVd)の化合物を上記のcis−異性体(4R,5S)又は(4S,5R)の形で得、必要ならばこれを塩形成し及び(又は)保護すること
の少なくとも一つをを含むことを特徴とする、式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物の製造方法に関する。
【0012】
特に、塩形成された又はされていない形の式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)のアミンを保護するための反応は、式:Cl−CO−O−CH2−R2(ここで、R2はt−ブチル、(C2〜C4)−アルケニル、(C2〜C4)−アルキニル又はフェニル基(置換されていても又は非置換であってもよい)を表わす)のクロルぎ酸エステルを作用させることによって行われ、それぞれ次式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id):
【化17】
の化合物がtrans−ジアステレオマー(4R,5R)及び(4S,5S)又はcis−ジアステレオマー(4R,5S)及び(4S,5R)の形で得られ、必要ならばこれらは塩形成される。
【0013】
式(II)のラセミ形アルコキシフラノンに対するアリールアミンR3R4CHNH2の作用は、ミハエル反応に要求される標準的な方法、即ち特に双極性の非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で室温で実施される。また、本法は、R又はSフェニルエチルアミンにより又は含水イソプロパノール中で達成することができる。
【0014】
2種のtrans−異性体(4R,5R)及び(4S,5S)、即ち、それぞれ式(IIIa)式(IIIb)の化合物の結晶化による分離は、異性体の分離に関する当業者に知られた方法に従って実施される。好ましい例として、分離は、t−ブチルメチルエーテル又は含水イソプロパノールのような溶媒中でトリクロル酢酸の作用によって実施される。trans−異性体(4R,5R)(IIIa)はトリクロル酢酸塩の形で結晶化されるが、trans−異性体(4S,5S)(IIIb)は母液をモノクロル酢酸の存在下に処理することによってモノクロル酢酸塩の形で回収される。
【0015】
R3が水素原子である(アキラルなアミンである)ときは、分離(分割)は、酒石酸、樟脳スルホン酸、サリチル酸、ジベンゾイル酒石酸又はR+−2,4−ヒドロキシフェノキシプロピオン酸のようなキラルな酸によって実施される。
【0016】
式(IIIa)又は(IIIb)の異性体(4R,5R)又は(4S,5S)の一つに対するエピ化反応は、ルイス酸、例えば塩化第二鉄又は四塩化チタン(テトラヒドロフランで錯化されていてよい)、三弗化硼素、三弗化硼素エーテラート又は四塩化錫の存在下に、或いは有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリクロル酢酸又はp−トルエンスルホン酸の存在下に実施される。好ましくは、それは、ジクロルメタンのような比較的非極性の溶媒の存在下での四塩化錫又はトルエンのような溶媒中でのメタンスルホン酸である。
【0017】
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)又は(IIId)のcis−又はtrans−ジアステレオマーに対する水添分解反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って、例えば、テトラヒドロフラン中で10%パラジウム担持炭の存在下に水素を作用させることによって実施される。
【0018】
クロルぎ酸エステルによるアシル化反応は、好ましくは、ジクロルメタンのような比較的非極性の溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に実施される。
【0019】
相当する塩からの塩基の形成、即ち遊離のアミンへの回帰並びに前記のような酸による塩形成方法は、当業者に知られた方法に従って実施される。
【0020】
式(III )の化合物に関して、R3が1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基であるときは、それは好ましくはメチル又はエチルであり、R4がアリール基であるときは、それは好ましくはフェニル又はナフチルである。
【0021】
式(I)の化合物に関して、R2が(C2〜C4)−アルケニル又は(C2〜C4)−アルキニル基であるときは、それは好ましくは−CH=CH2、−C≡CH、−CH=CH−CH3又は−C≡C−CH3である。
【0022】
式(I)の化合物に対する保護反応は、当業者に知られた方法によいって、特に、フィリップ J.コシエンスキーによる刊行物「保護基」(Georg.Thieme Verlag編、スタットガルト ニューヨーク 1994)を参照して実施される。
【0023】
さらに詳しくは、本発明は、式(IIIa)及び(IIIb) の化合物の結晶化による分離が、
a)式(IIIa)又は(IIIb)の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させることによって、
b)次いで、式(IIIa)又は(IIIb)の他のジアステレオマーに相当する塩を得るために母液にモノクロル酢酸を作用させることによって
行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
【0024】
さらに詳しくは、本発明は、前記した式(IVd)又は(Id)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)式(II)の化合物にR−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'a) 及び(III'b):
【化18】
の化合物を得ること、
b)式(III'a) 及び(III'b)の化合物のtrans−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分離して、ステレオマー(III'b)(4S,5S)をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III'a)(4R,5R)をモノクロル酢酸塩の形で得ること、
c)所望ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
d)式(III'b)のステレオマー(4S,5S)に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III'd) :
【化19】
のcis−ステレオマー(4S,5R)を得ること、
e)必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩形成した後に結晶化すること、
f)所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、
g)必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、
h)式(III'd)のcis−ステレオマー(4S,5R)を水添分解して式(IVd)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること、
i)所望ならば、式(IVd)の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、R2が−CH=CH2を表わす式(Id)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【0025】
また、本発明は、前記した式(IVd)又は式(Id)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)式(II)の化合物にS−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III"a) 及び(III"b):
【化20】
の化合物を得ること、
b)式(III"a) 及び(III"b)の化合物のtrans−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III"a)(4R,5R)をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III"b)(4S,5S)をモノクロル酢酸塩の形で得ること、
c)必要ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
d)式(III"b)のステレオマー(4S,5S)に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III"d) :
【化21】
のcis−ジアステレオマー(4S,5R)を得ること、
e)必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩形成した後に結晶化すること、
f)所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、
g)必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、
h)式(III"d)のcis−ステレオマー(4S,5R)を水添分解して式(IVd)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること、
i)所望ならば、式(IVd)の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、R2が−CH=CH2を表わす式(Id)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【0026】
さらに詳しくは、本発明は、式(II)の化合物へのアミンの付加がジメチルホルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
本発明は、特に、エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに、本発明は、R1がエチル基であることを特徴とする、前記の方法に関する。
また、本発明は、特にトリクロル酢酸によるtrans−ステレオマーの分離(工程b)が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
【0027】
さらに、本発明は、式(III"b)のステレオマー(4S,5S)に対するエピ化反応(工程d)がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、結晶化(工程e)がトルエン中でジクロル酢酸の作用により行なわれることを特徴とする、R−フェニルエチルアミンを使用する前記の方法に関する。
【0028】
また、本発明は、式A−COOHの酸から出発して次式(V):
【化22】
(ここで、Aは任意の有機基を表わす)
の化合物を与えるためのアミド化反応に、
・上で定義した又は前記の方法により得られた式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物か、又は
・前記の方法により得られた式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
【0029】
また、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式(V)の化合物の合成に、
・上で定義した又は前記の方法により得られた式(IVb)又は(IVd)の化合物か、又は
・前記の方法により得られた式(Ib)又は(Id)の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
式(V)のこれらの化合物は、特に特許出願をWO95/35308、WO97/22619、EP0519748及びWO96/33209に記載されている。
【0030】
さらに詳しくは、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式(V)の化合物の製造に、
・上で定義した又は前記の方法により得られたR1=エチルである式(IVd)の化合物か、又は
・前記の方法により得られたR1=エチルである式(Id)の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
【0031】
本発明の主題は、特に、次の構造式:
【化23】
を有する式(V)の化合物の製造に、
・上で定義した又は前記の方法により得られたR1=エチルである式(IVd)の化合物か、又は
・前記の方法により得られたR1=エチルである式(Id)の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
この化合物は特許出願WO97/22619(Pdt 412e)に記載されている。
【0032】
また、本発明は、新規な中間体化合物としての式(IIIa) 、(IIIb) 、(IIIc) 及び(IIId) の化合物並びにそれらの酸との付加塩(ただし、R1がメチルである式(III"a)及び式(III"b)の化合物を除く )に関する。
【0033】
式(II)の化合物は、既知であるか又はメトキシフラノンからこれに水の存在下にPTSA(p−トルエンスルホン酸)を作用させ、次いで酸触媒の存在下に式:(R1O)3CHの反応剤を作用させることによって容易に得ることができる。
【0034】
以下の実施例は、本発明を例示するためのもので、それを何ら制限するものではない。
【0035】
例1:(2R−cis)(2−エトキシテトラヒドロ−5−オキソ−3−フラニル)カルバミン酸2−プロペニル
【0036】
工程1:ミハエル付加
4(R*)ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
15gのラセミ形エトキシフラノンを75mlのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液にR−(+)−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に23〜25℃で30分間にわたり添加し、得られた溶液を24時間攪拌し、次いで水/氷混合物中に注ぐ。イソプロピルエーテルを添加し、この混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて27gの油状物(所期のtrans−異性体の50/50混合物に相当する)を与えた。
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.12; 1.22(t) CH2CH 3
1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.13 (dd,J=3.5及び17.5)
2.35 (dd,J=3及び17.5) フラノンの3位のCH 2
2.70 (dd,J=7.5及び17.5)
2.80 (dd,J=7及び17.5)
3.26 (m) フラノンの4位のCH
3.30〜3.90(m) CH 2CH3
3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00(d,J=1.5)及び5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH
7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
【0037】
工程2:2個のtrans−ジアステレオマーの分割
a)trans−ジアステレオマー(4S,5S)の生成
4(S)[4α(S*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た27gのジアステレオマーの混合物を164mlのt−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に、10.6gのトリクロル酢酸(99.5%)を50mlのt−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液を20分間で添加する。得られた溶液を20〜25℃で2時間、次いで0〜5℃で2時間攪拌する。12gの(4S,5S)異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。
[α]D=+71°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.15 (t) CH2CH 3
1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.78 (dd,J=8.5及び18.5)
3.05 (dd,J=4及び18.5) フラノンの3位のCH 2
3.43 (ddd,J=2-4及び8.5) フラノンの4位のCH
3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3
4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH
7.42〜7.57 5H芳香族
9.80 (広い) H易動性
b)trans−ジアステレオマー(4R,5R)の生成
4(R)[4α(R*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで水洗し、その後これをイソプロピルエーテルにより一度再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて15.45gの所期の生成物を油状物として与えた。この15.45gの生成物を130mlのイソプロパノールに溶解してなる溶液に5gのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を40℃に加熱する。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で1時間、次いで0〜5℃で2時間攪拌する。11.98gの所期の(4R,5R)異性体をモノクロル酢酸塩の形で得た。
【0038】
工程3:脱塩形成した(4S,5S)化合物の生成
4(S)[4α(S*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
工程2aで得た11.8gの塩と120mlのジクロルメタンを室温で一緒に混合し、次いで100mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。10分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に乾燥して7.1gの脱塩形成した生成物を与えた。
[α]D=+114°(c=1% CH3OH)
【0039】
工程4:エピ化:(4S,5R)ジアステレオマーの生成
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
工程3で得た6.8gの脱塩形成した(4S,5S)化合物を135mlのジクロルメタンに溶解してなる溶液に28.6mlの1M四塩化錫のジクロルメタン溶液を不活性雰囲気下に4±1℃で1時間にわたり添加し、混合物をこの温度で40分間攪拌する。次いで、11mlの酢酸を添加し、混合物を5℃で30分間攪拌し、水/氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりpH7〜8にもたらし、次いでシクロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて4.39gの所期の生成物を油状物(90/10のcis/trans比に相当する)を与えた。
[α]D=−1.5°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.23 (t) CH2CH 3
1.40 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.39 (dd,J=11及び17)
2.61 (dd,J=8及び17) フラノンの3位のCH 2
3.32 (m) フラノンの4位のCH
3.77 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
4.96 (d,J=5) フラノンの5位のCH
7.20〜7.40(m) 5H芳香族
【0040】
工程5:cis−ジアステレオマー(4S,5R)のモノクロル酢酸塩の形成
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程で得た5gのcis−ジアステレオマーを50mlのt−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に1.82gのモノクロル酢酸(96%)を不活性雰囲気下に20〜25℃で添加する。得られた溶液は素早く結晶化するが、+5℃で1時間30分放置する。5.75gの所期の生成物を得た。
Mp=106〜108℃。
[α]D=−11.5°(c=1% CH3OH)
【0041】
工程6:水添分解
a)脱塩形成(遊離のアミンへの回帰)
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
上記の工程で得た5.55gのモノクロル酢酸塩、60mlのジクロルメタン及び55mlの重炭酸ナトリウムを不活性雰囲気下に0〜5℃で一緒に混合し、この混合物を10分間攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて3.95gの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。
b)塩酸塩の形勢形成
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン塩酸塩
上で得た3.36gの生成物を66mlのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液に6.6mlの2N塩酸のイソプロピルエーテル溶液を0〜5℃で滴下し、生じた溶液をこの温度に1時間保持する。結晶化が観察される。3.77gの所期の塩酸塩を得た。
c)水添分解
(4(S)−cis)−4−アミノ−5−エトキシジヒドロ−2(3H)−フラノン塩酸塩
上で得た4gの塩酸塩を60mlのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に1.8mlの水を添加して溶液となし、次いで400mgの10%パラジウム担持炭を添加する。この混合物を1.5バールの水素圧下に27〜28℃で18時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン/水混合物によりすすいだ後、混合物を減圧下に蒸発させる。2.54gの所期の生成物を得た。
[α]D=−96°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.23 (t) CH2CH 3
2.58 (dd,J=8及び17.5)
2.70 (dd,J=8及び17.5) フラノンの3位のCH 2
4.14 (dd,J=5.5及び8) フラノンの4位のCH
3.61;3.90 (m) CH 2CH3
5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH
8.69 (bs) 3H易動性
【0042】
工程7:カルバミン酸アリルの形成
(2R−cis)(2−エトキシテトラヒドロ−5−オキソ−3−フラニル)カルバミン酸2−プロペニル
上記の工程で得た2.4gの生成物、50mlのジクロルメタン及び1.55mlのクロルぎ酸アリルを含有する混合物に3mlのピリジンを不活性雰囲気下に+5℃で添加し、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌し、0.56mlのクロルぎ酸アリルと1mlのピリジンを添加する。この混合物を室温で6時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて2.66gの粗生成物を与えた。この生成物をイソプロピルエーテルから再結晶する。1.95gの純粋な所期の化合物を得た。
[α]D=−56°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.26 (t) CH2CH 3
2.47 (dd,J=10及びJ=17.5
2.84 (dd,J=8.5及び17.5) フラノンの3位のCH 2
3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3
4.55 (m) フラノンの4位のCH
4.59 (bd) CH 2-CH=CH2
5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH
5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2
5.30 遮蔽された N-H
5.93 (m) CH2-CH=CH2
【0043】
例2:(2R−cis)(2−エトキシテトラヒドロ−5−オキソ−3−フラニル)カルバミン酸2−プロペニル
【0044】
工程1:ミハエル付加
4(S*)ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
15gのラセミ形エトキシフラノンを75mlのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に15mlの98%S−(−)−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に23〜25℃で30分間にわたり添加し、得られた混合物を24時間攪拌し、次いで水/氷混合物中に注ぐ。シクロヘキサンで抽出し、洗浄し、乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて26.6gの油状物(所期のtrans−異性体の45/55混合物に相当する)を与えた。
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.12(t);1.22(t) CH2CH 3
1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.13 (dd,J=3.5及び17.5)
2.35 (dd,J=3及び17.5) フラノンの3位のCH 2
2.70 (dd,J=7.5及び17.5)
2.80 (dd,J=7及び17.5)
3.26 (m) フラノンの4位のCH
3.30〜3.90(m) CH 2CH3
3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00(d,J=1.5)及び
5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH
7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
【0045】
工程2:2個のtrans−ジアステレオマーの分割
a)trans−ジアステレオマー(4R,5R)の生成
4(R)[4α(S*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た26gの混合物を155mlのt−ブチルエーテルに溶解してなる溶液に、10.24gのトリクロル酢酸(99.5%)を50mlのt−ブチルエーテルに溶解してなる溶液を30分間で添加する。得られた溶液を20〜25℃で2時間、次いで0〜5℃で2時間攪拌する。12.63gの(4R,5R)異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。
[α]D=−72.5°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.15 (t) CH2CH 3
1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.78 (dd,J=8.5及び18.5)
3.05 (dd,J=4及び18.5) フラノンの3位のCH 2
3.43 (ddd,J=2-4及び8.5) フラノンの4位のCH
3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3
4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH
7.42〜7.57 5H芳香族
9.80 (広いm) H易動性
b)trans−ジアステレオマー(4S,5S)の生成
4(S)[4α(R*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いでt−ブチルエーテルにより再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて17.4gの所期の生成物を油状物として与えた。130mlのイソプロパノールを添加し、次いで5gのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を40℃に加熱する。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で1時間、次いで0〜5℃で2時間攪拌する。12.48gの所期の(4S,5S)異性体をモノクロル酢酸塩の形で得た。
[α]D=+1°(c=1% CH3OH)
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.12 (t,J=7.5) CH2CH 3
1.26 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.18 (dd,J=2.5及び17.5)
2.66 (dd,J=7.5及び17.5) フラノンの3位のCH 2
2.95 (ddd,J=1-2.5及び7.5)フラノンの4位のCH
3.66 (m) CH 2CH3
3.87 (q,J=6.5) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.42 (d,J=1) フラノンの5位のCH
7.24 (m)1H 7.33(m)4H H芳香族
4.26 (s) X-CH2
【0046】
工程3:脱塩形成した(4S,5S)化合物の生成
4(S)[4α(R*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
工程2bで得た12.35gの塩と130mlのジクロルメタンを0〜5℃で一緒に混合し、次いで100mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。10分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて8.9gの脱塩形成した生成物を与えた。
[α]D=−6.6°(c=1% CH3OH)
【0047】
工程4:エピ化:(4S,5R)ジアステレオマーの生成
4(S)[4α(R*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
工程3で得た8.8gの脱塩形成した(4S,5S)化合物を175mlのジクロルメタンに溶解してなる溶液に37mlの1M四塩化錫のジクロルメタン溶液を不活性雰囲気下に0〜5℃で45分間にわたり添加し、生じた混合物をこの温度で1時間攪拌する。次いで、14.1mlの酢酸を添加し、混合物を0〜5℃で1時間攪拌し、水/氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりpH7〜8にもたらし、次いでシクロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて3.96gの所期の生成物を油状物(90/10のcis/trans比に相当する)を与えた。
NMR(CDCl 3 ;250MHz)
1.29 (t) CH2CH 3
1.35 (d) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph))
2.28 (dd,J=11.5及び17)
2.43 (dd,J=8及び17) フラノンの3位のCH 2
3.36 (ddd,J=4.5/8/1.5) フラノンの4位のCH
3.67 (dq);3.92(dq) CH 2CH3
3.81 (g) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.79 (d,J=4.5) フラノンの5位のCH
7.20〜7.40(m) 5H芳香族
【0048】
工程5:cis−ジアステレオマー(4S,5R)のトリクロル酢酸塩の形成
4(S)[4α(R*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た3.8gのcis−ジアステレオマーを40mlのt−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に2.34gのトリクロル酢酸(99%)を不活性雰囲気下に20〜25℃で添加する。この混合物を0〜5℃で1時間放置して5.58gの所期の生成物を得た。
[α]D=−49°(c=0.9% CH3OH)
【0049】
工程6:水添分解
a)脱塩形成(遊離のアミンへの回帰)
4(S)[4α(R*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
上記の工程で得た5.41gのトリクロル酢酸塩、50mlのシクロヘキサン及び50mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液を不活性雰囲気下に0〜5℃で一緒に混合し、この混合物を溶解するまで攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて3.18gの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。
[α]D=−93°(c=0.62% CH3OH)
この生成物の2.85gを30mlのシクロヘキサン及び2.8gのシリカと10分間混合することによってこれを再精製する。処理の後、2.3gの無色の油状物を集めた。
b)塩酸塩の生成
4(S)[4α(R*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン塩酸塩
上で得た2gの生成物を40mlのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液に4mlの2N塩酸のイソプロピルエーテル溶液を0〜5℃で滴下し、この混合物をこの温度に15分間保持する。混合物を減圧下に蒸発させて2.29gの所期の塩酸塩を得た。
c)水添分解
(4(S)−cis)−4−アミノ−5−エトキシジヒドロ−2(3H)−フラノン塩酸塩
上で得た2.29gの塩酸塩を40mlのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に1mlの水を、次いで300mgの10%パラジウム担持炭を添加する。この混合物を1.5バールの水素圧下に5時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン/水混合物によりすすいだ後、生じた混合物を45℃で減圧下に蒸発させる。1.40gの所期の生成物を得た。
[α]D=−87.4°(c=1% CH3OH)
1.22 (t) CH2CH 3
2.58 (dd,J=8及び1.5)
2.70 (dd,J=8及び17.5) フラノンの3位のCH 2
4.14 (dd,J=5.5及び8) フラノンの4位のCH
3.61〜3.90 (m) CH 2CH3
5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH
8.69 (bs) 3H易動性
【0050】
工程7:カルバミン酸アリルの形成
(2R−cis)(2−エトキシテトラヒドロ−5−オキソ−3−フラニル)カルバミン酸2−プロペニル
上記の工程で得た1.3gの生成物を50mlのジクロルメタンに溶解してなる溶液に1mlの99%クロルぎ酸アリル、次いで2mlのピリジンを不活性雰囲気下に+5℃で添加し、混合物をこの温度で1時間40分攪拌し、0.3mlのクロルぎ酸アリルと0.6mlのピリジンを添加する。この混合物を室温で16時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて1.62gの粗生成物を与え、この生成物をイソプロピルエーテルから再結晶する。1.34gの純粋な所期の化合物を得た。
[α]D=−52.4°(c=1% CH3Cl2)
1.26 (t) CH2CH 3
2.47 (dd,J=10及びJ=17.5)
2.84 (dd,J=8.5及び17.5) フラノンの3位のCH 2
3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3
4.55 (m) フラノンの4位のCH
4.59 (bd) CH 2-CH=CH2
5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH
5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2
5.30 遮蔽された N-H
5.93 (m) CH2-CH=CH2
【0051】
例3:4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノンジクロル酢酸塩
【0052】
工程1:ミハエル付加
4(R*)ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
20gのラセミ形エトキシフラノンを156.8mlのイソプロパノールと3.2mlの水に溶解してなる溶液にR−(+)−1−フェニルエチルアミン(19.6g)を窒素雰囲気下に攪拌すると共に温度を0±2℃に保持しながら、約1時間30分にわたり添加し、得られた溶液をこの温度で24時間攪拌する。
【0053】
工程2:2個のtrans−ジアステレオマーの分割:trans−ジアステレオマー(4S,5S)の生成
4(S)[4α(S*),5β]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノントリクロル酢酸塩
上記の溶液(生成物を単離してない)に、25.55gのトリクロル酢酸を39.2mlのイソプロパノールと0.8mlの脱塩水に溶解してなる溶液を添加し、温度を20〜22℃に上昇させ、その導入終了後に塩の結晶化が観察される。この懸濁液を20±2℃で24時間保持し、次いで生成物をスピン乾燥し、2%の水を含有するイソプロパノールで洗浄する。18gの所期の生成物を得た。
1.15 (t) -O-CH2-CH 3
1.75 (d,J=7) Ph-CH(CH 3)-N
2.78 (dd,J=8.5及び18.5) 3位のCH 2
3.05 (dd,J=4及び18.5)
3.43 (ddd,J=2.4及び8.5) H4
3.59 (dq)1H; 3.79(dq)1H O-CH 2-CH3
4.29 (q,J=7) Ph-CH(CH3)-N
5.77 (d,J=1.5) H5
7.42〜7.57(5H) 5H芳香族
9.80 (広い) H易動性
【0054】
工程3:エピ化:(4S,5R)ジアステレオマーの生成
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノン
上記の工程で得た50gの(4S,5S)トリクロル酢酸塩を150mlのトルエンに加えてなる懸濁液に45mlのメタンスルホン酸を窒素雰囲気下に温度を20±2℃に保持しながら添加し、混合物を20±2℃に2時間保持し、温度を0±5℃に低下させた後、ll1mlのトリエチルアミンを1時間30分で添加する。洗浄、抽出及び乾燥の一連の操作を行った後、85/15のcis/trans異性体の混合物を含有する400mlの溶液を得た。
【0055】
工程4:cis−(4S,5R)ジアステレオマーのジクロル酢酸塩の形成
4(S)[4α(S*),5α]−ジヒドロ−5−エトキシ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2(3H)−フラノンジクロル酢酸塩
400mlの上記の溶液に10mlのジクロル酢酸を添加し、この混合物を6容まで濃縮すると、結晶化が観察される。窒素雰囲気下に20±2℃で2時間攪拌し続ける。トルエンで洗浄した後、32.8gの所期の生成物を得た。
1.21 (t) -O-CH2-CH 3
1.72 (d,J=6.5) Ph-CH(CH 3)-N
2.77 (dd,J=8.5及び17) 3位のCH 2
2.97 (dd,J=11及び17)
3.76 (m) H4
3.34 (dq); 3.66(dq) O-CH 2-CH3
4.27 (q,J=6.5) Ph-CH(CH3)-N
4.88 (d,J=5) H5
5.95 (s) CHCl2
7.42 (m)3H;7.51(m)5H H芳香族
9.79 (bs) 2H易動性
Claims (15)
- 請求項1に記載の式(IVd)の化合物並びにその酸との付加塩。
- R1がエチル基である請求項2に記載の式(IVd)の化合物並びにその酸との付加塩。
- 請求項1に記載の式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)次式(II):
のラセミ形アルコキシフラノンに式:R3R4CHNH2(ここで、R3は水素原子又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基であり、R4 はアリール基である)のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIa)及び(IIIb):
・これらを結晶化により分離し、又は
・R3が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割すること、
b)所望ならば、式(IIIa)又は(IIIb)の化合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIc)又は(IIId):
c)水添分解反応を、
・式(IIIa)又は(IIIb)のtrans−異性体(4R,5R)又は(4S,5S)に行なって式(IVa)又は(IVb)の化合物を上記のtrans−異性体(4R,5R)又は(4S,5S)の形で得るか、或いは
・工程b)のエピ化反応を行なった場合には、式(IIIc)又は(IIId)のcis−異性体(4R,5S)又は(4S,5R)に行なって式(IVc)又は(IVd)の化合物を上記のcis−異性体(4R,5S)又は(4S,5R)の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の化合物の製造方法。 - 請求項4に記載の式(IIIa)及び(IIIb)の化合物の結晶化による分離が、
a)式(IIIa)又は(IIIb)の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させることにより、
b)次いで、式(IIIa)又は(IIIb)の他のジアステレオマーに相当する塩を得るために母液にモノクロル酢酸を作用させることにより
行われることを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 請求項2に記載の式(IVd)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)式(II)の化合物にR−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'a)及び(III'b):
b)式(III'a)及び(III'b)の化合物のtrans−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III'b)(4S,5S)をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III'a)(4R,5R)をモノクロル酢酸塩の形で得、次いで塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
d)式(III'b)のステレオマー(4S,5S)に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III'd):
h)式(III'd)のcis−ステレオマー(4S,5R)を水添分解して式(IVd)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 請求項2に記載の式(IVd)の化合物を製造するにあたり、以下の工程:
a)式(II)の化合物にS−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III''a)及び(III''b):
b)式(III''a)及び(III''b)の化合物のtrans−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III''a)(4R,5R)をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III''b)(4S,5S)をモノクロル酢酸塩の形で得、次いで塩基の作用によって脱塩形成すること、
d)式(III''b)のステレオマー(4S,5S)に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III''d):
h)式(III''d)のcis−ステレオマー(4S,5R)を水添分解して式(IVd)の化合物をcis−ジアステレオマー(4S,5R)の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 請求項4に記載の式(II)の化合物へのアミンの付加がジメチルホルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、請求項4〜7のいずれかに記載の方法。
- エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわれることを特徴とする、請求項4〜7のいずれかに記載の方法。
- R1がエチル基であることを特徴とする、請求項4〜7のいずれかに記載の方法。
- トリクロル酢酸によるtrans−ステレオマーの分割(工程b)が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
- 式(III''b)のステレオマー(4S,5S)に対するエピ化反応(工程d)がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特徴とする、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
- インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する請求項13に記載の式(V)の化合物の合成に、請求項1に記載された又は請求項4に記載の方法により得られた式(IVb)又は(IVd)の化合物を使用する、請求項13に記載の方法。
- インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する請求項13に記載の式(V)の化合物の製造に、請求項3に記載された又は請求項7若しくは8に記載の方法により得られたR1=エチルである式(IVd)の化合物を使用する、請求項13に記載の方法。
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