KR102625774B1 - 오메캄티브 메카빌의 합성 - Google Patents

오메캄티브 메카빌의 합성 Download PDF

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Abstract

오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 및 다양한 중간체를 위한 합성이 본 명세서에 제공된다:
(I).

Description

오메캄티브 메카빌의 합성
오메캄티브 메카빌(omecamtiv mecarbil) 및 오메캄티브 메카빌의 새로운 중간체를 제조하는 방법, 및 중간체 합성 방법이 제공된다.
심장 횡문근은 심장에서의 근육 수축의 기본 단위이다. 심장 횡문근은 심근 미오신, 액틴 및 일련의 조절 단백질로 이루어진 고도로 질서화된 세포골격 구조물이다. 소분자 심근 미오신 활성자의 발견 및 개발은 급성 및 만성 심부전 및 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy: DCM) 및 좌심실 및/또는 우심실 수축기 기능이상 또는 수축기 예비력(systolic reserve)과 연관된 병태에 대한 유망한 치료를 초래할 것이다. 심근 미오신은 심근 세포에서의 세포골격 운동 단백질이다. 이것은 화학 에너지를 기계적 힘으로 변환시키는 것을 직접 담당하여, 심근 수축을 유발시킨다.
현재의 양성 수축력촉진제(positive inotropic agent), 예컨대, 베타-아드레날린성 수용체 효능제 또는 포스포다이에스터라제 활성도의 저해제는 세포내 칼슘의 농도를 증가시킴으로써, 심장 횡문근 수축성을 증가시킨다. 그러나, 칼슘 수준의 증가는 심근 수축의 속도를 증가시키고, 수축기 박출 시간을 단축시키며, 이는 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용과 결부되었다. 이와 대조적으로, 심근 미오신 활성제는, 세포내 칼슘 농도를 증가시키지 않으면서, 심근 미오신 운동 단백질의 활성도를 직접적으로 자극하는 기전에 의해 작용한다. 이러한 활성제는 미오신 효소 주기의 속도 제한 단계를 가속시켜, 이것을 힘-발생 상태에 유리하게 이동시킨다. 이 기전은 심장 수축의 속도를 증가시키기보다는 대신에 수축기 박출 시간을 길게 하며, 이는 심근 수축성의 증가 및 잠재적으로 더 산소 효율적인 방식의 심장 박출량을 초래한다.
미국 특허 제7,507,735호(본 명세서에 참고로 원용됨)는 하기 구조를 갖는 오메캄티브 메카빌(AMG 423, CK-1827452)을 포함하는 화합물의 부류를 개시한다:
.
오메캄티브 메카빌은 심장 수축을 초래하는 운동 단백질인 심장 미오신의 혁신적인 직접적인 활성자이다. 이는, 입원환자 및 외래환자 환경 둘 다에서 환자에 대한 새로운 간호 연속성을 확립하는 것을 목표로, 정맥내 제형 및 경구 제형 둘 다에서 심부전의 잠재적인 치료제로서 평가되고 있다.
우수 제조 절차(good manufacturing procedure: GMP) 요건 및 규제 기관 승인(예를 들어, US FDA 및 EMA)을 포함하여, API 제조 특유의 논쟁을 해결하는, 오메캄티브 메카빌의 상업적 제조 방법에 대한 계속적인 요구가 존재한다.
피페라진 메틸 카복실레이트(PMEC) 포스페이트 염, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물 염이 본 명세서에서 제공된다. PMEC는 대안적으로 메틸 피페라진-1-카복실레이트라 지칭된다.
(a) 피페라진과 메틸 클로로폼에이트(methyl chloroformate)를 혼합하여 PMEC를 형성시키는 단계; (b) PMEC와 0.5 몰 당량의 인산을 혼합하여 PMEC 포스페이트를 형성시키는 단계; 및 (c) 선택적으로 단계 (b)의 혼합물로부터 PMEC 포스페이트를 여과시키는 단계를 포함하는, PMEC 포스페이트 염을 합성하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공된다. 몇몇 경우에, 단계 (a)는 수용액 중에서 수행되고, 이는 약 2:1의 PMEC 대 물 비율로 PMEC 포스페이트 수화물을 생성시킨다. 다양한 경우에, 단계 (a)는 1 내지 12시간 동안 20 내지 55℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 경우에, 단계 (a)에서 형성된 PMEC는 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물 중에서 용액으로서 단리된다. 더 구체적으로, 단리는 (i) 단계 (a)로부터의 얻어진 PMEC를 유기 용매로 세척하는 단계; (ii) 염기를 첨가함으로써 pH를 8 내지 14로 조정하여 염기성 수용액을 형성시키는 단계; 및 (iii) 단계 (ii)의 염기성 수용액으로부터의 PMEC를 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물로 추출하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
(a) 2-플루오로-3-나이트로톨루엔, 브로민산나트륨 및 아황산수소나트륨을 아이소프로필아세테이트 및 물 중에서 혼합하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-나이트로벤젠(FNB)을 형성시키는 단계; (b) 선택적으로 FNB를 수성 티오황산나트륨, 수성 염화나트륨, 또는 둘 다로 세척하는 단계; 및 (c) FNB, 트라이알킬아민 염기 및 피페라진 메틸 카복실레이트("PMEC") 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물을 혼합하여 PIPN을 형성시키는 단계를 포함하는, 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트(PIPN)를 합성하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다. 몇몇 경우에, FNB는 수성 티오황산나트륨 및 수성 염화나트륨으로 세척된다. 대안적으로, PIPN은 (a) 2-플루오로-3-나이트로톨루엔, 벤조일 퍼옥사이드, N-브로모숙신이미드 및 아세트산을 70 내지 95℃의 온도에서 혼합하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-나이트로벤젠(FNB)을 형성시키는 단계; (b) 선택적으로 FNB를 톨루엔으로 추출하거나, FNB를 수성 염기성 용액으로 세척하거나, 또는 둘 다를 행하는 단계; (c) FNB, 트라이알킬아민 염기 및 피페라진 메틸 카복실레이트("PMEC") 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물을 혼합하여 PIPN을 형성시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 경우에, FNB는 톨루엔으로 추출되고, 수성 수산화나트륨으로 세척된다. PIPN을 제조하기 위한 어느 하나의 방법에서, PIPN은 하이드로클로라이드 염으로서 형성될 수 있다. PIPN을 제조하기 위한 어느 하나의 방법에서, PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물은 본 명세서에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. PIPN을 제조하기 위한 어느 하나의 방법에서, 트라이알킬아민 염기는 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 포함한다. PIPN을 제조하기 위한 어느 하나의 방법에서, FNB, 트라이알킬아민 염기 및 PMEC를 혼합하기 전에, 상기 방법은 다이에틸포스파이트 및 트라이알킬아민을 첨가하는 단계 및 얻어진 혼합물을 30 내지 65℃의 온도에서 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)과 페닐 클로로폼에이트를 아세토나이트릴 중에서 혼합하여 PCAR을 형성시키는 단계를 포함하는, 페닐 (6-메틸피리딘-3-일) 카바메이트(PCAR)를 합성하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공되되, 여기서 혼합은 N-메틸 피롤리딘온(NMP)의 부재 하에 수행된다. 몇몇 경우에, 혼합은 15 내지 30℃의 온도에서 1 내지 15시간 동안 수행된다. 다양한 경우에, PCAR은 하이드로클로라이드 염으로서 형성된다. 몇몇 경우에, 상기 방법은 (i) 2-메틸-5-나이트로피리딘(NPYR)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 APYR을 형성시키는 단계; 및 (ii) 미정제 APYR로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄 중에서 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 APYR을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 상기 방법은, 단계 (i) 전에, 아이소프로필 아세테이트 중 NPYR을 수성 수산화나트륨으로 세척한 후, 아이소프로필 아세테이트 중 세척된 NPYR을 챠콜과 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 방법은, APYR과 페닐 클로로폼에이트를 혼합하기 전에, (i) 미정제 APYR의 아이소프로필 아세테이트 용액을 수성 수산화나트륨으로 세척하고(여기서, 미정제 APYR은 최대 10 중량%의 APYR 하이드로클로라이드를 포함함), 세척된 APYR을 챠콜과 혼합하여, 여과 후, APYR 용액을 형성시키는 단계; 및 (ii) 단계 (i)의 APYR 용액으로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 APYR을 정제시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 상기 방법은 PCAR을 결정화시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
(a) 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트(PIPN), 무기 염기의 수용액 및 톨루엔을 혼합하여 PIPN 유리 염기(freebase) 용액을 형성시키는 단계; (b) PIPN 유리 염기 용액을 톨루엔 및 알코올 용매 혼합물 중 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 PIPA를 형성시키는 단계(여기서, 알코올은 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함함); 및 (c) 미정제 PIPA로부터의 PIPA를 헵탄 및 톨루엔 중에서 결정화시키는 단계를 포함하는, 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(PIPA)를 합성하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다. 다양한 경우에, 무기 염기는 수산화나트륨을 포함한다.
(a) 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(PIPA), 페닐 (6-메틸피리딘-3-일) 카바메이트(PCAR) 및 트라이알킬아민을 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 혼합하여 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액을 형성시키는 단계; (b) 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액으로부터 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 단리시키는 단계; 및 (c) 단리된 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 2 내지 3 몰 당량의 염산과 아이소프로판올 및 물 중에서 혼합하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 형성시키는 단계를 포함하는, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 합성하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다. 다양한 경우에, 트라이알킬아민은 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 포함한다. 몇몇 경우에, 단계 (b)의 단리는 단계 (a)로부터의 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액에 물을 첨가함으로써 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 결정화시키는 단계 및 결정화된 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 여과시키는 단계를 포함한다. 다양한 경우에, 상기 방법은 아이소프로판올 및 물로부터 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 결정화시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, PCAR은 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 제조된다.
(a) 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(PIPA), 트라이포스겐 및 트라이알킬아민을 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 혼합하여 PIPA 아이소사이아네이트를 형성시키는 단계; (b) PIPA 아이소사이아네이트와 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)을 혼합하여 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 형성시키는 단계; (c) 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 2 내지 3 몰 당량의 염산과 아이소프로판올 및 물 중에서 혼합하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 형성시키는 단계를 포함하는, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다. 몇몇 경우에, 단계 (a)는 마이크로믹서 칩(micromixer chip) 및 반응 루프(reaction loop)를 사용하여 아세토나이트릴 중 PIPA 및 트라이알킬아민을 포함하는 제1 용액과 테트라하이드로퓨란 중 트라이포스겐을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 PIPA 아이소사이아네이트를 형성시키는 단계를 포함하는 연속 제조를 통해 수행된다. 다양한 경우에, 단계 (b)는 Y-믹서(Y-mixer) 및 반응 루프를 사용하여 PIPA 아이소사이아네이트를 포함하는 용액과 APYR을 포함하는 용액을 혼합하는 단계를 포함하는 연속 제조를 통해 수행된다. 몇몇 경우에, APYR은 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 제조된다. 몇몇 경우에, PIPA는 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 제조된다.
도 1은 메틸 피페라진-1-카복실레이트(PMEC)의 3개의 염 형태(포스페이트 수화물 염 형태, 헤미-설페이트 염 형태 및 아세테이트 염 형태)에 대한 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption: DVS) 등온 선도를 나타낸다. 각각의 염에 대한 DVS 중량 증가 발생은 언급된 바와 같이, 헤미-설페이트에 대한 35% 상대 습도(RH); 아세테이트에 대한 50% RH; 및 포스페이트 수화물에 대한 65% RH에 대해 측정되었다. 도면에서 포스페이트 수화물은 포스페이트 또는 헤미-포스페이트라 칭해지고, 헤미-설페이트는 설페이트 또는 헤미-설페이트라 칭해진다.
도 2는 PMEC 포스페이트 수화물의 시차 주사 열량법 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 PMEC 포스페이트 수화물(정사각형) 및 PMEC 슬러리(원)에 대한 x선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물은 심부전의 치료제로서 경구 제형에 사용된다. 구체적인 병태는 급성(또는 비대상성) 울혈성 심부전 및 만성 울혈성 심부전; 특히 수축기 심장 기능이상과 연관된 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 종래의 공정이 WO 2014/152270에 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 GMP 제조 순서는 다수의 방식에서 종래의 합성 순서와는 상이하다. GMP 순서는 2개의 단계로부터 6개의 단계로 늘어난다. 이 더 긴 GMP 순서는 제조 동안 제거하기 어려운 용매(예를 들어, N-메틸피롤리돈, NMP)의 회피, 증발적 결정화의 사용의 회피 및 까다로운 용매 교환을 회피하기 위한 중간체의 단리를 포함하는 대안적인 제조 순서를 제공한다.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 종래의 공정이 반응식 1에 도시되어 있고, WO 2014/152270에 자세히 논의되어 있다. 그 공정은 각각 상업적으로 구입 가능한 원료인 FN-톨루엔(FNT) 및 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)으로부터 규제 API 출발 물질인 피페라진 나이트로-HCl(PIPN) 및 페닐 카바메이트-HCl(PCAR)의 비-GMP 제조를 수반한다. 단리된 GMP 중간체 피페라진 아닐린(PIPA)은 수소화를 통해 PIPN으로부터 제조되고, 후속하여 PCAR과 커플링되어 오메캄티브 메카빌을 생성한다. 오메캄티브 메카빌의 다이하이드로클로라이드 수화물 염은 텔레스코프식 공정(telescoped process)을 통해 대응하는 유리 염기로부터 제조되고(즉, 오메캄티브 메카빌 유리 염기는 단리되지 않음), 습식 밀링 후 여과에 의해 다이하이드로클로라이드 수화물로부터 단리된다. 모든 API 출발 물질은 박스 안에 표시된다.
반응식 1:
본 명세서에 개시된 합성을 위해, API 출발 물질은 다양한 규제 기관, 예를 들어, EMA 및 FDA에 대한 API 출발 물질의 선택 및 타당성에 대한 요건에 부응하도록 순서상 상류로 이동되었다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 공정은, WO 2014/152270에 개시된 2-단계 순서에 비해서, 6개의 단계를 포함한다. 이 늘어난 GMP 순서는 더 짧은 순서에 비해 몇 가지 이점을 제공한다. 메틸 피페라진-1-카복실레이트(PMEC) 포스페이트는 중간체인 피페라진 나이트로-HCl(PIPN)의 형성에서 PMEC 유리 염기 대신에 사용된다. PMEC 유리 염기는 다양한 수준의 피페라진을 함유하는 오일이며, 이는 불순물(예를 들어, 생성물인 PIPN 중 BISN, 반응식 3 참조)의 형성을 초래한다. 이와 대조적으로, PMEC 포스페이트는 낮고 일정한 수준의 피페라진을 지니는 안정한 결정질 염이다. 따라서, PMEC 유리 염기 대신에 PMEC 헤미-포스페이트 반수화물의 사용은 불순물의 형성을 상당히 감소시킨다. 본 명세서에 개시된 공정은 또한, PCAR을 제조할 때의 N-메틸피롤리딘온(NMP)의 사용 중단을 감안하고 있으며, NMP이 제거되기 어렵고 EU의 REACH 프로토콜 목록(화학물질의 안전성 목록)에 기재된 것을 고려하면 이는 이점이라고 볼 수 있다. 또한, 이전의 공정에서의 아이소프로필 아세테이트의 사용이 종종 물질 오염 및 일관성이 없는 결과를 초래하던 증발적 결정화 작용을 수반하였으므로, 본 명세서에 개시된 공정은 PIPA를 생성시키기 위한 PIPN의 수소화가 수행되는 용매를 변경한다. 본 명세서에 개시된 공정은, 20℃에서의 아이소프로판올(대략 12㎎/㎖) 중 오메캄티브 메카빌 유리 염기의 매우 낮은 용해도 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로부터의 아이소프로판올로의 용매 교환 동안 휘젓기 불가능한(unstirrable) 슬러리의 형성을 고려하여, 까다로운 용매 교환을 대체한다.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 본 명세서에 개시된 새로운 상업용 공정은 반응식 2에 도시되어 있다. 이것은 6개의 GMP 단계를 수반한다. 지정된 상업용 API 출발 물질은 2-플루오로-3-나이트로-톨루엔(FNT), 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR) 및 PMEC 포스페이트 수화물이다.
반응식 2:
FN-톨루엔은 짧은 합성 순서를 이용하여 톨루엔으로부터 제조된 원료이다. 생성된 이성질체의 혼합물의 분별 증류는, 임의의 다른 이성질체의 0.5 GC 면적% 이하로, 허용 가능한 순도로 목적하는 위치이성질체인 2-플루오로-3-나이트로-톨루엔을 생성시킨다. 이 공정을 이용하여 제조된 2-플루오로-3-나이트로-톨루엔(FNT)은 재현 가능한 품질을 갖고, 이것은 상업용 API 출발 물질로서 지정될 수 있다.
PIPN 제조: PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물은 피페라진으로부터 단일 단계에서 제조된 API 출발 물질이다. PIPN을 제조하기 위한 종래의 공정은 구입될 수 있지만 다양한 양의 피페라진을 함유하는 오일인 원료로서의 PMEC 유리 염기를 사용하였다. 25℃에서의 저장 시, 최대 18 LC 면적%의 피페라진 수준이 PMEC 유리 염기에서 관찰되었다. 반응식 3에 예시된 바와 같이, 잔류 피페라진은 생성물 PIPN 중에 불순한 BISN을 형성시킨다.
반응식 3:
낮고 일정한 수준의 피페라진을 지니는 PMEC의 안정한 결정질 염이 상업적 API 출발 물질로서 추구되었다. 따라서 다수의 염이 적합한 후보를 식별하기 위하여 선별되었다. PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물이 도 1에 도시된 바와 같이 대응하는 설페이트 및 아세테이트 염보다 덜 흡습성인 것으로 판명되었다. 이것은 수분과의 접촉을 피하도록 공기 밀봉된 알루미늄 백에 저장될 수 있다.
유익하게는, PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물이 PIPN을 제조하기 위해 반응 혼합물에 직접 첨가될 수 있다. 이와 대조적으로, PMEC 아세테이트가 FN-브로마이드(FNB) 및 아세테이트 음이온으로부터의 부산물의 형성을 고려하여 반응 혼합물에 대한 첨가 전에 PMEC 유리 염기로 전환되어야 한다. PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물은 저장 시 증가하지 않는 낮은 수준(0.4 GC 면적% 미만)의 피페라진을 함유한다. PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물이 PIPN의 제조에 성공적으로 사용되었다. 이렇게 제조된 PIPN의 배치(batch)(5㎏)는 0.1 LC 면적% 미만의 잔류 BISN을 함유하였다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, 메틸 클로로폼에이트에 의한 피페라진의 처리, 이어서 수성 수산화나트륨에 의한 중화 후 유기층에서의 유리 염기로서의 PMEC의 추출을 수반하여 PMEC 포스페이트 수화물을 제조하기 위한 공정이 개발되었다. 다이클로로메탄으로부터의 t-뷰틸메틸 에터로의 용매 교환에 후속하여, 인산의 첨가 및 여과에 의해 표적 염이 결정화된다. PMEC 포스페이트 수화물은 피페라진으로부터의 45 내지 50% 수율 및 99 GC 면적% 초과로 단리된다. PMEC 포스페이트 수화물의 샘플 중 피페라진 수준은 0.4 GC 면적% 미만인 것으로 관찰되었다. PMEC 포스페이트 수화물에 대한 DSC 스펙트럼 및 XRPD 패턴은 각각 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. PMEC 포스페이트는 약 2:1의 PMEC:포스페이트의 화학량론을 지니며, 따라서 본 명세서에서는 PMEC 포스페이트 또는 PMEC 헤미-포스페이트, PMEC 포스페이트 염으로서 호환 가능하게 지칭된다. PMEC 포스페이트의 수화물은 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같이 형성될 수 있고, 이러한 수화물은 약 2:1:1의 PMEC:포스페이트:물의 화학량론을 지니며, PMEC 포스페이트 수화물, PMEC 헤미-포스페이트 반수화물 또는 PMEC 포스페이트 수화물로서 호환 가능하게 지칭된다. PMEC 포스페이트 수화물 중 PMEC, 포스페이트 및 물의 비율은 위에서 언급된 2:1:1 화학량론적 비율로부터, 예를 들어, 6:4:3 또는 기타의 비율까지 약간 상이할 수도 있음이 이해된다. 원소 분석 및/또는 단일 결정 X선 구조 분석은 본 명세서에 개시된 공정을 통해 제조된 물질에 대해 수행될 수 있다. 단리된 염에서의 PMEC, 포스페이트 및 물의 비율은 일정하고, PMEC:포스페이트:물의 정확한 비율의 결정은 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물의 제조에서 출발 물질로서의 의도된 사용을 위한 본 명세서에서의 PMEC 포스페이트 수화물 염의 적합성에 부정적으로 영향을 미치지 않는다.
반응식 4:
PMEC 포스페이트, 예를 들어, PMEC 포스페이트 수화물의 제조를 위한 일반적인 합성 방법은 피페라진과 메틸 클로로폼에이트를 혼합하여 PMEC를 형성시키는 단계, (예를 들어, 수용액 중) 0.5 몰 당량의 인산을 첨가하여 포스페이트 염을 형성시키는 단계 및 선택적으로 염을 여과시키는 단계를 포함한다. 피페라진과 메틸 클로로폼에이트의 반응은 20 내지 55℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
구체적인 추출 방법 및 반응 후 후처리 절차는 PMEC 포스페이트를 정제시키기 위해 반응식 4에 도시되어 있다. 그러나, 다른 후처리 절차가 이용될 수 있다. PMEC는, 유기 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물에 의한 추출에 의해 피페라진과 메틸클로로폼에이트의 반응 혼합물에서 형성된 비스-PMEC로부터 정제될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 원치 않는 비스-PMEC는 유기 용매층으로 분리되고, 목적하는 PMEC는 수성 층에 유지된다. PMEC는 더욱 정제될 수 있다. 예를 들어, 수용액 중 PMEC를 염기성 수용액의 첨가에 의해 염기성 pH(예를 들어, 8 내지 14)로 조정하고, 유기 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물로 추출할 수 있는데, 여기서 PMEC는 유기 용매 중에 있다. 몇몇 경우에, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 유기 용매 중 PMEC는 추출 유기 용매로부터의 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE)로의 용매 교환을 거쳐서, 인산과 반응하여 포스페이트 염을 형성할 수 있다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, 피페라진을 20±5℃에서 4.0 용적(V)의 물에 현탁시킨다. 20℃ 이하의 배치 온도를 유지시키면서, 메틸 클로로폼에이트(1 당량)를 1시간 이상에 걸쳐 첨가한다. 이 반응물을 20±5℃에서 1시간 이상 동안 교반한다. 1회 이상의 메틸렌 클로라이드 추출을 수행하되, 메틸렌 클로라이드 층은 매회 버린다. 수성 층을 10M NaOH 수용액(0.8 당량)으로 처리하여, pH를 9.5 내지 10.3으로 조정한다. NaCl(1.47 당량)을 수성 층에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 세척(2×4 V)을 수행한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여, 2.5 V로 증류시킨다. 메틸 뷰틸 에터(MTBE)(8 V 또는 4.5 V)를 첨가하고, 용액을 2.5 V로 농축시킨다. MTBE(3.5 또는 4.5 V)를 첨가하고, 2.5 V로 농축시킨다. MTBE(3.5 V)를 재차 첨가하고, 혼합물을 광택 여과(polish filter)시킨다. 여과된 용액을 45±5℃(예를 들어, 40 내지 50℃)로 가온시키고, 45±5℃(예를 들어, 40 내지 50℃)의 배치 온도를 유지시키면서, MTBE(1.5 V 또는 3.5 V) 중 85% 인산(0.5 당량)의 용액을 3시간 이상에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 2시간에 걸쳐 20±5℃로 냉각시키고, 20±5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과시키고, 생성된 케이크를 MTBE(2 V)로 세척하고, (예를 들어, 24시간 이상 동안 질소 및 진공을 이용하여) 건조시킨다. PMEC 포스페이트 수화물의 수율은 48.5%이고, 100% LC 면적%, 64.6 중량%의 검정값(assay), 칼 피셔(Karl Fischer) 적정 기준 4.2 중량% 함수량, 0.44 중량%의 잔류 MTBE, 및 GC 기준 0.2% 면적%의 잔류 피페라진을 나타낸다.
FNT로부터의 PIPN의 제조를 위한 절차: FNT는 브로민화되어 FNB를 형성할 수 있고, 이것은 결국 PMEC 포스페이트 수화물과 반응하여 PIPN을 형성할 수 있다(예를 들어, 반응식 2의 상부 참조). FNT는 브로민화되어 70 내지 95℃의 온도에서 아세트산 중 NBS 및 벤조일 클로라이드와의 반응을 통해 FNB를 형성할 수 있다. FNB를 선택적으로 톨루엔으로 추출하고/하거나, 수성 염기성 용액으로 세척하여 불순물을 제거할 수 있다. 대안적으로, FNT는 브로민화되어 아이소프로필 아세테이트 및 물 중 브로민산나트륨 및 아황산수소나트륨과의 반응을 통해 FNB를 형성할 수 있다. 브로민산나트륨 및 아황산수소나트륨과의 반응에 의해 형성된 FNB를 선택적으로 티오황산나트륨의 수용액 및/또는 염화나트륨의 수용액으로 세척하여 불순물을 제거할 수 있다. FNT로부터의 FNB의 형성 방법과 무관하게, FNB를 선택적으로 30 내지 65℃의 온도에서 다이에틸포스파이트 및 트라이알킬아민(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)으로 처리하여 원치 않는 다이-브로민화 불순물을 감소시킬 수 있다. FNT로부터의 FNB의 형성 방법과 무관하게, FNB를 트라이알킬아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 및 PMEC 포스페이트 수화물과 혼합하여 PIPN을 형성할 수 있다. PIPN은 염산과의 혼합을 통해 하이드로클로라이드 염 형태로 추가로 전환될 수 있고, 추가로 단리될 수 있다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, 2-플루오로-3-나이트로톨루엔(3.0㎏, 1 당량), 이어서, 벤조일 퍼옥사이드(0.03 당량) 및 N-브로모숙신이미드(0.56 당량)를 반응기에 충전한다. 아세트산(3 V)을 반응기에 충전하고, 배치를 83℃로 가열한다. 1.5시간 후, 아세트산(1 V) 중 NBS(0.56 당량)의 슬러리를 반응기에 충전한다. 추가로 1.5시간 후, 아세트산(1 V) 중 NBS(0.56 당량)의 제2 슬러리를 반응기에 충전한다. 추가로 5시간 후, 아세트산(0.1 V) 중 H3PO3(0.1 당량)의 용액을 반응기에 충전하고, 배치를 30분 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각시킨다. 물(5.5 V) 및 톨루엔(8 V)을 반응기에 충전하고, 배치를 30분 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 교반을 중단하고, 층이 분리되게 둔다. 하부 수성 층을 버린다. 배치 온도를 30℃ 아래로 유지시키면서, 물(7 V) 중 NaOH(1.7 당량)의 용액을 반응기에 충전한다. 배치를 30분 동안 격렬하게 교반한다. 교반을 중단하고, 층이 분리되게 둔다. 배치를 깨끗한 반응기에 여과시키고, 층이 분리되게 둔다. 하부 수성 층을 버린다. 반응기에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.53 당량)을, 이어서 메탄올(0.23 V)을 충전하고, 배치를 40℃로 가열한다. 반응기에 메탄올(0.23 V) 중 다이에틸포스파이트(0.46 당량)의 용액을 충전하고, 배치를 3시간 동안 교반한다. 배치를 20℃로 냉각시킨다. 2-플루오로-3-나이트로톨루엔의 라디칼 브로민화에 의해 제조된, 톨루엔(9 V) 중 1 당량의 2-플루오로-3-나이트로페닐메틸브로마이드의 용액에 20℃에서 2.3 당량의 다이아이소프로필에틸아민을 첨가한다. 휘젓고 있는 이 용액에 메탄올(2.6 V) 중 1.05 당량의 PMEC 포스페이트 수화물의 용액을 적하한다. 3시간 이상 동안 휘저은 후, 물(5 V)을 첨가하고, 층을 분리시킨다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl(5 V)로 2회, 이어서 포화 수성 NaHCO3(5 V)로 1회 세척한다. 광택 여과 후, 톨루엔층을 아이소프로판올(9.7 V) 및 물(0.5 V)로 희석시킨다. 용액을 55℃로 가온시키고, 진한 HCl(0.15 V)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 용액에 PIPN-HCl(3 ㏖%)을 시딩(seeding)하고, 55℃에서 15분 동안 유지시킨다. 추가의 진한 HCl(0.62 V)을 4시간의 과정에 걸쳐 첨가한다. 용액을 55℃에서 15분 동안 유지시키고, 1시간 이상에 20℃로 냉각시킨다. 용액을 30분 동안 휘젓고, 여과시킨다. 결정을 IPA(5.6 V)로 2회 세척한다. 케이크를 진공 및 질소 하에 건조시켜 PIPN-HCl(82% 수율, 98.6 중량%, 99.6 LCAP)을 생성시킨다.
다른 구체적인 실시형태에서, 반응기에 2-플루오로-3-나이트로톨루엔(3.0㎏, 1 당량), 이어서 벤조일 퍼옥사이드(0.03 당량) 및 N-브로모숙신이미드(NBS, 0.1 당량)를 충전한다. 반응기에 아세트산(2 V)을 충전하고, 이 혼합물을 83℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 아세트산(0.9 V) 중 NBS(0.4 당량)의 슬러리를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 아세트산(0.9 V) 중 NBS(0.4 당량)의 제2 슬러리를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 아세트산(1.6 V) 중 NBS(0.8 당량)의 제2 슬러리를 첨가한다. 아세트산(1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 아세트산(0.1 V) 중 인산(H3PO3, 0.1 당량)의 용액을 반응기에 충전한다. 이 혼합물을 60분 동안 교반하고, 20℃로 냉각시킨다. 이 용기에 물(5.5 V) 및 톨루엔(8 V)을 첨가하고, 이상성 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한다. 교반을 중단하고, 층이 분리되게 둔다. 수성 층을 버린다. 온도를 30℃ 아래로 유지시키면서, 물(7 V) 중 수산화나트륨(1.7 당량)의 용액을 충전한다. 이상성 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한다. 교반을 중단하고, 층이 분리되게 둔다. 이상성 혼합물을 여과시키고, 층이 분리되게 둔다. 수성 층을 버린다. 반응 혼합물을 별도의 깨끗한 용기로 옮기고, 원래의 용기를 톨루엔(1.2 V)으로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.53 당량) 및 메탄올(0.23 V)을 유기층에 충전하고, 혼합물을 40℃로 가열한다. 메탄올(0.23 V) 중 다이에틸포스파이트(0.46 당량)의 용액을 충전하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 2-플루오로-3-나이트로톨루엔(FNT)의 라디칼 브로민화에 의해 제조된, 톨루엔 중 FNB의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(2.3 당량) 및 톨루엔(1 V)을 첨가한다. FNB 용액을 메탄올(1.8 V) 및 PMEC 포스페이트 수화물(1.05 당량)의 용액에 첨가한다. FNB 용액을 함유하는 원래의 용기를 메탄올(0.8 V)로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 배치 온도를 30℃ 아래로 유지시키면서, 물(5 V)을 첨가한다. 이상성 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시킨다. 유기 상을 3M 수성 염화암모늄(5 V)으로 2회 그리고 1M 수성 중탄산나트륨(5 V)으로 1회 세척한다. 반응 혼합물을 별도의 깨끗한 용기로 옮기고, 원래의 용기를 톨루엔(1 V)으로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. 광택 여과 후, 유기 용액에 아이소프로판올(9.7 V) 및 물(0.6 V)을 첨가한다. 용액을 55℃로 가온시키고, 수성 32 중량% 염산(0.25 당량)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 55℃에서 15분 동안 교반하고, 아이소프로판올(0.2 V) 중 PIPN(하이드로클로라이드 염, 0.045 당량)의 슬러리를 시딩한다. 현탁액을 55℃에서 30분 동안 교반한다. 추가의 수성 32 중량% 염산(1.0 당량)을 4시간에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 55℃에서 30분 동안 교반하고, 2시간에 20℃로 냉각시킨다. 현탁액을 30분 교반하고, 여과시킨다. 생성물 케이크를 아이소프로판올(5.6 V)로 2회 세척한다. 생성물 케이크를 필터/건조기에서 건조시켜 PIPN을 82% 수율로 그리고 98.6 중량%의 검정값 및 99.6 LC 면적%로 생성시킨다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, 2-플루오로-3-나이트로톨루엔(5.1그램)을 아이소프로필 아세테이트(30㎖)에 용해시키고, 물(50㎖) 중 브로민산나트륨(14.9 그램)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 물(100㎖) 중 아황산수소나트륨(10.3g)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 용기를 가시광에 접하게 한다. 내용물을 20℃로 냉각시키고, 상을 분리시킨다. 유기 상을 10% 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척한다. 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-나이트로벤젠(FNB)을 74%의 검정 수율 및 11%의 다이브로마이드 생성물 검정 수율로 수득한다.
APYR 제조: 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)은 원료로서 상업적으로 구입 가능하지만, 이것은 다양한 양의 하이드로클로라이드 염(3 내지 5 중량%)을 함유하고, 짙은 갈색 또는 검정색의 물질로서 제공된다. 또한, 이것은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 다수의 잠재적으로 유전자독성인 불순물을 함유할 수 있다. 결과적으로, 높고 일정한 순도를 갖는 상업용 API 출발 물질로서 APYR을 사용하기 위해, APYR을 위한 정제 프로토콜 또는 APYR을 제조하기 위한 합성 공정이 바람직하다.
반응식 5:
최대 10 중량%의 대응하는 하이드로클로라이드 염을 갖는 APYR의 아이소프로필 아세테이트 용액을 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 이어서 유기 상을 챠콜과 혼합하는 것을 통해, APYR을 정제하는 방법이 제공된다. APYR은, 선택적으로 유기 상의 공비 건조 및 광택 여과 후, 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화될 수 있다. APYR을 정제하기 위한 공정은 반응식 6에 예시되어 있다. APYR의 정제는 APYR 유리 염기로의 APYR 하이드로클로라이드 염의 전환 및 APYR의 아이소프로필 아세테이트 용액의 염기성 수성 수산화나트륨 세척을 이용한 무기 물질의 동시의 제거를 수반한다. 챠콜 처리(예를 들어, 챠콜과의 혼합 및 현탁액의 여과 또는 챠콜 캡슐을 통한 아이소프로필 아세테이트 용액의 재순환) 이후에, APYR을 포함하는 용액을 공비 건조시키고, 광택 여과시킨다. 깨끗한 아이소프로필 아세테이트 용액을 농축시키고, 헵탄의 첨가에 의해 APYR을 결정화시킨다. APYR은 99 LC 면적% 초과 및 검정값 99 중량% 초과로 단리된다.
반응식 6:
몇몇 구체적인 실시형태에서, 아이소프로필 아세테이트(IPAc)(15 용적) 중 미정제 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)의 용액을 1N 수성 NaOH 용액(1.0 용적)으로 세척하고, 공정관리(in-process control)에서의 용액 색상(color-of-solution: COS)이 충족될 때까지(COS ≤ 20) 챠콜 캡슐을 통해 순환시킨다. 용액을 대략 6 용적으로의 농축에 의해 공비 건조시키고, 아이소프로필 아세테이트(8 용적)를 첨가한다. 혼합물을 별도의 용기에 광택 여과시킨다. 원래의 용기를 아이소프로필 아세테이트(1.0 용적)로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. 용액을, 예를 들어, 감압 하의 증류에 의해 농축시키고, 생성물을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄(1:4, 10 용적)으로부터 결정화시킨다. 몇몇 경우에, 용액을 60℃에서 3 용적으로 농축시키고, 정제된 APYR(1 ㏖%)를 시딩한다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한다. 헵탄(8 용적)을 3시간의 과정에 걸쳐 첨가하여 물질의 결정화를 완료시킨다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 생성물 케이크를 헵탄(2×3 용적)을 사용하여 세척한다. 정제된 APYR을 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜, 99 LC 면적% 초과, 90% 수율로 수득한다.
NPYR로부터의 APYR: 몇몇 경우에, APYR은 반응식 6에 개요된 바와 같이 NPYR로부터 합성된다. NPYR을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 APYR을 형성시키는데, 이것은 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화될 수 있다. 미정제 APYR을 생성하기 위한 NPYR의 수소화는 염기성 수성 세척 및 챠콜 처리 후 수행된다. 챠콜 처리는 챠콜과의 혼합 및 현탁액의 여과 또는 챠콜 캡슐을 통한 아이소프로필 아세테이트 용액의 재순환을 포함한다. APYR 용액을 공비 건조시키고, 광택 여과시킨다. APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화시킨다. 몇몇 경우에, NPYR을 아이소프로필 아세테이트 및 수성 수산화나트륨에 의한 세척 및 챠콜 처리(챠콜과의 혼합, 이어서 챠콜의 여과 제거)의 수행에 의해 수소화 전에 정제한다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, 2-메틸-5-나이트로피리딘(NPYR)의 아이소프로필 아세테이트(15 V) 용액을 1N 수성 NaOH 용액(2 V) 및 물(2 V)로 세척한다. 공정관리에서의 용액 색상(COS)이 충족될 때까지(COS ≤ 20), 용액을 선택적으로 챠콜 캡슐을 통해 순환시킨다. NPYR을 5% Pd/C의 존재하에(BASF Escat™ 1421로 판매된 활성탄 상에, 1.5 중량% 로딩), 예를 들어, 70 psi/50 내지 60℃(예를 들어, 55℃)에서 4.5 bar의 수소로 약 1시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 약 7 V로의 농축, 8 V의 아이소프로필 아세테이트의 첨가 및 광택 여과에 의해 여과시키고 공비 건조시킨다. 용액을 60℃에서 감압 하에 3 V로 농축시킨다. 선택적으로 순수한 APYR(1 ㏖%)을 시딩함으로써 그리고/또는 선택적으로 20℃로 냉각시킴으로써 생성물을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄(1:4)으로부터 결정화시킨다. 생성물을 선택적으로 여과시키고, 헵탄(2×3 V)을 사용하여 세척한다. APYR은 99 LC 면적% 이상, 75% 수율로 단리된다.
PCAR 제조: 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 이전에 개시된 공정에서, N-메틸피롤리딘온(NMP)은 PCAR의 제조에서 공용매로서 사용된다. 그러나, 케이크에서의 이의 수준을 5000 ppm 아래로 감소시키는 데 30 용적의 아세토나이트릴에 의한 세척이 필요하므로, 생성물 케이크로부터 NMP를 제거하기 어렵다. 추가적으로, NMP는, 화학물질에 의해 제기될 수 있는 위험으로부터 인간 건강 및 환경의 보호를 개선하기 위채 채택된, 유럽 연합(European Union)에 의해 규제되는 REACH 프로토콜 목록에 들어있는 잠재적으로 해로운 용매이다. 위에서 기재된 바와 같이 제조된 정제된 APYR을 사용함으로써, 단리된 결정화된 PCAR 중 APYR 하이드로클로라이드의 수준이 NMP의 사용 없이 1 LC 면적% 아래로 쉽게 유지될 수 있다고 발견되었다(반응식 7 참조). 출발 물질로부터 NMP 없이 제조된 단리된 PCAR에서 1 내지 2 LC 면적%의 APYR 하이드로클로라이드가 발견되었기 때문에 비정제된 APYR에서는 그렇지 않았지만, 이는 놀라운 발견을 구성한다.
따라서, NMP의 부재 하 아세토나이트릴 중 APYR과 페닐 클로로폼에이트의 혼합을 통해 PCAR을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 반응은 15 내지 30℃에서 1 내지 15시간 동안 일어날 수 있다. 이 방법은 위에서 언급된 바와 같이 정제된, 예를 들어, APYR 하이드로클로라이드 염 및 어두운 색상을 제거하기 위해 정제된 APYR을 사용할 수 있다. APYR은 위에서 기재된 바와 같이 NPYR로부터 제조될 수 있다. PCAR은 이의 하이드로클로라이드 염으로서 형성될 수 있다. PCAR은, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염으로서 결정화될 수 있다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, ACN(15 용적) 중 5-아미노-2-메틸피리딘(APYR)의 용액은 20±5℃에서 3시간 동안 페닐 클로로폼에이트(1.05 당량)와 반응하는 한편, 생성물은 반응 혼합물로부터 결정화된다. 생성물 슬러리를 여과시키고, 케이크를 필터/건조기에서 건조시킨다. PCAR은 97% 수율, HPLC 순도 99% 이상, APYR 0.3% 및 R-우레아 0.25%로 단리된다. 몇몇 경우에, 정제된 APYR에 아세토나이트릴(14 용적)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 별도의 용기에 광택 여과시킨다. 원래의 용기를 아세토나이트릴(1.0 용적)로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. 페닐클로로폼에이트(1.05 당량)를 PCAR 시드(0.01 당량)의 존재하에 20℃에서 5시간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 케이크를 아세토나이트릴(2×2 용적)로 세척한다. 케이크를 필터/건조기에서 건조시킨다. PCAR은, 99 LC 면적% 이상의 PCAR 및 0.3 LC 면적%의 잔류 APYR와 함께 97% 수율로 단리된다.
반응식 7:
PIPA 제조: 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 종래의 공정에서 PIPA를 수득하기 위한 PIPN의 수소화 동안 사용된 용매는 아이소프로필 아세테이트이다. 수소화 반응은 이 용매 중에서 잘 진행되지만, 5:95 초과의 비율의 아이소프로필 아세테이트:헵탄의 혼합물 중 PIPA의 높은 용해도로 인해 증발적 결정화(생성물의 결정화 동안 용매의 증류)가 필요하다. 사용된 높은 수준의 아이소프로필 아세테이트는 생성물 용액의 시딩 후 증류에 의해 감소될 필요가 있어서, 생성물 오염 및 공정 강인성(process robustness)의 결여를 초래한다. 본 명세서에 개시된 공정에 대해, 아이소프로필 아세테이트는 톨루엔으로 대체되어서, 여과 직전에 달성될 톨루엔:헵탄 비율이 30:70라는 것(이는 증발적 결정화를 제거함)을 고려하면 위에서 언급된 문제를 모두 제거한다. 또한, PIPA의 용해도를 증가시키고, 수중 부산물의 혼화성을 보장하기 위해 에탄올이 수소화 반응 동안 공용매로서 사용된다. 마지막으로, 수성 세척 용액 용적을 제한하고 가스 배출(off-gassing)을 제거하기 위하여 상업적 공정에 대해서 PIPN의 프리베이싱(freebasing)을 조작하도록 수성 중탄산나트륨이 수성 수산화나트륨으로 대체된다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 PIPN으로부터 PIPA를 제조하는 공정이 반응식 8에 제시된다.
반응식 8:
따라서, PIPN(PIPN 하이드로클로라이드 염을 포함할 수 있음), 무기 염기의 수용액 및 톨루엔을 혼합하여 PIPN 유리 염기 용액을 형성시키는 단계를 포함하는, PIPA를 합성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 무기 염기는, 예를 들어, 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 무기 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 이어서, PIPN 유리 염기 용액을 톨루엔 및 알코올 용매 중 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 PIPA를 형성시킨다. 알코올 용매는 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함할 수 있다. 이어서, PIPA를 헵탄 및 톨루엔 용매 혼합물로부터 결정화시킨다.
몇몇 구체적인 실시형태에서, 1 당량의 PIPN-HCl과 톨루엔(4 V)의 혼합물에 20℃에서의 1M 수성 NaOH(3.3 V)를 첨가한다. 휘젓기를 1시간 동안 계속한 후, 상을 분리시킨다. 유기층을 물(2.4 V)과 포화 염수(0.6 V)의 혼합물로 2회 세척하고, 이후 유기층을 3.8 V로 증류시킨다. 용액을 여과시키고, 반응기를 톨루엔(1 V)으로 세정하고, 린스 용액을 여과시킨 후, 유기층을 합한다. 톨루엔 층에 Pd/C(0.7 중량%)를 첨가하고, 이 불균일한 혼합물을 수소화 용기에 충전한다. 이 혼합물에 에탄올(1 V)을 첨가한다. 60 psig의 수소 하에 20℃에서 수소화를 수행한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과시키고, 톨루엔(1 V)으로 세정하였다. 혼합물을 2.4 V로 증류시키고, 35℃에서 헵탄(0.1 V) 중 1 ㏖% PIPA를 시딩하고, 이후 20℃로 냉각시킨다. 헵탄(5.6 V)의 첨가는 3시간에 완료된다. 혼합물을 여과시키고, 진공 및 질소 하에 건조시켜 PIPA(90% 수율, 97.0 중량% 이상, 98.0 LCAP 이상)를 생성시킨다.
몇몇 다른 구체적인 실시형태에서, 1N 수성 수산화나트륨(3.3 용적)을 톨루엔(4 용적)에 현탁된 1 당량의 PIPN(하이드로클로라이드 염)에 첨가한다. 이상성 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하고, 상을 분리시킨다. 유기층을 0.9M 수성 염화나트륨 용액(3 용적)으로 2회 세척한다. 반응 혼합물을 대략 3.8 용적으로의 농축에 의해 공비 건조시키고, 광택 여과시킨다. 이송 라인을 톨루엔(1 용적)으로 세정하고, 린스 용액을 PIPN 용액과 합한다. 에탄올(1 용적)을 PIPN 용액에 첨가하고, 출발 물질의 수소화를 15℃에서의 4 bar의 수소의 압력을 이용하여 5% Pd/C의 존재하에(Escat 1421로서 BASF에 의해 판매된 활성탄 상에, 0.7 중량% 촉매 로딩) 수행한다. 반응 완료 시, 혼합물을 여과시킨다. 수소화 오토클레이브 및 여과된 촉매를 톨루엔(1 V)으로 세정하고, 린스 용액을 반응 혼합물과 합한다. 용액을 2.4 용적으로 농축시키고, 38℃에서 헵탄(0.1 용적) 중 1 ㏖% PIPA를 시딩한다. 혼합물을 38℃에서 30분 동안 교반하고, 2시간의 과정에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 30분 동안 교반한다. 헵탄(5.6 용적)을 3시간의 과정에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 필터/건조기에서 건조시킨다. 케이크를 헵탄:톨루엔(7:3, 총 2 용적)으로 1회 그리고 헵탄(2 용적)으로 1회 세척한다. PIPA는 88% 수율, 98.0 중량% 이상의 검정값 및 98.0 LC 면적% 이상으로 단리된다.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물의 제조: 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 종래의 공정은, 오메캄티브 메카빌이 THF 중에 용액으로서 제조되고, 후속하여 용매가 아이소프로판올로 교환되는 텔레스코프식 절차를 수반하였다. 그러나, 20℃에서 아이소프로판올 중 오메캄티브 메카빌의 용해도가 약 10㎎/㎖라는 것 및 용매 교환의 말기에 아이소프로판올의 전체 용적을 고려하면, 물질의 95%가 용매 교환의 말기에 용액으로부터 나와서, 휘젓기 어렵거나 불가능한 슬러리의 형성을 초래한다. 일단 이 슬러리가 불량한 물질 이동(mass transfer)으로 인해 형성되면 증류가 더 이상 수행될 수 없게 되어, 공정관리(in-process control: IPC) 사양을 넘는, 예를 들어, 1 GC 면적% 이상인 슬러리 중 THF 수준이 남게 된다. 실제로, 이것은, 혼합물이 휘저어질 수 있을 때까지의 아이소프로판올의 필요한 재충전, 이어서 추가적인 증류 및 잔류 THF의 분석으로 인해 제조의 지연을 초래한다. 또한, 증류의 말기에서의 아이소프로판올의 가변량 및 여과 시 모액 손실에 대한 용매 비율(아이소프로판올/물)의 영향을 고려하면, 아이소프로판올 및 물의 비율은 공정관리를 이용하여 검증되어야 한다.
앞서 보고된 텔레스코프식 공정에 의해 제시된 도전과제를 고려하여, 오메캄티브 메카빌 유리 염기의 단리가 본 명세서에 개시된 바와 같이 개발되었다(반응식 9 참조). 아세토나이트릴 및 THF 중 오메캄티브 메카빌의 형성 후, 물을 첨가하고, 오메캄티브 메카빌 유리 염기를, 예를 들어, 결정화를 통해 단리시킨다. 결정 응집체는 신속한 여과 및 건조를 거친다. 이어서, 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 염산의 존재하에 아이소프로판올 및 물 중에 용해시켜 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조한다. 이 변형된 절차를 이용하여, 까다로운 용매 교환은 회피되고, 공지된 분량의 두 용매가 염 형성 단계의 시작 시 결정질 오메캄티브 메카빌 유리 염기에 첨가되므로, 아이소프로판올 및 물의 비율의 측정은 불필요하다.
반응식 9:
따라서, 오메캄티브 메카빌을 형성하기 위해 아세토나이트릴 및 THF 중 PIPA, PCAR 및 트라이알킬아민(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 혼합을 통해 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 오메캄티브 메카빌은 유리 염기로서 단리되고, 이어서 아이소프로판올 및 물 중 2 내지 3 몰 당량의 염산과 혼합되어 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 형성하는데, 이것은 선택적으로 아이소프로판올 및 물로부터 결정화될 수 있다. 오메캄티브 메카빌 유리 염기의 단리는 물의 첨가 및 여과에 의해 결정화를 통해 수행될 수 있다. PIPA 및 PCAR은 위에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 반응기에 PIPA(2.1㎏, 1 당량), 이어서 PCAR(1.1 당량), 이어서 THF(2.5 V), 및 마지막으로 아세토나이트릴(2.5 V)을 충전한다. 생성된 슬러리에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.2 당량)을 첨가하고, 배치를 16시간 동안 55℃로 가열한다. 이어서, 물(5 V)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응기에 오메캄티브 메카빌 유리 염기 시드(0.05 당량)를 충전한다. 배치를 15분 동안 교반하고, 물(10 V)을 3시간에 걸쳐 첨가한다. 배치를 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 여과시킨다. 케이크를 3:1의 물:아세토나이트릴(3 V) 및 이어서 아세토나이트릴(3×3 V)로 세척한다. 케이크를 필터/건조기에서 건조시킨다. 오메캄티브 메카빌 유리 염기는 80% 수율, 99.9 LC 면적% 및 99.3 중량%의 검정값으로 고체로서 단리된다.
오메캄티브 메카빌 유리 염기(2.6㎏, 1 당량), 이어서 2-프로판올(2.6 V) 및 물(1.53 V)을 반응기에 충전한다. 이어서, 배치를 45℃로 가열한다. 배치 온도를 60℃ 아래로 유지시키는 속도로 6M 수성 HCl(2.2 당량)을 첨가한다. 배치를 30분 동안 60℃로 가열하고, 60℃에서 깨끗한 반응기에 여과시킨다. 원래의 용기를 아이소프로판올:물 혼합물(1:1, 총 0.1 용적)로 세정하고, 이 반응 혼합물에 린스 용적을 첨가한다. 이 용액을 45℃로 냉각시키고, 아이소프로판올(0.14 또는 0.1 V) 중 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 시드(seed)(0.05 또는 0.03 당량)의 슬러리를 반응기에 충전한다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 아이소프로판올(3.68 V)을 2시간에 걸쳐 반응기에 충전한다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 55℃로 가온시키고, 그 온도에서 30분 동안 유지시킨다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 아이소프로판올(7.37 V)을 3시간에 걸쳐 반응기에 첨가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 d90 사양(예를 들어, 110㎛ 이하)이 충족될 때까지 습식 밀링하고, 현탁액을 여과시킨다. 습식 케이크를 아이소프로판올:물(95:5, 2 V)로 2회 세척한다. 습식 케이크를 아이소프로판올 수준이 1000 ppm 미만이 될 때까지 진공 하에 건조시킨다. 고체의 함수량이 3.0 내지 4.2 중량%가 될 때까지, 예를 들어, 습윤화 질소의 스트림을 사용하여 필요한 경우 케이크를 선택적으로 재수화시킨다. 이것이 사양을 충족시키지 않는 경우, 물질은 재결정화시킬 수 있다. 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물은, 91.3% 수율, 99.96 LC 면적% 및 100.1 중량%의 검정값으로 고체로서 단리된다.
연속 제조를 이용한 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 제조: 연속 제조 공정을 이용하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일반적인 합성 절차는 하기 반응식 10에 요약되어 있다.
반응식 10:
따라서, 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에 PIPA, 트라이포스겐 및 트라이알킬아민을 혼합하여 PIPA 아이소사이아네이트를 형성시키는 단계; PIPA 아이소사이아네이트와 APYR을 혼합하여 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 형성시키는 단계; 및 아이소프로판올 및 물 중 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 2 내지 3 몰 당량의 염산과 혼합하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 형성시키는 단계를 포함하는, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. PIPA, 트라이포스겐 및 트라이알킬아민(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 반응은 마이크로믹서 및 반응 루프를 사용하여 연속 제조를 통해 수행될 수 있다. PIPA 아이소사이아네이트 및 APYR의 반응은 Y-믹서 및 반응 루프를 사용하여 연속 제조를 통해 수행될 수 있다. PIPA 및/또는 APYR은 위에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 연속 제조는 하기와 같이 수행된다. 3구 1ℓ 플라스크에 아세토나이트릴(471㎖), 이어서 PIPA(100.09g, 374 m㏖)를 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 휘젓는다. 다이아이소프로필에틸아민(135㎖, 770 m㏖)을 첨가하고, 균질화될 때까지 혼합물을 휘젓는다. 별도의 3구 1ℓ 플라스크에 THF(620㎖), 이어서 트라이포스겐(39.3g, 131 m㏖)을 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 별도의 3구 1ℓ 플라스크에 아세토나이트릴(598㎖), 이어서 APYR(47.3g, 431 m㏖)을 첨가한다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 휘젓는다. 플라스크를 아시아 주사기 펌프(Asia syringe pump)에 부착시킨다. PIPA/다이아이소프로필에틸아민 용액의 흐름은 1.2㎖/분(1.00 당량의 PIPA)에서 시작되고, 트라이포스겐 용액 흐름은 1.16㎖/분(1.05 당량의 포스겐)에서 시작된다. 공정 스트림은 마이크로믹서를 통해 혼합되고, 이후 3㎖ 반응 루프를 통해 통과한다. PIPA의 대응하는 아이소사이아네이트로의 전환을 ReactIR에 의해 모니터링한다. 정상 상태는 거의 즉각적으로 도달된다.
APYR 용액 흐름은 1.18㎖/분(1.15 당량)에서 시작한다. PIPA 아이소사이아네이트 및 APYR 스트림은 Y-믹서에서 합해지고, 51㎖의 반응 루프 설비(예를 들어, 10㎖의 용적을 갖는 제1 루프, 25㎖의 제2 루프 및 16㎖의 제3 루프를 갖는 3 루프 시스템)를 통과하였다. 반응 스트림을 ReactIR 플로우 셀(flow cell)을 통해 통과시켜 반응 진행을 모니터링하고, MeOH(100㎖)를 함유하는 용기에서 수집한다. 이 셋업(set up)은 5.5시간 동안 연속하여 가동되어서 대략 1.3ℓ의 반응 생성물 용액을 제공한다.
몇몇 경우에, 생성물 용액을 2ℓ의 반응 용기로 옮기고, 대략 350㎖의 용적으로 농축시킨다. 아이소프로판올(300㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 350㎖의 용적으로 농축시킨다. 이 마지막 조작을 3회 반복한다.
최종 증류 후, 용기를 질소로 도로 채우고, 추가의 300㎖의 아이소프로판올을 첨가하고 나서, 125㎖의 물을 첨가한다. 재킷 온도를 50℃로 설정하고, 6M HCl(82㎖)을 서서히 첨가한다. 재킷 온도를 45℃로 감소시키고, 아이소프로판올:물의 1:1 용액(50㎖)을 첨가한다. 결정화물에 15㎖의 아이소프로판올에 현탁된 추가의 5g의 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 시딩하고, 이어서 45℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이 혼합물에 아이소프로판올(227㎖)을 첨가하고, 온도를 1시간 동안 55℃로 상승시킨다. 재킷 온도를 45℃로 설정하고, 혼합물을 대략 16시간 휘젓는다. 아이소프로판올(670㎖)을 90분에 걸쳐 첨가한다. 재킷 온도를 20℃로 감소시키고, 혼합물을 2시간 동안 휘젓는다. 얻어진 슬러리를 여과시키고, 케이크를 800㎖의 95:5 아이소프로판올:물로 세척한다. 케이크를 진공 하에 건조시킨다. 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물은 93.5% 수율(99.09g), 99.17 중량% 및 99.7% LCAP 순도로 단리된다.
몇몇 경우에, 반응 혼합물에 아이소프로판올(315㎖) 및 물(125㎖)을 첨가한다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 6M 수성 염산(82㎖)을 첨가한다. 이 용액을 45℃로 냉각시키고, 아이소프로판올:물 혼합물(1:1, 50㎖) 중 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 시드(5g)의 슬러리를 첨가한다. 얻어진 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 아이소프로판올(227㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 55℃로 가온시킨다. 이 현탁액을 45℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반한다. 아이소프로판올(670㎖)을 90분에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한다. 슬러리를 여과시키고, 케이크를 95:5의 아이소프로판올:물(800㎖)의 용액으로 세척한다. 케이크를 필터/건조기에서 건조시킨다. 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물은 93.5% 수율(99.1g), 99.17 중량%의 검정값 및 99.7 LC 면적%로 단리된다.
본 명세서에 개시된 다수의 공정은 선택적인 것으로 언급된 단계들을 포함한다. 몇몇 경우에, 선택적인 단계는 수행되지 않는다. 다른 경우에, 선택적인 단계가 수행된다.

Claims (33)

  1. 피페라진 메틸 카복실레이트 ("PMEC") 포스페이트 수화물.
  2. 피페라진 메틸 카복실레이트 ("PMEC") 포스페이트 수화물을 합성하는 방법으로서,
    (a) 피페라진과 메틸 클로로폼에이트를 혼합하여 PMEC를 형성시키는 단계;
    (b) 상기 PMEC와 수용액 중 0.5 몰 당량의 인산을 혼합하여 PMEC 포스페이트 수화물을 형성시키는 단계; 및
    (c) 선택적으로 단계 (b)의 상기 혼합물로부터 상기 PMEC 포스페이트 수화물을 여과시키는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 (a)로부터 형성된 상기 PMEC를 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물 중에서 용액으로서 단리시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 단리시키는 단계는,
    (i) 단계 (a)로부터 얻어진 PMEC를 유기 용매로 세척하는 단계;
    (ii) 염기를 첨가함으로써 pH를 8 내지 14로 조정하여 염기성 수용액을 형성시키는 단계; 및
    (iii) 단계 (ii)의 상기 염기성 수용액으로부터의 PMEC를 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물로 추출하는 단계
    에 의해 수행되는, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계 (a)는 수용액 중에서 수행되는, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 단계 (a)는 1 내지 12시간 동안 20 내지 55℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  7. 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPN)를 합성하는 방법으로서,
    (a) 2-플루오로-3-나이트로톨루엔, 브로민산나트륨 및 아황산수소나트륨을 아이소프로필아세테이트 및 물 중에서 혼합하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-나이트로벤젠 (FNB)을 형성시키는 단계;
    (b) 선택적으로 상기 FNB를 수성 티오황산나트륨, 수성 염화나트륨, 또는 둘 다로 세척하는 단계; 및
    (c) FNB, 트라이알킬아민 염기 및 피페라진 메틸 카복실레이트 ("PMEC") 포스페이트 수화물을 혼합하여 PIPN을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 FNB를 수성 티오황산나트륨 및 수성 염화나트륨으로 세척하는, 방법.
  9. 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPN)를 합성하는 방법으로서,
    (a) 70 내지 95℃의 온도에서 2-플루오로-3-나이트로톨루엔, 벤조일 퍼옥사이드, N-브로모숙신이미드 및 아세트산을 혼합하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-나이트로벤젠 (FNB)을 형성시키는 단계;
    (b) 선택적으로 FNB를 톨루엔으로 추출하거나, FNB를 수성 염기성 용액으로 세척하거나, 또는 둘 다 행하는 단계;
    (c) FNB, 트라이알킬아민 염기 및 피페라진 메틸 카복실레이트 ("PMEC") 포스페이트 수화물을 혼합하여 PIPN을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, FNB를 톨루엔으로 추출하고, 수성 수산화나트륨으로 세척하는, 방법.
  11. 제7항 또는 제9항에 있어서, 상기 PIPN은 하이드로클로라이드 염으로서 형성되는, 방법.
  12. 제7항 또는 제9항에 있어서, 상기 PMEC 포스페이트 수화물은 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 방법.
  13. 제7항 또는 제9항에 있어서, 상기 트라이알킬아민 염기는 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 포함하는, 방법.
  14. 제7항 또는 제9항에 있어서, 상기 FNB, 상기 트라이알킬아민 염기 및 상기 PMEC 포스페이트 수화물을 혼합하기 전에, 다이에틸포스파이트 및 트라이알킬아민을 첨가하는 단계 및 얻어진 혼합물을 30 내지 65℃의 온도에서 혼합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  15. 페닐 (6-메틸피리딘-3-일) 카바메이트 (PCAR)를 합성하는 방법으로서, 5-아미노-2-메틸피리딘 (APYR) 및 페닐 클로로폼에이트를 아세토나이트릴 중에서 혼합하여 PCAR을 형성시키는 단계를 포함하되, 상기 혼합은 N-메틸 피롤리딘온(NMP)의 부재 하에 수행되며,
    (A) 여기서 상기 방법은
    (i) 2-메틸-5-나이트로피리딘 (NPYR)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 APYR을 형성시키는 단계; 및
    (ii) 상기 미정제 APYR로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄 중에서 결정화시키는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 APYR을 제조하는 것을 더 포함하거나, 또는
    (B) 여기서 상기 방법은, APYR과 페닐 클로로폼에이트를 혼합하기 전에,
    (i) 미정제 APYR의 아이소프로필 아세테이트 용액을 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 세척된 APYR을 챠콜과 혼합하여 여과 후 APYR 용액을 형성시키는 단계로서, 상기 미정제 APYR은 최대 10 중량%의 APYR 하이드로클로라이드를 포함하는, APYR 용액을 형성시키는 단계; 및
    (ii) 단계 (i)의 상기 APYR 용액으로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화시키는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 APYR을 정제시키는 단계를 더 포함하거나, 또는
    (C) 여기서 APYR의 순도는 99 LC 면적% 이상인,
    방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혼합은 1 내지 15시간 동안 15 내지 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 PCAR은 하이드로클로라이드 염으로서 형성되는, 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    (i) 2-메틸-5-나이트로피리딘 (NPYR)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 APYR을 형성시키는 단계; 및
    (ii) 상기 미정제 APYR로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄 중에서 결정화시키는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 APYR을 제조하는 것을 더 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 (i) 전에, 아이소프로필 아세테이트 중 NPYR을 수성 수산화나트륨으로 세척한 후, 아이소프로필 아세테이트 중 세척된 NPYR을 챠콜과 혼합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  20. 제15항에 있어서, APYR과 페닐 클로로폼에이트를 혼합하기 전에,
    (i) 미정제 APYR의 아이소프로필 아세테이트 용액을 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 세척된 APYR을 챠콜과 혼합하여 여과 후 APYR 용액을 형성시키는 단계로서, 상기 미정제 APYR은 최대 10 중량%의 APYR 하이드로클로라이드를 포함하는, APYR 용액을 형성시키는 단계; 및
    (ii) 단계 (i)의 상기 APYR 용액으로부터의 APYR을 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화시키는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 APYR을 정제시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  21. 제15항에 있어서, PCAR을 결정화시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  22. 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPA)를 합성하는 방법으로서,
    (a) 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPN), 무기 염기의 수용액 및 톨루엔을 혼합하여 PIPN 유리 염기 용액을 형성시키는 단계;
    (b) 상기 PIPN 유리 염기 용액을 톨루엔 및 알코올 용매 혼합물 중 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 미정제 PIPA를 형성시키는 단계로서, 상기 알코올은 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함하는, 미정제 PIPA를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 미정제 PIPA로부터의 상기 PIPA를 헵탄 및 톨루엔 중에서 결정화시키는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 무기 염기는 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
  24. 오메캄티브 메카빌(omecamtiv mecarbil) 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPA), 페닐 (6-메틸피리딘-3-일) 카바메이트 (PCAR) 및 트라이알킬아민을 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 혼합하여 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액을 형성시키는 단계;
    (b) 상기 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액으로부터 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 단리시키는 단계; 및
    (c) 상기 단리된 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 2 내지 3몰 당량의 염산과 아이소프로판올 및 물 중에서 혼합하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 트라이알킬아민은 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 포함하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 단계 (b)의 상기 단리시키는 단계는 단계 (a)로부터의 상기 미정제 오메캄티브 메카빌의 용액에 물을 첨가함으로써 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 결정화시키는 단계 및 결정화된 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 여과시키는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 아이소프로판올 및 물로부터 결정화시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 PCAR은 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 방법.
  29. 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (PIPA), 트라이포스겐 및 트라이알킬아민을 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 혼합하여 PIPA 아이소사이아네이트를 형성시키는 단계;
    (b) 상기 PIPA 아이소사이아네이트와 5-아미노-2-메틸피리딘 (APYR)을 혼합하여 오메캄티브 메카빌 유리 염기 를 형성시키는 단계;
    (c) 상기 오메캄티브 메카빌 유리 염기를 2 내지 3몰 당량의 염산과 아이소프로판올 및 물 중에서 혼합하여 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 단계 (a)는 마이크로믹서 칩(micromixer chip) 및 반응 루프(reaction loop)를 사용하여 아세토나이트릴 중 PIPA 및 상기 트라이알킬아민을 포함하는 제1 용액과 테트라하이드로퓨란 중 트라이포스겐을 포함하는 제2 용액을 혼합하여 상기 PIPA 아이소사이아네이트를 형성시키는 단계를 포함하는 연속 제조를 통해 수행되는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 단계 (b)는 Y-믹서(Y-mixer) 및 반응 루프를 사용하여 상기 PIPA 아이소사이아네이트를 포함하는 용액과 상기 APYR을 포함하는 용액을 혼합하는 단계를 포함하는 연속 제조를 통해 수행되는, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 APYR은 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 방법.
  33. 제24항 또는 제29항에 있어서, 상기 PIPA는 제22항 또는 제23항의 방법에 의해 제조되는, 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2837038T3 (es) 2013-03-14 2021-06-29 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
WO2019006235A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Amgen Inc. METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH CARDIAC SARCOMER ACTIVATORS
PL3645518T3 (pl) 2017-06-30 2021-12-06 Amgen Inc. Synteza omekamtywu mekarbilu
MX2020002696A (es) 2017-09-13 2020-09-25 Amgen Inc Compuestos de bisamida que activan el sarcomero y sus usos.
EP3837009A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Amgen, Inc Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
WO2021070123A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof
US20220411374A1 (en) * 2019-10-09 2022-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil
CA3212491A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Sebastien Caille Synthesis of omecamtiv mecarbil
WO2023205291A2 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Targeting myocardial tissue for delivery of therapeutic and imaging agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009519939A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2014152270A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492529B1 (en) * 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
PL1765327T3 (pl) 2004-06-17 2015-01-30 Cytokinetics Inc Związki, kompozycje i sposoby
WO2007070683A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US20070208000A1 (en) 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
MX2009004233A (es) 2006-10-18 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos de biaril eter urea.
US20090192168A1 (en) 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
MX2015012416A (es) 2013-03-14 2016-04-07 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
EP3127564B1 (en) 2014-03-31 2018-12-26 Med-tech Inc. Blood purification device and priming method for blood purification device
KR101909092B1 (ko) 2014-11-24 2018-10-17 (주) 메디프론디비티 바닐로이드 수용체 리간드 ii로서의 치환된 옥사졸계 및 싸이아졸계 카복스아미드 및 우레아 유도체
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CA2988796A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Amgen Inc. Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor
WO2019006235A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Amgen Inc. METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH CARDIAC SARCOMER ACTIVATORS
PL3645518T3 (pl) 2017-06-30 2021-12-06 Amgen Inc. Synteza omekamtywu mekarbilu
EP3594199B1 (en) 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
EP3837009A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Amgen, Inc Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
WO2020131574A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
US20220411374A1 (en) 2019-10-09 2022-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil
EP4103159A1 (en) 2020-02-10 2022-12-21 Amgen Inc. Omecamtiv mecarbil tablet
CA3200673A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Amgen Inc. Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil
CA3212491A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Sebastien Caille Synthesis of omecamtiv mecarbil

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009519939A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2014152270A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt

Also Published As

Publication number Publication date
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